KR20210097601A - 벤조셀레노펜계 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 항체-약물 결합체 - Google Patents

벤조셀레노펜계 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 항체-약물 결합체 Download PDF

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Abstract

본원은 벤조셀레노펜계 화합물, 상기 벤조셀레노펜계 화합물의 제조 방법, 상기 벤조셀레노펜계 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 항체-약물 결합체에 관한 것이다.

Description

벤조셀레노펜계 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 항체-약물 결합체 {BENZOSELENOPHENE-BASED COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES INCLUDING THE SAME}
본원은 벤조셀레노펜계 화합물, 상기 벤조셀레노펜계 화합물의 제조 방법, 상기 벤조셀레노펜계 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 항체-약물 결합체에 관한 것이다.
듀오카마이신은 매우 효능 있는 항암 치료 물질로서 알려져 있다. 그러나, 듀오카마이신은 동물 실험 과정에서 정상세포에도 독소로서 작용하여 실험동물을 죽이는 사례가 있어 그 물질 자체로 인간에 사용할 수 없었으며, 종양 세포에 특이적으로 작용하여 종양 세포만을 사멸시키고, 혈액 내에서의 안정성 및 높은 활성을 유지시키기 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
항체　요법은 암, 면역학적 장애 및 혈관형성성 장애가 있는 환자를 표적화 치료하기 위해 이용되고 있다. 암 치료시 종양 세포를 사멸시키거나 억제시키는 세포독성제 또는 세포증식 억제제 등의 약물을 국소 전달하기 위해　항체-약물　접합체 (Antibody-Drug Conjugate, ADC), 즉 면역접합체를 사용하게 되면 [참고: Payne, G. (2003) Cancer Cell 3: 207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19: 605-614; Niculescu-Duvaz and Springer (1997) Adv. Drug Del. Rev. 26: 151-172; US 4975278], 이론적으로는 상기　약물　부분을 종양에 표적화 전달할 수 있고 종양 세포 내에　약물이 축적되게 할 수 있다.
그러나, 기존의 활성이 뛰어난 유도체의 경우, 수용성에 한계가 있어 항체와 같은 표적 지향성 단백질과 결합하였을 때, 응집 현상이 발생하여 안정한 항체-약물 결합체를 합성하는데 문제점이 있었다.
본원은 벤조셀레노펜계 화합물, 상기 벤조셀레노펜계 화합물의 제조 방법, 상기 벤조셀레노펜계 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 항체-약물 결합체를 제공하고자 한다.
특히, 본원은 벤조셀레노펜에 신규 수용성 그룹을 도입하여 수용성 및 활성이 매우 증가된 신규의 벤조셀레노펜 유도체를 제조하고, 상기 벤조셀레노펜 유도체를 항암제로서 이용하는 것에 관한 것이다. 본원의 신규 수용성 벤조셀레노펜 유도체는 항체-약물 결합체로서 적용이 가능하며, 프로드러그로서 기능할 수 있다. 또한, 상기 수용성 벤조셀레노펜 유도체는 항체뿐만 아니라 단백질, 리간드, 나노 파티클, 및 압타머와 같은 표적 지향성 물질에 접합하여 사용될 수 있으며, 이는 프로드러그로서 기능할 수 있다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는, 벤조셀레노펜계(benzoselenophene-based) 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
;
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 2 측면은, (a) 하기 화학식 2로서 표시되는 카르복실산을 하기 화학식 3으로서 표시되는 아민과 반응시켜 중간 생성물을 제조하고; (b) 상기 중간 생성물과 하기 화학식 4로서 표시되는 아민을 반응시켜 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 벤조셀레노펜계 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
;
[화학식 2]
Figure pat00003
;
[화학식 3]
Figure pat00004
;
[화학식 4]
Figure pat00005
;
상기 화학식 1, 상기 화학식 2, 상기 화학식 3 및 상기 화학식 4에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R6는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 3 측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00006
;
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 4 측면은, 항체; 링커; 및 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 항체-약물 결합체(antibody-drug conjugate) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00007
;
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 5 측면은, 제 4 측면에 따른 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 항암용 조성물을 제공한다.
본원의 구현예들에 따르면, 아미노기 또는 알킬아미노기의 신규 수용성 그룹을 도입하여 수용성 및 활성이 매우 증가된 신규의 벤조셀레노펜 유도체를 제조할 수 있고, 상기 벤조셀레노펜 유도체는 항암제로서 이용될 수 있다. 본원의 신규 수용성 벤조셀레노펜 유도체는 항체-약물 결합체로서 적용이 가능하며, 프로드러그로서 기능할 수 있다. 또한, 상기 수용성 벤조셀레노펜 유도체는 항체뿐만 아니라 단백질, 리간드, 나노 파티클, 및 압타머와 같은 표적 지향성 물질에 접합하여 사용될 수 있으며, 이는 프로드러그로서 기능할 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 벤조셀레노펜계 화합물은 암세포들에 대한 IC50가 nM 또는 pM 단위로서 매우 강력한 항암효과를 갖는 물질들로서, 항체-약물 결합체를 이용한 신약 개발에 활용될 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 수용성 및 활성이 우수한 벤조셀레노펜계 화합물을 포함하는 DNA 알킬화 유도체를 합성할 수 있으며, 이를 항암제 또는 그 전구체로서 활용할 수 있다.
도 1은, 본원의 실시예 1 및 비교예 1에 따른 물질에 대한 in vitro 세포 독성 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a 및 도 2b는, NCI-N87 세포에 대한 실시예 1 및 비교예 1에 따른 물질의 개별적인 세포 독성 검증 결과이다.
도 3a 및 도 3b는, SK-OV-3 세포에 대한 실시예 1 및 비교예 1에 따른 물질의 개별적인 세포 독성 검증 결과이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 “연결”되어 있다고 할 때, 이는 “직접적으로 연결”되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 “전기적으로 연결”되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 “상에” 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~(하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~ 를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 “이들의 조합(들)”의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, “A 및/또는 B”의 기재는 “A 또는 B, 또는 A 및 B”를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는, 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 및 이들의 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 상기 알킬 또는 알킬기는 메틸기(Me), 에틸기(Et), n-프로필기(nPr), iso-프로필기(iPr), n-부틸기(nBu), iso-부틸기(iBu), tert-부틸기(tert-Bu, tBu), sec-부틸기(sec-Bu, secBu), n-펜틸기(nPe), iso-펜틸기(isoPe), sec-펜틸기(secPe), tert-펜틸기(tPe), neo-펜틸기(neoPe), 3-펜틸기, n-헥실기, iso-헥실기, 헵틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 옥틸기, 2,2,4-트리메틸펜틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 및 이들의 이성질체들 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하, 본원의 구현예를 상세히 설명하였으나, 본원이 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는, 벤조셀레노펜계(benzoselenophene-based) 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00008
;
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 작용기들이 치환된 경우, 상기 치환기는, 아실기, 아미노기 (단순한 아미노기, 모노 및 디알킬아미노기, 모노 및 디아릴아미노기 및 알킬아릴아미노기를 포함함), 아실아미노기 (카르바모일기, 및 우레이도기를 포함함), 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 아릴카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 카르복실레이트기, 아미노카르보닐기, 모노 및 디알킬아미노카르보닐기, 시아노기, 아지도기, 할로겐기, 히드록실기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 티올기, 알킬티올기, 아릴티올기, 알킬티오카르보닐기, 티오카르복실레이트기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴옥시카르보닐옥시기, 벤질옥시기, 벤질기, 설피닐기, 알킬설피닐기, 설포닐기, 설페이트기, 설포네이트기, 설폰아미드기, 포스페이트기, 포스포네이토기, 포스피네이토기, 옥소기, 구아니딘기, 이미노기, 및 포르밀기에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기이고, R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, X는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, X는 Cl일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 벤조셀레노펜계 화합물은 벤조셀레노펜 모체와 아마이드 결합으로 연결되는 -CHR2CHR1R3에 주골격으로서 2 개의 sp3 탄소를 포함함으로써, 분자 자체의 유연성(flexibility)이 증가될 수 있다. 또한, R1은 작은 치환기를 갖는 3 차 아민을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, R1이 3차 질소인 경우, pKa가 약 6으로서 약염기로서 작용하여 생리적 조건에서 염 형태로서 존재하여 수용성이 크게 증가할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아민기, 메틸에틸아민기, 또는 디에틸아민기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R2 및 R3는 모두 수소일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R5 및 R6는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 벤조셀레노펜계 화합물은 하기를 포함하는 것일 수 있다:
[화합물 2]
Figure pat00009
.
본원의 제 2 측면은, (a) 하기 화학식 2로서 표시되는 카르복실산을 하기 화학식 3으로서 표시되는 아민과 반응시켜 중간 생성물을 제조하고; (b) 상기 중간 생성물과 하기 화학식 4로서 표시되는 아민을 반응시켜 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 벤조셀레노펜계 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00010
;
[화학식 2]
Figure pat00011
;
[화학식 3]
Figure pat00012
[화학식 4]
Figure pat00013
;
상기 화학식 1, 상기 화학식 2, 상기 화학식 3 및 상기 화학식 4에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R6는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 작용기들이 치환된 경우, 상기 치환기는, 아실기, 아미노기 (단순한 아미노기, 모노 및 디알킬아미노기, 모노 및 디아릴아미노기 및 알킬아릴아미노기를 포함함), 아실아미노기 (카르바모일기, 및 우레이도기를 포함함), 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 아릴카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 카르복실레이트기, 아미노카르보닐기, 모노 및 디알킬아미노카르보닐기, 시아노기, 아지도기, 할로겐기, 히드록실기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 티올기, 알킬티올기, 아릴티올기, 알킬티오카르보닐기, 티오카르복실레이트기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴옥시카르보닐옥시기, 벤질옥시기, 벤질기, 설피닐기, 알킬설피닐기, 설포닐기, 설페이트기, 설포네이트기, 설폰아미드기, 포스페이트기, 포스포네이토기, 포스피네이토기, 옥소기, 구아니딘기, 이미노기, 및 포르밀기에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기이고, R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, X는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, X는 Cl일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 벤조셀레노펜계 화합물은 벤조셀레노펜 모체와 아마이드 결합으로 연결되는 -CHR2CHR1R3에 주골격으로서 2 개의 sp3 탄소를 포함함으로써, 분자 자체의 유연성(flexibility)이 증가될 수 있다. 또한, R1은 작은 치환기를 갖는 3 차 아민을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, R1이 3차 질소인 경우, pKa가 약 6으로서 약염기로서 작용하여 생리적 조건에서 염 형태로서 존재하여 수용성이 크게 증가할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아민기, 메틸에틸아민기, 또는 디에틸아민기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R2 및 R3는 모두 수소일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R5 및 R6는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a)에서 생성되는 중간 생성물은 pH 조절에 따라 R6이 수소로 치환되어 카르복실산 형태이거나, 또는 카복실레이트 염 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 4로서 표시되는 아민 화합물은 종래에 공지된 하기와 같이 표시되는 seco-MCBI에 산 처리 등을 수행하여 수득되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다:
Figure pat00014
.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 벤조셀레노펜계 화합물은 하기를 포함하는 것일 수 있다:
[화합물 2]
Figure pat00015
.
본원의 제 3 측면은, 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00016
;
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 1 측면 및 제 2 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 및 제 2 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 프로드러그(prodrug)인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매 중에서 또는 체내에 투여되었을 때 활성 형태(active form)를 형성할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환은 신생물, 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애, 및 죽상동맥경화증에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 따른 약학적 조성물은 예방 또는 치료의 대상으로서, 암종에 국한되지 않은 질환에 적용이 가능할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 작용기들이 치환된 경우, 상기 치환기는, 아실기, 아미노기 (단순한 아미노기, 모노 및 디알킬아미노기, 모노 및 디아릴아미노기 및 알킬아릴아미노기를 포함함), 아실아미노기 (카르바모일기, 및 우레이도기를 포함함), 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 아릴카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 카르복실레이트기, 아미노카르보닐기, 모노 및 디알킬아미노카르보닐기, 시아노기, 아지도기, 할로겐기, 히드록실기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 티올기, 알킬티올기, 아릴티올기, 알킬티오카르보닐기, 티오카르복실레이트기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴옥시카르보닐옥시기, 벤질옥시기, 벤질기, 설피닐기, 알킬설피닐기, 설포닐기, 설페이트기, 설포네이트기, 설폰아미드기, 포스페이트기, 포스포네이토기, 포스피네이토기, 옥소기, 구아니딘기, 이미노기, 및 포르밀기에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기를 포함하는 것이고, 상기 R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, X는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, X는 Cl일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 벤조셀레노펜계 화합물은 벤조셀레노펜 모체와 아마이드 결합으로 연결되는 -CHR2CHR1R3에 주골격으로서 2 개의 sp3 탄소를 포함함으로써, 분자 자체의 유연성(flexibility)이 증가될 수 있다. 또한, R1은 작은 치환기를 갖는 3 차 아민을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, R1이 3차 질소인 경우, pKa가 약 6으로서 약염기로서 작용하여 생리적 조건에서 염 형태로서 존재하여 수용성이 크게 증가할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아민기, 메틸에틸아민기, 또는 디에틸아민기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R2 및 R3는 모두 수소일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R5 및 R6는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 벤조셀레노펜계 화합물은 하기를 포함하는 것일 수 있다:
[화합물 2]
Figure pat00017
.
본원의 제 4 측면은, 항체; 링커; 및 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 항체-약물 결합체(antibody-drug conjugate) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00018
;
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬아미노기이고,
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
X는 할로겐 원소임.
본원의 제 1 측면 내지 제 3 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 내지 제 3 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 4 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 프로드러그(prodrug)인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 용매 중에서 또는 체내에 투여되었을 때 활성 형태(active form)를 형성할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체는 증식성 질환에 대하여 면역특이적으로 작용할 수 있는 항체, 변형 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 여기서, 상기 "항체"는 다클론 항체(polyclonal antibody) 및 단클론 항체(단일클론 항체, monoclonal antibody)를 모두 포함하는 개념으로서, 바람직하게는 단클론 항체일 수 있으며, 온전한 전체 항체(whole antibody) 형태를 가질 수 있다. 상기 전체 항체는 2 개의 전체 길이의 경쇄 및 2 개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조로서, 불변영역을 포함하는 구조이며, 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결되어 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체, 다특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단쇄 Fvs(scFV), 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 다이설파이드-결합 Fvs(sdFV) 및 항-이디오타입(항-Id) 항체, 또는 상기 항체들의 에피토프-결합 단편 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원의 구현예에 따른 항-c-Met 항체의 전체 항체는 IgA, IgD, IgE, IgM 및 IgG 형태를 포함하는 개념으로서, IgG는 아형(subtype)으로서, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 또한, 여기서 상기 "변형 항체"는 이중항체를 포함하는 것으로서, 상기 이중항체는 각각의 다른 항원을 인식하는 항체 또는 항체 결합 단편을 지닌 단일 물질의 항체를 의미하며, 이에 해당하는 항체는 암 관련 항원 또는 면역관문 단백질 항원에 특이적인 항체, 또는 면역효능세포 관련 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 형태를 의미하는 것으로서, 한정된 항체 구조에 한정된 것은 아니다. 또한, 여기서, 상기 "항원 결합 단편" 은 항원과 결합할 수 있는 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, Fab', F(ab')2, scFv (scFv)2, scFv-Fc, 및 Fv 등을 포함하는 개념이다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환은 신생물, 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애, 및 죽상동맥경화증에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환은 특히 암일 수 있으며, 상기 암은 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 따른 약학적 조성물은 예방 또는 치료의 대상으로서, 암종에 국한되지 않은 질환에 적용이 가능할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 종양 관련 항원 또는 세포 표면 수용체에 결합하는 항체일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 종래에 공지된 하기의 다양한 항원에 결합할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다:
(1) BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor-type 1B); (2) E16 (LAT1, SLC7A5); (3) STEAP1 (six transmembrane epithelial antigen of prostate); (4) 0772P (CA125, MUC16); (5) MPF (MPF, MSLN, SMR, megakaryocyte potentiating factor, mesothelin); (6) Napi3b [NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, solute carrier family 34 (소듐 포스페이트), member 2, type II 소듐-의존성 인산 수송체(sodium-dependent phosphate transporter 3b)]; (7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaphorin 5b H log, sema 도메인, seven thrombospondin repeats (type 1 and type 1-like), 막 관통 도메인 (transmembrane domain, TM) 및 short cytoplasmic 도메인, (semaphorin) 5B); (8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 gene); (9) ETBR (Endothelin type B 수용체); (10) MSG783 (RNF24, hypothetical protein FLJ20315); (11) STEAP2 [HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 전립선 암 관련 유전자 1 (prostate cancer associated gene 1), 전립선 암 관련 단백질 1 (prostate cancer associated protein 1), six transmembrane epithelial antigen of prostate 2, six transmembrane prostate protein]; (12) TrpM4 [BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 (transient receptor potential cation channel), subfamily M, member 4]; (13) CRIPTO [CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형 암종 유래 성장 인자 (teratocarcinoma-derived growth factor)]; (14) CD21 (CR2 (보체 수용체, Complement receptor 2) or C3DR [C3d/Epstein Barr 바이러스 수용체 (virus receptor)] 또는 Hs 73792); (15) CD79b (CD79B, CD79P, IGb (면역 글로불린-관련 베타, immunoglobulin-associated beta), B29); (16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (포스파타제 앵커 단백질 1 a를 포함하는 SH-12 도메인, SH-12 domain containing phosphatase anchor protein 1a), SPAP1B, SPAP1C); (17) HER2; (18) NCA; (19) MDP; (20) IL20Rα; (21) Brevican; (22) EphB2R; (23) ASLG659; (24) PSCA; (25) GEDA; (26) BAFF-R (B-세포 활성화 인자 수용체, B cell-activating factor receptor, BLyS receptor 3, BR3); (27) CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 이소폼, B-cell receptor CD22-B isoform); (28) CD79a (CD79A, CD79α, 면역글로불린-관련 알파, immunoglobulin-associated alpha); (29) CXCR5 (버킷 림프종 수용체 1, Burkitt's lymphoma receptor 1); (30) HLA-DOB (MHC 클래스 Ⅱ 분자의 베타 서브 유닛, Beta subunit of MHC class II molecule (Ia antigen)); (31) P2X5 (Purinergic 수용체 P2X 리간드-게이트 이온 채널, Purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 5); (32) CD72 (B-세포 분화 항원, B-cell differentiation antigen CD72, Lyb-2); (33) LY64 [림프구 항원, Lymphocyte antigen 64 (RP105), LRR 패밀리의I 형 막 단백질 (type I membrane protein of the leucine rich repeat (LRR) family)]; (34) FcRH1 (Fc 수용체-유사 단백질, Fc receptor-like protein 1); (35) IRTA2 (면역 글로불린 슈퍼패밀리 수용체 전좌 관련 2, Immunoglobulin superfamily receptor translocation associated 2); (36) TENB2 (가상 막 관통 프로체오글리칸, putative transmembrane proteoglycan); (37) 그 외 HGF, EGFR, EGFRvIII, Her2, Her3, IGF-1R, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Ang2, Dll4, NRP1, FGFR, FGFR2, FGFR3, c-Kit, MUC1, MUC16, CD20, CD22, CD27, CD30, CD33, CD40, CD52, CD70, CD79, DDL3, Folate R1, Nectin 4, Trop2, gpNMB, Axl, BCMA, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, BTLA, 4-1BB, ICOS, GITR, OX40, VISTA, TIM-3, LAG-3, KIR, B7.1, B7.2, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, B7-H7, EphA2, EphA4, EphB2, E-셀렉틴(selectin), EpCam, CEA, PSMA, PSA, c-MET 등; 및 (38) 면역효능세포 관련항원으로서 TCR/CD3, CD16(Fcγ RIIIa) CD44, CD56, CD69, CD64(Fcγ RI), CD89, CD11b/CD18(CR3).
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체는 증식성 질환의 예방 및 치료, 특히, 항암치료에 사용가능한 항체라면 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아폴리주맙 (apolizumab), 아셀리주맙 (aselizumab), 아틀리주맙(atlizumab), 바피네우주맙 (bapineuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신 (bivatuzumab mertansine), 칸투주맙 메르탄신 (cantuzumab mertansine), 세델리주맙 (cedelizumab), 세르톨리주맙 페골 (certolizumab pegol), 세툭시맙(cetuximab), 시드푸시투주맙 (cidfusituzumab), 시드투주맙 (cidtuzumab), 다클리주맙 (daclizumab), 에쿨리주맙 (eculizumab), 에팔리주맙 (efalizumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 얼리주맙 (erlizumab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 펠비주맙 (felvizumab), 폰톨리주맙 (fontolizumab), 젬투주맙(gemtuzumab), 젬투주맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙 (ipilimumab), 라베투주맙 (labetuzumab), 린투주맙 (lintuzumab), 마투주맙 (matuzumab), 메폴리주맙 (mepolizumab), 모타비주맙 (motavizumab), 모토비주맙 (motovizumab), 나탈리주맙 (natalizumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 놀로비주맙 (nolovizumab), 누마비주맙 (numavizumab), 오크렐리주맙 (ocrelizumab), 오말리주맙 (omalizumab), 팔리비주맙 (palivizumab), 파니투무맙(panitumumab), 파스콜리주맙 (pascolizumab), 펙푸시투주맙 (pecfusituzumab), 펙투주맙 (pectuzumab), 페르투주맙 (pertuzumab), 펙셀리주맙 (pexelizumab), 랄리비주맙 (ralivizumab), 라니비주맙 (ranibizumab), 레슬리비주맙 (reslivizumab), 레슬리주맙 (reslizumab), 레시비주맙 (resyvizumab), 리툭시맙(rituximab), 로벨리주맙 (rovelizumab), 루플리주맙 (ruplizumab), 시브로투주맙 (sibrotuzumab), 시플리주맙 (siplizumab), 손투주맙 (sontuzumab), 타카투주맙 테트락세탄 (tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙 (tadocizumab), 탈리주맙 (talizumab), 테피바주맙 (tefibazumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 토랄리주맙 (toralizumab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙 (trastuzumab), 투코투주맙 셀모루킨 (tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주맙 (tucusituzumab), 우마비주맙 (umavizumab), 우르톡사주맙 (urtoxazumab), 및 비실리주맙 (visilizumab)에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 링커는 본 기술분야에서 통상적으로 사용되며 항체-약물 결합체에 유용한 링커는 제한없이 사용될 수 있으며, 하기에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다:
비스-말레이미도폴리에틸렌글리콜 (bis-maleimidopolyethyleneglycol, BMPEO), N-(β-말레이미도프로필옥시)숙신이미드 에스터 [Ν-(β- maleimidopropyloxy)succinimide ester, BMPS], ε-말레이미도카프로 산 N-히드록시숙신이미드 에스터 (ε-maleimidocaproic acid N-hydroxysuccinimide ester, EMCS), γ-말레이미도부티르산 N-숙신이미딜 에스터 (γ-maleimidobutyric acid N-succinimidyl ester, GMBS), HBVS, LC-N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 [long chain N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylate, SMCC], m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스터 (m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester, MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)-부티르 산 히드라지드 [4-(4-N-maleimidophenyl)-butyric acid hydrazide, MPBH], N-숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 [N-succinimidyl 3-(bromoacetamido)propionate, SBAP], N-숙신이미딜 아이오도아세테이트 (N-succinimidyl iodoacetate, SIA), N-숙신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 [N-succinimidyl-4-(iodoacetyl)-aminobenzoate, SIAB], N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 [N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylate, SMCC], N-숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트[N-succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl)butyrate, SMPB], 숙신이미딜-6-(말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트 [succinimidyl-6-(maleimidopropionamido)hexanoate, SMPH], N-(e-말레이미도카프로일옥시)설포숙신이미도 에스터 [N-(e-maleimidocaproyloxy)sulfosuccimido ester, sulfo-EMCS], N-(y-말레이미도부트릴옥시)설포숙신이미드 에스터 [N-(y-maleimidobutryloxy)sulfosuccinimde ester, sulfo-GMBS], N-(κ-말레이미도운데카노일옥시)설포숙신이미드 에스터 [Ν-(κ- maleimidoundecanoyloxy)sulfosuccinimide ester, sulfo-KMUS], m-말레이미도벤조일-N-히드록시설포숙신이미드 에스터 (m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester, sulfo-MBS), 설포숙신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트 [sulfosuccinimidyl(4-iodo-acetyl)aminobenzoate, sulfo-SIAB], 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 [sulfosuccinimidyl 4-(N-maleimido-methyl)cyclohexane-l-carboxylate, sulfo-SMCC], 설포숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 [sulfosuccinimidyl 4- (p-maleimidophenyl)butyrate, sulfo-SMPB], 숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트 (succinimidyl-(4-vinylsulfone)benzoate, SVSB), 및 비스-말레이미드 시약들 (bis-maleimide reagents): 디싸이오비스-말레이미도에탄 (dithiobis-maleimidoethane, DTME), 1,4-비스-말레이미도부탄 (1,4-bis-maleimidobutane, BMB), 1,4-비스말레이미딜-2,3-디히드록시부탄 (l,4-bismaleimidyl-2,3-dihydroxybutane, BMDB), 비스-말레이미도헥산 (bis-maleimidohexane, BMH), 비스-말레이미도에탄 (bis-maleimidoethane, BMOE), 1,8-비스-말레이미도디에틸렌글리콜 [1,8-bis-maleimidodiethyleneglycol, BM(PEO)2], 및 1, 11-비스-말레이미도트리에틸렌글리콜 [1,11-bis-maleimidotriethyleneglycol, BM(PEO)3]; 및
Figure pat00019
;
Figure pat00020
; 및
Figure pat00021
.
상기 링커에서, 파선은 상기 항체 또는 상기 벤조셀레노펜계 화합물에 대한 공유결합을 나타내는 것이고, 상기 n은 약 1 내지 약 1,000의 수임.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 n은 약 1 내지 약 1,000, 약 1 내지 약 900, 약 1 내지 약 800, 약 1 내지 약 700, 약 1 내지 약 600, 약 1 내지 약 500, 약 1 내지 약 400, 약 1 내지 약 300, 약 1 내지 약 200, 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 3의 수일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 n은 약 1 내지 약 5, 또는 약 1 내지 약 3의 수 일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 링커의 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 부분의 n 수를 조절함으로써, 예를 들어, 약 1,000 또는 약 2,000의 분자량을 갖도록 하거나, 4-arm, 또는 8-arm branched PEG를 형성하여 수용성이 증가된 벤조셀레노펜계 화합물을 포함하는 DNA 알킬화 유도체들을 합성하여 항암제 또는 그 전구체로서 활용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 항체-약물 결합체는 암세포들에 대한 IC50가 nM 또는 pM 단위로서 매우 강력한 항암효과를 갖는 물질일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 링커와 상기 벤조셀레노펜계 화합물은 펩타이드 결합에 의해 연결된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 작용기들이 치환된 경우, 상기 치환기는, 아실기, 아미노기 (단순한 아미노기, 모노 및 디알킬아미노기, 모노 및 디아릴아미노기 및 알킬아릴아미노기를 포함함), 아실아미노기 (카르바모일기, 및 우레이도기를 포함함), 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 아릴카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 카르복실레이트기, 아미노카르보닐기, 모노 및 디알킬아미노카르보닐기, 시아노기, 아지도기, 할로겐기, 히드록실기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 티올기, 알킬티올기, 아릴티올기, 알킬티오카르보닐기, 티오카르복실레이트기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴옥시카르보닐옥시기, 벤질옥시기, 벤질기, 설피닐기, 알킬설피닐기, 설포닐기, 설페이트기, 설포네이트기, 설폰아미드기, 포스페이트기, 포스포네이토기, 포스피네이토기, 옥소기, 구아니딘기, 이미노기, 및 포르밀기에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기를 포함하는 것이고, R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, X는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, X는 Cl일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 벤조셀레노펜계 화합물은 벤조셀레노펜 모체와 아마이드 결합으로 연결되는 -CHR2CHR1R3에 주골격으로서 2 개의 sp3 탄소를 포함함으로써, 분자 자체의 유연성(flexibility)이 증가될 수 있다. 또한, R1은 작은 치환기를 갖는 3 차 아민을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, R1이 3차 질소인 경우, pKa가 약 6으로서 약염기로서 작용하여 생리적 조건에서 염 형태로서 존재하여 수용성이 크게 증가할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R1은 디메틸아민기, 메틸에틸아민기, 또는 디에틸아민기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R2 및 R3는 모두 수소일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, R5 및 R6는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 벤조셀레노펜계 화합물은 하기를 포함하는 것일 수 있다:
[화합물 2]
Figure pat00022
.
본원의 일 구현예에 있어서, 본원의 벤조셀레노펜계 화합물과 링커의 결합은 예를 들어 하기와 같은 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다:
Figure pat00023
.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 결합체에서 약물-항체의 비율(Drug-to-antibody ratio, DAR)이 약 1 내지 약 8의 범위인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 결합체에서 약물-항체의 비율(DAR)은 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 결합체에서 약물-항체의 비율(DAR)은 약 2 내지 약 5일 수 있다.
본원의 제 5 측면은, 제 4 측면에 따른 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 항암용 조성물을 제공한다.
본원의 제 1 측면 내지 제 4 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 내지 제 4 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 5 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 항암용 조성물이 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상 의 질병에 대해 항암 활성을 가지는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 따른 약학적 조성물은 예방 또는 치료의 대상으로서, 암종에 국한되지 않은 질환에 적용이 가능할 수 있다.
이하, 본원의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것 일뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
1. 실시예 1 (화합물 2, DS-26의 제조)
(1) 중간생성물의 합성:
5-(3-(dimethylamino)propanamido)benzo[b]selenophene-2-carboxylic acid(화합물 6)의 제조
Figure pat00024
3-(디메틸아미노)프로판산 (3 당량), EDC (3 당량), 및 DMAP (2 당량)를 DMF에 용해시켜 15 분 동안 교반 후, (에틸)(5-아미노벤조[b]셀레노펜-2-카복실레이트) [(Ethyl)(5-Amino-benzo[b]selenophene-2-carboxylate)] (화합물 5, 1eq)을 넣고 24 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 종결 후, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC)/물을 사용하여 분별깔때기에서 MC층을 분리 후, MgSO4로 건조하여 여과시켰다. 여과된 용액을 회전증발기(rotary evaporator)에서 용매를 제거하고 컬럼(column)하였다. 수율: 71%.
1H NMR (500.1 MHz, CDCl3)∂ 1.39 (t, 3H, J = 7.2), 2.42 (s, 6H), 2.56 (t, 2H, J = 5.8), 2.71 (t, 2H, J = 5.7), 4.37 (q, 2H, J = 7.1), 7.39 (d, 1H, J = 8.6), 7.77 (d, 1H, J = 8.6), 8.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3)∂ 13.3, 32.3, 43.4, 54.1, 60.6, 116.8, 119.1, 124.9, 133.3, 135.4, 136.4, 137.6, 140.8, 162.9, 169.7; HRMS (ESI); m/z calcd for C16H20N2O3Se [M+]: 368.06; found: 369.0718 [M+H]+
상기 과정에서 수득된 (에틸)(5-(3-(디메틸아미노)프로판아미도)벤조[b]셀레노펜-2-카복실레이트) [(Ethyl)(5-(3-(dimethylamino)propanamido)benzo[b]selenophene-2-carboxylate)] (1 당량)을 메탄올에 녹인 후, 3 N NaOH 2mL를 넣어 24 시간 동안 반응 시킨다. 반응 종결 후, 20% HCl을 첨가하여 pH를 산성으로 맞춘 후, 회전증발기에서 용매를 제거하고 컬럼(column)하였다. 수율: 88%.
1H NMR (500.1 MHz, MeOD-d4)∂ 2.88-2.91 (m, 8H), 3.42 (t, 2H, J = 6.4), 7.38 (d, 1H, J = 8.6), 7.72 (d, 1H, J = 8.6), 7.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, MeOD-d4)∂ 30.9, 42.1, 52.5, 117.1, 119.6, 126.4, 133.4, 136.6, 137.7, 139.8, 141.6, 168.0, 171.4; HRMS (ESI); m/z calcd for C14H16N2O3Se [M+]: 340.03; found: 341.0406 [M+H]+
(2) 중간 생성물과 seco-MCBI의 반응에 따른 최종 생성물의 제조
합성에 이용된 seco-MCBI (화합물 1)은 공지된 방법을 사용하여 합성하였다. 또한 산처리를 하여 얻어진 중간체에 벤조셀레노펜 카복실산(benzoselenophene carboxylic acid)을 커플링하여 화합물 2를 합성하는 과정은 하기와 같은 방법으로 수행하였다:
Figure pat00025
.
둥근 바닥 플라스크에 seco-MCBI (화합물 1, 30 mg, 0.09 mmol)에, 에틸 아세테이트 중 4 mL의 HCl 포화 용액을 -78℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC에서 염 형성이 관찰 된 후, 에틸 아세테이트를 질소 흐름 하에서 증발시킨 후 고진공 하에서 1 시간 동안 완전히 건조시켰다. 상기 생성된 잔류물을 무수 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 무수 DMF (0.5 mL) 중 상기 화합물 6으로서 표시되는 카르복실산 (1.1 당량) 및 EDC (52 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 결과물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출 하였다. 수득된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 제조된 원생성물(crude product)을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
(3) 화합물 2의 분석 결과:
(S)-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-8-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3- carbonyl)benzo[b]selenophen-5-yl)-3-(dimethylamino)propanamide (화합물 2, DS-26)
Figure pat00026
.
1H NMR (500.1 MHz, Acetone-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); HRMS Calcd for (C28H28ClN3O4Se) 586.1006 [M + H]+ , Observed 586.1006.
2. 화합물 2의 항암 활성 분석
실시예 1에 따른 화합물 2(DS-26)와 모체 골격이 동일한 비교예 1(DS-28)의 세포 독성 실험을 실시하였다:
<실시예 1>
[화합물 2](DS-26)
Figure pat00027
;
<비교예 1>(DS-28)
Figure pat00028
;
(1) 세포 독성 분석 (Cell cytotoxicity assay)
본 발명자들은 물질에 대한 세포 독성을 평가하기 위해, 암 세포주에 약물을 처리한 후 세포 생장을 측정하였다. 96-well 플레이트에 각각 위암 세포인 NCI-N87을 3×104개씩 분주하였다. 그 후, 4시간 후에 DS-26(실시예 1) 및 DS-28(비교예 1)의 물질을 농도별로 833.8 nM, 277.8 nM, 92.6 nM, 30.9 nM, 및 10.3 nM로 3회 반복 처리하였다. 약물 처리 후, 72 시간 후에 Ez-Cytox 분석 키트를 사용하여 세포의 생장 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, DS-26(실시예 1)에서 강력한 세포 독성이 있음을 확인할 수 있었으며, 다른 약물 대비 상대적으로 강한 세포 독성이 확인되었다.
(2) 초고속 활성분석(high-throughput screening, HTS)
본 발명자들은 다양한 약물이나 물질들을 한번에 검증할 수 있는 HTS 시스템을 이용하여, DS-26(실시예 1) 및 DS-28(비교예 1)에 대한 세포 독성을 추가적으로 검증하였다. 384-well 플레이트에 위암 세포인 NCI-N87 및 난소암 세포인 SK-OV-3을 각각 분주하고, 약물을 농도별로 처리한 후, 72 시간동안 배양하였다. 그 후, ATPlite assay를 통해 세포 생장 수준을 측정하였다. 측정된 데이터는 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 바탕으로 IC50로 전환하였으며, AUC(Area under the curve)를 환산하여 각각의 약물에 대한 역가를 분석하였다.
실험 결과는, 하기 [표 1], 도 2a, 도 2b, 도 3a, 및 도 3b에서 확인할 수 있듯이, DS-26은 IC50가 약 40 pM 내지 약 50 pM이며, 강한 세포 독성을 나타냄을 의미한다. 또한, DS-26은 화학구조적인 용해도(solubility) 및 안정성(stability)가 안정적이어서, 약물 개발로서의 가치가 있는 것으로 판단된다.
DS-26 DS-28
NCI-N87
(HER+)		 IC50 (pM) 5.55 5,860
AUC 477 689
SK-OV-3
(HER+)		 IC50 (pM) 41.97 1,675
AUC 481 613
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로서 표시되는, 벤조셀레노펜계(benzoselenophene-based) 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00029
    ;
    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
    X는 할로겐 원소임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기이고,
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기인 것인,
    벤조셀레노펜계 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것인,
    벤조셀레노펜계 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 벤조셀레노펜 화합물은 하기 화합물 2인 것인, 벤조셀레노펜계 화합물:
    [화합물 2]
    Figure pat00030
    .
  5. 하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00031
    ;
    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-6 알킬아미노기이고,
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
    X는 할로겐 원소임.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 프로드러그(prodrug)인 것인,
    약학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 신생물, 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애, 및 죽상동맥경화증에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 암은 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인,
    약학적 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기이고,
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기인 것인,
    약학적 조성물.
  10. 제 5 항에 있어서,
    R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것인,
    약학적 조성물.
  11. 항체;
    링커; 및
    하기 화학식 1로서 표시되는 벤조셀레노펜계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는, 항체-약물 결합체(antibody-drug conjugate) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00032
    ;
    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬아미노기이고,
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-5 알킬기이고,
    X는 할로겐 원소임.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 프로드러그인 것인, 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 항체는 증식성 질환에 대하여 면역특이적으로 작용할 수 있는 항체, 변형 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편을 포함하는 것인,
    항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 신생물, 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애, 및 죽상동맥경화증에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 암은 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인,
    항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 항체는 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아폴리주맙 (apolizumab), 아셀리주맙 (aselizumab), 아틀리주맙(atlizumab), 바피네우주맙 (bapineuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신 (bivatuzumab mertansine), 칸투주맙 메르탄신 (cantuzumab mertansine), 세델리주맙 (cedelizumab), 세르톨리주맙 페골 (certolizumab pegol), 세툭시맙(cetuximab), 시드푸시투주맙 (cidfusituzumab), 시드투주맙 (cidtuzumab), 다클리주맙 (daclizumab), 에쿨리주맙 (eculizumab), 에팔리주맙 (efalizumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 얼리주맙 (erlizumab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 펠비주맙 (felvizumab), 폰톨리주맙 (fontolizumab), 젬투주맙(gemtuzumab), 젬투주맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙 (ipilimumab), 라베투주맙 (labetuzumab), 린투주맙 (lintuzumab), 마투주맙 (matuzumab), 메폴리주맙 (mepolizumab), 모타비주맙 (motavizumab), 모토비주맙 (motovizumab), 나탈리주맙 (natalizumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 놀로비주맙 (nolovizumab), 누마비주맙 (numavizumab), 오크렐리주맙 (ocrelizumab), 오말리주맙 (omalizumab), 팔리비주맙 (palivizumab), 파니투무맙(panitumumab), 파스콜리주맙 (pascolizumab), 펙푸시투주맙 (pecfusituzumab), 펙투주맙 (pectuzumab), 페르투주맙 (pertuzumab), 펙셀리주맙 (pexelizumab), 랄리비주맙 (ralivizumab), 라니비주맙 (ranibizumab), 레슬리비주맙 (reslivizumab), 레슬리주맙 (reslizumab), 레시비주맙 (resyvizumab), 리툭시맙(rituximab), 로벨리주맙 (rovelizumab), 루플리주맙 (ruplizumab), 시브로투주맙 (sibrotuzumab), 시플리주맙 (siplizumab), 손투주맙 (sontuzumab), 타카투주맙 테트락세탄 (tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙 (tadocizumab), 탈리주맙 (talizumab), 테피바주맙 (tefibazumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 토랄리주맙 (toralizumab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙 (trastuzumab), 투코투주맙 셀모루킨 (tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주맙 (tucusituzumab), 우마비주맙 (umavizumab), 우르톡사주맙 (urtoxazumab), 및 비실리주맙 (visilizumab) 에서 선택되는 것을 포함하는 것인,
    항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 링커는 하기에서 선택되는 것을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    비스-말레이미도폴리에틸렌글리콜 (bis-maleimidopolyethyleneglycol, BMPEO), N-(β-말레이미도프로필옥시)숙신이미드 에스터 [Ν-(β- maleimidopropyloxy)succinimide ester, BMPS], ε-말레이미도카프로 산 N-히드록시숙신이미드 에스터 (ε-maleimidocaproic acid N-hydroxysuccinimide ester, EMCS), γ-말레이미도부티르산 N-숙신이미딜 에스터 (γ-maleimidobutyric acid N-succinimidyl ester, GMBS), HBVS, LC-N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 [long chain N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylate, SMCC], m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스터 (m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester, MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)-부티르 산 히드라지드 [4-(4-N-maleimidophenyl)-butyric acid hydrazide, MPBH], N-숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 [N-succinimidyl 3-(bromoacetamido)propionate, SBAP], N-숙신이미딜 아이오도아세테이트 (N-succinimidyl iodoacetate, SIA), N-숙신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 [N-succinimidyl-4-(iodoacetyl)-aminobenzoate, SIAB], N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 [N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylate, SMCC], N-숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트[N-succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl)butyrate, SMPB], 숙신이미딜-6-(말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트 [succinimidyl-6-(maleimidopropionamido)hexanoate, SMPH], N-(e-말레이미도카프로일옥시)설포숙신이미도 에스터 [N-(e-maleimidocaproyloxy)sulfosuccimido ester, sulfo-EMCS], N-(y-말레이미도부트릴옥시)설포숙신이미드 에스터 [N-(y-maleimidobutryloxy)sulfosuccinimde ester, sulfo-GMBS], N-(κ-말레이미도운데카노일옥시)설포숙신이미드 에스터 [Ν-(κ- maleimidoundecanoyloxy)sulfosuccinimide ester, sulfo-KMUS], m-말레이미도벤조일-N-히드록시설포숙신이미드 에스터 (m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester, sulfo-MBS), 설포숙신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트 [sulfosuccinimidyl(4-iodo-acetyl)aminobenzoate, sulfo-SIAB], 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트 [sulfosuccinimidyl 4-(N-maleimido-methyl)cyclohexane-l-carboxylate, sulfo-SMCC], 설포숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 [sulfosuccinimidyl 4- (p-maleimidophenyl)butyrate, sulfo-SMPB], 숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트 (succinimidyl-(4-vinylsulfone)benzoate, SVSB), 및 비스-말레이미드 시약들 (bis-maleimide reagents): 디싸이오비스-말레이미도에탄 (dithiobis-maleimidoethane, DTME), 1,4-비스-말레이미도부탄 (1,4-bis-maleimidobutane, BMB), 1,4-비스말레이미딜-2,3-디히드록시부탄 (l,4-bismaleimidyl-2,3-dihydroxybutane, BMDB), 비스-말레이미도헥산 (bis-maleimidohexane, BMH), 비스-말레이미도에탄 (bis-maleimidoethane, BMOE), 1,8-비스-말레이미도디에틸렌글리콜 [1,8-bis-maleimidodiethyleneglycol, BM(PEO)2], 및 1, 11-비스-말레이미도트리에틸렌글리콜 [1,11-bis-maleimidotriethyleneglycol, BM(PEO)3]; 및
    Figure pat00033
    ;
    Figure pat00034
    ; 및
    Figure pat00035
    ;
    상기 링커에서,
    파선은 상기 항체 또는 상기 벤조셀레노펜계 화합물에 대한 공유결합을 나타내는 것이고,
    상기 n은 1 내지 1,000의 수임.
  18. 제 11 항에 있어서,
    R1은 3차 질소를 포함하는 디알킬아미노기이고,
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소, 메틸기, 또는 에틸기인 것인,
    항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제 11 항에 있어서,
    R1은 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는 디프로필아미노기를 포함하는 것인,
    항체-약물 결합체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
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