JPH05508394A

JPH05508394A - 新規なｃｃ―１０６５アナログ

Info

Publication number: JPH05508394A
Application number: JP3508837A
Authority: JP
Inventors: アリストフ，ポール・エイドリアン; ケリー，ロバート・チャールズ; ミッチェル，マーク・アレン
Original assignee: ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1990-04-25
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1993-11-25
Also published as: CA2078118A1; AU648313B2; KR100208957B1; WO1991016324A1; US5739350A; EP0527189A1; AU7795491A; CA2078118C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なＣＣ−１０６５アナログ発明の背景抗生物質ＣＣ−１０６５、（７ｂＲ，８ａＳ）−７−［［１，６−シヒドロー４ −ヒドロキシ−５−メトキシ−７−［（４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７− メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃｌピロロ［３，２−ｅコインドール−２（ＬＨ）−イル）カルボニルコニチル［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール− ３（２）１）−イル］カルボ二Ｉす１．６−シヒドロー４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ“］］ジーロール−３２Ｈ）−カルボキサミドは、米国特許第４．１６９．８８８号［エル・ジェイ・バンカ（Ｌ、　Ｊ、Ｈａｎｋａ）ら］において、好気性発酵法によって抗生物質ＣＣ−１０６５を製造し、それらから抗生物質ＣＣ−１０６５を回収する方法と一緒に開示され、クレームされている。

ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、１９８５．３８．７４６において、ディー・ジー・マーチン（Ｄ、　ＧｌＭａｒｔｉｎ）らは、酢酸がＣＣ−４０６５のスピロシクロプロピルシクロへキサジェニル（ＳＣＰＣＨ）系と交差して付加してフェノール性酢酸生成物（ＡＡＰ）、７−［［７−［［１−［（アセチルオキシ）メチル］−１．６ −シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ・４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コニービロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１，６−シヒドロー４−ヒドロキシ−５−メトキシ −ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−力ルポキサミドを生成することを開示した。ＡＡＰはｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏで試験され、個々の試験システムに左右される１０”〜１０’の係数だけＣＣ− １０６５はど有効でないことが判明し、したがって、有用な抗腫瘍剤として、またはＣＣ−１０６５アナログに対するプロドラッグとして５ＣＰＣＨ系の付加物から注意をそらしがちであった。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエティ（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、）、１０３、第１８号、１９８１において、ダブリュ・ライ−レンガ（Ｗ。

Ｗｉｅｒｅｎｇａ）は、「抗腫瘍剤ＣＣ−１０６５の左側部分の合成Ｊ（”５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｌｅｆｔ−Ｈａｎｄ　Ｓｅｇｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎｔｆｔｕｍｏｒ　Ａｇｅｎｔ　ＣＣ−１０６５″）を開示した。

欧州特許出願第０１５４４４５号（１９８５年９月１１日に公開された）には、式ＥＰ−ＩおよびＥＰ−ＩＩ（欧州特許出願ＥＰＯ１５４４４５の一般式チヤード参照）の化合物を含む抗生物質ＣＣ−１０６５の種々のアナログが開示されている［ここで、式ＥＰ−ＩＩにおけるＲ８はＣＨｓ−１−ＣＨ２Ｐ　ｈ、　ＣＨ＝　ＣＨＣＨｔ−１−ＣＨｚＳＣＨｓ、−ＣＨ！　ＯＣＨｓ、−ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨｚ　ＯＣＨｓ、−ＣＨ２Ｃ（Ｊ、、−ＣＨｔＣＨ２Ｓｉ（Ｒ＊）ｓまたはＨＳＰｈはフェニル；Ｒはアルキル（Ｃ，〜Ｃ３）、フェニルまたはＨ；Ｒ１’はＣ１〜Ｃｓアルキル、フェニルまたは水素、１つの化合物においてＲと同一である必要はなく；Ｒ３はアルキル（Ｃ＋　””ｃｓ）、フェニルまたはＨ：ＸはＣＬ　Ｂｒもしくは■−またはＯＳ　０ＩＲ４１＋１Ｒ４＠は０１〜Ｃ，アルキル、フェニル、トリル、ブロモフェニル、ニトロフェニルまたはトリフルオロメチルである］。（米国特許第４，９１２．２２７号も参照）。式ＥＰ−ＩＩの〇− 保護化合物は、化学的に安定であり、特定の化学条件下で除去可能なだけである。しかし、式ＥＰ−ＩＩの化合物が〇−説保護されると、それらを環化してＥＰ −Ｉの化合物を得ることができる。抗生物質ＣＣ−１０６５の他のアナログは、欧州特許出願第３４０２４３Ａ号（１９８９年１１月８日に公開された）に開示されている。

欧州特許出願第０１５４４４５号ニハ、−Ｃｏ−（ＣＨｚ）−＋　ＣＯ−［式中、ｎｌは２〜１２］によって連結されたＣＰＩダイマーおよび連結鎖−Ｃ（０） −（−ＲＩ　１−）−Ｃ（０）−Ｘマー（−ＣＨｚＣｔｌｒＸｔ）−４＜（０） −（−ＲＩ　＋　−）−〇（の−［式中、ＲＩ１はＣＨ２Ｃ）（！、ＣＨ＝ＣＨ：ＬはＱＳＮＨ，Ｒ４は１〜４、Ｘ７がＮＨである場合にＨＣＩおよびＭｅｌ塩であるコによって連結されたＣＰＩダイマーが開示されている。

現在放棄された１９８６年１２月１９日に出願された米国特許出願第９４４゜６３３号および１９８８年７月４日に公開された１９８７年１２月１１日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３２２７号において、−ＣＯ−（ＣＨｚ）− ＋−〇〇−［式中、ｎｌは２〜１２］によって連結されたＣＰ■ＰＯドラッグのさらなるダイマーおよび連結鎖−Ｃ（０）（−Ｒ＋　＋　−）（：（０）−Ｘｔ　−（−Ｃ１ｌ　ＩＣＨｘ−Ｘ　７）　−４−Ｃ（０）−（−Ｒｌ　１−）＜（の−［式中AＲ１１はＣＨ，ＣＨ，、ＣＨ＝ＣＨ：Ｘ７は０、ＮＨ，Ｒ４は１〜４、ＸｒがＮＨである場合１：ＨｃＪおよびＭｅＩ塩である］によって連結されたＣＰＩダイマーが開示されている。

１９８６年１２月１９日に出願された米国特許出願第９４４，６３３号および１９８９年１１月８日に公開された欧州特許出願第３４０２４３Ａ号における物質の種々の口頭およびポスター提示がなされている。

１９８８年９月１２日に出願された米国特許出願第０７／２４３．３５０号（現在、放棄された）および１９８９年８月７日に出願された国際出願Ｐ　ＣＴ／Ｕ　Ｓ８９１０３３２９号には２つのＣＰＩサブユニットを有するＣＣ−１０６５アナログの種々の口頭およびポスター提示が開示されている。

多くの刊行物において、癌の治療に関する腫瘍関連モノクローナル抗体（Ｍａｂ）コンジュゲート体およびＭａｂ−ｈキシンコンジュゲート体の使用が開示されている。例えば、欧州特許出願第８７３０４５１６．５号（公開番号第７０２４７７９２号）には、ヒドラジド基を含有する抗腫瘍性インドール−ジヒドロインドールビンカアルカロイドとアルデヒド基を含有する酸化糖蛋白との反応によって形成された免疫グロブリンコンジュゲート体が開示されている。抗体コンジュゲート体を開示している他の欧州特許出願としては、ＥＰ８３４００４６１．６（公開番号第００８８６９５号）、８５４０１６９５．３（公開番号第０１７３６２９号、米国特許第４．７４１．９００号も参照）および８５４０１７７６．１（公開番号第０１７５６１７号）が挙げられる。

本発明は、以下に定義する、新規な合成によって得られた、化学中間体として有用である式１および■の化合物（一般式チャード参照）を提供するものである。

代表的な式■および■化合物は、標準実験室動物試験において有用な範囲の抗腫瘍活性を有することが判明した。本発明の化合物は、式１〜１５において示され、かつ実施例において詳述される化学的方法によって得られる。

さらに、ＣＣ−１０６５アナログ（式１および■の化合物）を、標的抗原を発現するこれらの標的細胞に選択的に送達し、かくして動物またはヒトからこれらの病気の細胞を選択的に除去する手段として、式１または■の化合物を、直接または公知の連結基を介して、モノクローナル抗体に連結することができる。さらに、式１および■の化合物を可溶性ヒトＣＤ４またはヒト免疫ウィルスのｇｐ１２０エンベロープ蛋白に結合する能力を有する可溶性ヒトＣＤ４蛋白断片と結合させることができ、かくして、ウィルス感染した細胞を除去することができる。

発明の詳細な説明さらに詳細には、本発明は、式１または■（式シート参照）の新規な化学化合物を提供するものである。

式中、Ｗは０１〜Ｃ，アルキル、フェニルまたは水素：Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネート、ホスフェートニジエステル（０−ＰＯ（ＯＲ）り、ポスポニｋｃ　ＯＰＣｈＲ）、チオホス＊ニル（−０−ＰＳＯＲ）、スルフィニル（−０−５ＯＲ）またはスルホニル（ −０−Ｓｏ２Ｒ）から選択され；ＤはＲ１５またはＲ′よ、。

ＤがＲ′１．である場合、ＱはＹ：ＤがＲＩ　５である場合、ＱはＹ′；Ｙｌｔ水素、−Ｃ（０）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（０）ＯＲＩ、−３（０）２ＲＩ、−Ｃ（０）Ｎ　Ｒ２Ｒｓ、−Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒ２Ｒｓ、−Ｃ（０）ＮＨ３Ｏ！Ｒ，、−Ｃ（０）ＣＨｚ（ＯＣＨｘＣＨ２）−７０（Ｃｌ−Ｃｓ７　ル＄ル）［：：　で、Ｒ７はｏ〜５（好ましくは２もしくは３）ｌｔたは　Ｃ（ＯＸＧＨｚ）−ａｃ（０）ＲＪ’ら選択さｈ　［：こで、Ｒ８はＯ〜１０（好ましくは２．３または４）、Ｒｂは−○Ｈ（またはその金属もしくはアミン塩）、−ＯＲ，（ここで、Ｒ，は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨｌｏＨ）！またはＲ７゜）、および−Ｎ（Ｒ，）Ｒ，から選択される（ここで、Ｒ６は水素または０１〜Ｃ４アルキル、Ｒ −は−Ｃ（ＣＨｚＯＨ）ｓ、　ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）！、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨｚＮＨＪｓ、Ｒ７０、Ｒ？＋またはＲＴｔから選択され、Ｒ９は１または２、　ｎｌｏ　は１〜３）コ　。

Ｙ’　ハＣ（０）Ｒ＋ｏ、−Ｃ（Ｓ　）　Ｒｌｏ、−Ｃ（０）　ＯＲ１ｏ、−８（０）２Ｒ，。、−Ｃ（○）　Ｎ　Ｒｌ　２　Ｒｌ　！、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１！Ｒ＋　３または−Ｃ（０）ＮＨ３ＯｚＲ＋４から選択され。

ＺはＣ，−Ｃｓアルキル、フェニルまたは水素からなる群から選択され；ＲはＣ８〜Ｃ２゜アルキル：Ｃ！〜Ｃ６アルケニル：Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；所望により１．２または３個の０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ，アルコキシ、７１０、Ｃ１〜Ｃｓアルキルチオ、トリフルオロメチル、０２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、またはニトロで置換されていてよいフェニル：所望により１または２個のＣｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ３アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ７〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ＣＩ−Ｃｓアルキルチオまたはニトロで置換されていてよいナフチルからなる群から選択され。

Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０アルキルあるいは所望により１．２または３個のＣ，−Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、０１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、０２〜Ｃ６ジアルキルアミンまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され。

Ｒ１およびＲ８は同一または異なっていてよく、水素、Ｃｌ−Ｃ２０アルキル、あるいは所望により１．２または３個の０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ、トリフルオロメチル、０２〜Ｃ６ジアルキルアミンまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され：ただし、Ｒ１およびＲ３は共にフェニルまたは置換フェニルであり得ず：Ｒ４は０１〜Ｃ１゜アルキル；所望により１．２または３個のＣ２〜ｃ４アルキル、０１〜Ｃ３アルコキノ、ハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミンまたはニトロで１換されていてよいフェニル：所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ−Ｃｓアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオまたはニトロで置換されていてよいナフチルから選択され：Ｒ，ｏ、Ｒ，３およびＲＩ４は同一または異なっていてよく、−（ＣＩ−Ｃ２１１アルキルＸＣＨｚ）−Ｒｓｏまたは −（所望により１または２個のＣ，〜Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、トリフルオロメチル、０２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルＸＣＨ２）。Ｒ３゜から選択され；ｎはＯ〜１０；Ｒ５゜は（ｉ）−ＣＯ２Ｈ；（ｕ、）　ＣＨ２ＮＨ２：（ｆｆｉ）　−３Ｈ：（ｔｖ）　−Ｃ（ＲｓｏＸＲｓ＋）−３Ｈ［ここで、Ｒ６゜およびＲ６１は同一または異なりでいてよ（、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはＨ〕：（ｖ）−ＮＨＣ（０）−（ＣＨｚ）−＋　Ｃ（ＲｓｏＸＲａ＋）−３Ｈ［ここで、ＬａおよびＲ８１は上記に定義されており、ｎｌはＯ〜５］。

（ｖｉ）　−Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ　（ヒドラジド）；（ｖｉ）　−ＮＨＮＨｚ　（ヒドラジノ）：（ｖｉ）　ＣＨ２０Ｈ（ヒドロキシメチル）：（ｉＸ）　ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２（チオウレイド）：（Ｘ）　−ＣＨ，ＮＨＣ（０）ＮＨｔ：（ｘｉ）　−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨｚ：（工ｉｉ）　−Ｃ（○）　ＣＨ２Ｘ　Ｉ　［ここで、Ｘ、はハロゲン］：（ｘｆｆｉ）−ＣＨ２Ｘ（（ハａメチル）にこで、Ｘ、はハロゲンコ；（ｘｒｖ）−ＣＨＯ（アルデヒド）；（ｘｖ）（ｘｖｆ）（ｘｖｉ）−Ｃ（ＲｓｏＸＲａ＋）Ｃ（０）ＮＨＮＨｚ　にこで、ＲａｏおよびＲ６１は同一または興なっていてよく、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＨ］：（ｘ４）　−０（ＣＨｔ）−＋Ｃ（ＲａａＸＲｓ＋）Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ［ここで、Ｒａｏ。

Ｒ□およびｎｌは上記に定義されている］：（Ｉ匡）−Ｎ（ＲｓｚＸＣＨｔ）− ＋Ｃ（Ｒｓ。）（Ｒｓ　＋　）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈ！にこで、Ｒ６゜、ＲＩＩＩおよびＲ６２は独立して０１〜ｃ４アルキルまたはＨから選択され、ｎｌはＯ〜５］；（ＸＸ）　−０（ＣＨ２）−ｚｃ（Ｌｅｅ）（Ｒｓ＋）Ｃ（０）ＮＨＮＨｚ　［ここで、Ｒ２は１〜５コ　。

（Ｘ　ｘ　ｉ　）　−ＮＨＲ，、：（ｘｘｉｉ）−Ｃ（０）ＮＨＮＨＲｓ、；（ｘ　ｘ　ｆｆ１）　Ｎ　ＨＮ　ＨＲｓ　＋［ココテ、Ｒｓ＋はＢＯＣ（ｔ−１１４ンｆｙルボニル）、ＦＭＯＣ（９ −フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＴＦＡ（トリフルオロアセテート）アミド）、ＡＬＬＯＣ（アルオキシカルボニル）、ＣＢＺ　（ベンゾキンカルボニル）、またはＴＲ０Ｃ（１−リクロロエトキシカルボニル）のようなアミン保護基］：（ｘｘ’ｒｒ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（グアナシニル）二または（ｘｘｖ）　−Ｂ−Ｍ　’（ＣＨｚ）−ｓＲｓｚ　［ここで、Ｒ３はｏ〜５であり；Ｒ□は上記（群（ｆ）〜Ｃｘｘ汁）だけ）のＲ６゜と同一］からなる群から選択され；ＢＩｉニスｆｋ［−ＱＣ（０）−ｔたは−Ｃ（０）Ｏ−］まタハアミド［−ＮＨＣ（０）−または−Ｃ（０）ＮＨ−］結合：Ｍは親和性ペプチド、炭水化物、または本発明の特定の性質の具体例（例えば、化学的、光化孝的、または酵素的切断性：本発明のさらなる治療剤の多数の部位結合のための分校形成；治療剤と抗体との間に最適な間隔をとること）に与える他の有機基として以下に定義され；血清補体によるリンカ−の切断のため、Ｍは第３表から選択することができ：第３表において、（ａ、　ａ）は天然アミノ酸を表しくかつ同一または異なっていてよい）、Ｒ４は０〜５；ＲＩ２は水素、Ｃｌ−Ｃ２゜アルキル、あるいは所望により１．２または３個の０１〜Ｃ４アルキルルオロメチル％Ｃ，〜Ｃ，ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ１，は式（ａ）ｃ式中、Ｘ８は一〇−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｘ，は一ＣＨ−またはＮ　：　ｘ，ａｔｔ−ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−；ＸＨｌｔ　ＣＨ−＊たｌｔ−Ｎ−；Ｘｓは同一または異ナッテイテヨ＜、ＨｌｏＣＨ，、Ｎｏ２、ＮＨｃ（ｏ）ｃＨ，、ＯＨ，　ハａ、ＣＩ−Ｃ４７／１４ル、ＣＩ〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ．　〜Ｃ．ＣｍジアルキルアミノはＮＨＣ（０）ＣａＨｓ：ＸｇはＨ，ＯＣＨｓ、Ｎｏ！、Ｎ　Ｈ　Ｃ　（０　）　Ｃ　Ｈ　３、ＯＨ，ハロ、ｃｌ−ｃ４アルキル、Ｃｌ −Ｃ３７／Ｉｚ：Ｉ！−シ、Ｃ２〜Ｃ．ジアルキル７　ミ／＊たｆｔＮＨＣ（０）ＣｓＨｓ］：式（ｂ）［式中、Ｘｓ，Ｘｓ，Ｌは上記で定義された意味を有する］：式（Ｃ）〔式中、Ｘ，、Ｘｓ、Ｘ．、Ｘ．は上記で定義された意味を有するコからなる群から選択されるカルボニルアリール基：Ｒ’　１１は式（ｄ）［式中、Ｘ８は一〇−、−Ｓ−、−ＮＨ−；Ｒｅは一ＣＨ−またはＮ；Ｘ．０は一〇−、−Ｓ−、−ＮＨ−；Ｘｌ．は−Ｃ）Ｉ−または−Ｎ−：Ｘ。

＋＊同一＊りは異ナッテイテヨ＜、Ｈ，ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（０）ＣＨＪ、ＯＨ，ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ　Ｉ−　Ｃ　３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ，ジアルキル７　ミ／：ＪたｌｔＮＨＣ（０）ＣａＨｓ：ＸｇはＨ，ＯＣＨｓ、ＮＯ□、ＮＨＣ（０）ＣＨｓ、ＯＨ，　ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ．−ＣＳアルコキン、Ｃ！〜Ｃ１ジアルキルアミノまたはＮＨＣ（０）ＣａＨｓ：　ｎおよびＲ，。は上記で定義された意味を有する］：式（ｅ）［式中、Ｘ８は一〇−、−Ｓ−、　ＮＨ　：Ｌは一ＣＨ−またはＮ．Ｘ，、はーＯ−、−Ｓ−、−ＮＪ（−　；　Ｘ＋＋は一ＣＨ−または−Ｎ−：ｘｓはＨ，ＯＣＨ，、ＮＯ，、Ｎ　Ｈ　Ｃ　（０　）　Ｃ　Ｈ　ｓ、ＯＨ，ハロ、Ｃ　Ｉ’＝　Ｃ　４アルキル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、Ｃｘ〜Ｃｓ’）７　ルキに７　ミ／　ま７’：はＮＨＣ（０）ＣｓＨｓ；Ｘ．はＨ，ＯＣＨｓ、Ｎｏｔ、ＮＨＣ（０）ＣＨｓ、ＯＨ，ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ，〜Ｃ，ＣＳアルコキン，〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはＮＨＣ（０）ＣｅＨｓ：　ｎおよびＲ，。は上記で定義された意味を有する］：式（ｆ）［式中、Ｘｓ、ＸＩ、ＸＩ、ｎおよびＲ，。は上記で定義された意味を有するコニ式（ｇ）［式中、Ｘｓ，Ｘ，、Ｘ，、Ｘ，、ｎおよびＲＩＩＩは上記で定義された意味を有するコニ式（ｈ）［式中、Ｘｓ、Ｘ．、Ｘ，、Ｘ，、ｎおよびＲ，。は上記で定義された意味を有するコからなる群から選択されるカルボニルアリール基である。

（式ａ〜ｈは一般式シートに記載されている。）Ｗは好ましくはメチルである。

Ｘは好ましくはハロゲンであり、より好ましくはクロロまたはブロモである。

Ｚは好ましくは水素である。

ＲＮは好ましくは式ａａ（一般式シート）［式中、ＸＩおよびＸ．は水素であり、ＸＩＯは一〇−または一ＮＨ−］，あるいは独立してＮＯ２、ハロゲン、ＯＨ，Ｃｌ〜Ｃ８アルコキシまたはＣｚ−Ｃｍジアルキルアミノから選択されるＸｓおよび／またはＸＩで所望により置換されていてよい前記式ａａのいずれかである。

Ｒ′１，は好ましくは式ｄｄ，ｄｄｄまたはｄｄｄｃｌ（一般式シート）［式中、Ｘ。

およびＸｓは水素］、あるいは独立してＮＯ，、Ｎ　Ｈ　Ｘ　（０　）　Ｃ　Ｃ　Ｈ　ｓ、ハロケン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ””’Ｃｓアルコキシまたは０２〜Ｃ，ジアルキルアミノから選択されるＸｓおよび／またはＸｓで所望により置換されていてよい前記式ｄｄ。

ｄｄｄまたはｄｄｄｄのいずれかである。

（ＣＨ２）、Ｒ５０は好ましくは−（ＣＨＪ−＋−Ｃ（ＲｓｏＸＲｓ＋）Ｃ（０）ＮＨＮＨ２ニーＮＨＣ（０）−（ＣＨり。２　−　Ｃ　（　Ｒ　ｓ。ＸＲａ＋）ＳＨ；または−（ＣＨｚ）−ｔｃ（Ｒｓｏ）（Ｒｓ＋）ＳＨである［ここで、ＲｓｏおよびＲ１１は独立してメチルまたはＨＳｍは１〜３であり、Ｒ２は０〜３］。

Ｑは好ましくはＹである。

Ｙは好ましくは水素、３．６．９−トリオキサデカノイル、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１．１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタルアミル、７−グルタルアミル−ナフタレン−１．３−ジスルホン酸塩、−Ｃ（０）Ｒ，−Ｃ（０）ＯＲ，、−Ｓｏ２Ｒ，または−Ｃ（０）ＮＲｌＲｓである［ここで、Ｒ，Ｒ，およびＲ２は所望により１、２または３個のハロゲン、ＮＯ□、０１〜Ｃ４アルキル、ｃｌ〜Ｃｓアルコキシ、０１〜Ｃ３チオアルキル、トリフルオロメチルまたは０２〜Ｃ６ジアルキルアミノで置換されていてよいフェニル］。

Ｘｓは好ましくは水素、ＮＯ２、ハロ（最も好ましくはクロロ）、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノまたはジブチルアミノである。

Ｘ９は好ましくは一ＣＨ−である。

Ｘ、は好ましくは−ＮＨ−である。

Ｘ１１は好ましくは−ＣＨ−である。

ＸＩＯは好ましくは−ＮＨ−または一〇−である。

ハロゲン原子（ハロ）は臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子である。

０１〜Ｃｏｏアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチルなどであり、それらの異性体形を含む。０１〜Ｃ，アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびそれらの異性体形である。Ｃ！〜Ｃ−ジアルキルアミノの例はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびエチルプロピルアミノである。

式シートの式ＩおよびＨの化合物は式シートに示される番号付はシステムの誘導体（Ｂ＋およびＢｚ）として命名することができる。このような化合物は、１，２゜３．６−チトラヒドロー３−Ｒｓ−８Ｗ　５−Ｙ−ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−１−［Ｚ−ＣＨ（Ｘ）］−構造を含むであろう。

式１および■の化合物はラセミ混合体として記載されており、該ラセミ混合体から分割することができるか、および／または天然の出発物質または中間体、すなわち１（Ｓ）−配置から製造することができる式ＩａおよびＩｌａの天然異性体を含む。

本発明の式１および■の化合物の例としては、以下のものが挙げられる。

（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コンビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸＝フェニルメチルエステル（化合物番号１）：（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル”）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール −３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−ＬＨ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号２）；（Ｓ）−２−［［［２−［（４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４ −オキソシクロプロパー［ｃ］ビロール［：３．２−ｅ］インドール−２（ＩＨ）−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニノリー２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号３）：（Ｓ）−２−［［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５− ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルゴー力ルバミド酸＝１．１−ジメチルエチルエステル（化合物番号４）：（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル −５−［［［［４−［［［（１，１−ジメチルエチル）オキシコ力ルポニル］アミノメチル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］−ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号５）；５−［（２−）ｋｆｙブトプロピオニル）アミン］−Ｎ−［２−（４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパー［Ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−２（ＬＨ）−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルゴー１Ｈ−インドールー２−カルボキサミド（化合物番号８）：（Ｓ）−Ｎ−［２− ［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル−５−［［［［４− ［［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル］フェニル］アミノ］カルボニルコオキシ］ベンゾ［１，２−ｂ二４．３−ｂ’〕ジビロール−３（２Ｈ）−２−イル］カルボニル］−ＬＨ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１０）；（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシコ力ルポニル］ヒドラジノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１１Ａ）；（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−６：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−ＬＨ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−（ヒドラジノカルボニル）−ＬＨ−インドール・−塩酸塩（化合物番号１１Ｂ）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル−５−［［［［４−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシコカルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］フェニル］アミノコカルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニルニーＩＨ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１２）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）＝１．６−シヒドロー８−メチル−５−［［［［４−［［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ〕カルボニル］ヒドラジノコカルボニル］エチルコフェニル］アミノ〕カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ′〕ジピロール−３（２Ｈ）−イルコカルポニルニー１Ｈ−インドール−５−イルコーク−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１３）：（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル−５−［［［［４−［２−［（ヒドラジノカルボニル）エチル］フェニル］アミノ〕カルボニルコオキシコベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１，Ｈ −インドール−５−イルコーク−ベンゾフランカルボキサミド・−塩酸塩（化合物番号１４）：（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジ列カルボニル］エチル］−２−ベンゾフラン（化合物番号１５）：（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル−５ −［２−（ヒドラジノカルボニル）エチルツー２−ベンゾフラン・−塩酸塩（化合物番号１６）；（７ｂＲ）−Ｎ−［２−［［４，ｇ、８．８ａ−テトラヒドロ −７−メチル−４−オキソシクロプロパ［Ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール −２（ＩＨ）−イルーカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ力ルポニルコ−５−［２−［［２−［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］力ルポニルコヒドラジノ］カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン（化合物番号１７）：（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−ＩＨ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ５−［２−［：［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルコヒドラジノ］カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン＝３．６．９−トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１８）：（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コシビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール −５−イル］アミノ〕カルボニル］−５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフラン＝３．６．９−　トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１９）；（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニルコニチル］−２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステル（化合物番号２０）：Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタルアミド酸の（Ｓ）−Ｃ［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２＝［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチルコ−２−ベンゾフランエステル（化合物番号２１）；Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタルアミド酸の（Ｓ）−［［［−２［［ｉ−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］Ｌｓ−ｃ２−ｃヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフランエステル（化合物番号２２）；７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・ジナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２ −ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノコカルボニル］−５−［２−［［２−［［（１，１ −ジメチルエチル）オキシ］カルボニルコヒドラジノ］カルボニル］エチルコ− ２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２３）：および７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・ジナトリウム塩の（Ｓ） −［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ− ８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂｌジビロールー３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２ −（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２４）。

本発明の具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素；Ｘがハロゲン（最も好ましくは塩素原子）　、　ＱカＹ’、Ｙ’カーＣ（０）Ｒｈｏ、−５ＣｈＲ＋ｓ、−Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｌ　２　Ｒ１ｇ　カラ選択され：Ｒ＋ｏおよびＲＩ３が−（所望により１または２個のＣ４〜Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ハロ、ｃ、−Ｃｓアルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ亡Ｃ，ジアルキルアミンまたはニトロで置換されていてよいフェニルＸＣＨ２）−Ｒ５゜から選択され、ここで、ｎは０．１または２、Ｒ５０は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｎ　Ｈ２、−５Ｈ，−Ｃ（Ｒｖ。

ＸＲａ＋）ＳＨ。

−Ｎ　ＨＣ（０）　（ＣＨｚ　）　−＋　Ｃ（Ｒｓ。ＸＲｇ＋）−ＳＨ，−Ｃ（０）ＮＨＮＨ２、ＣＨｚ　ＯＨ、−Ｃ（Ｒａ　ｏ　）　（Ｒｓ　１）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈ！、Ｎ（ＲａｚＸＣＨｚ）−＋Ｃ（ＲｓａＸＲｓｔ）Ｃ（０）ＮＨＮＨｚ、０（ＣＨｚ）−ｚｃ（Ｒａｏ）（Ｒｓｌ）Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ；ここで、ｎｌは１〜３；Ｒ２は０〜２：Ｒｓｏ％Ｒ＠１およびＲ６２は同一または異なっていてよく、Ｈ，メチルまたはエチル：Ｒｕは水素：Ｒ１３が（ａａＸ一般式チャードを参照）、ココテ、ｘ＋ｏは−ＮＨ−または− Ｏ−：Ｘ、およびＸｓは同一または異なっていてよく、水素、０ＣＨｓ、Ｎｏ２、ＮＨＣ（０）ＣＨ，、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ−Ｃｓ　７　／Ｌ７　：ｌ　＋　シまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである式１の化合物である。

本発明の好ましい具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素；Ｘがハロゲン（最も好ましくは塩素原子）；ＱがＹｏ、Ｙｏが−Ｃ（０）Ｒｈｏ、−９ＯｚＲ＋ｏ−−Ｃ（０）Ｎ　Ｒｌ　！ＲＩｓカラＲ択すｔＬ　；　ＲＨ。オヨＵＲｒ　ｓが＝（所望により１または２個の０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロ、０１〜Ｃ，アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ！〜Ｃ，ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル）（ＣＨｚ）、Ｒｓｏから選択され、ここで、ｎは０，１または２、Ｒ３゜はＣＯ！　Ｈ、ＣＨ２Ｎ　Ｈ！、−３Ｈ，−Ｃ（ＲｓａＸＲｓｔ）ＳＨ。

−ＮＨＣ（０）−（ＣＨｚ）−＋−Ｃ（ＲｓｏＸＲｕ）−５Ｈ，Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ、−ＣＨ，０Ｈ１−ＣＣＲｅ。）（Ｒ＊　、）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮＨｚ、 −Ｎ（Ｒｓ２ＸＧＨｚ）−＋Ｃ（Ｒｓ。）（Ｒａ　ｌ）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈｚ、０　（ＣＨ２）　−！　Ｃ（Ｒｓ　＊　）　（Ｒｓ　＋　）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈｔ　；ここで、ｎｌは１〜３：Ｒ２は０〜２　；　Ｒａｍ、　ＲｓｌおよびＲＨは同一または異なっていてよく、Ｈ１メチルまたはエチル：ＲＩＩは水素：ＲＩＩが（ａａＸ一般式チャード参照）、ここで、Ｘ１ｌｌは−ＮＨ−または一〇−：Ｘ、およびＸｓは水素である式１の化合物である。

は塩素原子）：ＱがＹｏ、Ｙ’　カＣ（０）Ｒｈｏ、−３ｏ、Ｒ，。、−Ｃ（０）ＮＲ＋ｚＲｕから選択され；　ＲｈｏおよびＲｌ　３が−（所望により１または２個の０１〜Ｃ，アルキル、Ｃｌ−Ｃｓアルコキシ、ハロ、Ｃ８〜Ｃ，アルキルチす、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ，ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル）（ＣＨ２）−Ｒ１゜から選択され、ここで、ｎは０．１または２、Ｒ５０はＮ−ヒドロキシスフシミジルまたはマレイミド；ＲＩ２は水素：ＲＮが（ａａ）（一般式チャード参照）、ここで、Ｘ、Ｏは−ＮＨ−または−〇−：Ｘ、およびＸ、は同一または異なっていてよく、水素、ＯＣＨ３、Ｎ　Ｏｘ、ＮＨＣ（０）ＣＨｓ、ハロ、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ，アルコキシまたは０２〜Ｃ・ジアルキルアミノである式１の化合物である。

本発明の別の具体例は、Ｗがメチル；Ｚが水素；Ｘが／１０ゲン：ＱがＹ’、Ｙ ’が一〇　（０）Ｎ　Ｒｒ　ｔ　Ｒ１ｓ　−Ｃ（０）　Ｒ１ｏ、−３Ｏ，Ｒ，。

、−Ｃ（０）ＮＲ，、Ｒ，、から選択され；ＲＢが水素、Ｒ１゜およびＲ１，が −（所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル％Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、）１０、ｃｌ〜ＣＩアルキルチオ、トリフルオロメチル、ｃ１〜Ｃ１シアルキノげミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルＸＣＨり。Ｒ６゜から選択され、ここで、ｎは０または１；Ｒｓｅは−Ｂ　Ｍ−（ＣＨｚ）−ｓＲｓｚ、Ｒ５２は−ＮＨｔ、−Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈｚ、−ＣＯＩＨまたは一５Ｈ；Ｒｈｏが（ａ　ａ）（一般式チャード参照）、ここで、Ｘｌ。は−ＮＨ−または−Ｏ；ＸｓおよびＸ、は同一または異なっていてよく、水素、０ＣＨｓＳＮｏ！、ＮＨＣ（０）ＣＨ３、ハロ、ＣＩ−Ｃ４アルキル、Ｃ８〜Ｃ，アルコキシまたはＣ亡Ｃ６ジアルキルアミノである式１の化合物である。

本発明の別の具体例は、Ｗがメチル；Ｚが水素：Ｘがハロゲン（最も好ましくは塩素原子）：ＱがＹ、’＃＜水素、−Ｃ（０）Ｒ，−５Ｏ２Ｒ，、−Ｃ（０）ＮＲ，Ｒ。

から選択され：Ｒ１が水素、ＲおよびＲ１およびＲ２が（同一または異なっていてよく）所望により１〜３個の０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、／Ａ口、０１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル％Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルから選択され；Ｒ’＋ｓが（ｄ　ｄ）、（ｄ　ｄ　ｄ）、（ｃｌ　ｄ　ｄ　ｄ）、（ｅ　ｅ）または（ｅ　ｅ　ｅ）から選択され、ここで、ｎは０〜６；Ｘｌ０１ｔ−ＮＨ−または−〇−：ＸｓおよびＸｓは独立して、Ｈ，ＯＨ，ＮＯ！、Ｎ　ＨＣ（０）　ＣＨｓ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシまたは０２〜Ｃ６ジアルキルアミノ：Ｒ５゜は１）Ｎ−ヒドロキシスフシミジルまたはマレイミジル、ｆｉ）−Ｂ　Ｍ　（ＣＨｚ）−ｓＲｓｚにこで、Ｒ６２は、　ＮＨ！、−Ｃ（０）ＮＨＮＨ２、−ＣＯｔＨ＊たｌｔ　ＳＨ］；　あるいはｆｆ１）ＣＯｚＨ。

ＣＨｘＮＨｔ、−ＳＨ，−Ｃ（ＲｓａＸＲｓｔ）ＳＨ−−ＮＨＣ（０）（ＣＨｚ）−＋−Ｃ（ＲｓａＸＲｓｔ）−ＳＨ，−Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ、−ＣＨ！ＯＨ， −Ｃ（ＲｓａＸＲｓｔ）Ｃ（０）ＮＨＮＨｚ、−Ｎ（ＲａｚＸＣＨｔ）−＋Ｃ（ＲｎＸＲｓ＋）Ｃ（０）−ＮＨＮＨｚ、−０（ＣＨｘ）−ｔｃ（Ｒ１ｏＸＲａ＋）Ｃ（０）ＮＨＮＨｚから選択され；ここで、ｎｌは１〜３；Ｒ２は０〜２：Ｒ６゜、ＲＨおよびＲ６□は同一または異なっていてよく、Ｈ１メチルまたはエチルである式１の化合物である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素；Ｘが／１０ゲン（最も好ましくは塩素原子）：ＱがＹであり、Ｙが水素、−Ｃ（０）Ｒ，５ＣｈＲ＋、 −Ｃ（０）ＮＲ，Ｒ，から選択され：Ｒ３が水素、ＲおよびＲ，およびＲ鵞が（同一または異な９ていてよく）所望により１〜３個の０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ，〜Ｃｓアルコキシ、ハロ、Ｃｌ−Ｃｓアルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ！〜Ｃ−ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され：Ｒ’ｒｓが（ｄ　ｄ）、（ｄｄｄ）、（ｄ　ｄ　ｄ　ｄ）、（ｅ　ｅ）または（ｅ　ｅ　ｅ）から選択され、ここで、ｎはＯ〜６；Ｘ＋ａは−ＮＨ−または −ｏ−であり、Ｘ、およびＸ、は共に水素：Ｒｓｏは１）Ｎ−ヒドロキシスフシミジルまたはマレイミジル、ｉｔ）−Ｂ−Ｍ−（ＣＨｚ）ｕＲｓｚにこで、Ｒｓｚは−ＮＨ１、−Ｃ（０）ＮＨＮＨ２、−ＣＯＩＨまたは−ＳＨ］；あるいはＵ −ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ！　Ｎ　Ｈ２、−３Ｈ。

−Ｃ（Ｒ８゜ＸＲａ＋）ＳＨ，ＮＨＣ（０）−（ＣＨｚ）−＋−Ｃ（ＲｓａＸＲｓｔ）−ＳＨ。

−Ｃ（０）ＮＨＮＨｚ、−ＣＨ２０Ｈ，−Ｃ（Ｒｓａ）（Ｒａ　Ｉ）Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ、−Ｎ（ＲｇｚＸＣＨＪ−＋Ｃ（Ｒｅ。）（ＲＩＩ）Ｃ（０）−ＮＨＮＨｔ、−Ｏ（ＣＨ！　）−ｔ　Ｃ（Ｒｓ　ｏ　）（Ｒ＊　ｌ）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈ２から選択され；ここで、ｎｌは１〜３、Ｒ２はＯ〜２、ＲａＩＩＸ　ＲＩＩおよびＲ６２は同一または異なっていてよく、Ｈ１メチルまたはエチルである式１の化合物である。

本発明の別の具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素：Ｒ’＋５が（ｄｄ）、（ｄｄｄ）、（ｄ、ｄｄｄ）、（ｅ　ｅ）または（ｅ　ｅ　ｅ）から選択され、ここで、ｎはＯ〜６　；Ｌｏは−ＮＨ−または−Ｏ−；Ｘ、およびＸ、は独立してＨ，ＯＨ，Ｎｏ、、ＮＨＣ（０）ＣＨＩ、ハ０１Ｃ８〜Ｃ４アルキル、ＣＩ−Ｃｓ　アルコキシまたはＣ２〜Ｃ・ジアルキルアミノ；Ｒ８゜は好ましくは一〇〇ｎＨ，ＣＨ２０Ｈ１、−ＳＨ。

−Ｃ（Ｒｓ。ＸＲｓ＋）ＳＨｌ　ＮＨＣ（０）−（ＣＨｚ）−＋−Ｃ（Ｒｇ。ＸＲａ＋）　ＳＨ。

−Ｃ（０）ＮＨＮＨＩ、−ＣＨ２０Ｈ１Ｃ（ＲｓａＸＲｓ＋）ＮＨＮＨｚ、−Ｎ（Ｒ４！ＸＣＨｔ）−ｔＣ（ＲｉｏＸＲｕ）Ｃ（０）−ＮＨＮＨｔ、０（ＣＨｚ）−ｔｃ（Ｒ，ｏＸＲｇ＋）Ｃ（○）ＮＨＮＨ２；ここで、ｎｌは１〜３：Ｒ２は０〜２：Ｒ６゜、Ｒ６，およびＲ６２は同一または異なっていてよく、Ｈ，メチルまたはエチルである式■の化合物である。

本発明の好ましい具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素、Ｒ’、、が（ｄ　ｄ）、（ｄ　ｄ　ｄ）、（ｄ、ｄｄｄ）、（ｅ　ｅ）または（ｅ　ｅ　ｅ）から選択され、ここで、ｎは０〜６；ＸＩｏは−ＮＨ−または−Ｏ−，Ｘ、およびＸ、は共に水素；Ｒｓｅは好ましくは−ＣＯ２Ｈ。

−ＣＨ２ＮＨ２、−３Ｈ，−Ｃ（Ｒ１゜ＸＲ５１）ＳＨ。

−ＮＨＣ（０）−（ＣＨｔ）−＋　Ｃ（ＲｇｏＸＲｓ＋）−８Ｈ，−Ｃ（０）ＮＨＮＨｔ、ＣＨｘ　ＯＨ、Ｃ（Ｒｓ　６　）（Ｒｉ　＋　）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈ！、−Ｎ（ＲａｚＸＣＨｚ）、ｔＣ（Ｒａ。）　（Ｒａ　Ｉ）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＮ　Ｈ２、−’０（ＣＨり、２Ｃ（０）ＮＨＮＨＩから選択され；ここで、ｎｌは１〜３；Ｒ２は０〜２：Ｒ６゜、ＲｏおよびＲａ１は同一または異なっていてよく、Ｈ１メチルまたはエチルである式■の化合物である。

本発明の別の具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素：Ｒ’ｌｓが（ｄｄ）であり：Ｘｌ。

は−ＮＨ−または−ｏ−；　ＸＳおよびＸ、は独立してＨ，ＯＨ，Ｎｏ□、ＮＨＣ（０）ＣＨｓ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ，アルコキシまたは０２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｒ，０は好ましくは−Ｃｏ２Ｈ，−ＣＨ！ＮＨ２、− ８Ｈ。

−Ｃ（Ｒ，。ＸＲａ＋）ＳＨｌ−ＮＨＣ（○）　（ＣＨｌ）７＋　Ｃ（Ｒｓ。ＸＲａ＋）　５Ｈ１−Ｃ（０）ＮＨＮＨＩ、−ＣＨ２０Ｈ１−Ｃ（Ｒ，。）（Ｒｓ　Ｉ）Ｃ（０）ＮＨＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６□ＸＣＨ，）、□Ｃ（Ｒ，。）（Ｒｓ　１）Ｃ（０）−ＮＨＮＨｚ、−〇（ＣＨｚ）−ｚｃ（ＲｓｏＸＲｕ）Ｃ（０）ＮＨＮＨ２から選択され：ここで、ｎｌは１〜３：Ｒ２は０〜２；Ｒ６゜、ＲａｔおよびＲ１２は同一または異なっていてよく、Ｈ１メチルまたはエチルである式 ■の化合物である。

本発明の好ましい具体例は、Ｗがメチル：Ｚが水素；Ｒ’１５が（ｄｄ）であり、ここで、ｎは０〜６；Ｘ１ｏは−ＮＨ−または一〇−；Ｘ、およびＸ６は共に水素：Ｒ５６は好ましくはｆ）−ＣＯ２Ｈ１−ＣＨ２Ｎ　Ｈ２、−ＳＨ，−Ｃ（ＲｓａＸＲａ＋）ＳＨ。

−ＮＨＣ（０）（ＣＨ２）−＋−Ｃ（Ｒｓ。）（Ｒａｔ）ＳＨｌ−Ｃ（０）ＮＨＮＨｘ、−ＣＨｚＯＨ，−Ｃ（ＲａａＸＲｓ＋）Ｃ（０）ＮＨＮＨ：、−Ｎ（ＲａｚＸＣＨｚ）−ｔＣ（Ｒｓ。）（Ｒ６□）Ｃ（０）−ＮＨＮＨＩ、−０（ＣＨｚ）−ｔｃ（ＲａｏＸＲｅ＋）Ｃ（○）ＮＨＮＨ２にこで、ｎｌは１〜３；Ｒ２は０〜２：Ｒ６゜、Ｒ□およびＲ８，は同一または異なっていてよく、Ｈ、メチルまたはエチルコニあるいは１ｆ）Ｎ−ヒドロキシスフシミジルまたはマレイミドである式■の化合物である。

本発明の別の具体例は、Ｙが水素、−Ｃ（０）Ｒ，Ｃ（Ｓ）Ｒ，Ｃ（０）ＯＲ＋１−３（○）、Ｒ１、−Ｃ（０）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ４、−Ｃ（０）ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（０）ＣＨｚ（ＯＣＨｚＣＩｈ）、ｔＯ（Ｃ＋　〜ｃ、フルキル）〔ココテ、Ｒ７は０〜５（好ましくは２または３）］、または−〇（ ○ＸＧＨｚ）−ｓＣ（０）Ｒ−［ここで、Ｒ８は０〜１０（好ましくは２．３または４）、Ｒ１は−○Ｈ（またはその金属もしくはアミン塩）、−０Ｒ１（ここで、Ｒ３は−ＣＨＩＣ（ＣＨＩＯＨ）！またはＲ７０）および−Ｎ（Ｒ，）Ｒ，（ここで、Ｒ６は水素または０１〜Ｃ４アルキル、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨＩＯＨ）３、−　ＣＨｔ　Ｃ（ＣＨｌ０Ｈ）ｓ、　−ＣＨ，Ｃ（ＣＩｈＮＨ，）３、　ＲＨＩ、Ｒ７□またはＲ？２から選択され、Ｒ９は１または２、ｎｌｏは１〜３）から選択されるコから選択される式１の化合物である。

好ましい化合物の例としては、Ｙが３．６．９−トリオキサデカノイル、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタルアミルまたは７−グルタルアミル−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸塩である比較的水溶性の式１の化合物が挙げられる。例えば化合物１８．１９および２１〜２４を参照。

式１および］の化合物は、適当なスピロシクロプロピルシクロへキサジェニル・アナログ（式■）をｙ’−ｘ試薬またはＨ−Ｘと反応させ、次いで、Ｙ−Ｘ“（ここで、Ｘ゛は活性遊離基、例えば、ハライド、アジド、スルボネートなどである）でアシル化することによって容易に調製される。塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ％ＤＭＦＡ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ピリジン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドンなどのような不活性溶媒中に出発スピロシクロプロピルシクロへキサジェニル・アナログ（式■）を溶解する。得られた溶液を試薬Ｙ’−Ｘで処理し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が反応終了を示すまで該溶液を室温で撹拌する（通常、反応性）１０ゲン化アンルについて数分間であるが、弱酸またはアシル化剤については数時間または数日間が必要である。非常に反応性の試薬については、温度は一２０℃またはそれ以下まで低下してよく、比較的非反応性のアデント（ａｄｄｅｎｔｓ）については、該温度は、溶媒によって８０℃またはそれ以上に上昇してよい）。該反応が終了した後、該溶液を適当な溶媒（塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ（食塩水と一緒に）など）で希釈する。有機層を、重炭酸ナトリウムまたはカリウムのような中塩基で抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤によって乾燥する。該乾燥剤を濾過し、該溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得る。これは、そのまま使用されるか、あるいは当業者によく知られた方法によって結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してよい。

実施例１（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ・４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル〕アミノ］カルボニル］−２−ベンゾフラン＝５−カルボン酸＝フェニルメチルエステル（化合物番号１）の製造工程Ａ、ベンゾフラン−２，５−ジカルボン酸＝ビス−（フェニルメチル）エステル（式Ｂ１一般式チヤード）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、ジメチルアセトアミド２０諺！中でベンゾフラン −２，５−ジカルボン酸（式Ａ・一般式チャード）２．４８ｇ（１２ミリモル）を撹拌する。これに、ベンジルアルコール１．２９ｍ１（１２ミリモル）、ジメチルアミノピリジン１７０＋ｃｗおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２．４９ｇを添加する。該反応を２４時間反応させておいた後、ＴＬＣは若干の残存出発物質、若干のビスエステルがあるが大部分がモノエステル−モノ酸であることを示す。

該反応混合物を酢酸エチル−水量で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。

該粗製生成物を酢酸エチルに再溶解し、シリカゲル４０ｇ上、真空下で該溶液を蒸発させる。これをシリカゲルカラム４００９の上部に添加し、１５に酢酸エチル、８３％ヘキサン、２％酢酸で溶離する。４０Ｃｈｌの前分別物を収集し、次いで、５０ｄずつの両分を収集する。所望のビスベンジルエステルは両分２４〜４３において溶出される。これらの画分を蒸発させると、ベンゾフラン−２，５ −ジカルボン酸＝ビスベンジルエステル３０８ｇｇが得られる。

ＴＬＣニジリカゲル＝Ｕｖ可視化：１５％酢酸エチル、８５％ヘキサン、２％酢酸；Ｒ＋Ｑ、５４゜質量分析・各々、３８７および３８５１：Ｍ＋ＨおよびＭ、２７９および９１に他のフラグメントイオン。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、ＴＭＳ）６５．３９（ｓ、２Ｈ）；　５．４３（ｓ、２Ｈ）：　７．３０−７．５３（ｍ、ｌ０Ｈ）；　７．５７−７．６９（ｄ＋ｓ、２Ｈ）：　８．１６−８．２５（ｄｄ、ＩＨ）；８．４５および８．４６（ｄ、　ＩＨ）。

２５％酢酸エチル、７３％ヘキサン、２％酢酸で溶離を続ける。両分５６−２０８（１，５３ｅ）を蒸発させて、ベンゾフラン−２，５−ジカルボン酸＝２−フェニルメチルエステルを単離する。

ＴＬＣニジリカゲル：ＵＶ可視化、１５％酢酸エチル、８５％ヘキサン、２％酢酸；Ｒ，０，３６゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓＳＴＭＳ）：δ２．７−３．２（ｂ　ｓ、　ＩＨ）　：　５．４５（ｓ、　２Ｈ）　；７．３−７．５（ｍ、３Ｈ）；　７．５−７．６（ｍ、２Ｈ）；　７．７５および７．７８（ｄ。

ＩＨ）；７．８５（ｄ、ＩＨ）：８．１７−８．２３（ｄｄ、ＩＨ）＋８．５３（ｄ、ＩＨ）。

上記ベンゾフラン−２，５−ジカルボン酸＝２−フェニルメチルエステルを工程Ａのエステル化条件に再度従わせて、ベンゾフラン−２，５−ジカルボン酸＝ビスフェニルメチルエステルを収率８０％で得る。

工程Ｂ：ベンゾフランー２．５−ジカルボン酸＝５−フェニルメチルエステル（式Ｃ１一般式チヤード）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、ＴＨＦ２０菖Ｊ−ＤＭＦ５ｘＡ中でビスベンジルエステル（工程Ａ；式Ｂ）１．１１ｇ（２，８７ミリモル）を撹拌しつつ溶解する。これにＩＮ　ＮａＯＨの２．５ｍｌバッチ２つを添加し、ＴＬＣによって該反応を追跡して、該反応がモノエステル段階で停止することを確認する。

４５分の反応時間の後、ＩＮ　ＨＣＩ　６寓１を添加する。該反応を酢酸エチル −食塩水間で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に高真空を使用して蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１０ｇ上に塗布し、シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィーに付す。３０％酢酸エチル−２％酢酸−６８％ヘキサン７０Ｃｈｌ、次いで４０％酢酸エチル−２％酢酸−５８％ヘキサン８００ｍ７によって溶離する。

２０ｍ１の画分を回収し、ＴＬＣによって分析する。画分２８〜５４中に生成物が酢酸：　Ｒ，０，０８゜質量分析−２９６，２７８，２５１，１８９，９１に主要なイオン。

ＮＭＲ（ｄｓ−アセトン、ＴＭＳ）二δ５．４２（ｓ、２Ｈ）；　７．３−７．５（ｍ。

３Ｈ）＋７．５−７．６（ｍ、２Ｈ）＋７．７５および７．７８（ｄ、　Ｉ　Ｈ）　；　７．８（ｄ。

ＩＨ）＋８．１９〜８．２５（ｄ　ｄ、　ＩＨ）　；　８．５４（ｄ、　ＩＨ）。

工程Ｃ：式Ｅのアミドの製造（一般式チャード）暗所で、窒素下、室温で（〜２５℃）で、ＤＭＦ　１ｘｉ中で式りのアミン（一般式チャード）４０諺９（０，１３ミリモル）を撹拌する。この溶液に酸（式Ｃ）３９菖９（０，１３ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２７１９を添加する。該反応は二相状態で出発するが、１７時間の反応時間の間に全て溶解する。

所定の反応時間の後、反応混合物を酢酸エチル−水量で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル９ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを以下の量の酢酸エチル−ヘキサン：３Ｏ−７０Ｃ８０，ｌ＞、４０−６０（４０ｍ１）、５０−５０（６０−１）、６Ｏ−４０（２０薦ｌ）、７Ｏ−３０（２０菖り、８Ｏ−２０（２（ｂｌ）、９Ｏ−１０（２０富りおよび純粋な酢酸エチル１００ｍ１で溶離し、生成物が不溶性によって引きずり出される。２Ｋｌずつの画分を収集し、ＴＬＣによってそれらを分析する。画分２６〜１１０中に生成物が見つけられ、これを合わせ、真空下で蒸発させて、固体６８ｍ＋９（収率８９％）を得る。

質量分析：５８５．５８７．５８９にＭ＋Ｈ：２７９．９１に他の主なイオン。

ＴＬＣニジリカゲル、ＵＶ可視化：３０％酢酸エチル−７０％ヘキサン：Ｒ１・０．５９ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）＋６５．１９（ｓ、２Ｈ）；　５．４１（ｓ、２Ｈ）；７．３−７．６（ｍ、７Ｈ）；　７．６６−７．７４（ｄ、ＬＨ）；７．８３−７．９０（ｄ。

ＬＨ）＋　７．９０（ｓ、ＩＨ）＋８．１０−８．１７（ｄ、ＩＨ）：８．２３（ｓ、ＩＨ）：８．５４（ｓ、ＬＨ）：　１０．６５（ｓ、ＩＨ）；　１２．１７（ｓ、ＩＨ）。

工ＷＤニトリクロロエチルエステル（式Ｅ１工程Ｃ）の加水分解窒素下、６０℃ で、酢酸１０１Ｚ中でトリクロロエチルエステル（式Ｅ１一般式チヤード）５０＋＋ｖ（０，０８５ミリモル）を撹拌する。この部分的に溶解した混合物に亜鉛７５ｍ９を添加する。数分後、固体のほとんどが溶解し、次いで、新しい固体が形成する。該反応を６０℃で１時間反応させておき、次いで、室温（〜２５℃）に冷却し、ＤＭＦで希釈し、濾過する。該固体をＤＭＦで洗浄し、濾液を合わせ、洗浄し、高真空下で蒸発させる。

上記粗製止成物をシリカゲル５００ｕ上に塗布し、シリカゲル５ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを１０％ＤＭＦ−９０％トルエンー２％酢酸３０ｍ１および２０−８０−２の同一溶媒５０ｍ１で溶離する。２ｍｌの画分を回収し、ＴＬＣによってそれらを分析する。両分１２〜３０は主生成物（弐Ｆ、一般式チャード）を含有しており、これを合わせ、真空下でＭ発させる。これから固体２５叩（収率６７％）を得る。

質量分析＝４７７にＭ十Ｎａ：４５５にＭ＋Ｈ：２７９に他の主要なイオン。

ＴＬＣニジリカゲル：ＵＶ可視化；　１０９６Ｄ１０９６Ｄ％　トルエン−２％酢酸：Ｒ，：０．１６゜ＮＭＲ：ｄｌ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ　：δ５．４１（ｓ、２Ｈ）；７．１０（ｓ、ＩＨ）ニア、　３−７．７（ｍ、　７Ｈ）　：　７．８５および７．８８（ｄ、ＬＨ）ニア、８９（ｓ、ＬＨ）：８．１２および８．１５（ｄ、ＩＨ）；　８．１７（ｓ、ＩＨ）；８．５４（ｓ、ＩＨ）；　１０゜５８（ｓ、ＩＨ）；　１１．７７（ｓ、ＩＨ）；　１２．６−１３．１（ｂｓ、ＬＨ）。

工程Ｅ：（Ｓ）−２−［［［［２−［［ｘ−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’）ジピロール−３（２Ｈ）−イル〕スルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］力ルボニルコ２−ベンゾフラン−５−カルボン酸＝フェニルメチルエステル（化合物番号１）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５’Ｃ）で１時間、酢酸エチル２ｍｌおよびＨＣ４ガスで飽和されて酢酸エチル３Ｍｌ中で（Ｓ）−１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２ｂ：４．３−ｂ’］ジピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸＝１．１−ジメチルエステル（ＢＯＣクロロフェノール）５６菖ｇ（０，１７ミリモル）を撹拌する。３０％酢酸エチル−７０％ヘキサン中シリカゲルＴＬＣは、出発物質のスポットの全てが原点の１つのスポットに置き換えられることを示す。次いで、真空下、溶媒を蒸発させ、次いで、残留物に塩化メチレンを添加し、これを真空下で再度蒸発させる。

得られた固体残留物をジメチルアセトアミドｌ　、　５　菖１に溶解する。この溶液に、酸（式Ｆ）７７ｕ（０，１７ミリモル）および１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）３２１９（０，１７ミリモル）を添加する。該溶液を１時間反応させておき、その後、さらに酸２０冨９およびさらにＥＤＣ８諺９を添加する。該反応をさらに３時間反応させる。

反応混合物を食塩水−酢酸エチル−ＴＨＦ＆Ｉで分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル１０ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを１０％ＤＭＦ−９０％トルエン〜２０％ＤＭＦ−８０％トルエンの勾配液によって溶離する。２１１Ｊずつの両分を回収し、ＴＬＣによってそれらを分析する。画分３０〜４３中に生成物が見つけられ、これらを合わせ、高真空下で蒸発させて、黄色固体８４吋（収率７４％）を得る。

ＴＬＣニジｕｈ’ｆｈ：ＵＶ可視化：１０％ＤＭＦ−９０％）／Ｌ４７；ＲＦ：０．３０ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２９５ｎｍ（３５，６７０）：３４０ｒ＋ｍ（２４，９００）質量分析＝６７３．６７５にＭ＋Ｈ：６７２．６７４にＭ：４３７．２７９．２３７．２３６．１９９．１８７に他の主要なイオン。

ＮＭＲ：　ｄａ　ＤＭＳＯ，ＴＭＳ　：δ２．３６（ｓ、　３Ｈ）　；　３．５ −３．６７（ｔ。

ＩＨ）：　３．８３−３．９５（ｄ、　ＩＨ）：　３．９５−４．０７（ｔ、　ＬＨ）　：　４．４７−４゜５９（ｄ、ＩＨ）：　４．５９−４．７４（ｔ、ＩＨ）：　５．４１（ｓ、２Ｈ）；　７．０６（ｓ。

ＩＨ）；７．１６（ｓ、ＬＨ）＋７．３２−７．７５（ｍ、８Ｈ）；　７．８６および７，８９（ｄ、ＬＨ）；７．９０（ｓ、ＩＨ）；８．１２および８．１５（ｄ、　ＩＨ）　；　８．２２（ｓ。

ＩＨ）：　８．５４（ｓ、ＬＨ）：　９．８２（ｓ、ＬＨ）＋　１０．６１（ｓ、ＩＨ）＋１０．７５（ｓ、ＩＨ）：　１１．７３（ｓ、ＩＨ）。

実施例２（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’）ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号２）の製造暗所で、室温（〜２５℃）で、ＴＨＦ　Ｏ，３ｘｌ−ＭｅＯＨ０，１ｍｌ中で（Ｓ）−２−［［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８− メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノコカルボニル］−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸＝フェニルメチルエステル（化合物番号１）ＩＣｂｇ（０，０１５ミリモル）を撹拌する。この溶液に、炭素上１０％パラジウム１０菖９およびギ酸アンモニウム８咥を添加する。ＴＬＣが反応の終了を示した後、該混合物を５０℃に１５分間加熱する。

該反応を室温（〜２５℃）に冷却し、酢酸エチル、ＩＮ　ＨＣＪｌ菖ｌ−水２５ｇＡ１゜間で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空下で蒸発させ、（Ｓ）−２−［［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８ −メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール＝５−イルコアミノ］カルボニルニー２−ベンゾフラン−５−カルボン酸８哩（収率８９％）を得る。

ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）＋３．５３−３．６７（ｍ。

ＬＨ）；　３．８６−３．９７（ｄ、ＩＨ）；　３．９７−４．０９（ｔ、ＩＨ）；　４．４８−４゜６０（ｄ、ＩＨ）＋４．６０−４．７５（ｔ、ＬＨ）；７．０５（ｓ、ＩＨ）；７．１５（ｓ。

ＩＨ）；７．４４−７．５４（ｓ、ＬＨ）＋　７．５６−７．６４（ｄ、ＩＨ）；ｆ７．６５（ｂ　ｓ、　ＩＨ）　：　７．７８−７．８７（ｄ、　ＬＨ）　：　７．９０（ｓ、　ＩＨ）　；　８．０５−８．１３（ｄ、ＬＨ）；　８．２１（ｓ、ＬＨ）；　８．４８（ｓ、ＩＨ）；　９．８３（ｓ、ＬＨ）＋　１０５９（ｓ、ＬＨ）＋１０．７５（ｓ、ＩＨ）：　１１．７１（ｓ、ＩＨ）；１２．６ −１３．３（ｂｓ、ＩＨ）。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３４０ｒｍ（２１，８６０）；２９４ｎｉ（３２，３６０）質量分析：５８３．５８５にＭ＋Ｈ：５８２．５８４にＭ、３４７．２３７．２３６に他のイオン。

ＴＬＣニジリカゲル；Ｕｖ可視化；２０％ＤＭＦ−８０％トルエンー２％酢酸；（Ｓ）−２−［［［２−［（４，５，８，８ａ−テトラヒトｏ−７−７！チル− ４−オキソシクロプロパ［Ｃ］ビロール［３，２−ｅ］インドール−２（ＩＨ） −イル）−カルボニルクー１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］ −２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号３）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で３０分間、アセトニトリル２．４ｘｌ、トリエチルアミン１，２冨ｌ、水１．２ｘＩ中で（Ｓ）−２−［［［２−［［１− （クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’１ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ −インドール−５−イル］アミノ］カルポニルニー２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号２）６１菖９（０，０１ミリモル）を撹拌し、完全な溶液を得る。

反応混合物を酢酸エチル−水量で分配する。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、蒸発させる。上記抽出によって不適当な物質が回収される。かくして、水層をｐＨ３リン酸塩緩衝液で酸性化し、酢酸エチルおよび新しく蒸留されたＴＨＦの５０−５０混合物で２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、第１酢酸エチル抽出物と合わせ、真空下で蒸発させる。これにより、生成物（化合物番号３）５３ｍｇ（収率９３％）が得られる。

ＴＬＣニジ’）ｈ’ｆｈ；ＵＶ？Ｔ視化：　２０％ＤＭＦ−８０％ｌ’ルエ：／ −２％酢酸：Ｒ，：０．３７゜ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯＳＴＭＳ）：δ１．４２−１．５２（ｍ、ＩＨ）：１．９９５−２０５（、ＬＨ）；　２．０５（ｓ、３Ｈ）；　３．１５−３．３０（ｍ、ＩＨ）：　４．４５−４゜５５（ｄ、ＩＨ）；　４．５６−４．６７（ｄｄ、ＩＨ）：　６．７７（ｓ、ＩＨ）：６．９４（ｓ。

ＩＨ）　＋　７．２７（ｓ、　ＬＨ）　；　７．４８−７．５８（ｄ、　ＬＨ）　；　７．６４−７．７５（ｄ。

ＬＨ）＋　７．８４−７．９２（ｄ、’ｌＨ）；　７゜９３（ｓ、　ＩＨ）　；　８．１０−８．２０（ｄ。

ｉＨ）；　８．２８（ｓ、ＩＨ）；　８．５２（Ｓ、ＩＨ）＋１０．６４（Ｓ、ＩＨ）：　１１．６０（ｓ、ＩＨ）：　１１．８９（ｓ、ＩＨ）。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３５６ｎｍ（１９６７０）；　３０９ｎｍ（２６，２３０）。

質量分析・５４７１：Ｍ＋Ｈ；　３４７．２０１に他のイオン。

ＭＣＩを添加すると５８３にＭ＋ＨＣ７＋）Ｉが得られる。

実施例４（Ｓ）−２−［［［ｒ２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５− ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ・４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルツー力ルバミン酸＝１．１−ジメチルエチルエステル（化合物番号４）の製造工程Ａ１式Ｈ（一般式チャード）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で、新たに蒸留したＴＨＦ　５ｘ／中でアミン（弐Ｇニ一般式チャート）０．５９（２，４５ミリモル）を撹拌する。これに、ＢＯＣ−ＯＮ　６１０ｎ（２，４５ミ ’１７モ／ｌｚ）オヨヒト’ＪＬチＡｔ７ミン３５０μｌ（２，４５ミリモル）を添加する。室温（〜２５℃）で３日後、ＴＬＣによって、該反応が実質的に終了したことが判明する。

次いで、該反応を酢酸エチル、食塩水間で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１０９上に塗布し、シリカゲル９０９上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを１０％酢酸エチル−９０％ヘキサン〜２５％酢酸エチル−７５％ヘキサンの勾配液によって溶離する。１５ｍ／の画分を回収し、ＴＬＣによってそれらを分析する。両分５５〜１１９中に生成物が見つけられ、これを合わせ、真空下で蒸発させ、固体（式Ｈ）６１７ｘｐ（収率８３％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル；Ｕ■可視化：３０％酢酸エチル−７０％ヘキサン；Ｒ「：０．６３゜質量分析＝３０４．２４８．２０２．１５８．１３０．１０２．５７に主要なイオン。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ’ｓ、ＴＭＳ）：６１．３８−１．４７（ｔ、　３Ｈ）；１．５３（ｓ、　９Ｈ）；４、３５−４．４５（ｑ、２Ｈ）；６．５０（ｓ、ＬＨ）；　７．１３−７．１６（ｄ、ＩＨ）ニア、　１８−７．２４（ｄｄ、　ＬＨ）；７．３０−７．３８（ｄ、　ＩＨ）　；　７．７９（ｓ、　ＩＨ）＋８、８５（ｂ　ｓ、　ＬＨ）。

工程Ｂ：エチルエステル（式Ｈ）の加水分解窒素下、室温（〜２５℃）で、ピリジンＩＣｈｉ−ＭｅＯＨ１０冨ｌ−水１０＋１−ＩＮ　ＮａＯＨ５菖１中でエチルエステル（工程Ａ１式Ｈ）６１７ｓ＋ｇ（２，０３ミリモル）を撹拌し、完全な溶液を得る。該反応をＴＬＣによって追跡し、２０時間後に完了したことが判明する。

次いで、該反応をＩＮ　ＨＣＩ　５ｘｌで処理し、真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチル−水−ＩＮ　ＨＣｌ３ｚ１間で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で蒸発させる。これにより固体（式Ｊ）６２Ｃｂｇ（収率１００％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル：Ｕｖ可視化＝３０％酢酸エチル−７０％ヘキサン−２％酢酸：Ｒ１：０．２０゜質量分析＝２７６．２２０．２０２．１７６．１５８．１３０に主要なイオン。

ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ１．５０（ｓ、９Ｈ）＋７．１３−７．１７（ｄ。

ＩＨ）；　７．３７−７．４９（ｍ、２Ｈ）；　７．９７（ｓ、ＬＨ）；　８．３Ｈｂｓ、ＬＨ）；１０、７７（ｂ　ｓ、　ＬＨ）。

工程Ｃ：エチルエステル（アミド）（式Ｌ１一般式チヤード）の製造　暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で、酸（工程Ｂ：式Ｊ１一般式チヤード）６２０真９（２，０３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　４ｘｌと一緒に撹拌し、完全な溶液を得る。これに、アミン４１５ｕＣ２，０３ミリモル）および１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３９０−９を添加する。５日後、反応混合物を酢酸エチル−水量で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１０９上に塗布し、シリカゲル９０９上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを１０％ＤＭＦ−９０％トルエンで溶離する。２０＊Ｉの画分を回収し、ＴＬＣによってそれらを分析する。画分２４−５３は生成物を含有しており、これらを合わせ、真空下で蒸発させる。これにより固体（式Ｌ）８９０哩（収率９５％）を得る。

ＴＬＣ：　シ’）ｆｙゲル：ＵＶ’ｉ５Ｔ視化；　１０％ＤＭＦ−９０％トルエン；Ｒ，：０．４５゜質量分析　５３９．４６３．４６２．４０７．４０６．２５９．２０４．２０３．１５９．１５８．５７に主要なイオン。

ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ１．３−１．４（ｔ、３Ｈ）：　１．４９（ｓ。

９Ｈ）；　４．３−４．４（Ｑ、２Ｈ）：　７．１６（ｓ、ＬＨ）；　７．２０ −７．２７（ｄ。

ＩＨ）；　７．２８−７．３８（ｒｎ、２Ｈ）：　７．４−７．５（ｄ、ＩＨ）；　７．５５−７．６４（ｄ、ＬＨ）；　７．８０（ｓ、ＩＨ）；　８．１４（ｓ、ＬＨ）；　９．１７（ｓ、ＩＨ）＋　１０゜１３（ｓ、ＬＨ）；　１１．５８（ｓ、ＩＨ）；１１．８９（ｓ、ＩＨ）。

工程Ｄ：ニチルエステル（式Ｌ）の加水分解暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で、ピリジン１０ｗ１　ＩＮ　ＮａＯＨＳｍｌ中でエチルエステル（工程Ｃ１式Ｌ）８９０−ｇ（１，９２ミリモル）を撹拌し、完全な溶液を得る。該反応をＴＬＣによって追跡し、２０時間後、出発物質がないことが示される。

この時点で、ｉＮ　ＨＣｌ　３ｓｃ／を添加し、混合物を真空下で蒸発させる。

残留物を食塩水−ＩＮ　ＨＣｌ　５ｍ１−新しく蒸留したＴＨＦ−酢酸エチル間で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空下で蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１０ｇ上に塗布し、シリカゲル７０ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを２ｏ％ＤＭＦ−８０％トルエンー２％酢酸５００ｘｆで溶１１ｔＬ、次イテ、３０−７０−２および４ｏ−６０−２の同一溶媒３００ｘｊＴ溶離する。１０Ｃ１＋ｊ！の前分別物を回収し、次いで、１５Ｋｌずつの画分を収集する。

該画分をＴＬＣによって分析し、画分３０−５２中に生成物が見つけられる。これらを合わ也真空下で蒸発させ、（式Ｍ）９３０１９（収率１００％）を得る。

質量分析＝４３５．４３４．３７９．３７８．３６１．１７７．１７６．１５９．１５８．５７に主要なイオン。

ＴＬＣ・シリカゲル；Ｕｖ可視化；２ｏ％ＤＭＦ−８０％トルエンー２％酢酸；Ｒ＋＋０．３５゜ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）；　７．０８（ｓ、ＩＨ）；７．１８−７．２７（ｄ、ＩＨ）ニア、２７−７．３８（ｍ、２Ｈ）；７．３ｇ−７，４６（ｄ、ＬＨ）；　７．５−７．６（ｄ、ＩＨ）；　７．８０（ｓ、ＩＨ）；　７．９５（ｓ、ＬＨ）；　８゜１２（ｓ、ＩＨ）；　９．１６（ｓ、ＩＨ）；　１０．１０（ｓ、ＩＨ）：　１１．５８（ｓ、ＬＨ）；１１．７３（ｓ、ＬＨ）。

工程Ｅ　：（Ｓ）−２−Ｉｆ：［２−［［１−（クロロメチル）−１，Ｓ−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ　：４．３−ｂ’コシピロール−３（２Ｈ）−イル〕カルボニル］−１８−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−力ルバミン酸＝１．１−ジメチルエチルエステル（化合物番号４）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で、酢酸エチル４＊１−ＨＣＩガスで飽和された酢酸エチル５ｍｌ中で（Ｓ）−１−Ｃクロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２ｂ：４．３−ｂ’］ジピ。−ルー３（２Ｈ）−カルボン１ＩＦ＝１．１−ジ／？ルエステル（ＢＯ（りｏ０７エ／− ル）１２０ｍ９（０，３６ミリモル）を撹拌する。ＴＬＣは、この時、出発物質の全てが反応したことを示す。

溶媒を真空下で蒸発させる。残留物に塩化メチレンを添加し、該混合物を真空下で再蒸発させる。残留物をジメチルアセトアミド４ｍｌに溶解する。

暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で、ＤＭＡ溶液１．７ｍ１Ｃ０，１５ミリモル）を撹拌し、酸（工程Ｄ：式Ｍ）６５＠９（０，１５ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）２８諺ｙで処理する。４５分後、さらに酸１６１１９およびＥＤＣ７１１９を添加する。

さらに３時間後、反応混合物を酢酸エチル−Ｔ）（Ｆ−食塩水間で分配する。層を分離し、水層をＴＨＦ−酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１９上に塗布し、シリカゲル１０ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを１０％ＤＭＦ−９０％トルエン〜２０％ＤＭＦ−８０％トルエンの勾配液によって溶離する。２ｔｌずつの画分を回収し、ＴＬＣによってそれらを分析する。両分１６〜３０中に生成物が見つけられ、これらを合わせ、真空下で蒸発させ、固体９２ｍｇ（収率９４％）を得る。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）：　２９８ｎｍ（３５，９２０）：３４０ｎ＋＋＋（３０，０４０）。

ＴＬＣ：　シＩＪ　力’ｆｋ；ＵＶ可視化；　１０％ＤＭＦ−９０％　トルｘン；Ｒ，：０．２１゜ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯｌＴＭＳ）：δ１゜５０（ｓ、９Ｈ）：２．０ｇ（ｓ、３Ｈ）；３．５４−３．６６（ｔ、ＩＨ）：３．８５−３．９５（ｄ、ＩＨ）：３．９８−４．０９ｃｔ、ＩＨ）；　４．５−４．６（ｄ、ＩＨ）：　４．６− ４．７４（ｔ、ＬＨ）：　７．０６（ｓ。

ＬＨ）；７．１５（ｓ、　ＬＨ）＋７．２０−７．２９（ｄ、　ＩＨ）　；　７．３−７．４（ｍ、　２Ｈ）；７’、　４５−７．５３（ｄ、ＩＨ）；７．５３ −７．６０（ｄ、ＩＨ）；　７．６７（ｂｓ、ＩＨ）ニア、８３（ｓ、ＩＨ）：　７．９５（ｓ、ＩＨ）；　８．２３（ｓ、ＩＨ）：　９．１７（ｓ、　ＩＨ）：９．８Ｈｓ、ＩＨ）：　１０．１５（ｓ、ＩＨ）；　１０．７４（ｓ、ＩＨ）；　１１．６３（ｓ。

ＬＨ）＋１１．６９（ｓ、ＩＨ）。

質量分析：６５３．６５５にＭ＋Ｈ：６５２．６５４にＭ、７２９．５９７．３６１．２３７．２３６．１５９．５７に他の主要なイオン。

実施例５（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル −５−［［［［４−［ｒ［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル〕アミノメチルコフェニルコアミノコ力ルポニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ”］−ジジクロール−３２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル〕−２−ベンゾフランカルボキンアミド（化合物番号５）の製造工程Ａ：式Ｎ（一般式チャード）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で、新たに蒸留したＴＨＦ　１４ｍ１中でｐ−二トロベンジルアミン・塩酸！１．０９（５，３ミリモル）を撹拌する。これにトリエチルアミン１．３１ｍＡ’およびＢＯＣ−ＯＮ　１．３２ｇを添加する。これにより、２４時間の間に完全には溶解しない混合物が得られ、そこで、さらにＴＨＦ１５＋＋ｆを添加する。さらに２４時間撹拌した後、反応は、まだ、溶解しない。

この時点で、反応混合物を酢酸エチル−食塩水間で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で蒸発させる。

粗製生成物を１００ｇシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル−８０％へキサンで溶離する。１５ｘｌずつの画分を収集し、ＴＬＣによってそれらを分析する。以下の両分を合わせて、真空下で蒸発させる。

両分３３〜４４、所望の生成物および副生酸物両分４５〜６７、所望の生成物。

混合した画分を分離させるための別のＴＬＣシステム・１０％アセトン−９０％ヘキサン（悪）；トルエン（悪）：塩化メチレン（悪）；１０％酢酸エチル−９０％トルエン（同様）。

画分３３〜４４を１００ｇのシリカゲル６０上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル−９０％トルエンで溶離する。１００ｍｊ！の前分別物を収集し、次いで、２０ｘｊ！ずつの画分を収集する。ＴＬＣ分析は、画分１８〜２３が混合生成物であり、画分２４〜４２が純粋な生成物であることを示し、後者を上記の純粋な生成物と合わせる。混合した画分を同一カラム上で再度クロマトグラフイーに付し、両分２１〜４２中に純粋な生成物が見つけられる。これらを上記の純粋な生成物と合わせ、合計１．２８ｇ（収率９５％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル：ＵＶ可視化；１０％酢酸エチル−９０％ヘキサン、Ｒ，：０．１０゜質量分析：２５２．２３７．１９７．１９６．１７９．５７に主要なイオン。

ＮＭＲＣＣＤＣ１３，ＴＭＳ）：δ１．５０（ｓ、　９Ｈ）　：　４．３５−４．４８（ｄ。

２Ｈ）；５．０１（ｂｓ、ＬＨ）ニア、４３および７．４６（ｄ、２Ｈ）；８．１８および８．２１（ｄ、２Ｈ）。

工程３１式Ｏ（一般式チャード）の製造新たに蒸留したＴＨＦ　５ｇ上および無水エタノール１５ｍハこニトロ化合物（工程Ａ・式Ｐ）５００ｍｖ（１，９８ミリモル）を溶解する。該溶液を酸化白金７５票９で処理し、加圧下、室温（〜２５℃）で２時間、水素添加する。

反応混合物を濾過し、触媒をさらに新たに蒸留したＴＨＦで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、真空下で蒸発させ、固体を収率１００％で得る。

ＴＬＣニジリカゲル：ＵＶ可視化、２０％酢酸エチル−８０％ヘキサン：Ｒ１：０６２８゜質量分析・２２２．１６５．１２１．１０６．７７．５７に主要なイオン。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、ＴＭＳ）　δ１．４５（ｓ、９Ｈ）　；　３．５−３．８（ｂ　ｓ、　２Ｈ）；４．１３−４．２０（ｄ、２Ｈ）＋４．７０−４．８５（ｂｓ、ＩＨ）：６．６０−６．６５（ｄ、２Ｈ）；７．０３−７．１０（ｄ、２Ｈ）。

工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ〜［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８ −メチル−５［［［［４，［［［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］アミノメチルコフェニルコアミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２− ｂ：４．３−ｂ’］−ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコル２−ペンゾフランカルボキサミド（化合物番号５）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、トルエン中２０％ホスゲン（１，９３Ｍ、９６５ミリモル）５ｇ上を撹拌する。これに、酢酸エチル１４１に溶解したアミン（工程Ｂ・式０）４７ｍｇ（０，２１ミリモル）を１分間かけて滴下する。１時間の反応時間後、溶媒を真空下で蒸発させる。

蓋素下、室温（〜２５℃）で、得られた残留物を新たに蒸留したＴＨＦ　ｌｘｊ！と一緒に撹拌する。これに、新たに蒸留したＴＨＦ　１ｖｓｌに溶解した（Ｓ）−Ｎ−［２＝［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ −８−メチルベンゾ［１，２−ｂ二４，３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イルコカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコーク−ベンゾフランカルボキサミド（米国特許第４．９１２．２２７号参照：本明細書中に引用記載する）５７ｍｇ（０，１０５ミリモル）を添加し、次いで、該イソシアネート−尿素混合物にトリエチルアミン１４μｌを１分間滴下する。反応を６５℃に３時間加熱し、反応をＴＬＣによって追跡する。さらにトリエチルアミン１０μｌを添加し、さらに２時間加熱し続ける。次いで、反応を一晩、室温（〜２５℃）に冷却し、次いで、６５℃でさらに２時間加熱する。

この時点で、反応を室温（〜２５℃）に冷却し、濾過し、固体をＴＨＦで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、真空下で蒸発させる。蒸発からの粗製残留物をシリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル９ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを４０％アセトン−６０％ヘキサンで溶離し、次いで、５０−５０の同一溶媒で溶離する。２ｇ上ずつの画分を収集し、ＴＬＣによってそれらを分析する。

以下の画分を合わせ、蒸発させる：画分３５−４２、所望の生成物、２９票９画分２９−３４および４３−５６、所望の生成物＋不純物混合した両分を、１０％ＤＭＦ−９０％トルエンで溶離する以外は上記のように再度クロマトグラフィー処理する。画分２０〜３５中に生成物（化合物番号５）が見つけられ、２８籾を得る。これにより、合計収量５７１９または（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５ −ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ“コシビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル〕−ＩＨ−インドール−５−イルコル２−ペンゾフランカルボキサミドに基づく６９％を得る。

ＴＬＣニジリカゲル：ＵＶ可視化：５０％アセトン−５０％ヘキサン；Ｒ，・０．４９゜ＵＶ（ＭｅＯＨ）：　３２０ｎｍ（３１，４９０）；２９２ｎｍ（４０，１５０）。

質量分析、７８７．７８９にＭ；　６８７．６７０．５３８．３０３．２３６．２００．１９９．１８７．１４５．１０６．５７に他の主要なイオン。

ＮＭＲ（ｃｌ＠ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ１．４０（ｓ、　９Ｈ）　；　２．４２（ｓ、　３Ｈ）　；　３゜７０−３．８２（ｔ、ＬＨ）；３．９５−３．１５（ｍ、３Ｈ）；４．１３−４．２４（ｔ。

ＬＨ）＋４．５９−４．６８（ｄ、ＩＨ）：４．７０−４．８４（ｔ、ＩＨ）ニア、１７−７．２５（ｍ、４Ｈ）；　７．３０−７．４４（ｍ、２Ｈ）ニア、４４−７．５７（ｍ、４Ｈ）ニア、５７−７．６６（ｄ、ＩＨ）：　７．７３−７．７８（ｄ、ＩＨ）；　７．７９（ｓ、ＩＨ）；７．８１−７．８７（ｄ、ＩＨ）：　７．９１（ｂｓ、ＩＨ）；　８．２３（ｓ、ＬＨ）；　１０．３３（ｓ、ＩＨ）；　１０．５０（ｓ、ＩＨ）＋　１１．２２（ｓ、ＩＨ）；　１１．７４（ｓ、ＩＨ）。

実施例６弐Ｐ（一般式チャード）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、ピリジン２Ｑｍｌ中で塩化ｐ−ニトロベンゾイル１８５ｙ（ＩＯミリモル）を撹拌する。次いで、該溶液にベンジルアルコール１，０８９を添加し、得られた溶液を約６５時間反応させておく。

この時点で水を添加し、白色固体の沈殿物を得る。該固体（式Ｐ）を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物１．７９９（収率７０％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ＵＶ可視化：２０％酢酸エチル−８０％ヘキサン：Ｒ２・０７５゜ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＡｓ、ＴＭＳ）：６５．４１（ｓ、２Ｈ）４．３１−７．５０（ｍ。

５Ｈ）：　８．２０−８．３４（ｍ、４Ｈ）。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　２１７ｎｍ（９，７８０）：　２５９ｎｍ（１３，８５０）。

ＩＲ（マル）−１７１３，１５２３，２９２５，７１６，１２８２，２９５３，７４５，１３４８，２８５５，１１２３，６９５，２８６９，１１０４，１３２３，１３８１，１４５５，８７０，１６０５，１２９９，８５１，１３６３，９５４，３１１４，７８７，１０２３ｃｍ−’に主要なピーク。

質量分析　２５７．１５０，９１に主なイオン。

式Ｐ（実施例６）５００藁９（１，９４ミリモル）をＴＨＦ　５ｍｊ−９５％エタノール１５ｚｌに溶解する。これに、酸化白金７５１ｇを添加し、加圧下、室温（〜２５℃）で８０分間、該混合物を水素添加する。ＴＬＣは、出発物質はないが２つのより大きい極性の生成物を示し、展開溶媒中に存在する酸によってのみ原点が除去される。

触媒を濾去し、Ｔ）（Ｆで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、真空下で蒸発させる。粗製生成物をシリカゲル５ｇ上で塗布し、シリカゲル５０ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを、低い極性の生成物がなくなるまで、３０％酢酸エチル−７０％ヘキサンで溶離する。次いで、溶媒を４０％酢酸エチル−６０％ヘキサン−２％酢酸に切り換える。１５Ｎｌずつの画分を収集し、ＴＬＣによってそれらを分析する。以下の画分を合わせて真空下で蒸発させる。

画分１１〜１７、所望の生成物２８７−９（収率６５％）画分３３〜４７、副生成物１４０菖ｇ（収率５３％）ＴＬＣおよびＮＭＲデータは、副生成物がベンジルエステルの水添分解によるｐ−アミノ安息香酸であることを示す。

水素添加時間を２０分まで短縮しても、なお、出発物質の全てがなくなり、過剰水素添加され、所望の生成物の収車が６９であること％を示す。

ＴＬＣンリカゲル、ＵＶ可視化；２０％酢酸エチル−８０％ヘキサン：Ｒ１：０．２７ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ、ＴＭＳ）：δ４．０６（ｓ、　２Ｈ）　：　５．３１（ｓ、２Ｈ）　；　６．６−６．７（ｄ、２Ｈ）＋　７．３−７．６（ｍ、：１ｉＨ）＋　７．８５−７．９４（ｄ、２Ｈ）。

ＩＲ（マル）：　１２８２．１１７１．３３６１．１６８７．３４５７．１６０１．１６３３．１１１８．２９２６．１３１１．１３８１．２９５４．１３１７．１５１９．７３０．２８５５．７７２．１４３７．２８６８．１５７２．６９４、７０３．８４７．１４５３．３２２５ｃｍ−’に主要なピーク。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２１５ｎｍ（１２，４００）；２２３ｎｍ（９，０００）；２９６ｎｍ（２１，６６０）。

実施例８５−４（２−メルカプトプロピオニル）アミン］−Ｎ−［２−（４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［Ｃ］ピロロ［３，２ −ｅ３インドール−２（（Ｉ　Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルクー１Ｈ−インドールー２−カルボキサミド（化合物番号８）の製造暗所で、トリフルオロ酢酸１００μｌに（Ｓ）−２−［［［［２−［［１−（クロロメチル）− １，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３− ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イルコカルボニルニーＩＨ−インドール−５− イル］アミノ］カルボニル〕−ＩＨ−インドール−５−イルコカルバミン酸＝１．１−ジメチルエステル（化合物番号４、実施例４）２１９（０，００３ミリモル）を溶解する。

５分後、ＴＬＣは、出発物質の全てが反応したことを示す。３０分の反応時間の後、窒素流下、該試料を蒸発させる。ダウエックス（Ｄｏ冒ｅｘ）　２−　Ｘ　８陰イオン交換樹脂（５０−１００メツシユ、塩化物型、第４級アンモニウムスチレン型、３，２ｍｅｇ／乾燥フレーム容量）１９を、ＩＮ　ＨＣＩ　１０ｗ１と混合し、濾過し、流出水のｐＨが６になるまで、脱イオン水で洗浄する。この混合物にＤＭＦ　１０ｍｆを添加し、よく混合する。得られた混合物を５分間放置し、次いで、真空下、濾過によって溶媒を除去する。樹脂を小さいカラム中に入れる。

上記工程による蒸発残留物をＤＭＡ２００μ！に溶解し、樹脂に適用し、ＤＭＦ５＋ｇｒで溶離して、生成物（化合物ＪＪ）を得る。

ＴＬＣ逆相Ｃ１８，８０％ＤＭＦ−２０％水、ＵＶ可視化、出発物質および生成物のＲ，は各々０．３９および０，７３である。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：　δ２．５０（ｓ、３Ｈ）；　３．５４−３．６５（ｔ。

ＬＨ）：３．８６−３．９４（ｄ、ＩＨ）；　３．９６−４．０８（ｔ、ＬＨ）；４．４７−４５８（ｄ、ＩＨ）：４．５９−４．７３（ｔ、ＩＨ）ニア、０６（ｓ、ＩＨ）＋７．１１１−７２３（、２Ｈ）　：　７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）：　７．５３−７．７０　（ｍ、４Ｈ）：　８゜２１（ｓ、ＩＨ）；９．８０（ｓ、ＬＨ）；９．７６−９．９８（ｂｓ、２Ｈ）；　１０．３０（ｓ、ＩＨ）；　１０．７４（ｓ、ＩＨ）＋　１１．７０（ｓ、ＬＨ）；　１２．０７（ｓ、ＩＨ）。

工程Ｂ：チオアセテートアナログの製造暗所で、窒素下、撹拌しつつ、ＤＭＡ２００μ！に（Ｓ）−５−アミノ−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物ＪＪ、工程Ａ）　０１０４３ミリモルを溶解する。これに、Ｓ−アセチル−チオ乳酸［ヒエミシェ・ベリクチ（Ｃｈｅｍ、　Ｂ　ｅｒ、　）、１９６６．９９．１５２３．１５２８コ　７履９（０，０４７ミリモミル）およびＥＤＣ１０１９（０，０５３ミリモル）を添加する。

混合物を１８時間反応させておき、さらにＥＤＣ３ｕを添加する。反応をさらに５時間撹拌する。

次いで、反応混合物をシリカゲル５００１９上に塗布し、シリカゲル５富９上でクロマトグラフィーに付し、２０％ＤＭＦ−８０％トルエンで溶離し、固体１７１９を得る。ＮＭＲによるとこれは生成物および出発酸の１　：　１ｆｆｉ合物であると思われる。

不純な生成物を逆相Ｃ１８シリカゲル１，５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、７０％ＤＭＦ−３０％水で溶離し、生成物８ｍｇを得る。

生成物のＮＭＲおよびＨＰＬＣは、アセトニトリル−水−トリエチルアミンによる処理により増加し、かつ３６４ｎ１１に新しいＵＶピークの存在を示す不純物（１２％）を示し、該不純物はクロマトグラフィーの間に形成されるシクロプロピル化合物である。

ＴＬＣ：Ｕｖ可視化１！相ｃ１８シ’Ｊｆｙゲル、７５％ＤＭＦ−２５％水、Ｒｆ：０．４４：通常のシリカゲル、２０％ＤＭＦ−８０％トルエン、Ｒ，０，３８゜ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラシェアー（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｈｅｒｅ）、１．５ｘｉ／分、２９５ｎｍ、５５％アセトニトリル−４５％水−〇　１％ＴＦＡ；　９５％より多い量まで添加すると、以下の維持時間および割合（％）：３．４９分、１２．４％：６．３８分、８７．６％の２つの主要なピーク。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）　：　３２４ｍ５（３５，０４７）。

質量分析　６８３．６８５にＭ＋Ｈ＋７０５．６８２．６６９．６４７．４４７．４０５．１８７に他のイオン。

工程Ｃ：工程Ｂのチオアセテートの加水分解およびシクロプロピルＨ１ｗｉ鎖暗所で、窒素下、室温（ＲＴ）で、アセトニトリル−水−トリエチルアミン中で工程Ｂの試料を撹拌する。窒素で浄化した酢酸エチル−水で該反応混合物を希釈し、窒素下に全てを維持しつつ、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、５−（（２−メルカプトプロピオニル）アミノ］−Ｎ−１２−（４，５，８゜８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［Ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−２（（ＬＨ）−イル）−１Ｈ−インドール−５− イルニーＩＨ−インドールー２−カルボキサミド（化合物番号８）を得る。

ＵＶニアセトニトリル−水−トリエチルアミン；３１８ｎｍ、２８．４１０　＋３６４ｎ＋ｉ；２２．８６０゜実施例１０（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル −５−［［［Ｔ　４−　［［（フェニルメチル）オキシコ力ルボニル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−２−イル］カルボニル］−１Ｈ〜インドール−５−イルツー２ −ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１０）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、ホスゲンの溶液（トルエン中２０％、１．９３Ｍ。

９６５ミリモル）５ｘｉを撹拌する。これに、ＥｔＯＡｃ　１ｘｉに溶解した式Ｓ　（一般式チャード）の化合物４８ｕ（０，２１ミリモル）をシリンジからゆっくりと添加する。まず、若干の固体が形成され、これは１時間の反応時間の間に溶解する。

次いで、該反応を真空下で、最後には高真空下で蒸発させる。

窒素下、室温（〜２５℃）で、新しく蒸留したＴＨＦ　ｌｘｌ中で該残留物を撹拌する。これに、新しく蒸留したＴＨＦ　ｌ菖！およびトリエチルアミン１４μ ｌに入れた（Ｓ）−Ｎ−［２−Ｃ［１−（クロロメチツリー１．６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾＤ、２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルツー２−ベンゾフランカルボキサミド（米国特許第４．９１２．２２７号参照、チャートＩＶ）５７冨ｇ（０，１０５ミリモル）をシリンジからゆっくりと添加する。反応混合物を６５℃に２．５時間加熱すると、ＴＬＣは反応が終了したことを示す。

該反応混合物を室温（〜２５℃）に冷却し、シリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル９ｇ上でクロマトグラフィーに付す。４０％アセトン−６０％ヘキサン〜５０％アセトンー５０％ヘキサンの勾配液で溶離する。２Ｊずつの画分を収集し、ＴＬＣによって分析する。画分１７−４５中に生成物が見つけられ、これを合わせ、蒸発させて、（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルツー２− ベンゾフランカルボキサミド（米国特許第４．９１２，２２７号参照、チャート ■）６８菖ｇ（収率８２％）を得る。

ＴＬＣ：ＵＶ可視化；シリカゲル：４０％アセトン−６０％ヘキサン：Ｒｆ：０．４２゜ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２８５ｎｍ（４６，７４０）：ｓｈ　３２５ｎｍ（３０，Ｚｏｏ）。

ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯｌＴＭＳ）：δ２．４３（ｓ、ＩＨ）；３．７０−３．８３（ｔ。

ｌＨ）　：　３．９５−４．０７（ｄ、　ＩＨ）：　４．１５−４．２７（ｔ、　ＩＨ）＋　４．６２−４゜７１（ｄ、ＩＨ）：　４．７２−４．８４（ｔ、　ＩＨ）；　５．３５（ｓ、２Ｈ）＋　７．２１（ｓ。

ＬＨ）；　７．２３（ｓ、ＩＨ）：　７．３３−７．５７（ｍ、８Ｈ）：　７．６３，７．６６（ｄ。

ＩＨ）；　７．７０−７．７８（ｍ、３Ｈ）；　７．８０（ｓ、ＩＨ）：　７．８３．７．８５（ｄ。

ＩＨ）；　７．９８（ｂｓ、１８）；８．０１（ｓ、ＬＨ）＋　８．０４（ｓ、１）（）：８．２８（ｓ、ＬＨ）：　１０．５２（ｓ、ＩＨ）＋　１０．８３（ｓ、ＬＨ）；　１１．２９（ｓ、　ＩＨ）；１１、７７（ｓ、　ＬＨ）。

質量分析、７９４．７９２．６８４．５３８．３０３．２３７．２３６．１９９．１８７．１４５．９１に主要なイオン。

実施例１１Ａ工程Ａ：ヒドラジドの製造窒素下、ＲＴで、乾燥ＤＭＦ　５ｄ中で不純な酸（式Ｔ、一般式チヤード）２００−９（０，８６ミリモル）を撹拌する。該溶液にＥＤＣ１６５１１９（０，８６ミリモル）およびｔ−ブチル＝カルバザー）１１４ｕ（０，８６ミリモル）を添加して完全な溶液を得る。

２４時間後、反応混合物を酢酸エチル−水量で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチル再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル３ｇ上に塗布し、シリカゲル３０ｇ上でクロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル−６０％ヘキサンで溶離し、次いで５０％酢酸エチル−５０％ヘキサンで溶離する。５ｚｌずつの画分を収集し、ＴＬＣによってそれらを分析する。両分４９〜８４中に不純な生成物が見つけられ、これを合わせ、蒸発させる。この物質をシリカゲル５ｇ上で３回、再クロマトグラフィーに付し、毎回、３０％アセトン−７０％へキサンで溶離し、純粋な生成物（式Ｕ１一般式チヤード）に分取し、合計１３１１９（収率４４％）を得る。

ＴＬＣ：ンリカゲル：Ｕ■可視化：５０％酢酸エチル−５０％ヘキサン、　Ｒｆ：０４４２゜質量分析　４２４．３４８．２９２．２４８．２１６．２０２．５７に主要なイオン。

ＮＭＲ（ｄ、−アセトン、ＴＭＳ）：δ１．３３−１．４３（ｔ、３Ｈ）；１．４６（ｓ。

９Ｈ）：４．３３−４．４６（ｑ、　２Ｈ）：　７．３０（ｓ、　ＩＨ）；７．５９（ｓ、　］、Ｈ）　：　７．６２（ｓ、　ＩＨ）　＋　７．８７（ｓ、　ＬＨ）　；　７゜９０（ｓ、ＩＨ）ニア、９７（ｂｓ、ＬＨ）；８゜３５（ｓ、ＩＨ）；９．４３（ｂｓ、ＩＨ）；１１．２４（ｂｓ、ＩＨ）。

、ＴＪＢ：エチルエステル加水分解窒素下、室温で５時間、ＭｅＯＨ２ｄ　ＩＮ　ＮａＯＨ１ｄ−水１＠１中でエチルエステル（式Ｕ）１００−９（０，２９ミリモル）を撹拌したが、そのときＴＬＣは反応が全く完全ではないことを示す。この時点で、ＩＮ　ＨＣＩ　０．５ｘｌを添加し、反応を放置する。

１６時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示す。該反応混合物を酢酸エチル− 水量で分配する。ＴＬＣは酢酸エチル層が不純物だけを含有することを示し、それを捨てる。水層をＩＮ　ＨＣＩ　１菖１で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。

ＴＬＣによって判明するように水層中には生成物は全く残存していない。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。これにより、８５１ｇ（式Ｖ、一般式チャード）（収率９２％）が得られる。

ＴＬＣニジ１１カゲル、ＵＶ可視化＋５０％酢酸エチル−５０％ヘキサン−２％酢酸：Ｒｆ・０．２８゜質量分析：４７４．３９６．３２０．２６４．２２０．１８８．５７に主要なイオン。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２１０ｕｍ（１１，２３０）；２５２ｕｍ（４８，６００）；３０５ｕｍ（１０，７６０）；３１５ｕｍ、ｓｌ　５ｈ（８，４７０）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｓ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯｌＴＭＳ）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）；７．２１（ｓ、ＬＨ）；７．４６．７．４９（ｄ、ＩＨ）＋７．７５．７．７７（ｄ、ＩＨ）：８．２５（ｓ、ＩＨ）：８．８８（ｓ、ＩＨ）＋　１０．１２（ｓ、ＩＨ）；１２．０７（ｓ、ＩＨ）；　１２．９−１３．３（ｂｓ、ＩＨ）。

工程Ｃアミド製造暗所テ、窒素下、ＲＴで、乾ｍ　Ｄ　Ｍ　Ｆ　１　ｍｌ中で酸（式Ｖ）８５＠９（０，２７ミ’１７モル）を撹拌する。これにアミン（式Ｇ１一般式チヤード）５５ｕ（０，２７ミリモル）およびＥＤＣ５２１１９（０，２７ミリモル）を添加し、該混合物を３日間反応させる。この時点でＴＬＣは不完全な反応を示し、さらにＥＤＣ１０！＋９を添加し、反応を２日間続け、この時点で反応が完了すると思われる。

粗製反応混合物をシリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル１５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、１０−９０〜２０−８０　ＤＭＦ−トルエンの勾配液で溶離して、生成物（式Ｘ、一般式チャード）１３８＋＋９を得る。

ＴＬＣシリカゲル；ＵＶ可視化、１０％ＤＭＦ−９０％トルエン、Ｒｆ：１を量分析：　５０６．４０６．３７４．３０２．５７に主要なイオン。

ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳ○、ＴＭＳ）：δ１．３０−１．４１（ｔ、　３Ｈ）；１．４６（ｓ。

９Ｈ）；４．３０−４．４３（Ｑ、　２Ｈ）ニア、　２２（ｓ、　ＩＨ）＋７．５０−７．７４（ｍ。

４Ｈ）；　７．７７−７．８７（ｄ、ＩＨ）；　８．２４（ｓ、１Ｂ）＋　８．３５（ｓ、　ＩＨ）；　８９４（ｓ、ＩＨ）：１０．１９（ｓ、ＬＨ）；１０．３３（ｓ、ＬＨ）；　１１．９４（ｓ、ＩＨ）；１２．０８（ｓ、ＩＨ）。

工程Ｄ　エステル加水分解窒素下、Ｒ，Ｔで撹拌しつつ、新しく蒸留したＴＨＦ　２ｍＡ’にエチルエステル（式Ｘ）１３８ｕ（０，２７ミリモル）ヲ溶解スル。：ｈｌ：ＥｔｏＨ１ｘｌお−ｉ：ＵＩＮＮａＯＨｌ＋ｕ？を添加する。２１時間反応を進行させた後、ＴＬＣはそれが完了したことを示す。

該反応混合物をＩＮ　ＨＣＩ　１ｚｌで処理し、真空下で蒸発させる。残留物をＩＮ　ＨＣＩ　１富１を含有する水２０ｍ１で処理する。得られた懸濁液を遠心管に移し、遠心により沈降させる。上澄液をデカントし、固体を水と混合する。

懸濁液を再度遠心により沈降させ、液体をデカントする。真空下で固体を乾燥し、１０６冨９（式Ｙ１一般式チヤード）（収率８２％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル；Ｕｖ可可視化＋２兄ＨＯＡｃ：Ｒｆ：０．３２。

質量分析　５００、４７８、４２２、３４６、１４４、５７に主要なイオン。

ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳ○、ＴＭＳ）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）；　７．０９（ｓ．ＬＨ）ニア、４０−７．６１（ｍ．４Ｈ）；　７．７３−７．７８（ｄ．ＬＨ）；　８．１６（ｓ．ＬＨ）；８、　２　７（ｓ．　ＩＨ）＋８．　８　６（ｓ．　ＬＨ）；１　０．　１　１（ｓ．　ＩＨ）；１　０．　２９（ｓ．　ＩＨ）；１１、７３（ｓ．ＩＨ）：１２．０５（ｓ．ＩＨ）。

工程Ｅ　：（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１．６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１．　２−ｂ：４．　３−ｂ’コシビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−ＬＨ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］−５−［［２−［［（１．１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノコカルボニル］−１Ｈ−インドール（化合物１１Ａ）の製造暗所で、窒素下、ＲＴで１時間、ＥｔＯＡｃ　２ｖ．ｌおよびＨ（Ｊガスで飽和したＥｔＯＡｃ　３ｘｌ中で（Ｓ）−１−（クロロメチル）−１．６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１．２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール −３（２Ｈ）−カルボン酸＝１．１ージメチルエステル（ＢＯＣクロロフェノール）５７富ｇ（０．１７ミリモル）を撹拌する。３０％酢酸エチル−７０％ヘキサン中におけるＴＬＣは、出発物質スポットの全てが原点まで移動したことを示し、完全な反応を示す。次いで、該反応を真空下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンで処理し、真空下で再蒸発させる。固体残留物をＤＭＡ　１．５ｚｌに溶解し、暗褐色の溶液を得る。これに酸（式Ｙ）８　１１１９（０．　１　７ミリモル）およびＥＤＣ　３２−ｊを添加する。得られた混合物を、暗所で、窒素下、ＲＴで１時間撹拌し、次いで、さらに酸２０１９およびさらにＥＤＣ　８ｍｑを添加し、さらに３時間撹拌する。

該反応混合物を遠心管に移し、生成物を水で沈澱させる。固体を遠心により沈降させ、液層をデカントする。デカンテーションからの濁った液体をＥｔＯＡｃ− ＴＨＦで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。

これからの残留物をデカンテーションからの固体と合わせる。

粗製生成物をンリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル１３９上でクロマトグラフィーに付し、３０％ＤＭＦー７０％トルエンで溶離して、生成物（化合物番号１１Ａ）９０叩（７６％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ＵＶ可視化；３０％ＤＭＦー７０％トルエン；Ｒｆ　：０、４７。

ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳ○、ＴＭＳ）：δ１．４５（ｓ．９Ｈ）；　２．３７（ｓ．３Ｈ）；３、５５−３．６８（ｔ．ＩＨ）；３．８７−３．９７（ｄ．ｌＨ）；４．００−４．１０（ｔ．ＩＨ）：　４．５１−４．６０（ｄ．ＩＨ）；　４．６３−４．７７（ｔ．ＩＨ）ニア、０６（ｓ．ＩＨ）ニア、１６（ｓ．ＩＨ）ニア、４６−７、８３（ｍ．６Ｈ）：　８．２５（ｓ．ＬＨ）：δ８．３１（ｓ、ＩＨ）；８．９１（ｓ、ＩＨ）；９．８３（ｓ、ＩＨ）：１０．１５（ｓ。

１Ｍ）；１０．３０（ｓ、　ＩＨ）；　１．０．７６（ｓ、　ＩＨ）：　１１．７Ｈｓ、　ＩＨ）；　１２゜０８（ｓ、１）１）。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３１９ｎｍ（３４，８１０）；２９３ｒ＋ｍ（３６，５５０）。

質量分析ニア７２．６９６．６９５．５９５．５６４．３６０．２３７．２３６．１９９．１８７．１７０．１４４．５７に主要なイオン。

実施例１１Ｂ（Ｓ）−２−［［［２−［ｒｌ−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．　ｓ−ｂ’）ジビロール−３（２Ｈ）−イル〕カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノｊカルボニル］−５−（ヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−インドール・−塩酸塩（化合物番号１１Ｂ）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で１時間、（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８− メチルベンゾＤ、２−ｂ：４゜３−ｂ’ｌジビロールー３（２Ｈ）−イルコヵルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］−５［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシコヵルポニルコヒドラジノコカルボニル］ −１Ｈ−インドール（化合物番号１１Ａ）５．１４−９（０，００７４ミリモル）をＭＣＩガスで飽和した酢酸エチル２１１／と一緒に撹拌する。２０％ＤＭＦ −８０％トルエンにおけるＴＬＣは、出発物質スポットの全てが原点まで移動するのを示す。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンで処理し、高真空下で再Ｍ発させる。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）＋３２０ｎｍ（３０，３６０）＋２９３ｎｍ（３２，８９０）。

質量分析：５９６．５９８にＭ＋Ｈ：５９５．５９７にＭｏＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　Ｃ１８：１．５ｍｌ／分；２９５ｎ１１；４０％アセトニトリル−６０％水−〇、２％ＴＦＡ、純度９８％：保持時間：５．１３分。

ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯｌＴＭＳ）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）＋３．５６−３．７０（ｍ。

ＩＨ）　；　３．８５−３．９６（ｄ、　ＩＨ）　：　３．９８−４．１０（ｔ、　ＩＨ）　；　４．５０−４゜６０（ｄ、ＬＨ）；４．６２−４．７５（ｔ、　ＬＨ）　；　７．０６（ｓ、　ＩＨ）　：　７．１５（ｓ。

ＩＨ）；　７．４７−７．５４（ｄ、　ＬＨ）：　７．５５−７．７３（ｍ、４Ｈ）ゴ、７７−７．８７（ｄ、　ＬＨ）　：　８．２４（ｓ、’ｌＨ）：　８．３８（ｓ、　ＩＨ）　；　９．７７−９．９０（ｂ　ｓ。

ＩＨ）：１０．３９（ｓ、ＩＨ）；１０．４−１０．７（ｂｓ、２Ｈ）；１０．７８（ｓ。

ＩＨ）　；　１１．４６（ｓ、　ＩＨ）　；　１１．７２（ｓ、ＩＨ）；１２．２５（ｓ、ＬＨ）。

実施例１２（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル −５−［［［［４−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ〕カルボニルコヒドロラカ］カルボニルコフェニル］アミノコ力ルポニルコオキシ］ベンゾｒ１．２−ｂ：４．３−ｂ’３ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルポニルニーＩＨ−インドール−５−イルツー２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１２）の製造工程Ａ：　ＢＯＣヒドラジド窒素下、室温（〜２５℃）で、新たに蒸留したＴＨＦ　Ｓｍｌ中で４−二トロ安息香酸ヒドラジド５００１９（２，７６ミリモル）を撹拌する。［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］（ＢＯＣ−ＯＮ）６８０ｍｇ（２，７６ミリモル）およびトリエチルアミン３８５μｌｃ２．フロミリモル）を添加する。次いで、得られた混合物をさらにＴＨＦ　３ｍｌで処理し、次いで、ＤＭＦ２１１１で処理し、４８時間撹拌し、次いで、５０℃に８時間加熱し、室温（〜２５℃）でさらに１６時時間待させる。次いで、該反応を、５０’Ｃに加熱しつつ、該液体上に窒素流を通すことによって約１／２容量まで濃縮する。次いで、トリエチルアミン３８０μｊを添加し、反応を室温（〜２５℃）で４日間放置する。ＴＬＣはほとんど完了した反応を示す。

該反応混合物を塩化メチレン−水閘で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。

粗製生成物をシリカゲル１０９上に塗布し、シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンの２Ｏ−８０（３００鳳ｌ）、３Ｏ−７０（２５０Ｉｌｚ）、４Ｏ−６０（２５０菖ｌ）、５０−５０（５００ｍ１）、および６０−６０−４０（２５Ｑで溶離し、所望の生成物（一般式チャードにおける化合物Ｚ）６６１ｍｓ（８５％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル；ＵＶ可視化：２０％酢酸エチル−８０％ヘキサン、　Ｒｆ：０．１４゜ｒＲ（ｖル）：２９２５．１５２５．１６７５．３３２５．３３２０．２９５３．１７１９．３３９９．１２７８．２８５５．１１５９．１７３１．１２５６．１５１０．２８６９．１４８４．１３５０．１３７０．１３７３．６０６．８５１．３２３５．２９８６．１４６０．１４５６にピーク。

質量分析：４３５．２８２．２２６．１８２．１５０．５７に主要なイオン。

ｔＪＶ（ＥｔＯＨ）：２１２ｎｍ　５ｈ（８，４６０）：２６２ｎｍ（１１，８５０）。

ＮＭＲ（ｄｓ−アセトン、ＴＭＳ）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）；　８．１０−８．２３（ｄ＋ｓ、３Ｈ）：　８．３３−８．４１（ｄ、２Ｈ）：９．８１（ｓ、ＬＨ）。

工程Ｂｚ式ＡＡ（一般式チャード）アミンの製造ＴＨＦ　２ｇ＃：式２（一般式チャード）（工程Ａ）化合物１００−９（０，３５ミリモル）を溶解する。これに９５％ＥｔＯＨ５ｄおよび酸化白金２０ｘｇを添加する。

該混合物を、加圧下、室温（〜２５℃）で５０分間水素添加する。該反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄する。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、固体８７１９（式Ａ）を得る。

ＴＬＣシリカゲル：ＵＶ可視化：６０％酢酸エチル−４０％ヘキサン、　Ｒｆ：０．４７゜ＮＭＲ（ｄ＊アセトン、ＴＭＳ）：δ１．４３（ｓ、９Ｈ）＋５．１７−５．３（ｄ。

２Ｈ）：　６．６５−６．７２（ｄ、２Ｈ）＋　７．６５−７．７４（ｄ、２Ｈ）；７．７７（ｂ　ｓ、　Ｌ　Ｈ）　；　９．０５（ｂ　ｓ、　ＬＨ）。

質量分析：２５２．２５１、】９６．１７８．１２０．５７に主要なイオン。

ｒＲ（マ＃）：１７１９．１６３１．１６０７．２９２５．１２７４．１５１８．２９５４．１４８７．３３５６．１２５９．１１６７．２８５５．３２３９．１１８２．２８６９．１３７１．２９８１．３３７４．１３０６．３４３８．１４６３．１４６０．１５７４．８３９．７７９ｃｉ−’にピーク。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　２１３ｎｍ（１１，８００）：　２８５ｎｍ（１６３６０）。

工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８ −メチル−５−［［［［４−［［２−Ｃ［（１，１−ジメチルエチル）オキシコカルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］フェニル］アミノ］カルボニルコオキシ〕ベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ゛］］ジビロール（２Ｈ）−イノ１カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルツー２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１２）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、トルエン中ホスゲン（２０％、１．９３モル）４＋＋１を撹拌する。シリンジによって、これに乾燥ＴＨＦ　２ｍｌに溶解したアミン（工程Ｂ１式Ａ）５０ｎ（０，２０ミリモル）を１分間添加する。５分後、該反応はまだ透明であり、トリエチルアミン２８μｌを添加する。沈澱物を形成する。２時間後、さらにトリエチルアミン２８μ！を添加し、１７時間反応を続ける。微量試料１００μｌを取り出し、真空下で蒸発させる。残留物をＴＨＦ　Ｑ、５ｍｌに溶解し、ＩＲ分析を行う。２２５０にイソシアネートピークが見られる。

残りの反応混合物を真空下で蒸発させる。窒素下、乾燥ＴＨＦ中で残留物を撹拌する。これにトリエチルアミン１５μ！および乾燥ＴＨＦ　２冨！中の（Ｓ）− （２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イノ１カルボニル】−ＩＨ−インドール−５−イルツー２−ベンゾフランカルボキサミド（米国特許第４．９１２゜２２７号参照、チャートｒＶ）　５７ｍ９（０，１０６ミリモル）を添加する。得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、その後、さらにトリエチルアミン１０μｊを添加する。さらに１時間加熱を続ける。得られた混合物を室温（〜２５℃）に冷却し、ＴＨＦで洗浄することによって固体を濾去する。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させる。

残留物をシリカゲル１９上に塗布し、シリカゲル１０９上でクロマトグラフィー付し、２０％ＤＭＦ−８０％トルエンで溶離して、主生成物（固体７１１９）を得る。

これはまだ不純である。

該不純な生成物をセライト１ｇ上に塗布し、分取用Ｃ１８逆相ンリカゲル［ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、５５〜１０５ミクロン］７ｇ上でクロマトグラフィーに付す。

該カラムを６０％酢酸エチル−４０％水１０ｍ１で溶離し、次いで、同一溶媒の７０−３０で溶離し、生成物（化合物番号１２）３１−ｇ（３６％）を得る。

ＴＬＣ：　ン’Ｊ　力’ｆｋ；ＵＶ可ｉ化：　１０％ＤＭＦ−９０％　トｋｘン；Ｒｆ：０．２１゜ＵＶ（ＭｅＯＨ）：　３３０ｕｍ（２１，２２０）：２８０ｕｍ（３１，８３０）。

ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、：　３．７２− ３．８３（ｔ。

ＩＨ）；　３．９５−４．０８（ｄ、ＬＨ）；　４．１５−４．２８（ｔ、ＬＨ）；　４．６０−４゜７２Ｃｄ、ＬＨ）；　４．７３−ｊｊ４．８４（ｔ、ＩＨ）；　７．２Ｕｓ、ＬＨ）：　７．２３（ｓ。

ＩＨ）＋７．３５−７．４５（ｔ、ＩＨ）　：　７．４５−８．００（ｍ、　１１Ｈ）　；　８．２５（ｓ。

ＩＨ）；に８．９１（ｓ、ＩＨ）；　１０．１３（ｓ、ＬＨ）：　１０．５２（ｓ、ＩＨ）：　１０゜７３（ｓ、ＩＨ）；１１．２８（ｓ、ＩＨ）；１１．７６（ｓ、ＬＨ）。

質量分析・８１９．８１８．８１７．８１６．６８４．５３８．３０３．２３７．２３６．１９９．１８７．１７７．１４５．１２０．５７に主要なイオン。

実施例１３（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル”）−１，６−シヒドロー８−メチル−５−［［［［４−［［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチルコフェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ゛］］ジビロール（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル１−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１３）の製造工程Ａ：エステル加水分解窒素下、室温（〜２５℃）で３０分間、ＴＨＦ　２０ｍｌｌ−ＭｅＯＨ１０ｇ上　Ｉ　ＮＮａＯＨ２０冨を中でｐ−ニトロ桂皮酸エチル２９（９，０４ミリモル）を撹拌する。

そのとき、全てが溶液になり、ＴＬＣは出発物質が残存しないことを示す。

次いで、ＩＮ　Ｈ（Ｊ　２０ｘｌを添加し、固体の沈澱が生じる。濾過；こよって固体（式ＢＢ、一般式チヤード）を回収し、真空下で乾燥させ、収量１（１，５８ｇ、収率９０％）を得る。濾液を真空下で濃縮し、第２収量（４０ｍ９、収率２％）を得る。合計収率９２％。

ＴＬＣニジリカゲル；Ｕｖ可視化；５０％ＥｔＯＡｃ−５０％ヘキサン：Ｒｆ：原点。

ＩＲ（マル）＋　１３５１．１６８７．２９２４．１５３２．１６３１．１５２１．１３４３．８４９．１３１０．２９５３．２８５５．２８６９．１６２２．１４２９．９８８．７１７．１３２１．１２８５．１６０６．１５９７．７１３．９６１．１４９７．７６０．３０５４ｃｍ−’ｌニビーク。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）＋２１１ｎｍ、５ｈ（１４，６９０）：２２２ｕｍ、５ｈ（１０，１３０）；３０２ｎｍ（１８，９３０）。

質量分析：１９３．１７６．１４７．１４６．１０２．９１．７７にイオン。

工程Ｂ：式ＣＣ（一般式チャード）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、乾燥ＤＭＦ　ＩＱｘＩｔ中で式ＢＢ（工程Ａ）０．５９（２，６ミリモル）を撹拌し、部分溶液を生じる。これにｔ−ブチルナカルバザード３９６謬り（３ミリモル）およびＥＤＣ５７５ｕ（３ミリモル）を添加する。混合物を１．５時間反応させておき、その間に全てが溶解する。さらにＥＤＣ１９２ｕｇを添加し、反応を３４５日間続ける。

この時点で、反応混合物を酢酸エチル−水閘で分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗製生成物をシリカゲル１０９上に塗布し、シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムを４０−６０〜６０−４０酢酸エチル−ヘキサンの勾配液で溶離し、固体状態の生成物（式ＣＣ）６２３■ｇ（収率７８％）を得る。

ＴＬＣ：ンリカゲル：Ｕｖ可視化；５０％酢酸エチル−５０％ヘキサン：Ｒｆ：０７２゜ＩＲ（マル）・１５１５．２９２５．１６７５．１３４８．２９５４．３２９９．１７１５．２８５５．１２５２．１６３７．１３６７．２８６７．１１６６．１２９７．３２１８．１２８２．１３７３．１１４９．１５４３．８３５．１４５６．９８９．１５９４．８４８．７１９Ｃ，−’にピーク。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２１２ｕｍ（１５４００）＋２２３ｎｍ　５ｈ（１１４００）；２４４ｎ＋ｅ　５ｈ（１３１００）：３０７ｕｍ、２２４４０゜質量分析：３０７．２５１．２３４．２０７．１７６．５７にピーク。

工程Ｃ：式ＤＤ（一般式チャード）の製造新しく蒸留したＴＨＦ　４ｍ７に式ＣＣ（工程Ｂ）２００１１９（０，６５ミリモル）を溶解する。これに９５％ＥｔＯＨ１０ｍ１および酸化白金４０冨９を添加し、該混合物を、加圧下、室温（〜２５℃）で４５分間、水素添加する。該反応混合物を濾過し、該固体をＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、トルエンで処理し、２回再蒸発させ、生成物（式ＤＤ）２０１ｍｇ（収率１００％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル：Ｕｖ可視化；５０％酢酸エチル−５０％ヘキサン、Ｒｆ・０３１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＪ’ｓ、ＴＭＳ）：δ１．４６（ｓ、　９Ｈ）　；　２．４０− ２．５（ｔ、　２Ｈ）；２．８０−２．９０（ｔ、２Ｈ）＋３．５９（ｂｓ、２Ｈ）；　６．５８−６．６４（ｄ、２Ｈ）；６．９２−７．００（ｄ、２Ｈ）。

質量分析：５５９．２７９．２２４．１８０．１０６．５７に主要なイオン。

ＩＲ（マル）・２９２６．２９５５．２８５６．１６７２．１７３０．１５１９．１１６８．２８６８．１２３７、］７１５．１３６８．３２８５．１４５６．１４６６．１２７２．１２５８．１４８４．１２８８．１２９８．３３２７．１３９３．１６１７．１６３２．８３１．３３８９ｃｍ−’に主要なピーク。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　２３８ｕｍ（９５８０）；２９０ｕｍ（１３６０）。

工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８ −メチル−５−［［［［４−［１［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル〕フェニルコアミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ、４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イルコカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１３）の製造窒素下、室温（〜２５℃）で、トルエン中ホスゲン（２０％、１．９３モル）１ｇ上を撹拌する。トリエチルアミン８０μ！および乾燥ＴＨＦ　１ｇ上に溶解した式ＤＤ（工程Ｃ）アミン５０１１９（０，１８ミリモル）全部をシリンジを介して１分間かけて添加する。該反応を５時間撹拌し、さらにトリエチルアミン５０μｌを添加し、該反応をさらに１時間撹拌する。次いで、該反応を減圧下で蒸発させる。

次いで、該残留物を、窒素下、乾燥ＴＨＦ　２ｄ中で撹拌して、懸濁液を得る。

これに、乾燥ＴＨＦ　１ｍＡ！およびトリエチルアミン１０μｌに溶解した（Ｓ）−Ｎ−［２−［Ｄ−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ− ８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コシピロール−３（２Ｈ）−イルコカルボニルニーＩＨ−インドール−５−イルコーク−ベンゾフランカルボキサミド（米国特許第４．９１２．２２７号参照、チャートＩＶ）　３０ｍ９（０，０５６ミリモル）を添加する。該混合物を７０℃に２時間加熱し、その後、さらにトリエチルアミン５μｌを添加する。

次いで、該反応を室温（〜２５℃）に冷却し、進行させる。１６時間後、該反応を７０℃にさらに２時間再加熱し、再度室温（〜２５℃）に冷却する。

粗製生成物をシリカゲル１ｇ上に塗布し、シリカゲル１０ｇ上でクロマトグラフィーに付し、５％ＤＭＦ−９５％トルエン〜１０％ＤＭＦ−９０％トルエンの勾配液で溶離し、不純な生成物を得る。この物質をセライト１ｇ上に塗布し、逆相Ｃ１８ンリカゲル（ウォーターズ、５５〜１０５ミクロン）１０ｇ上でクロマトグラフィーに付す。該カラムはアセトン中で前処理され、各々ｌＱｍｌの９０− １０．８０−２０．７０−３０および６０−４０のアセトン−水で調整する。次いで、該生成物を６０％アセトン−４０％水１０厘！、同−溶媒の７０−３０の１００１１および同一溶媒の８０−２０の２０ｇ７！で溶離し、純粋な生成物（化合物１３）２８−９（６０％）を得る。

ＴＬＣ：　ン’Ｊ　力’ｆｈ：ＵＶ可視化：　１０％ＤＭＦ−９０％　トルｘン；Ｒｆ：０５３゜ＵＶ（ＭｅＯＨ）：　３２０ｒ＋ｍ（４１，３７０）＋２９２ｎｓ（５４，０３０）。

ＮＭＲ（ｄ、−アセトン、ＴＭＳ）：δ１．５７（ｓ、９Ｈ）：　２．４４（ｓ、３Ｈ）；２．８３−３．０５（ｍ、６Ｈ）；３．６７−３．７７（ｔ、ＬＨ）：３．９６−４．０４（ｄｄ、ＩＨ）；４．１８−４．２’８（ｔ、ＩＨ）＋４．７３−４．８７（ｍ、２Ｈ）；７．１１（ｓ、　ＩＨ）；７．２３（ｓ、　ＬＨ）ニア、　２８（ｓ、　ＩＨ）；７．３　Ｈｓ、　ＩＨ）；７．３３−７゜４１（ｔ、ＩＨ）；７．４６−７．５４（ｔ、ＩＨ）１．５４−７．７０（ｍ、６Ｈ）１゜７７−７、８３（ｄ、　ＩＨ）　：　８．１４（ｓ、　ＩＨ）　：　８．４２（ｓ、　ＬＨ）：　９．３０（ｓ。

ＩＨ）：９．６９ぐｓ、ＩＨ）＋　１０．４７（ｓ、ＩＨ）；　１０．９８（ｓ、ＩＨ）。

質量分析：８４４．７７０，５３９．５３８．３０３．２３７．２３６．１９９．１８７．１４５．７３．５７に主要なイオン。

実施例１４（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１ベクロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル− ５−［［［［４−［２−［（ヒドラジノカルボニル）エチル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシコベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジピロール−３（２Ｈ）−イルコ刀ルボニルニーＩＨ−インＦ−ルー５−イルコーク−ベンゾフランカルボキサミド・−塩酸塩（化合物番号１４）の製造暗所で、窒素下、室温（〜２５℃）で１時間、ＨＣＩガスで飽和した酢酸エチル２Ｋｌ中で（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー８−メチル−５−［［［［４−［［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチルコフェニル］アミノ］カルポニルコオキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コシビロール−３（２Ｈ）− イルコカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコーク−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１３）　５．３２ｕ（０，００６３ミリモル）を撹拌する。２０％ＤＭＦ−８０％トルエンにおけるＴＬＣは、出発物質スポットの全てが原点に移動したことを示す。該溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を塩化メチレンで抽出し、高真空下で再蒸発させて、化合物１４を得る。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）：３２０ｎｍ（３１，２３０）；２９２ｎ１１（３９，４２０）。

ＨＰＬＣ：フルテックス・ウルトラスフェア（Ａｌｔｅｘ　’Ｕｌｔｒｓｐｈｅｒｅ）　Ｃ１８；１．５ｍｌ／分；２９５ｎｍ；５５％アセトニトリル−４５％水−〇、２％ＴＦＡ、純度９１％；保持時間：１０．２２分。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）：δ２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．７６−２．９３（ｍ、４Ｈ）；３．７０−３．８２（ｔ、ＩＨ）；３．９６−４．０５（ｄ、ＩＨ）；４．１３−４．２５（ｔ、ＬＨ）：　４．５８−４．６７（ｄ、ＩＨ）；　４．７０−４．８４（ｔ、ＩＨ）：　７．１５−７．２５（ｍ、　４Ｈ）；７．３４−７．４３（ｔ、　ＩＨ）　；　７．４３−７．５４（ｍ、　４Ｈ）；７．５５−７．６４（ｄ、ＩＨ）：　７．７０−７．９３（ｍ、４Ｈ）：　８．２３（ｓ、　ＩＨ）；１０．３３（ｓ、ＩＨ）；　１０．５Ｈｓ、ＩＨ）：　１１．２２（ｓ、ＩＨ）；　１１．７５（ｓ。

ＩＨ）；　１２．０７（ｓ、ＬＨ）。

実施例１５（Ｓ）−［：［［２−［［１−（、クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニルニーＩＨ−インドール−５−イルコアミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル〕エチル］−２−ベンゾフラン（化合物番号１５）の製造工程Ａ＋３−［（ベンゾフラン−２−カルボエトキシ）−５−イルツープロピオン酸の製造アルゴン下、１１０℃で１．５時間、５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸＝エチルエステル（０，７６ｍＭ）、酢酸パラジウム（０，１４１１Ｍ）、ト！Ｊフェニルホスフィン（０，３１ｍＭ）、アクリル酸（７，３菖Ｍ）、蒸留トリエチルアミン（１４，３ｍＭ）およびジメチルホルムアミド（０，３ｍＪ）の混合物を加熱する。該反応を冷却し、ＩＮＨＣ４および酢酸エチル間で分配する。

酸生成物を５％重炭酸ナトリウム溶液中に抽出する。

酸性化および重炭酸塩溶液の抽出を行い、乾燥および濃縮の後、黄色の粗製固体２７９１９を得る。該生成物をメタノール−水−酢酸混合物中、逆相Ｃ１８シリカ上でクロマトグラフィーに付す。所望の生成物を収率２０％で得る。

ＮＭＲ（ｄ　４−ＭｅＯＨ，ＴＭＳ）：δ１．４１（ｔ、３Ｈ）；　４．４１（ｑ、２Ｈ）：　６゜５３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８ｈｚ）ニア、６２（ｒｎ、２Ｈ）＋７．７６（ｍ、２Ｈ）；７．９９（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ１３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ８、ＴＭＳ）：δ１４．１５．６１．４３．１１２゜８０．１１４．１９．１１９．３２．１２３．６６．１２７．２４．１２７．７５．１３０．６８．１４３．４９．１４６．０８．１５５．８９．１５８．５４．１６７゜６９゜ＭＳ（Ｅｌ）：ｍＡｚ２６０１＝Ｍ＋、；ｍＡｚ２３２．２１５．１８８．１５９に主要なイオン。

ＴＬＣ（ＲＰ　Ｃ１８シリカ）：メタノールー水−酢酸（７０−３０−０，２）中でＲｆ＝０．２８゜工程Ｂ　二３−（５−ベンゾフラン−２−カルボエトキシ）−プロピオン酸の製造ＴＨＦ（１菖Ｉ）およびメタノール（１婁り中１＝工程Ａのオレフィン（０，１８翼Ｍ）を溶解する。得られた溶液を炭素上１０％パラジウム（３，６−９）で処理する。ギ酸アンモニウムの４つの微量試料（各々、約５０１９）を３．８時間かけて添加する。該反応を濾過し、固体をメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、酢酸エチル中に再溶解し、水および食塩水で洗浄する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。所望の生成物を収率８２％で得る。融点９６〜１０８℃。

ＮＭＲ（ＩＬ　ＭｅＯＨ，ＴＭＳ）：δ１．４０（ｔ、　３Ｈ）　：　２．６４（ｔ、　２Ｈ）　；　３゜０２（ｆ、２Ｈ）＋４．４０（ｑ、２Ｈ）ニア、３７（ｄｄ、ＬＨ）；７．５５（ｍ、３Ｈ）。

Ｃ１３ＮＭＲ（ｄｉ−ＭｅＯＨｌＴＭＳ）：δ１４．６０．３１．８７．３７．１５．６２．５７．１１２．８１．１１４．７８．１２３．２０．１２８．５０．１２９．７２．１３８．１９．１４７．１３．１５．５．９２．１６１．０２．１７６．６９゜ＭＳ（Ｅｌ）＋ｍ／ｚ２６２にＭ＋、。ｍＡｚ２１７．２０３．１７５．１１５に他のイオン。

ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、酢酸洗浄）：酢酸エチル−トルエン（２０−８０）中でＲｆ＝０．５５゜工程Ｃプロピオン酸−３−（５−ベンゾフラン−２−カルボエトキシ）とｔ−ブチル＝カルバザードとのカップリングＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，５菖ｌ）に工程Ｂの酸（０，１４ｍＭ）を溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル＝カルバザード（ｏ、　２８．Ｍ）で処理する。およそ半分の重量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ，０，３２１Ｍ）を該反応に添加し、室温（〜２５℃）で１．３時間撹拌する。

残りのＥＤＣを添加し、−晩撹拌し続ける。該反応を酢酸エチルおよび水量で分配する。有機層をＯ，ＩＮ　ＨＣＩおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。

粗製生成物を、酢酸エチル−トルエン混合物中、ＨＰＬＣグレードシリカ５ｇ上でクロマトグラフィーに付す。生成物（弐ＥＥ、一般式チヤード）を収率８３％で得る。

ＮＭＲＣＣＤＣｂ、ＴＭＳ）：δ１．４２（ｓ＋ｔ、１２Ｈ）；２．５７（ｔ、２Ｈ）；３．０６（ｔ、２Ｈ）；４．４３（ｑ、２Ｈ）；６．８２（ｂｓ、ＩＨ）；　７．２６（ｄｄ。

ＩＨ）；７．４５（ｍ、３Ｈ）；８．１６（ｂｓ、ＩＨ）。

Ｃ−１３ＮＭＲ（ＣＤＣ４ＳＴＭＳ）：δ１４．１８．２７．９６．３０．８１．３５、８２．６１．３９．８１．７３．１１２．１０．１１３．５１．１２１．９０．１２７．０３．１２８．１９．１３６．０３．１４５．７８．１５４．３９．１５５゜６７．１５９．４８．１７１．６０゜ＭＳ（ＣＩ）：ｍＡｚ３７６でＭ＋、。ｍＡｚ２７６．２０３．１７５．５７で他のイオン。

ＴＬＣ（シリカゲルＯＦ）：酢酸エチル−トルエン（２０−８０）中でＲｆ＝０．０８゜工程Ｄコニチルエステルの加水分解室温（〜２５℃）で４時間、ピリジン（１ｍＡ）およびＩＮ　Ｎａ０Ｈ（０，２５富Ｊ）の混合物中で工程Ｃの生成物（式ＥＥ、０．１１ｍＭ）を撹拌する。該反応をＩＮＨＣＡ’および酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、式ＦＦ（収率９３％）の白色固体を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用する。

ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄａ、ＣＤＣｆ３、ＴＭＳ）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；２．５７（ｔ。

２Ｈ）＋　３．０７（ｔ、２Ｈ）；　７．３３（ｄｄ、ＬＨ）；　７．５０（ｍ、４Ｈ）。

工程Ｅ：５−アミノー２−カルボキシエチル−ベンゾフランと５−アミンインドール−２−カルボン酸＝エチルエステルとのカップリング柔らかな光の下、室温（〜２５℃）で４日間、酸（弐ＦＦ、一般式チャードＸ０゜１０重Ｍ）、式ＧＧのアミン（０，１３菖Ｍ）およびＥＤＣ（０，１５ｍＭ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，２真り中温合物を撹拌する。該反応を酢酸エチルおよび水量で分配する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗製生成物を、酢酸エチル−トルエン混合物中、ＨＰＬＣグレードシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製する。白色固体生成物（式ＨＨ，一般式チヤード）を収率７２％で得る。融点１３２〜１３５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ＭｅＯＨ−δ４、ＴＭＳ）：δ１．４４（ｔ、　３Ｈ）：１．４８（ｓ。

９Ｈ）；　２．５９（ｔ、２Ｈ）；　３．０９（ｔ、２Ｈ）；　４．４１（ｑ、２Ｈ）；　７．１８−７゜４５（ｍ、７Ｈ）；　８．１７（ｓ、ＬＨ）。

Ｃ−１３ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ＭｅＯＨｄａ、ＴＭＳ）＋１５．３５．２９．１６．３２、３９．３７．１６．６２．２９．８２．５１．１０９．８７．１１２．１４．１１３．０１．１１３．８４．１１５．８６．１２１．６２．１２３．１７．１２８．５６．１２９．１９．１２９．７９．１３１．５６．１３６．６５．１３７．７７．１５０．３１．１５５．３１．１５７．６３．１５９．２６．１６３．７３．１７４．５９゜ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５３５に（ｍ＋Ｈｌ＋　；　ｍ／　ｚ　４７９．４３５．３６１に他のイオン。

ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：酢酸エチル−トルエン（３０−７０）中でＲｆ＝０．２０゜工程Ｆ：エステル加水分解室温（〜２５℃）で１８時間、エステル（式ＨＨ，一般式チヤードＸ０．０７真Ｍ）のピリジン（１ｍｌ）およびＩＮ　Ｎａ、０Ｈ（０，３ｍ１）中溶液を撹拌する。該反応をＩＮ　Ｈ（Ｊｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。該酢酸エチル溶液の乾燥および濃縮によって白色固体生成物３８菖９を得る。さらに精製することなく次工程で使用する。

ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ丁、　ＴＭＳ）：　δ１．４３（ｓ、９Ｈ）：２．５８（ｔ、２Ｈｊ＋３゜０５（ｔ、２Ｈ）；７．１９（ｓ、ＩＨ）；７．４３（ｄ、ＬＨ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７゜７Ｈｍ、２Ｈ）；　７．７９（ｄｄ、ＬＨ）；８．３７（ｓ、ＩＨ）：　８．７２（ｂｓ、ＩＨ）；９．６４（ｂｓ、ＩＨ）：　１０．５５（ｂｓ、ＩＨ）：　１１．７８（ｂｓ、ＩＨ）。

工程Ｇ：（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５ −ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ〕カルボニル〕エチル］−２−ベンゾフラン（化合物番号１５）の製造酢酸エチル中に塩化水素を約２０分間通気する。酢酸エチル（０，５ｍ１）中の（Ｓ）−１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ− ８−メチル−ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸＝１．１−ジメチルエステルＢＯＣ（ＣＰＩ）クロロフェノール（０，１０５ｍＭ）を上記ＨＣｊ’溶液１冨ｌで処理する。不活性雰囲気下、室温（〜２５℃）で４５分間、該反応を撹拌する。該反応を減圧下で蒸発乾固する。該生成物と空気との接触を回避する。残留物を塩化メチレンで処理し、２回再蒸発させる。残留物に工程Ｆの酸（０，０７５１１Ｍ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＡ’）中溶液を添加し、次いで、およそ半分の重量のＥＤＣ（０，１９ｍＭ）を添加する。

該反応を室温（〜２５℃）で１時間撹拌した後、残りのＥＤＣを添加する。１時間後、該反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲル（１ｇ）上に吸着させ、ジメチルホルムアミド−トルエン（２０−８０）および（３０−７０）中、ＨＰＬＣグレードシリカゲル（７ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色固体の生成物を収率７２％を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）＋２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．４５（ｔ。

２Ｈ）；　２．９６（ｔ、２Ｈ）：　３．６１（ｔ、ＬＨ）：　３．９０ｍ、ＩＨ）；　４．０４（ｍ。

ＬＨ）；　４．５３（ｍ、ＬＨ）；　４．６７（ｍ、ＩＨ）；　７．０５（Ｓ、ＩＨ）：　７．１４（Ｓ。

ＩＨ）；　７．３７（ｃｊ、ＩＨ）；７．４７（ｄ、ＩＨ）；　７．６２（ｍ、５Ｈ）；　８．２０（ｓ。

ＬＨ）：　８．７３（ｂｓ、ＩＨ）；　９．５８（ｂｓ、ＩＨ）；　９．７９（ｓ、ＩＨ）＋　１０．４５（ｓ、ＬＨ）＋　１０．７３（ｂｓ、ＩＨ）；　１１．６９（ｂｓ、ＩＨ）。

ＭＳ（ＦＡＢ）・Ｃ３８Ｈ３７ＣＩＮ６０７の計算値＋　７２４．２４１２　；測定値＝７２４．２３９３゜ｍ／ｚに６２５．３８９．３５７．３４７．２３６．１９９に主要なイオン。

ＵＶ（ＤＭＡ、ＭｅＯＨ）：　εｍａｘ　２９４（３６０００）、３３５（２２０００）にショルダー。

ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）二ＤＭＦ−トルエン（３０−７０）中でＲｆ＝０．４５゜実施例１６（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾＥｌ、２−ｂ：４．３−ｂ’コシビロール−３（２Ｈ）−イルコカルポニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノカルボニル］ −５−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチルクー２−ベンゾフラン・−塩酸塩（化合物番号１６）の製造ｔ−ＢＯＣ保護基の除去最少量のジメチルホルムアミド中に（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１゜６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．ａ−ｂ’１ジビロール−３（２８）−イルコカルボニル］−１Ｈ−インドール− ５−イル］−アミノ］カルボニル］　−５−［２−［［２−［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルコヒドラジノ〕カルボニル］エチルコ−２−ベンゾフラン（化合物番号１５Ｍ３１９．４゜ｌＸｌ０−’モル）を溶解する。該溶液をＨ（Ｊ’飽和酢酸エチルで１富！で処理し、柔らかな光の下、室温（〜２５ ℃）で２０分間撹拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、固体状態の（Ｓ）− ［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８ −メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１８−インドール−５−イルコアミノカルボニル−５−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチルクー２−ベンゾフラン・−塩酸塩（化合物番号１６）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＴＭＳ）：δ２．３６（ｓ、　３Ｈ）　：　２．６０（ｔ、　２Ｈ）　；３．００（ｔ、２Ｈ）＋３．６０（ｔ、ＬＨ）；３．９２（ｄｄ、ＩＨ）：４．０３（ｄｄ。

ＩＨ）＋４．５３（ｄ、　ＬＨ）；４．６８（ｔ、　ＬＨ）＋７．０５（ｓ、　ＬＨ）　：　７．１３（ｓ。

ＩＨ）　：　７．３９（ｄ、　１Ｍ）　：　７．４８（ｄ、　ＬＨ）；　７．６４（ｍ、　５Ｈ）　；　７．７３（ｓ。

ＩＨ）　；　８．２０（ｓ、　ＩＨ）　；　９．７９（ｓ、　ＩＨ）；　１０．４６（ｓ、　ＩＨ）　＋　１０．６２（ｂｓ、ＬＨ）；　１０．７４（ｓ、ＬＨ）＋　１１．６９（ｓ、ＬＨ）。

ＨＰＬＣ（フルテックス・ウルトラスフェア（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｈｅｒｅ）　ＯＤＳ。

５μ０１８カラム、４．６Ｘ１５０ｇｘ：２９５ｎｍ検出：溶媒：４０％ＣＨ３ＣＮ十〇、２％ＴＦＡ・６０％Ｈ２０＋　０．２％ＴＦＡ、ポンプ速度１．５ｍｌ／分）：保持時間＝８．１９分。

実施例１７（７ｂＲ）−Ｎ−［２−［［４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４ −オキソンクロプロパ［ｃｌピロロ［３，２−ｅ］インドール−２（ＩＨ）−イルーカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノカルボニル］−５−［２−［［２−［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン（化合物番号１７）の製造（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノカルボニル］−５−［２−［騰 −［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］−２−ベンゾフラン（化合物番号１５）　５０ｍｇ（０，０６９ミリモル）をトリエチルアミン−アセトニトリル−水（２５−２５−５０）１０冨Ｊで処理し、得られた溶液を２５℃で２５分間撹拌する。次いで、反応混合物をＴＨＦ、酢酸エチルおよび水の間で分配する。水層を分離し、ＴＨＦ−酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。この溶液にシリカゲル５００富９を添加し、次いで、該混合物を真空下で濃縮する。残留物を５ｇシリカゲルカラムの上部に加え、該カラムをＤＭＦ−トルエン（２０− ８０）で溶離し、２冨げつの両分を収集する。ＴＬＣによって決定した生成物含有画分（１９−２８）を合わせ、真空下で蒸発させ、（７ｂＲ）−Ｎ−［２−［［４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃｌピロロ［３，２−ｅコインドール−２（ＩＨ）−イルーカルボニル］−１Ｈ− インドール−５−イルコアミノカルボニル］−５−［２−［［２−［（１，１− ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル−２− ベンゾフラン３７富９が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１．３２（ｓ、　ＩＨ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．９０−２゜０４（ｍ、　ＩＨ）　：　２．　ＯＨｓ、　３Ｈ）；２．３８ −２．５２（ｔ、　２Ｈ）　：　２．９０−３゜０２（ｔ、２Ｈ）：　３．１２ −３．２３（ｍ、　ＩＨ）；　４．４１−４．５１（ｄ、ＩＨ）：　４．５２− ４．６０（ｄｄ、ＩＨ）；６．７２（ｓ、ＩＨ）；６．９０（ｓ、ＬＨ）；７．２２（ｓ。

ＩＨ）；７．３３−７．４１（ｄｄ、ＩＨ）；７．４４−７．５１（ｄ、ＩＨ）；７．６２（ｓ、ＩＨ）＋　７．６５（ｓ、ＩＨ）＋　７．７０（ｓ、ＩＨ）；　８．２２（ｓ、ＩＨ）＋　８．７５（Ｓ、ＩＨ）；９．５９（ｓ、ＩＨ）；１０．４８（ｓ、ＬＨ）；１１．５６（ｓ、ＬＨ）＋１１゜８３（ｓ、ＩＨ）。

ＴＬＣ：ＤＭＦ−トルエン（２０−８０）中でＲｆ＝０．３６゜実施例１８（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コシピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニルニーＩＨ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニルコ− ５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシコカルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン＝３．６．９−　トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１８）の製造工程Ａ・３，６．９−トリオキサデカン酸（２３８９９−ＩＧ−１５４）の製造水素の摂取が止むまで、常圧および２５℃で、水６０ｍ１中で酸化白金０．５ｇを水素添加する。得られた混合物に、水２０ｄ中に溶解した重炭酸ナトリウム０．６ｇ（７，１４ミリモル）およびトリエチルグリコールモノメチルエーテル１．Ｏｇ（６，１ミリモル）の混合物を添加する。４時間、上記混合物に通気し、ＴＬＣによって出発物質の消費を追跡する。次いで、該反応をセライトを介して濾過し、該セライトを水で洗浄する。合わせた洗液をＩＮ塩酸７．２ｄＣ７，２ミリモル）で処理し、得られた溶液を凍結乾燥する。残渣をアセトンで洗浄し、濾過する。真空下で濾液を蒸発乾固させる。残留油状物をＣＣ−４シリ力ゲル１００ｇ上でクロマトグラフィーに付し、アセトン−塩化メチレン（５０−５０）で溶離し、２０ｍ１ずつの両分を得る。画分１１−１６を濃縮し、所望の３．６．９−トリオキサデカン酸０．９２ｖを得る。

ＮＭＲ（アセトン−δ６）＝６３．３０（ｓ、３Ｈ）；　３．４０−３．７５（ｍ、８Ｈ）：４、１２（ｓ、　２Ｈ）。

ＴＬＣ：アセトン−ヘキサン−酢酸（４０−６０−２）中でＲｆ＝０．１３゜工程Ｂ：３、６．９−　トリオキサデカン酸（工程Ａ）４０ｍｅ（０，２２ミリモル）を塩化チオニル０．５鷹１で処理し、該混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流する。次いで、反応を冷却し、真空下、２５℃で濃縮する。残留物を四塩化炭素中に再溶解し、再度、真空下で蒸発させる。得られた酸塩化物を乾燥ピリジン１．０＋ｌで処理し、この溶液を、（７ｂＲ）−Ｎ−［２−［［４，５，８，８ａ− テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃｌピロロ［３，２−ｅ］コインドール２（ＩＨ）−イルーカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノカルボニル］−５−［２−［［２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノコカルボニルコニチル−２−ベンゾフラン（化合物番号１７）　３０＋＋ｓ＋（０，０４３ミリモル）の溶液に添加する。２５℃で１６時間撹拌した後、該反応を重炭酸ナトリウム５％水溶液０．３ｍｌで処理し、真空下、シリカゲル０．５９上で全混合物を蒸発させる。残ったシリカゲルおよび化合物を７ｇシリカゲルカラムの上部に添加し、次いで、ＤＭＦ−トルエン（１５−８５）で溶離し、２ｗｌずつの画分を収集する。画分１３−２０の蒸発によって、（Ｓ　）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール −３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ］力ルポニルコ−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］力ルポニルコヒドラジノ］カルボニルコニチル−２−ベンゾフラン＝３．６．９−トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１８）９ｍｉを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ１．４Ｈｓ、９Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．４０−２゜５０（ｔ、２Ｈ）；　２．９０−３．００（ｔ、２Ｈ）：　３．２５（ｓ、３Ｈ）：　３．４２−３゜５０（ｍ、２Ｈ）；　３．５３−３．６５（ｍ、４Ｈ）＋　３．７０−３．８０（ｍ、３Ｈ）；　３゜９４−４．０３（ｄ、ＩＨ）：４．１３−４．２４（ｔ、ＩＨ）：　４．５７（ｓ、２Ｈ）；　４゜５６−４．６６（ｄ、ＩＨ）：　４．６８−４．８１（ｔ、ＩＨ）；　７．１８（ｓ、ＩＨ）＋　７゜２６（ｓ、ＩＨ）：　７．３２−７．４０（ｄｄ、ＩＨ）；　７．４５−７．５３（ｄ、ＩＨ）；７．５６−７．６７（ｍ、３Ｈ）；　７．８６（ｓ、ＩＨ）；　８．２２（ｓ、ＩＨ）；８．７２（ｓ、ＩＨ）：　９．５９（ｓ、ＬＨ）；　１０．４７（ｓ、ＩＨ）：　１１．１５（ｓ、ＩＨ）：　１１．６９（ｓ、ＬＨ）。

ＴＬＣ：ＤＭＦ−トルエン（２０−８０）中でＲｆ＝０．４４゜実施例１９（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロールー３（２Ｈ） −イル］カルボニル〕−ＩＨ−インドール−５−イル］アミノコカルボニル］− ５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフラン＝３．６．９ −　トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１９）の製造。

２５℃で、（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール− ３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノコカルボニル］　−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノコカルボニル］エチル−２−ベンゾフラン＝３．６．９−トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１８）４ｕ（０，０Ｏ４５ミリモル）をトリフルオロ酢酸０２冨！で処理する。２分後、該反応を真空下（＜　Ｑ、　２ｍｘＨｇ）で蒸発させ、残留物をそのままＤＭＦｏ、２５算ｌに溶解し、該溶液を塩化物型の１．２５ｇダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）２−Ｘ８（５０〜１００メツシユ）イオン交換カラムの上部に添加する。該カラムをＤＭＦで溶離し、０．２５１Ｊずつの画分を収集する。該画分をアルテックス・ウルトラスフェア（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）５　ｕＯＤ　Ｓ　４．６　Ｘ　１５　（ｂ藁カラム上でＨＰＬＣに付し、アセトニトリル−水−ＴＦＡ（４５−５５−０，１）によって１．５菖ｌ／分で溶離し、２９５ｎｍでＵＶによってピーク溶出を追跡することによって分析する。これらの条件下、７．７分のうちに出発物質が溶出し、５．２分のうちに（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１゜２−ｂ：４，３−ｂ’ コシピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ〕カルボニル］−５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２− ベンゾフラン＝３．６．９−　トリオキサデカン酸エステルを溶出する。生成物含有画分を合わせ、高真空下（＜　０．２ｕｍＨｇ）で濃縮する。

ＴＬＣ：Ｃ−１８逆相シリカゲルプレート上でアセトニトリル−水（５０−５０）中でＲｆ＝０．４０゜実施例２０（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジピロールー３（２Ｈ） −イル〕カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノ〕カルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルポニルコヒドラジノコカルボニル］エチル］−２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステル（化合物番号２０）の製造ピリジン０．２０菖ｌに（Ｓ）−（［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１８− インドール−５−イルコアミノコカルポニルコ−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル〕ヒドラジノ］カルボニルコニチル］ −２−ベンゾフラン（化合物番号Ｉ　５）　３０−９（０，０４１ミリモル）、無水グルタル酸７ｍ＋９および４−Ｎ、Ｎ−ジ、メチルアミノピリジン３真９を溶解し、該溶液を、窒素雰囲気下、６５℃に３時間加熱し、次いで、２５℃で６４時間撹拌する。次いで、該反応をシリカゲル０．５ｇに添加し、真空下で蒸発させる。残留物を５ｇシリカゲルカラムの上部に添加し、ＴＬＣが出発物質（化合物番号１５）の溶出を示すまで、該カラムをＤＭＦ−４ルエン（２０−８０）で溶離する。次いで、溶媒をＤＭＦ−）ルエンー酢酸（２０−８０−２）に換え、２Ｋｌずつの両分を収集する。真空下（＜　０．２ｍｍＨｇ）で蒸発させて、（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１゜２−ｂ：４．３−ｂ’コンビロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］−２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステル２７菖９を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋：ｌ＋）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）；　１．８５−１．９８（Ｑ、２Ｈ）；２、３３−２．４４（ｔ、　２Ｈ）　；　２．４１（ｓ、３Ｈ）：　２．４５−２．５３（ｔ、２Ｈ）；２．７３−２．８３（ｔ、２Ｈ）；　２．９２−３．０４（ｔ、２Ｈ）；　３．６７−３．８０（ｔ、ＬＨ）：　３．９３−４．０５（ｄ、ＩＨ）；　４゜１４−４．２４（ｔ、ＩＨ）＋４．５６−４．６６（ｄ、ＬＨ）；　４．７０−４．８１（ｔ、ＬＨ）；　７．２０（ｓ、ＩＨ）：　７．２５（ｓ、ＬＨ）；　７．３４−７．４１（ｄｄ、ＬＨ）：　７．４５−７．５３（ｄ、ＩＨ）：　７．５５−７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．７１（ｓ、ＬＨ）＋７．８５（Ｓ、ＩＨ）；８゜２３（ｓ。

ＩＨ）；　８．７５（ｓ、ＩＨ）＋　９．６０（ｓ、ＩＨ）；　１０．４７（ｓ、ＩＨ）＋　１１．１３（ｓ、ＩＨ）＋　１１．７１（ｓ、ＬＨ）。

ＴＬＣ：ＤＭＦ−トルエン（２０−８０）中でＲｆ＝０．１４゜Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＤＭＦ　−トルエン−酢酸（２０−８０−２）中でＲｆ＝０．５７゜実施例２１Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタミン酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ・４．３−ｂ’］ジビロールー３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ〕カルボニル］ヒドラジノコカルボニル］エチル］−２−ベンゾフランエステル（化合物番号２１）の製造ＤＭＡ　０．２０ｍ／Ｃ（Ｓ）［［［２［［１−（クロロメチル）− １，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３− ｂ’コシビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５− イル］アミノ］カルポニルコ−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ〕カルボニル］ヒドラジノコカルボニル］エチル］−２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステル（化合物番号２０）２５ｕ（０，０３ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール７哩、トリエチルアミン７μ！およびエチルジメチルアミノプロビルカルポジイミド９冨９を溶解し、該反応を暗所で１．５時間放置する。次いで、該反応をトリヒドロキシメチルアミノメタン７ｍｇで処理し、該反応を、暗所で、２５℃で２１時間撹拌する。

次いで、該反応を、高真空下（＜０．２＋ｕＨｇ）、シリカゲル０．５ｇ上で蒸発させる。

残留物を５ｇシリカゲルカラムの上部に添加し、ＤＭＦ−トルエン（２０−８０）で溶離し、２Ｋｌずつの画分を収集する。高真空下（＜０．２ｍｍＨｇ）、画分２２−４４を蒸発させて、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタミン酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル） −１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３ −ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５ −イルコアミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ〕カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル〕−２−ベンゾフランエステル（化合物番号２１）１８１９を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｓ）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）：　１．８４−１．９９（ｑ、２Ｈ）：２．２４−２．３６（ｔ、２Ｈ）：　２．４Ｈｓ、３Ｈ）：　２．４１−２．５０（ｔ、２Ｈ）：２．７０−２．８０（ｔ、２Ｈ）：　２．９０− ３．０２（ｔ、２Ｈ）；３．５６　＆　３．５８（ｄ、６Ｈ）；　３．６６−３．７７（ｔ、ＩＨ）；　３．９２−４．０３（ｄ、ＩＨ）；　４．１３−４．２４（ｔ、ＩＨ）；　４．５４−４．６５（ｄ、ＩＨ）：　４．６７−４．８０（２ｔ。

４Ｈ）；　７．１８（ｓ、ＬＨ）：　７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｄｄ、ＬＨ）；７．４４−７．５３（ｄ、ＩＨ）：　７．５６−７．６９（ｍ、３Ｈ）；　７．７１（ｓ、ＬＨ）；７．８４（ｓ、ＩＨ）；　８．２２（’ ｂ、ＬＨ）；８．７３（ｓ、ＩＨ）；　９．５ｇ（ｓ、ＩＨ）：１０□４６（ｓ、ＩＨ）；　１１．０９（ｓ、ＩＨ）；　１１．６９（ｓ、ＬＨ）。

ＴＬＣ：ＤＭＦ−トルエン（３０−７０）中でＲｆ＝０．６０゜ＨＰＬＣニアセトニトリル−水−ＴＦＡ　（４５−５５−０，１）によって１．５ｘｉ／分で溶離した４、６Ｘ１５０＋ｉ＋アルテツクス・ウルトラスフェア（ＡｌｔｅｘＵｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）５μＯＤｓカラム上でＲＴ＝４．０６分；アセトニトリル −水−ＴＦＡ、（４３−５７−０，１）によって１５＊ｌ／分で溶離した４、６Ｘ１５０ｍｍアルテックス・ウルトラスフェア（Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　５　μＯＤｓカラム上でＲＴ＝６．５１分。

実施例２２Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタミン酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ・４．３−ｂ”］］ジピロールー３２Ｈ）−イルコカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノコカルボニル］−５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフランエステル（化合物番号２２）の製造２５℃で、トリフルオロ酢酸０．９０富ｌで（化合物番号２２）１６哩（０，０１７ミリモル）を処理する。２分後、該混合物を高真空下（＜　Ｑ、　２ｍｍＨｇ）で蒸発させる。残留物をそのままＤＭＦ　１ｍＡに溶解し、塩化物型の５ｇダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）２−Ｘ８（５０〜１００メツシユ）イオン交換カラムの上部に添加する。

該カラムをＤＭＦで溶離し、ＩＫｌずつの画分を収集する。高真空下（＜　０．２ｔｍＨｇ）で画分３−７を蒸発させて、僅かに不純なＮ−［２−ヒドロキシ− １，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルコグルタミン酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２８）−イル］カルボニル］−ＩＨ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−４２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフランエステル（化合物番号２２）１５ｍｇを得る。この物質をＤＭＦ　Ｑ、６富１に溶解し、該溶液を水Ｑ、４＋Ｊで希釈する。この混合物をＣ−１８逆相シリ力ゲル２ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ＤＭＦ＝水（６０−４０）３．ｌ、次いでＤＭＦ−水（７〇−３０’）３０ｍｌで溶離する。１鳳！ずつの画分を収集する。画分９−１３を蒸発させ、Ｎ −［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタミン酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルコアミノコ力ルボニル］ −５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル〕エチルー２−ベンゾフランエステル（化合物番号２２）３＋＝ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）＋　６１．８４−１．９８（ｑ、２Ｈ）；　２．２５ −２．３５（ｔ、２Ｈ）；　２．３６−２．４４（ｔ、２Ｈ）；　２．４ｉ（ｓ、３Ｈ）；　２．６７−２．７７（ｔ、２Ｈ）；２．９０−３．００（ｔ、２Ｈ）；３．５５　＆　３．５７（ｄ、６Ｈ）；　３．６７−３．７７（ｔ、ＩＨ）；　３．９４−４．０４（ｄ、ＬＨ）：　４．１３−４．２５（ｔ。

ＩＨ）：４．５７−４．６５（ｄ、ＩＨ）；４．７０−４．８２（２ｔ、４Ｈ）；７．１８（ｓ。

ＩＨ）；７．２３（ｓ、２Ｈ）；　７．３０−７．３７（ｄ、ＬＨ）；　７．４４−７．５１（ｄ。

ＩＨ）；　７．５６−．７．６６（ｍ、４Ｈ）；　７．７Ｈｓ、ＩＨ）：　７．８４（ｓ、ＩＨ）；　８゜２２（ｓ、ＬＨ）：　８．９９（ｓ、ＩＨ）；　１０．４５（ｓ、ＩＨ）：　１１．０９（ｓ、ＬＨ）；１１．６９（ｓ、ＩＨ）。

ＴＬＣ：Ｃ−１８シリカゲル逆相ＴＬＣプレート上でＤＭＦ−水（７０−３０）中でＲｆ＝０．６０゜実施例２３７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・二ナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８− メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１８−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２− ［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ〕カルボニル］ヒドラジノコカルボニル］エチル］−２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２３）の製造ＤＭＡ　０．２０ｄに（Ｓ）−［［［−２［［１−（りＯロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２ −ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イルコカルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［（１，１ −ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］− ２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステル（化合物番号２０）２５冨９（０，０３ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール７菖９、トリエチルアミン７μ ！およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド９ｍｇを溶解し、該溶液を２５℃で１．５時間撹拌する。次いで、該反応に、トリエチルアミン１０μ！および水２０μｌに溶解した７−アミノ−１，３−ナフタレンジスルホン酸１０ −９（０，０３３ミリモル）を添加し、得られた溶液をＤＭＦＩＯμ！で洗浄する。暗所で、２５℃で２１時間、該反応を撹拌する。次いで、該反応を、高真空下（＜　０．２＋＊ｘＨｇ）、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）０．５ｇ上で蒸発させる。残留物を５９Ｃ−１８逆相シリカゲルカラムの上部に添加し、ＤＭＦ−水中１％塩化ナトリウム（１０−９０）１０＠ｌで溶離し、次いで、水中ＤＭＦを１０％から８０％まで１０％ずつ増加させた溶媒ＩＱｘｊ’ずつで溶離する。２ｍｌずつの画分を収集する。

所望の７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・二ナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ −８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニルニーＩＨ−インドール−５−イル］アミノコカルポニルコ−５− ［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシコカルボニル］ヒドラジノ］カルボニルコニチル−２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステルモノアミドを、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによってこの物質を含有することが判明したこれらの画分を高真空下（＜　０．２　＋ｕ＋Ｈｇ）で蒸発させることによって、固体残留物として得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＴＭＳ）　６１．４１（ｓ、　９Ｈ）　；　１．９９ −２．１０（ｑ。

２Ｈ）；　２．４０（ｓ、３Ｈ）；　２．４０−２．４８（ｔ、２Ｈ）；　２．５０−２．５９（ｔ。

２Ｈ）　：　２．７７−２．８７（ｔ、２Ｈ）　；　２．９０−３．０１（ｔ、　２Ｈ）　＋　３．６８−３゜７９（ｔ、ＩＨ）：　３．９４−４．０３（ｄ、ＩＨ）；　４．１３−４．２４（ｔ、ＩＨ）；　４゜５６−４．６６（ｄ、ＩＨ）：　４．７０−４．８０（ｔ、ＩＨ）；　７．１８（ｓ、ＬＨ）；　７゜２４（ｓ、ＩＨ）；　７．３４−７’、４０（ｄ、ＩＨ）；　７．４６−７．５３（ｄ、ＩＨ）；　７゜５６−７．６７（ｍ、３Ｈ）；　７．７０（ｓ、ＬＨ）；　７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）；　８゜００（ｓ、ＩＨ）；　８．１３−８．２０（ｄ、ＩＨ）：　８．２０−８．２４（ｍ、２Ｈ）：　８゜６７（ｓ、ＩＨ）；　８．７３（ｓ、ＬＨ）：　９．５９（ｓ、ＩＨ）；　１０．３９（ｓ、ＬＨ）；１０．４６（ｓ、ＩＨ）＋１１．１３（ｓ、ＩＨ）；　１１．７２（ｓ、ＬＨ）。

ＨＰＬＣ：ビダック・プロティン−ペプチド（Ｖｙｄａｃ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　− Ｐｅｐｔｉｄｅ）Ｃｐｓ：１．５ｍｌ／分＋２９５ｎｍ；２０％ＣＨ，ＣＮ−８０％５０ｍＭ　ＮＥｔ３／ＨＯＡｃ（ｐＨ＃５．５）で２分間、次いで、８０％ＣＨｓＣＮ−２０％５０冨ＭＮＥｔ３／ＨＯＡｃまでの勾配液で５分間、次いで、８０％ＣＨ，ＣＮ−２０％５０冨Ｍ　ＮＥｔ３／ＨＯＡｃで溶離する。保持時間ニア、６分。

実施例２４７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・二ナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８− メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−ＬＨ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２− （ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２４）の製造２５℃で、７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・二ナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’コシピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル〕アミノコカルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］−２−ベンゾフランニブルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２３）２０翼９（０，０１６ミリモル）をトリフルオロ酢酸０．９０ｆｆｉｆで処理する。２分後、該混合物を高真空下（＜　０．２＋ｕＨｇ）で蒸発させる。残留物をそのままＤＭＦ　１ｍｌに溶解し、高真空下（０゜２ｘ諺Ｈｇ）でセライト０．５ｇ上で蒸発させる。残留物を５ｇＣ−１８逆相シリカゲルカラムの上部に添加し、ＤＭＦ−水中１％塩化ナトリウム（１０−９０）１０＠ｌで溶離し、次いで、水中ＤＭＦを１０％〜８０％まで１０％ずつ増加させた溶液ＩＱｍ７ずつで溶離する。２ｄずつの画分を収集する。所望の７− アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・二ナトリウム塩の（Ｓ）−［［［ −２［［１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ・４．３−ｂ’ｌジビロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチルー２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステルモノアミドを、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによってこの物質を含有していることが判明したこれらの画分を高真空下（＜　０．２ｍ冨Ｈｇ）で蒸発させることによって固体残留物として得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、ＴＭＳ）：６１．９８−２．１２（Ｑ、　２Ｈ）；２．４０（Ｓ。

３Ｈ）；２．３４−２．４６（ｔ、２Ｈ）；２゜５２−２．６０（ｔ、２Ｈ）；２．７８−２゜８８（ｔ、２Ｈ）　：　２．９３−３．０１（ｔ、２Ｈ）　：　３．６’８−３．７９（ｔ、　ＩＨ）　；　３゜９３−４．０３（ｄ、ＬＨ）＋４．１０−４．２３（ｔ、ＬＨ）；　４．５５−４．６５（ｄ。

ＩＨ）：　４．６８−４．８１（ｔ、ＬＨ）：　７．１８（ｓ、ＩＨ）：　７．２３（ｓ、ＩＨ）：　７゜３０−７．３９（ｄ、ＩＨ）；　７．４５−７．５３（ｄ、ＩＨ）ニア、５７−７．６７（ｍ。

３Ｈ）；７．７０（ｓ、ＩＨ）；７．８３−７．９３（ｍ、２Ｈ）；８．０１（ｓ、ＩＨ）；　８．１０−８．１９（ｄ、　ＬＨ）；　８．１９−８．２４（ｍ、　２Ｈ）＋　８．６７（ｓ、　ＩＨ）　：　８．９８（ｓ、ＩＨ）；　１０．３９（ｓ、ＬＨ）＋　１０．４５（Ｓ、ＬＨ）＋　１１．１３（Ｓ、ＬＨ）；１１、７２（ｓ、　Ｉ　Ｈ）。

ＨＰＬＣ：ヴイダック・プロティン−ペプチド（Ｖｙｄａｃ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　 −Ｐｅｐｔｉｄｅ）Ｃｐｓ　；　１．５ｍｌ／分；２９５ｒ＋ｍ；４０％ＣＨ３ＣＮ−６０％５０ｍＭ　ＮＥｔ３／ＨＯＡｃ（ｐＩ（ｗ５．５）から４５％ＣＨｓ　ＣＮ　−５５％５０ＨＭ　ＮＥｔ３／ＨＯＡｃまでの直線勾配液で３分間にわたって。保持時間：３．１３分。

出発化合物は公知であるか、または公知の方法によって容易に製造され得る。

エム・エイ・ワーベホスキイ（Ｍ、　Ａ、　Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ）、テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、２７．４１０３（１９８６）；ダブリュ・ダブリュ・ウイアレンガ（Ｗ、　Ｗ、　Ｗｉｅｒｅｎｇａ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、１０３、第１８号、１９８１　；ディー・ジー・マーチン（Ｄ、　Ｇ、　Ｍａｒｔｉｎ）、ジャーナル・オブ・アンチビオティクス（Ｊ　、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、１９８５．３８．７４６　：およびエム−エイ・ワーベホスキイ（Ｍ、　Ａ、　Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ）、アイ・ゲブハード（１、Ｇｅｂｈａｒｄ）、アール・シー・ケリイ（Ｒ，Ｃ，Ｋｅｌｌｙ）、ダブリュ・シー・クルーガー（Ｗ、　Ｃ，Ｋｒｕｅｇｅｒ）、エル・エイチ・す（Ｌ、　Ｈ，Ｌｉ）、ジエイ・ビー・マクガブレン（Ｊ　、　Ｐ、　ＭｃＧ　ａｖｒｅｎ）、エム・ディ・ブライリエ（Ｍ、Ｄ。

Ｐｒａｉｒｉｅ）、エヌ・ウィクニエンスキ−（Ｎ、　Ｗｉｃ！１ｉｅｎｓｋｉ）およびダブリュ・ウイアレンガ（Ｗ、　Ｗｉｅｒｅｎｇａ）、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ）、１９８８．３１、第５９０〜６０３頁参照。

（Ｓ）−１−（クロロメチル）−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−カルボン酸＝１．１−ジメチルエステルＢＯＣ（ＣＰＩ）クロロフェニル・Ｈ（Ｊの製造は、アール・ジー・ケリイ（Ｒ，Ｃ，Ｋｅｌｌｙ）、アイ・ゲブハード（Ｉ　、　Ｇｅｂｈａｒｄ）、エヌ・ウィフクニエンスキ−（Ｎ、　Ｗｉｃｎｉｅｎｓｋｉ）、ビー・エイ・アリストフ（Ｐ、　Ａ、　Ａｒ１５ｔｏｆ、ｆ）、ビー・ディー・ジョンソン（Ｐ、　Ｄ、　’Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ）、ディー・ジー・マーチン（Ｄ、　Ｇ。

Ｍａｒｔｉｎ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　）、１９８７．１０９　６８３７に教示されている。

式Ａで示されるスピロシクロプロピルシクロへキサジェニル化合物および１−（ハロメチル）−１，６−ヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［１，２ −ｂ：４．３−ｂ’］ジビロール−３（２Ｈ）−イル５−エステルまたはウレタン（式Ｂ）は、１９８６年８月７日に出願された米国特許出願第８９４．３１４号（現在、放棄された）および１９８７年１２月１１日に出願された特許出願ＰＣＴ／８７１０３２２７に教示されている手段および方法によっても製造することができる。

共に、本明細書中に引用記載される。欧州特許出願公開第０１５４４４．）号（１９８５年１１月９日公開）も参照。

式１および■の化合物は、抗腫瘍剤として特に有用である。式１およびＨの化合物の例は、Ｐ３８８白血病マウスにおいて抗腫瘍活性を示し、またＬ１２１０白血病およびＢＩ３黒色腫ネズミ試験システムにおいて有意な活性を示す。これらのネズミ試験システムは、臨床学的に有用なヒト抗腫瘍剤について予言し〔例えば、エイ・ゲルディン（Ａ、　Ｇｅ１ｄｉｎ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ　、　Ｃａｎｅｅｒ）、第１７巻、第１２９〜１４２頁、１９８１　；ジエイ・エム・ペンデッティ（Ｊ　、　Ｍ、　Ｖｅｎｄｅｔｔｉ）、キャンサー・トリートメント・リポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ）、第６７巻、第７６７〜７７２頁、１９８３；およびジェイ・エム・ベンデッティ（Ｊ　、　Ｍ、　Ｖｅｎｄｅｔｔｉ）ら、アドバンシズ・イ：／−７フー７：１０シイ・アンド・ケモセラピイ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｉａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｃｈｅ＋ａｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２０巻、第１〜２０頁、１９８４参照コ、したがって、本発明の化合物（式Ｉおよび■）は、例えば１日当たり体重１ｋｑにつき０．００１μ９〜約１０寓９を静脈内投与した場合（厳密な投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与回数に依存する）、ヒトにおける罹病性白血病を含む罹病性腫瘍性（癌）疾患の制御および治療において有用であろう。

式１および■の化合物はポーラス注射によってまたは輸液によって液性溶液で静脈内投与（ＩＶ）される場合に有効である。好ましい投与量は、ポーラス注射によって０．０１μｑ／ｋｑ〜１０００μｑ／ｋｑおよび輸液によって０．０００２〜２０μ９／＆９／分である。厳密な投与量は、個々の化合物、ならびに年齢、体重、投与経路、患者の体調、および投与回数に依存して変化するであろう。

式１の化合物についてのＬ１２１０試験データを第１表に示す。

本発明の化合物をそのまま投与することに加えて、該化合物（式１およびｎ）は、モノクローナル（Ｍａｂ）またはポリクローナルのいずれかの抗体に結合され、特異的な癌細胞抗原に対して指向され、かくして、患者由来のこれらの疾患細胞を選択的に排除する。本発明化合物の抗体への結合は、欧州特許出願第８５４０１７７６１号（公開番号第０１７５６１７号）および８３４００４６１．６号（公開番号第００８８６９５号）（本明細書中に引用記載される）ならびにエイ・エイチ・ブレアー（Ａ、　Ｈ，Ｂｌａｉｒ）、ティー・アイ・ボーズ（Ｔ、　Ｉ　、　Ｇｈｏｓｅ）、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ　、　Ｉ　ｍｏ＋ｕｎｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、５９．１２９（１９８３）、エフ・エンド（Ｎ、　Ｅｎｄｏ）、ワイ・カド（Ｙ、　Ｋａｔ、ｏ）、ワイ・タケダ（Ｙ。

Ｔａｋｅｄａ）、エム・サイト（Ｍ、　５ａｉｔｏ）、−１−ヌ・ウメモト（Ｎ、　Ｕｍｅｍｏｔｏ）、ケイ・キング（Ｋ、　Ｋ１５ｈｉｄａ）、ティー・ハラ（Ｔ、Ｈａｒａ）、キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、）、４７．１０７６（１９８７）、イー・フルヴイッツ（Ｅ　、　Ｈｕｒｗｉ　ｔｚ）、アール・レヴイ（Ｒ，Ｌｅｖｙ＞、アール−ｖｏン（Ｒ，Ｍａｒｏｎ）、エム・ウィルチェック（Ｍ。

Ｗｉｌｃｈｅｋ）、アール・アーノン（Ｒ，Ａｒｎｏｎ）、エム・シーラ（Ｍ、　Ｓｅ１ｇ）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）、３５．１１７５（１９７５）、ケイ・オーカワ（Ｋ。

０ｈｋａｖａ）、ワイ・ツカダ（Ｙ、　Ｔｓｕｋａｄａ）、エフ・ヒビ（Ｎ、　Ｈｉｂｉ）、エフ・ウメモｈ　（Ｎ、　Ｕ＋ｅｍｏｔｏ）、ティー・ハラ（Ｔ、　Ｈａｒａ）、キャンサー・イムノロジー・アンド・イムノセラビー（Ｃａｎｃｅｒ　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、　）、２３．８１（１９８６）、ビー・バラカード（Ｂ、　Ｐａｃｋａｒｄ）、エム・エディディン（Ｍ、　Ｅｄｉｄｉｎ）、エイ・コモリヤ（Ａ、　Ｋｏｍｏｒｉｙａ）、バイオケミストリー（Ｂ　１ｏｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒｙ）、２５．３５３８（１９８６）、ジェイ・ディー・ロッドウェル（Ｊ　、　Ｄ、　Ｒｏｄｗｅｌｌ）、ケイ・エル・アルバレツ（Ｖ、　Ｌ、　Ａｌｖａｒｅｚ）、シー・シー（Ｃ，Ｌｅｅ）、エイ・ディー・ロベス（Ａ、　Ｄ。

Ｌｏｐｅｓ）、ジニイ・ダヴリュ・エフ・ゴアーズ（Ｊ　、　Ｗ、　Ｆ、　Ｇｏｅｒｓ）、エイチ・ディー・キング（Ｈ，Ｄ、　Ｋｉｎｇ）、エイチ・ジェイ・ボウスナー（Ｈ，Ｊ、　Ｐｏｖｓｎｅｒ）、ティー・ジェイ・マクカーン（Ｔ、　Ｊ　、　ＭｃＫｅａｒｎ）、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエンシズ・ニーニスエイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ）、８３．２６３２（１９８６）、ワイ・ツカダ（Ｙ、　Ｔｓｕｋａｄａ）、ワイ・カド（Ｙ、　Ｋａｔｏ）、エフ・ウメモト（Ｎ、　Ｕｍｅ＋ｎｏｔｏ）、ワイ・タケダ（Ｙ、　Ｔａｋｅｄａ）、ティー・ハラ（Ｔ、Ｈａｒａ）、エイチ・ヒライ（Ｔ、　Ｈａｒａｉ）、ジャーナル・オブ・ナショナ／ｌｚ−キャンサー・インスティチュ−ト（Ｊ　、　Ｎａｔ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉ　ｎｓｔ、　）、７３．７２１（１９８４）およびエフ・ウメモト（Ｎ、　Ｕｇｅｍｏｔｏ）、ワイ・カド（Ｙ、　Ｋａｔｏ）、ワイ・タケダ（Ｙ、　Ｔ　ａｋｅｄａ）、エム・サイト（Ｍ、　５ａｉｔｏ）、ティー・ハラ（Ｔ、Ｈａｒａ）、エム・モト（Ｍ、　Ｓｅｔｇ）、ティー・タカハシ（Ｔ、　Ｔａｋａｈａｓｈｉ）、ジャーナル・オブ・アプライド・バイオケミストリー（Ｊ　、　Ａｐｐｌ、　Ｂ　１ｏｃｈｅ＋ａ、　）、６．２９７（１９８４）のものを含む当技術分野においてよ（知られている方法によって行うことができる。

さらに、化合物（式１および■）は、該化合物と可溶性ヒトＣＤ４またはヒト免疫不全性ウィルスのｇｐ１２０エンベロープ蛋白に結合する能力を有する可溶性ヒトＣＤ４蛋白フラグメントとの間でコンジュゲート体を調製することによってＡＩＤＳを治療するのに利用することができる。

可溶性ヒトＣＤ４（またはヒト免疫不全性ウィルスのｇｐ１２０エンベロープ蛋白に結合する能力を有する可溶性ヒトＣＤ４蛋白フラグメント、すなわち、生物学的に活性なＣＤ４フラグメント）のアミノ酸配列は突然変異体ヒトＣＤ４蛋白と同一であり得るか、あるいは、１）ヒトＣＤ４のアミノ酸配列からの欠失、該配列における置換および／または該配列への付加があり得［マツトン、ビー・ジェイ（Ｍａｄｄｏｎ、　Ｐ、　Ｊ　、　）ら、「Ｔ細胞表面蛋白Ｔ４をコードするｃＤＮＡの単離およびヌクレオチド配列：免疫グロブリン遺伝子ファミリーの新しいメンバー（Ｔｈｅ　Ｉ　５ｏｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　５ｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｃ　ＤＮＡ　Ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ｔｈｅＴ　Ｃｅ１ｌ　５ｕｒｆａｃｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｔ　４　：　Ａ　Ｎｅｗ　Ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉ　ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧｅｎｅ　Ｆａｍｉｌｙ）Ｊ　、セル（Ｃｅｌｌ）、第２４巻、第９３〜１０４頁、１９８５年８月、およびガーリック、アール・エル（Ｇａｒｌｉｃｋ、　Ｒ，Ｌ、　）ら、「トランケート可溶性ＣＤ４のエシェリキア・コリ発現、精製および生物学的活性（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ　ｃｏｌｉｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｔｒｕｎｃａｔｅｄ@５ｏｌｕｂｌｅＣＤ４）ゴ、エイズ・リサーチ・アンド・ヒユーマン・レトロウイルシズ（ＡＩ［Ｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ）、第６巻、第４号、第４６５〜４７９頁、１９９０参照コニ２）トランケートされ（すなわち、同一アミノ酸配列を含む）：３）トランケートされ、該トランケートされた形態または一部が対応する部分または断片において生じるアミノ酸配列からの欠失、該配列における置換および／または該配列への付加を含む（上記文献参照）という点で配列が突然変異体ＣＤ４蛋白のものとは異なるような手段において修飾され得る。

好ましくは、生物学的に活性なおよび／または修飾された可溶性ＣＤ４断片は、疎水性膜内外部分を全く含んでいない（または少なくとも６個より少ないアミノ酸を含む）。このような生物学的に活性な（修飾または非修飾）可溶性ＣＤ４断片は、ＨＩＶウィルスのｇｐ１２０エンベロープ蛋白に有効に結合させるのに充分に長い（１０個のアミノ酸またはそれより長い）。このような断片はヒトＣＤ４蛋白との完全な相同性を示す必要はないが、それらはｇｐ１２０に結合するためにこれらの領域において約７５％の相同性を有するであろう。

例証するＣＤ４断片は、特許および／または科学文献、例えばネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３７巻、第５２５〜３１頁（１９８９）または１９８９年３月５日に出願された米国特許ａ願第３３３．５１６号に開示されたものを含む（ＴＵＣ’５１８３フラグメント）。

本発明の新規なコンジュゲート体（式ＩまたはＨの化合物および抗体／ＣＤ４）は、ポーラス注射によってまたは輸液によって液体溶液において静脈内（ｒＶ）投与される場合に有効である。好ましい投与量はポーラス注射によつて０．０１ μ９７に９〜１０００μｇ／ｋｇ（化合物Ｉまたは■に換算して）、輸液によって０．０００２〜２０μｑ／ｂｙ１分である。厳密な投与量は、個々の化合物ならびに年齢、体重、投与経路、および患者の身体的状態、および投与回数に依存して変化するカルボキシ末端化合切工または■（例えば、式Ａ′、Ｂｏ、Ｃｏなど）とリンカ−の活性アミン、グアニジンまたはヒドラジド基との結合。チャート１参照。

ＤＭＦＳＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような非プロトン性溶媒またはこれら非プロトン性溶媒の混合物（好ましくはＤＭＡまたはＤＭＦ）にＱ、１ｍＭのカルボキシ末端ＣＰＩ化合物を溶解し、０．０１−１．０Ｍの濃度を得る。得られた溶液を一１０′′〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で撹拌し、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのような結合媒介物質の存在または非存在下、エチルジメチルアミノプロピルカルポジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）クロロギ酸イソブチル、または塩化ピバロイルなどのようなペプチド結合剤（好ましくはＥＤＣ）で処理する。得られた溶液を、ＣＰ’ｌおよびリンカ−が共に同一モル濃度で出発するように適当なリンカ−（例えば、Ｈ，ＮＮＨＢｏｃのような保護ヒドラジン）と予め混合するか、または該リンカ−を上記と同一または別の非プロトン性溶媒に溶解してよく、該リンカ−溶液は、同一モル濃度のＣＰＩカルボキシレートおよびリンカ−が達成されるまで、ＣＰＩ化合物−ペプチド結合剤混合物（結合媒介物質を含むかまたは含まない）に添加してよい。該反応を一１０″〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）撹拌する。次いで、該反応を水で希釈し、濾過によって回収するか、または塩化メチレンまたは酢酸エチルのような水不混和性溶媒で抽出する。抽出した場合、該抽出物を乾燥し、蒸発させる。この生成物または濾過によって回収された生成物を、結晶化によって、あるいはシリカゲルもしくは他の順相支持体のいずれかを使用するクロマトグラフィーによって、またはＣ−２、Ｃ−８もしくはＣ−１８シリカゲル上で逆相クロマトグラフィーによって精製する。

一般的な実施例２アミノ末端化合物■または■（例えば、式Ｄ゛、Ｅ′、Ｆ′など）とリンカ−の活性カルボキシル基との結合。チャート２参照。

ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒またはこれら非プロトン性溶媒の混合物（好ましくはＤＭＡまたはＤＭＦ）ｌ；０．１ｍＭのカルボキシル末端リンカ−を溶解して、００１〜１．０Ｍの濃度を得る。得られた溶液を一１０６〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で撹拌し、Ｎ−ヒドロキシ −ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのような結合媒介物質の存在または非存在下、エチルジメチルアミノプロビルカルポジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）クロロギ酸イソブチル、または塩化ピバロイルなどのようなペプチド結合剤（好ましくはＥＤＣ）で処理する。

得られた溶液は、ＣＰＩおよびリンカ−が共に同一モル濃度で出発するようにアミノまたはヒドラジド末端ＣＰＩと予め混合されてもよく、あるいは、ＣＰＩ化合物は、上記と同一または他の非プロトン性溶媒に溶解されてよ（、該ＣＰＩ化合物溶液は、同一モル濃度のＣＰＩカルボキシレートおよびリンカ−が達成されるまで、リンカー−ペプチド結合剤混合物（結合媒介物質を含むかまたは含まない）に添加される。該反応を一１０″〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）撹拌する。次いで、該反応を水で希釈し、生成物を濾過によって回収するか、または塩化メチレンもしくは酢酸エチルのような水不混和性溶媒で抽出する。抽出した場合、抽出物を乾燥し、蒸発させる。

この生成物または濾過によって回収したものを結晶化によって、あるいはシリカゲルもしくは他の順相支持体を使用するクロマトグラフィーによって、またはＣ −２、Ｃ−８もしくはＣ−１８シリカゲル上で逆相クロマトグラフィーによりて精製する。

一般的な実施例３化合切工または■（式Ｇ”、Ｈ’など）へのエステルプロドラッグとしてのリンカ−の結合。チャート３参照。

ピリジン、塩化メチレン、ＴＨＦなどのような非プロトン性溶媒（好ましくはピリジンであり、この場合、さらなる第三級アミンの添加は必要ではない）中に０．０１〜３ＭのＣＰＩを溶解し、該溶液をトリエチルアミン、ピリジン、またはエチルジイソプロピルアミンのような第三級アミンで処理し、該溶液を一１０° 〜１００℃で撹拌する。この溶液にリンカ−ハロゲン化アシル（好ましくは塩化アシル）を添加し、得られた溶液を一１０″〜１００℃（好ましくは２０〜２５ ℃）で１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）撹拌する。次いで、該反応を水で希釈する。生成物が固体として沈澱されると、濾過によって回収され得る。他方、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような水不混和性溶媒で水性混合物を抽出してよい。有機層を重炭酸ナトリウム５％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空濃縮する。該抽出物から、または上記濾過によって得られた生成物を、シリカゲル、アルミナまたは他の固体支持体上で順相クロマトグラフィーによってさらに精製するか、またはＣ−２、Ｃ−８またはＣ−１８シリカゲル上で逆相クロマトグラフィーによって精製してよい。

一般的な実施例４ＣＰＩ化合物に結合したリンカ−からＮ−Ｂｏｃまたはｔ−ブチルエステル保護基の除去。式Ｉ゛、Ｊ゛などの化合物の脱保護。チャート４参照。

酢酸エチル、ジオキサンまたは塩化メチレンのような溶媒中、０．０１〜２ＭのＣＰＩ化合物に結合したＮ−Ｂｏｃまたはｔ−ブチルエステル保護リンカ−を溶解し、該溶液を一５０″〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で撹拌する。この溶液をＨＣｌガス（酢酸エチル中１〜３Ｍ）またはトリフルオロ酢酸のようなＮ−Ｂｏａまたはｔ−ブチルエステル基の除去のために当技術分野において知られている酸で１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）処理する。所定の間の後、該反応を真空濃縮する。かくして得られた生成物を、シリカゲル、アルミナもしくは池の固体支持体上での順相クロマトグラフィーによってさらに精製してよいか、またはＣ−２、Ｃ−８もしくはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーによって精製されてよい。

一般的な実施例５ＣＰＩ化合物に結合したリンカ−からＮ−Ｃｂｚまたはベンジルエステル保護基の除去。弐に°、Ｌ゛などの化合物の脱保護。チャート５゜ＣＰＩ化合物に結合した０、０１〜２ＭのＮ−Ｃｂｚ（Ｎ−カルボベンジルオキシまたはＮ−ベンジルオキシカルボニル）またはベンジルエステル保護リンカ−を、ＭｅＯＨ，ＭｅＯＨ−ＴＨＦＳＭｅＯＨ−ジオキサンなどの溶媒またはこれらの溶媒の混合物に溶解し、該溶液を一５０°〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で撹拌する。

この溶液を、０．０１〜３モル当量の１．（ラジウム金属、炭素上５％パラジウム、ラネーニッケルなどの水素化分解触媒（好ましくは０．０１〜０．２モル当量の炭素上５〜１０％パラジウム）で処理する。該溶液を、大気圧の１〜５倍で１０分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）水素によって直接水素添加されてよく、あるいは、他方、化合物および触媒の溶液をギ酸アンモニウム、ギ酸、ンクロへキサジエンまたは他の相移動触媒水素添加水素ドナー（好ましくはギ酸アンモニウム）で処理してよく、得られた混合物を１分〜４８時間（好ましくは５分〜３時間）撹拌する。所定時間の後に、該反応を濾過し、濾液を真空濃縮する。

かくして得られた生成物を、シリカゲル、アルミナまたは他の固体支持体上で順相クロマトグラフィーによってさらに精製してよく、あるいはＣ−２、Ｃ−８またはＣ−１８シリカゲルによる逆相クロマトグラフィーによって精製してよい。

一般的な実施例６化合物■、例えば式Ｍ゛へのウレタンプロドラッグとしてのリンカ−の結合。

チャート６参照。

０．０１〜３Ｍのフェノール性ＣＰＩ化合物をピリジン、塩化メチレン、ＴＨＦなどのような非プロトン性溶媒（好ましくはピリジンであり、この場合、さらなる第三級アミンは添加する必要がない）中に溶解し、該溶液をジブチルスズアセテートまたはトリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのような第三級アミンの如き触媒で処理し、該溶液を一１０’〜１００℃で撹拌する。この溶液にリンカ−イソシアネート、クロロカルバメートまたは他の活性アミノカルボニル誘導体を添加し、得られた溶液を一１０″〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）撹拌する。次いで、該反応を水で希釈する。生成物が固体として沈殿した場合、濾過によって回収してよい。他方、水性混合物は、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような水不混和性溶媒で抽出してよい。有機層を重炭酸ナトリウム５％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。かくして抽出からまたは上記濾過によって得られた生成物を、シリカゲル、アルミナまたは他の固体支持体上で順相クロマトグラフィーによってさらに精製してよく、あるいは、Ｃ−２、Ｃ−８またはＣ−１８シリカゲル上で逆相クロマトグラフィーによりて精製してよい。

カルボキシ末端ＣＰＩリンカー構造物、例えば式Ｐ゛、Ｑ゛、Ｒｏなどとモノクローナル抗体（Ｍａｂ）またはＣＤ４の活性アミン、グアニジンまたはヒドラジド基との結合。チャート７参照。

０．１菖Ｍのカルボキシ末端ＣＰＩ−リンカー化合物をＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ。

ジオキサンなどのような非プロトン性溶媒またはこれら非プロトン性溶媒の混合物（好ましくはＤＭＡまたはＤＭＦ）に溶解し、０．０１〜１．ＯＭの濃度を得る。

得られた溶液を一１０’〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で撹拌し、Ｎ− ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのような結合媒介物質の存在または非存在下、エチルジメチルアミノプロビルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）クロロギ酸イソブチル、または塩化ピバロイルなどのようなペプチド結合剤（好ましくはＥＤＣ）で処理する。同一モル濃度のＣＰＩ−リンカ−カルボキシレートおよび蛋白が達成されるまで、得られた溶液を、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ホルムアミドのような極性溶媒、または水、ｐＨ６，５〜８．０（好ましくは約７．０〜７．５）で等強性塩濃度またはその付近の緩衝化水、あるいはこのような溶媒のいずれかの混合物に溶解したＨＮ末端ＭａｂまたはＣＤ４蛋白に添加する。該反応を一１０″〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）撹拌する。

次いで、該反応を水、硫酸アンモニウム水溶液のような水塩混合物、メタノールまたはエタノールのようなアルコールで希釈し、生成物を濾過によって回収するか、あるいは該生成物を透析してよく、該水性残留物は凍結乾燥させる。この生成物または濾過によって回収したものを塩沈殿法によって、あるいはサイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーによって精製する。

一般的な実施例８アミノ、グアニジ人またはヒドラジド末端Ｃ’ＰＩ−リンカー構造物、例えば式Ｔ’、Ｕ’、Ｖ’などとモノクローナル抗体（Ｍａｂ）またはＣＤ４の活性カルボキシルとの結合（チャート８参照）。

１０〜３０℃で、領１ｉＭのカルボキシＭａｂまたはＣＤ４を、水、ｐＨ６，５〜８．０（好ましくは約７．０〜７．５）の等強性塩濃度もしくはその付近の緩衝化水、またはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような非極性溶媒あるいはこのような非極性溶媒および水の混合物に溶解する。−ＮＨ末端ＣＰＩ−リンカ−化合物の溶液をＤＭＦ、ＤＭＡ５ＴＨＦ、ジオキサンなどのような非プロトン性溶媒またはこれら非プロトン性溶媒の混合物（好ましくはＤＭＡまたはＤＭＦ）に溶解して、０．０１〜１．０Ｍの濃度を得、これをカルボキシル末端蛋白溶液に添加する。得られた溶液をＯ″〜１００℃（好ましくは２０〜２５℃）で撹拌し、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのような結合媒介物質の存在または非存在下、０．８〜５．０モル当量（好ましくは１当量）の、エチルジメチルアミノプロビルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）クロロギ酸イソブチル、または塩化ピバロイルなどのようなペプチド結合剤（好ましくはＥＤＣ）で処理する。該反応を０９〜１００℃で（好ましくは２０〜２５℃で）１分〜４８時間（好ましくは２〜４時間）撹拌する。次いで、該反応を水、硫酸アンモニウム水溶液のような水塩混合液、メタノールまたはエタノールのようなアルコールで希釈し、生成物を濾過によって回収するか、または生成物を透析してよく、該水性残留物は凍結乾燥させる。この生成物または濾過によって回収されたものを塩沈殿法によって、またはサイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、Ｃ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーのようなりロマトグラフイーによって精製する。

一般的な実施例９チオピリジル末端チオール（すなわち、ピリジルジスルフィド）ＣＰＩ−リンカ −構造物、例えば式Ｘ′およびＹ′などからチオールへの還元。チャート９参照。

１０〜５０℃で、Ｑ、１ｍＭのチオピリジル末端チオールＣＰＩ−リンカ−を、水またはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒あるいはこのような極性溶媒および水の混合物に溶解する。これに、過剰（２〜５０倍過剰、好ましくは５〜１０倍）の、ジチオトレイトールのような還元剤を添加し、該混合物を５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）撹拌する。次いで、生成物チオールを、水または非極性溶媒による沈殿によって、あるいは酸素不含環境下での抽出によって単離してよい。沈殿または抽出からの物質は、そのまま次工程に使用されてよく、あるいは、結晶化、選択沈殿または酸素不含環境下でのクロマトグラフィーによってさらに精製されてよい。適当なりロフトグラフィー法としては、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

一般的な実施例１０ジスルフィド架橋を介するチオールリンカ−末端ＣＰＩ、例えば構造式ＡＡ’およびＡＢ’とチオール末端Ｍａｂとの結合。チャート１０参照。

１０〜５０℃で、０．１ｍＭのチオール末端Ｍａｂを、水、ｐＨ３〜１０（好ましくはｐＨ７〜８）のほぼ等強性の塩濃度の水性緩衝液中、あるいはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒またはこのような極性溶媒の混合物との混合水溶液中に溶解する。これに、過剰（２〜５０倍過剰、好ましくは５〜１０倍）のチオールリンカ−末端ＣＰＩ化合物を添加し、該混合物を、５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）、酸素を泡立てながら撹拌する。次いで、生成物Ｍａｂジスルフィド結合ＣＰ■化合物を水、２０％硫酸アンモニウムまたは飽和硫酸ナトリウムのような塩水溶液あるいは非極性溶媒による沈殿によって単離する。

他方、生成物は透析によって低分子量不純物を除去してよい。沈殿または透析からの物質を、結晶化、選択沈殿法、またはクロマトグラフィーによってさらに精製してよい。適切なりロフトグラフィー法としては、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

一般的な実施例１１チオピリジル末端チオール（すなわち、ピリジルジスルフィド）ＣＰＩ−リンカ −構造物、例えば式Ｘ゛、Ｙ′などのチオール末端Ｍａｂへの結合。チャート１１参照。

１０〜５０℃で、０．１ｍＭのチオピリジル末端チオールＣＰＩ−リンカ−を水またはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒あるいはこのような極性溶媒および水の混合物に溶解する。これに０．５〜３当量（好ましくは１当量）のチオール末端抗体を添加し、該混合物を有機酸または無機酸あるいは好ましくはこれらの酸の緩衝液でｐＨＯ〜５（好ましくはｐＨ３〜４）に調整する。該混合物を５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）撹拌する。次いで、上記実施例１１に従って、生成物ジスルフィドを単離し、精製する。

一般的な実施例１２Ｎ−マレイミド末端ＣＰＩ−リンカー構造物、式ＡＤ’、ＡＥ’などのチオール末端Ｍａｂへの結合。チャート１２参照。

０〜５０℃で、０．１禦ＭのＮ−マレイミドＣＰＩ−リンカ−を水またはＤＭＦ。

ＤＭＡ　もＬ＜はホルムアミドのような極性溶媒あるいはこのような極性溶媒および水の混合物に溶解する。これに、０．５〜３当量（好ましくは０．８〜１．２当量）のチオール末端Ｍａｂを水、ｐＨ３〜１０（好ましくはｐＨ６〜８）の水性緩衝液または上記溶媒とＤＭＦ、ＤＭＦもしくはホルムアミドのような極性溶媒との混合物に溶解し、該混合物を０〜５０℃（好ましくは５〜２０℃）で５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）放置する。次いで、生成物を水、２０％硫酸アンモニウムもしくは飽和硫酸ナトリウムのような塩水溶液または非極性溶媒による沈殿によって単離してよい。他方、生成物は、透析によって低分子量不純物を除去してよい。沈殿または透析からの物質は、結晶化、選択沈殿法、またはクロマトグラフィーによってさらに精製されてよい。適切なりロフトグラフィー法としては、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

一般的な実施例１３ヒドラジド末端ＣＰＩ−リンカー構造物、例えば式ＡＧ’、ＡＨ’などのホルミル末端Ｍａｂへの結合。チャート１３参照。

０〜５０℃で、０，１冒Ｍのヒドラジド末端ＣＰＩ−リンカ−を水またはＤＭＦ。

ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒あるいはこのような極性溶媒および水の混合物に溶解する。これに、水、ｐＨ３〜１０（好ましくはｐＨ４〜６）の緩衝液または上記溶媒とＤＭＦ、ＤＭＦもしくはホルムアミドのような極性溶媒との混合物に溶解した０、５〜３当量（好ましくは０．８〜１．２当量）のホルミル末端Ｍａｂ（当技術分野において知られているようなＭａｂグリコジル残基の切断によって調製される）を添加し、該混合物を０〜５０℃（好ましくは５〜２０℃）で５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）放置する。次いで、生成物ヒドラゾンを水、２０％硫酸アンモニウムもしくは飽和硫酸ナトリウムのような塩水溶液または非極性溶媒による沈殿法によって単離してよい。他方、生成物は、透析によって低分子量の不純物を除去してよい。沈殿または透析からの物質は、結晶化、選択沈殿法またはクロマトグラフィーによってさらに精製してよい。適切なりロフトグラフィー法としては、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロにか挙げられる。

一般的な実施例１４アミノ末端ＣＰＩ−リンカー構造物、例えば式ＡＪ’、ＡＫ’などのホルミル末端Ｍａｂへの結合。チャート１４参照。

０〜５０℃で、０．１冨Ｍのアミノ末端ＣＰＩ−リンカ−を水またはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒またはこのような極性溶媒および水の混合物に溶解する。これに、水、ｐＨ２〜６（好ましくはｐＨ３〜５）の緩衝液または上記溶媒とＤＭＦ、ＤＭＦもしくはホルムアミドのような極性溶媒との混合物に溶解した０、５〜３当量（好ましくは０．８〜１．２当量）のホルミル末端Ｍａｂ（当技術分野において知られているようにＭａｂグリコジル残基の切断によって調製する）を添加し、該混合物を１〜１００当量のシアノホウ水素化ナトリウム（好ましくは５〜１０当量）で処理し、該混合物を０〜５０℃（好ましくは５〜２０℃）で５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）撹拌する。

次いで、該生成物アミンを水、２０％硫酸アンモニウムもしくは飽和硫酸ナトリウムのような塩水溶液または非極性溶媒による沈殿によって単離してよい。他方、生成物は、透析によって低分子量の不純物を除去してよい。沈殿または透析からの物質は、結晶化、選択沈殿法またはクロマトグラフィーによってさらに精製されてよい。適切なりロフトグラフィー法としては、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

一般的な実施例１５モノクローナル抗体（Ｍａｂ）またはＣＤ４フラグメントと式１または■の化合物、例えば式ＡＡ’、ＡＣ’、ＡＦ’などとのマレイミドを基礎とする結合。チャート１５参照。

マレイミド末端蛋白は、ペプチド特異性抗体応答の誘発に適しているペプチド標識担体蛋白の調製についての記載に従って調製することができる。

文献ニジエイ・エイ・ニコラス（Ｊ　、　Ａ、　Ｎ１ｃｈｏｌａｓ）ら、ジャーナル・オブ・パイロｏジー（Ｊ　、　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）　６２．４４６５−４４７３（１９８８）；エフ・−ティ・リュウ（Ｆ、　−Ｔ、　Ｌｉｕ）ら、バイオケミストリー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　ｌ　ｇ、６９０−６９７（１９７９）。

４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸スクシンイミジル（０，５〜４０当量、好ましくは０．８〜１０当量）、または一端にＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、および反対の端部にマレイミド基を含有する他のへテロ官能性架橋剤を、水またはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒に溶解し、該溶液を、０．０ＩＮリン酸ナトリウム（ｐＨ７，０！０．７５ｍ１）に溶解した蛋白（０，１１Ｍ）の撹拌溶液に添加する。この混合物を０〜５０℃（好ましくは５〜２５℃）で５分〜４時間（好ましくは２０分〜１時間）撹拌し、０、ＩＮリン酸ナトリウム（ｐＨ６，０）で４℃で予め平衡化されたセファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）　Ｏ〜２５カラム上に直接負荷する。該カラムを４℃で同一の緩衝液中で操作する。溶出した第１ピークは、チオール末端ＣＰ■−リンカ−と直接結合するのに適しているマレイミド末端蛋白を含む。

チオール末端ＣＰ　Ｉ　’）　ンカｍ造物（Ｒｓｏ＝　Ｓ　Ｈ）（Ｔ’、Ｕ゛、ｖ’）ような化合物）のＭａｂ、生物学的に活性な可溶性ヒトＣＤ４フラグメントまたは可溶性ヒトＣＤ４のトランケート形態のようなマレイミド末端蛋白への結合。

０、ＩＩＩＭのマレイミド末端ＣＤ４を、水、ｐＨ３〜１０（好ましくはｐＨ６〜８）の緩衝液または上記溶媒とＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒との混合物中で調製する。これに、０〜５０℃で、水またはＤＭＦ、ＤＭＡもしくはホルムアミドのような極性溶媒またはこのような極性溶媒および水の混合物に溶解した０、５〜４０当量（好ましくは０．８〜１０当量）のチオール末端ＣＰＩ−リンカー化合物を添加し、該混合物を０〜５０℃（好ましくは５〜２５℃）で５分〜４８時間（好ましくは３０分〜２時間）放置する。次いで、該生成物を水、２０％硫酸アンモニウムもしくは飽和硫酸ナトリウムのような塩水溶液または非極性溶媒による沈殿によって単離してよい。他方、該生成物は、透析によって低分子量の不純物を除去してよい。沈殿または透析からの物質は、結晶化、選択沈殿法またはクロマトグラフィーによってさらに精製してよい。適切なりロフトグラフィー法としては、サイズ排除クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーまたはＣ−１８シリカゲル上での逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

式Ｉまたはｎの化合物は、抗菌剤としても有用である。これらの化合物は、標準的な微生物学的技術を使用して、種々の環境において罹病性微生物の増殖を制御するのに有用である。このような環境としては、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）などによって汚染された歯科用器具、および微生物学実験室における実験室ベンチが挙げられ、これは、式１または■の化合物を約１〜１０％（Ｗ／Ｖ）含有している製剤によって清浄することができる。

チャート１［ここで、Ａｒ−（リンカ−）−ＣＯ２Ｈｆｆｉ　以下番二示すＡｏ、Ｂｏ、Ｃｏおよびｎ■　０−５ｒチャート２Ｒ′ Ｒはリンカ−基］チャート３Ａｒ−（リンカ−）−ＮＩ（、−Ｂｏａ　−＊　Ａｒ−（リンカ−）−Ｎ’Ｈ２にこで、Ａｒ−（’ルカー）−ＮＨＢｏｃ＝　以下に示す工′、Ｊ゛コチャート６Ｍ／チャート７〔ここで、Ａｒ−（リンカ−）−ＣＯ２８！　以下に示すＰ′、Ｑ′、Ｒ’］［ここで１．Ａ、ｒ−（リンカ−）−ＮＨＲ＝　以下に示すＴ′、Ｕ゛、Ｖ’］ｙ＋Ａｒ−（Ｉ７７　ヵ　）−５−５−ビリノン　＋　Ｈ５ＣＨ，ＣＨＯＨＣＨＯＨＣＩ（２ＳＲ−Ａｒ−（リンカ−）−５Ｒ［ここで、Ａｒ−（リンカ−）−３Ｓ −ピリジン　＝　以下に示すＸ′、Ｙ’１Ｙ／チャート１０Ａｒ（−リンカ−）−５Ｒ＋　Ｉｓ−Ｍａｂ　→Ａｒ−’ノンカーー５−５−Ｍａｂ入ＡＩＡＢ’ チャート１１紅−（リンカ−）−ｓ−ｓ−ピリジン　＋Ｈ５−Ｍａｂ　−Ａｒ−（リンカ−） −５−５−Ｍａｂにこで、Ａｒ−（リンカ−＞−ｓ　−ｓ−ピリジン　＝　以下に示すＸ′、Ｙ’］Ｙ／チャート１２ＡＥ’ チャート１３［ここで、Ａｒ−（リンカ−）−ＣＮＨＮＨ，ｆｆｉ　以下に示すＡＧ’、ＡＨ ’］ＡＧ’ ＡＨ’ チャート１４２）　ＮａＢＨ３ＣＮにこで、Ａｒ−（リンカ−）−ＮＨ２ミ　以下に示すＡＪ’、ＡＫ’］≦−−１＋１　″：、ｒ誌姦）チャート１５［ここで、Ａｒ−（リンカ−）−ＳＨ＋＝　以下に示すＡＡ’、ＡＣ’、ＡＦ’ ］ナヤー１′１０（１７１：ぎ）式チャート（続き）化合物４化合物５化合物８式チャート（続き）化合物１０化合物１１Ａ、［ｌｃｌ化合物１１Ｂ式チャート（続き）化合物１８化合物１９式チャート（続き）化合物２０化合物２１式チャート（続き）化合物２２化合物２３式チャート（続き）化合物２４一般式チャード八　ＢＤ一般式チヤード（続き）一般式千で一ト（続き）ｃ　ＨＪ　に一般式チャード（続き）に一般式チャード（続き）Ｎ　ＯＰ　Ｑ一般式チャード（続き） υ 一般式チヤード（続き）一般式チャート（続き）２　人Ａ一般式チャード（続き）ＢＢＣＣ −給オーＦ−セードＧ専缶）一般式チヤード（続き）一版工（Ｔ′ｆ−１″（ηＬｃ〕一般式チャード（続き）一般式チヤード（続き）ｄｄｄ一般式チヤード（続き）式（続き）第１表１１Ａ　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．２０　１７３１２　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．２０　２００１３　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．２０　２１３１５　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．２０　１８０１４　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．２０　１８８ｉ６　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．１０　１８１１８　Ｌ１２１０　ｒＰ／ＩＶ　１　０．２０　１３３２１　Ｌ１２１０　ＩＰ／ＩＶ　１　０．２０　１５６２２　Ｌ１２１０１Ｐ／ＩＶ　１　０．４０　１７２Ａ、Ｃ１による切断のためのリンカ− Ｉｙｓ− （ａ、ａ）。４−　−１ｙｒ− −ａｌａ−ｖｍｌ−ｔｙｒ− −ａｌａ−ｕｅ−ａｒｇ− 一自一■ａ−１ｙｓ− −ａｌａ−ｉ１ｅ−ｔｙｒ− −ｇｉｙ−画−Ｍｇ− −ｏｌｖ−＊Ｉｚ−１ｖｓ− 第３表　Ｂ、Ｃ４，２による切断のためのトリペプチド配列（続き）−ｉｌｅ− ａＪｘ−１ｙＳ− −ｉｌｅ−ａｌａ−ｔｙｒ− −Ｌｌｅ−１ｅｕ−ｕｇ− −ｕｅ−１ｅｕ−１ｙｓ− −ｉｌｅ−１れうや −ｉｌｅ−ｇｌｙ−ａｒｇ− （ａ、ａ）、４−　−ｉｌａ−ｇｌｙ−１ｙｓ−−ｉｌシｇｔｙ−＋ｙｒ− −ｉｌｅ−ｖａｌ−ａｒｇ− −ｉｌｅ−ｉＪｅ−ａｒｇ− −ｉｌｅ−ｉ１ｅ−１ｙｓ− −ｉＪｅ−ｉｌ！（）’ｆ− 第３表　Ｃ，Ｃ４’、２による切断のためのペプチド配列−ｉｌｅ−ｇｉｙ− 第３表　Ｃ，Ｃ４，２による切断のためのペプチド配列（続き）〜１ｌｅ−ａｌａ− ［ここで、（ａ、　ａ）は、天然アミノ酸を表しくおよび同一または異なっていてよい）、ｎ４＝ｏ〜５である］本発明は、新規な合成によって得られる式Ｉおよび■・で示される、化学的中間体として有用である化合物を提供する。代表的な式１または■化合物は、また憚準的な実験呈動物試験において有用な範囲の抗腫瘍活性を有することを示した。

さらに、ＣＣ−１０６５類似体（式１および■の化合物）を、標的抗原を発現するこれらの標的細胞に選択的に輸送し、か（して動物またはヒト由来のこれらの罹患細胞を選択的に除去する手段として、式Ｉまたは■の化合物を直接または公知の連結基を介して、モノクローナル抗体に結合することができる。また、式１およびＨの化合物を可溶性ヒトＣＤ４またはヒト免疫−ウィルスのｇｐ１２０エンベロープ蛋白に結合する能力を有する可溶性ヒトＣＤ４蛋白フラグメントに結合することができ、かくして、ウィルス感染した細胞を除去することができる。

ｍ−１−ｍＡ制−一劇ｋｗｒＳｓＩｌｌ’〒ｌｌ＋ｃｌｌ１Ｍ５７１’ｌＡ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式ＩまたはＩＩで示される化合物：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中ＷはＣ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたは水素から選択され；Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネート、ホスフェード＝ジエステル（−ＰＯ（ＯＲ）２）、ホスホニル（−Ｏ−ＰＯ２Ｒ）、チオホスホニル（−Ｏ−ＰＳＯＲ）、スルフィニル（−Ｏ−ＳＯＲ）またはスルホニル（−Ｏ−ＳＯ２Ｒ）から選択され：ＤはＲ１５またはＲ′１５；ＤがＲ′１５である場合、ＱはＹ；ＤがＲ１３である場合、ＱはＹ′；Ｙは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、 −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ７Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）［ここで、ｎ７は０〜５］または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂから選択され［ここで、ｎ８は０〜１０、Ｒｂは−ＯＨ（またはその金属もしくはアミン塩）、− ＯＲｃ（ここで、Ｒｃは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３またはＲ７０）および−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｏから選択され、ここで、Ｒｄは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ ■は−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＮＨ２）３、Ｒ７０、Ｒ７１またはＲ７２から選択される］；Ｒ７０は ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ７０Ｒ７１は ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ７１Ｒ７２は ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ７２ｎ９は１または２、ｎ１０は１〜３；Ｙ′は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され；ＺはＣ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたは水素からなる群から選択され；ＲはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル：所望により１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル；所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはニトロで置換されていてよいナフチルからなる群から選択され；Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは所望により１、２もしくは３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてよく、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたは所望により１、２もしくは３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３は共にフェニルまたは置換フェニルであり得ない）Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０アルキル；所望により１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル；所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはニトロで置換されていてよいナフチルから選択され；Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なっていてよく、−（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）（ＣＨ２）ｎＲ５０または−（所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル）（ＣＨ２）ｎＲ５０から選択され；ｎは０〜１０；Ｒ５０は（ｉ）−ＣＯ２Ｈ；（ｉｉ）−ＣＨ２ＮＨ２；（ｉｉｉ）−ＳＨ；（ｉｖ）−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、同一または異なっていてよく、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＨ］；（ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ１−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は上記に定義されており、ｎ１は０〜５］；（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２（ヒドラジド）；（ｖｉｉ）−ＮＨＮＨ２（ヒドラジノ）；（ｖｉｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ（ヒドロキシメチル）；（ｉｘ）−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２（チオウレイド）；（ｘ）−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；（ｘｉ）−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ２；（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ１［ここで、Ｘ１はハロゲン］；（ｘｉｉｉｉ） −ＣＨ２Ｘ１（ハロメチル）［ここで、Ｘ１はハロゲン］；（ｘｉｖ）−ＣＨＯ（アルデヒド）；（ｘｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｎ−ヒドロキシスクシミジル）；（ｘｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（マレイミド）；（ｘｖｉｉ）− Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、同一または異なっていてよく、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＨ］；（ｘｖｉｉｉ） −Ｏ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２［ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびｎ１は上記に定義されている］；（ｘｉｘ）−Ｎ（Ｒ６２）（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２［ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＨから選択され、ｎ１＝０〜５］；（ｘｘ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２［ここで、ｎ２＝１〜５］；（ｘｘｉ）−ＮＨＲ５１；（ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ５１；（ｘｘｉｉｉ）−ＮＨＮＨＲ５１［ここで、Ｒ５１は、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＴＦＡ（トリフルオロアセテート）アミド）、ＡＬＬＯＣ（アルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンゾキシカルボニル）、またはＴＲＯＣ（トリクロロエトキシカルボニル）のようなアミン保護基］；（ｘｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（グアナジニル）；または（ｘｘｖ）−Ｂ −Ｍ−（ＣＨ２）ｎ３Ｒ５２［ここで、ｎ３＝０〜５；Ｒ５２は上記（群（ｉ）〜（ｘｘｉｖ）だけ）のＲ５０と同一］；Ｂはエステル［−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］またはアミド［−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− ］結合；Ｍはいずれの適合ペプチド、炭水化物または本発明の具体例に特定の性質の具体例（例えば、化学的、光化学的、または酵素的切断性；本発明のさらなる治療剤の複数の部位結合のための分枝形成；治療剤と抗体との間に最適な間隔をとること）に与える他の有機基としても以下に定義され；血清補体によるリンカーの切断のため、Ｍは治療剤（ＴＡ）の抗体分子への結合に関する以下のリンカーグループ：Ａ．Ｃ１による切断のためのリンカー【配列があります】Ｂ．Ｃ４．２による切断のためのトリペプチド配列【配列があります】ＩＩＩ．Ｂ．Ｃ４，２による切断のためのトリペプチド配列（続き）【配列があります】ＩＩＩ．Ｂ．Ｃ４，２による切断のためのトリペプチド配列（続き）【配列があります】ＩＩＩ．Ｂ．Ｃ４，２による切断のためのトリペプチド配列【配列があります】 −トリペプチド［ここで、（ａ，ａ）はいずれの天然アミノ酸をも表し（および同一または異なっていてよく）、トリペプチドはセクションＩＩＩ．Ｂのいずれのペプチドでもあり、ｎ４＝Ｏ〜５］から選択することができ；Ｒ１２は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、または所望により１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ１５は（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−；Ｘ９は−ＣＨ−またはＮ；Ｘ１０は −Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−；Ｘ１１は−ＣＨ−または−Ｎ−；Ｘ３は同一または異なっていてよく、Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５；Ｘ６はＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５］；（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９は上記で定義された意味を有する］；（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９は上記で定義された意味を有する］からなる群から選択されるカルボニルアリール基；Ｒ′１５は、（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、８は−Ｏ−、−Ｓ−．−ＮＨ−；Ｘ９は−ＣＨ−またはＮ；Ｘ１０は− Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−；Ｘ１１は−ＣＨ−または−Ｎ−；Ｘ５は同一または異なっていてよく、Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５；Ｘ６はＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５；ｎおよびＲ５０は上記で定義された意味を有する］；（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−；Ｘ９は−ＣＨ−またはＮ；Ｘ１０は −Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−：Ｘ１１は−ＣＨ−または−Ｎ−；Ｘ５はＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５；Ｘ６はＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５；ｎおよびＲ５０は上記で定義された意味を有する］；（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、ｎおよびＲ５０は上記で定義された意味を有する］；（ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、ｎおよびＲ５０は上記で定義された意味を有する］；（ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、ｎおよびＲ５０は上記で定義された意味を有する］からなる群から選択されるカルボニルアリール基］。
（２）Ｗがメチル；Ｚが水素；Ｘがハロゲン；ＱがＹ′であり、Ｙ′が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；Ｒ１０およびＲ１３が−（所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル）（ＣＨ２）ｎＲ５０から選択され、ここで、ｎが０、１または２、Ｒ５０か−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）ＳＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、 −Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６２）（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２；ｎ１が１〜３；ｎ２が０〜２；Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２が同一または異なっていてよく、Ｈ、メチルまたはエチル；Ｒ１２が水素；Ｒ１５が（ａａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１０は−ＮＨ−または−Ｏ−；Ｘ５およびＸ６は同一または異なっていてよく、水素、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ）である請求項（１）記載の式Ｉの化合物。
（３）Ｗがメチル；Ｚが水素；Ｘがハロゲン：ＱがＹ′であり、Ｙ′が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；Ｒ１０およびＲ１３が−（所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニル）（ＣＨ２）ｎＲ５０から選択され、ここで、ｎが０、１または２、Ｒ５０がＮ−ヒドロキシスクシミジルまたはマレイミド；Ｒ１２は水素；Ｒ１５が（ａａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１０は−ＮＨ−または−Ｏ−；Ｘ５およびＸ６は同一または異なっていてよく、水素、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ）である請求項（１）記載の式Ｉの化合物。
（４）Ｗがメチル；Ｚが水素；Ｘがハロゲン：ＱがＹ′であり、Ｙ′が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；Ｒ１２が水素であり、Ｒ１０およびＲ１３が−（所望により１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、またはニトロで置換されていてよいフェニル）（ＣＨ２）ｎＲ５０から選択され；ｎが０または１；Ｒ５０が−Ｂ−Ｍ−（ＣＨ２）ｎ３Ｒ５２、Ｒ５２が−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＳＨ、Ｒ１５は（ａａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１０は−ＮＨ−または−Ｏ−；Ｘ５およびＸ６は独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ）である請求項（１）記載の式Ｉの化合物。
（５）Ｗがメチル；Ｚが水素；Ｘがハロゲン：ＱがＹであり、Ｙが水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から選択され；Ｒ３が水素、ＲおよびＲ１およびＲ２（同一または異なっていてよい）が所望により１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ■ジアルキルアミノまたはニトロで置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ′１５が ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄｄｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄｄｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅｅｅ）から選択され；ｎが０〜６；Ｘ１０が−ＮＨ−または−Ｏ−；Ｘ５およびＸ６が独立してＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである請求項（１）記載の式Ｉの化合物。
（６）Ｒ５０がＮ−ヒドロキシスクシミジルまたはマレイミジルである請求項（５）記載の化合物。
（７）Ｒ５０が−Ｂ−Ｍ−（ＣＨ２）ｎ３Ｒ５２であり、ここで、Ｒ５２が−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＯ２Ｈまたは−ＳＨである請求項（５）記載の化合物。
（８）Ｒ５０が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）ＳＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ、− Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６２）（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２であり；ここで、ｎ１が１〜３であり；ｎ２が０〜２であり：Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２が同一または異なっていてよくＨ、メチルまたはエチルである請求項（５）記載の化合物。
（９）Ｘ３およびＸ６が共に水素である請求項（８）記載の化合物。
（１０）Ｘ５およびＸ６が共に水素である請求項（２）記載の化合物。
（１１）Ｘ５およびＸ６が共に水素であり、Ｒ５０が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）ＳＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１ −Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６２）（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２であり；ここで、ｎ１が１〜３であり；ｎ２が０〜２であり；Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２が同一または異なっていてよく、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項（５）記載の化合物。
（１２）Ｘ５およびＸ６が共に水素であり、Ｒ′１５が▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄ）である請求項（５）記載の化合物。
（１３）Ｒ５０が請求項（２）における定義と同じである請求項（１２）記載の化合物。
（１４）Ｗがメチルであり；Ｚが水素であり；Ｒ′１５が▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄｄｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅｅｅ）から選択され；ｎが０〜６であり；Ｘ１０が−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｘ５およびＸ６が独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノである請求項（１）記載の式ＩＩの化合物。
（１５）Ｒ５０が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）ＳＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ、 −Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６２）（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２であり；ここで、ｎ１が１〜３であり；ｎ２が０〜２であり；Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２が同一または異なっていてよく、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項（１４）記載の式ＩＩの化合物。
（１６）Ｘ５およびＸ６が共に水素である請求項（１４）記載の式ＩＩの化合物。
（１７）Ｘ５およびＸ６が共に水素であり、Ｒ５０が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）ＳＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ１ −Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６２）（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｒ６０）（Ｒ６１）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２であり；ここで、ｎ１が１〜３であり；ｎ２が０〜２であり；Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２が同一または異なっていてよく、Ｈ、メチルまたはエチルである請求項（１４）記載の式ＩＩの化合物。
（１８）Ｘ５およびＸ６が共に水素であり、Ｒ′１５が▲数式、化学式、表等があります▼（ｄｄ）である請求項（１４）記載の式ＩＩの化合物。
（１９）Ｘ５およびＸ６が共に水素である請求項（１７）記載の式ＩＩの化合物。
（２０）Ｒ５０が請求項（３）における定義と同じである請求項（１４）記載の式ＩＩの化合物。
（２１）Ｒ５０が請求項（４）における定義と同じである請求項（１４）記載の式ＩＩの化合物。
（２２）（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ −５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール −３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸＝フェニルメチルエステル（化合物番号１）；（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ；４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号２）；（Ｓ）−２−［［［２−［（４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４ −オキソシクロプロパ−［ｃ］ピロール［３，２−ｅ］インドール−２（１Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物番号３）；（Ｓ）−２−［［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５− ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−カルバミド酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（化合物番号４）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−８−メチル −５−［［［［４−［［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］アミノメチル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］−ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号５）；５−［（２−メルカプトプロビオニル）アミノ）−Ｎ−［２−（４，５，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２ −ｅ］インド−ル−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ −インドール−２−カルボキサミド（化合物番号８）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−８−メチル−５−［［［［４−［［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１０）；（Ｓ）−２−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［［２−［［（１１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１Ｈ−インド−ル（化合物番号１１Ａ）；（Ｓ）−２−［［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５− ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−（ヒドラジノカルボニル）−１Ｈ−インドール・一塩酸塩（化合物番号１１Ｂ）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ −８−メチル−５−［［［［４−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジビロ−ル−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１２）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６− ジヒドロ−８−メチル−５−［［［［４−［［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド（化合物番号１３）；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−８−メチル−５−［［［［４−［２−［（ヒドラジノカルボニル）エチル］フェニル］アミノ］カルボニル］オキシ］ベンゾ［１，２−ｂ：４．３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド・一塩酸塩（化合物番号１４）：（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ５−［２−［［２−［（（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］−２−ベンゾフラン（化合物番号１５）；（Ｓ）−［［［２−［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル−５ −［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−２−ベンゾフラン・一塩酸塩（化合物番号１６）；（７ｂＲ）−Ｎ−［２−［［４，５，８，８ａ−テトラヒドロ −７−メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ）インドール −２（１Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノカルボエル］−５−［２−［［２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン（化合物番号１７）；（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン＝３，６，９−トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１８）；（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール− ５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン＝３，６，９−トリオキサデカン酸エステル（化合物番号１９）；（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ（１、２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ） −イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］− ５−［２−［［２−［［（１．１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］−２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステル（化合物番号２０）；Ｎ−［２−ヒドロキシ−１．１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタルアミド酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ ′］ジピロ−ル−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］−２−ベンゾフランエステル（化合物番号２１）；Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グルタルアミド酸の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロ−ル−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−（ヒドラジノ）カルボニル］エチル−２−ベンゾフランエステル（化合物番号２２）；７−アミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・ジナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［１，２ −ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２−［［２−［［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］エチル］ −２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２３）；７−７ミノ−ナフタレン−１，３−ジスルホン酸・ジナトリウム塩の（Ｓ）−［［［−２［［１−（クロロメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８− メチルベンゾ（１，２−ｂ：４，３−ｂ′］ジピロール−３（２Ｈ）−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ］カルボニル］−５−［２− （ヒドラジノ）カルボニル］エチル−２−ベンゾフラン＝グルタル酸モノエステルモノアミド（化合物番号２４）からなる群から選択された請求項（１）記載の化合物。
（２３）Ｙが水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ７Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）［ここで、ｎ７は０〜５］、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ［ここで、ｎ８は０〜１０、Ｒｂは−ＯＨ（またはその金属もしくはアミン塩）、−ＯＲｃ（ここで、Ｒｃは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３またはＲ７０）および−Ｎ（Ｒｄ）Ｒ５（ここで、Ｒｄは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ■は−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＮＨ２）３、Ｒ７０、Ｒ７１またはＲ７２から選択され、ｎ９は１または２、ｎ１０は１〜３）から選択される請求項（１）記載の式Ｉの化合物。