DE3750612T2

DE3750612T2 - Cc-1065 analoge.

Info

Publication number: DE3750612T2
Application number: DE3750612T
Authority: DE
Inventors: Paul Aristoff; Robert Kelly; David Martin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-11
Publication date: 1995-03-02
Anticipated expiration: 2007-12-12
Also published as: EP0340243B1; MX9203200A; JP2598819B2; KR890700127A; WO1988004659A2; DE3750612D1; JPH02502005A; AU1229088A; HK1000510A1; WO1988004659A3; AU617304B2; KR960009264B1; EP0340243A1; ATE112279T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Aus der US-PS 4 169 888 von L.J. Hanka et al ist das Antibiotikum CC-1065 ein (7bR,8aS)-7-[(1,6-Dihydro-4-hydroxy- 5-methoxy-7-[(4,5,8,8a-tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrolo[3,2-e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl)-benzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1,6-dihydro-4-hydroy-5-methoxybenzo[1,2-b:4,3-b']dip yrrol-3(2H)-carboxamid, zusammen mit einem Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums CC-1065 im Rahmen eines Vorgehens einer anaeroben Fermentation und einer anschließenden Gewinnung des Antibiotikums CC-1065 daraus bekannt.
D.G. Martin et al berichten in "The Journal of Antibiotics", 1985, 38, 746, daß Essigsäure über das Spirocyclopropylcyclohexadienyl (SCPCH)-System von CC-1065 unter Bildung des phenolischen Essigsäureprodukts (AAP), 7-[[7-[[1- [(Acetyloxy)-methyl]-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1,6-dihydro-4- hydroxy-5-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']-dipyrrol-3(2H)-yl]carbonyl]-1,6-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-benzo[1,2-b:4,3 -b']dipyrrol-3(2H)-carboxamid, addiert. AAP wurde in vitro und in vivo getestet. Dabei wurde festgestellt, daß es in Abhängigkeit von dem bestimmten Testsystem um einen Faktor von 10³ bis 10&sup4; weniger wirksam als CC-1065 ist. Folglich kam es dazu, daß von Addukten des SCPCH-Systems als geeigneten Antitumormitteln oder als Arzneimittelvorstufen für CC-1065-Analoge die Aufmerksamkeit abgelenkt wurde.
W. Wierenga veröffentlichte in J. Am. Chem. Soc., 103, Nr. 18, 1981, eine "Synthese des linken Segments des Antitumormittels CC-1065".
Aus der EP-A-0 154 445 (veröffentlicht am 11.09.1985) sind verschiedene Analoge des Antibiotikums CC-1065 (einschließlich Verbindungen der Formel EP-I und EP-II (vgl. das allgemeine Formelschema der EP-A-0 154 445), worin R&sub1; in der Formel EP-II für CH&sub3;-, -CH&sub2;Ph, CH=CHCH&sub2;-, -CH&sub2;SCH&sub3;, -CH&sub2;OCH&sub3;, -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, -CH&sub2;CCl&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;Si(R&sub2;)&sub3; oder H mit Ph gleich Phenyl und R gleich C&sub1;-C&sub5; Alkyl, Phenyl oder H steht, R&sub2;' C&sub1; bis C&sub5;-Alkyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet und nicht notwendigerweise R in einer Verbindung entspricht, R&sub3; C&sub1;-C&sub5; Alkyl, Phenyl oder H darstellt und X Cl, Br oder I- oder OSO&sub2;R&sub4;&sub0; mit R&sub4;&sub0; gleich C&sub1; bis C&sub5;-Alkyl, Phenyl, Tolyl, Bromphenyl, Nitrophenyl oder Trifluormethyl entspricht) bekannt. Die O-geschützten Verbindungen der Formel EP-II sind chemisch stabil und nur unter spezifischen chemischen Bedingungen entfernbar. Bei O-Entschützung der Verbindungen der Formel EP-II können sie jedoch unter Bildung der Verbindungen der Formel EP-I cyclisiert werden.
Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel I' gemäß Anspruch 1 und solche der Formel I'a gemäß Anspruch 10. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als UV-Lichtabsorptionssubstanzen oder als chemische Zwischenprodukte und Arzneimittelvorstufen für bekannte Spirocyclopropylpyrroloindol-CC-1065-Analoge. Beispiele für Verbindungen der Formel I' haben ferner in Standardlabortieruntersuchungen geeignete Antitumoraktivitätsbereiche gezeigt. Verbindungen der Formel I' mit X gleich Halogen und Z gleich Wasserstoff eignen sich als antibakterielle Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch im Schema A dargestellte chemische Verfahren, die in den Beispielen detailliert dargestellt sind, erhalten.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Gemäß Anspruch 1 können die jeweiligen Gruppen R&sub5; unter Bildung eines Dimeren kuppeln. Beispiele für Dimere sind in Schema C angegeben.
W steht vorzugsweise für Methyl.
X steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom.
Y steht vorzugsweise für -COR, wobei R aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Halogen, C&sub1;-C&sub3; Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub2;-C&sub6; Dialkylamino oder Nitrogruppen substituiertem Phenyl, -C(O)NHSO&sub2;R&sub4; oder -C(O)NR&sub2;R&sub3; ausgewählt ist.
Z steht vorzugsweise für Wasserstoff.
R&sub5; steht vorzugsweise für die zusammen mit der Amidverknüpfung verbundene Dimerenkombination viii und xviib.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin Y aus Wasserstoff, -C(O)R, -C(S)R,C(O)OR&sub1;, -S(O)&sub2;R&sub1;, -C(O)NR&sub2;R&sub3;, -C(S)NR&sub2;R&sub3; oder -C(O)NHSO&sub2;R&sub4; ausgewählt ist, wobei gilt, daß, wenn X für ein Halogenatom steht, Y nicht gleich Wasserstoff ist.
Ein Halogenatom (Halogen) bedeutet ein Brom-, Chlor-, Jod- oder Fluoratom.
Beispiele für eine C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl u. dgl., einschließlich isomerer Formen derselben. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub3; Alkoxygruppe sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und isomere Formen derselben. Beispiele für eine C&sub2;-C&sub6; Dialkylaminogruppe sind Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Dipropylamino und Ethylpropylamino. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Aminocarbonylalkylgruppe sind Aminocarbonylpentyl (-NHCOC&sub5;H&sub1;&sub1;) und Aminocarbonylmethyl (-NHCOCH&sub3;).
Die Verbindungen der Formel I' auf dem allgemeinen Formelblatt lassen sich als Derivate des auf dem allgemeinen Formelblatt dargestellten Numerierungssystems (B') bezeichnen. Derartige Verbindungen enthalten die 1,2,3,6-Tetrahydro-3-R&sub5;- 8-W-5-Y-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-1-[Z-CH(X)]-Struktur.
Die Verbindungen der Formel I' sind als racemisches Gemisch dargestellt und umfassen das natürliche Isomer der Formel I'a, das aus dem racemischen Gemisch abgetrennt und/oder aus den Ausgangsmaterialien der natürlichen, d. h. 1(S)-Konfiguration hergestellt werden kann.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I' umfassen:
(S)-N-[2-[[5-(Acetyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid (Verbdg. Nr. 1);
(S)-N-[2-[[5-(Acetyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid (Verbdg Nr. 2A);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-hexanoat (Verbdg Nr. 2B);
(S)-N-[2-[[5-(Benzoyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg Nr. 2C);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-tetradecanoat (Verbdg Nr. 2D);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcärbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-decanoat (Verbdg. Nr. 2E);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-dodecanoat (Verbdg. Nr. 2F);
3(S)-N-[2-[[1-(Azidomethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 6);
(S)-N-[2-[[5-(Benzoyloxy)-1-(brommethyl)-1,6-dihydro- 8-methylbenzo[1;2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 2G);
(S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5- hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]- 3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']-dipyrrol-4-yl-decanoat (Verbdg. Nr. 3);
(S)-6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4- methoxybenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-3,6,7,8- tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo-[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-tetradecanoat (Verbdg. Nr. 4);
(S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5- hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]- 3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo-[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-hexanoat (Verbdg. Nr. 5);
Butyl-1-ethyl-3,6,7,8-tetrahydro-6-[[5-[(2-chinolinylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2-yl]-carbonyl]-8-(thiocyanatmethyl)-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-carbamat;
O-[8-(Bromethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-6-[[5-[(2-chinoxalinylcarbonyl)-amino]-2-benzofuranyl]-carbonyl]-benzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl]-O-phenyl-thiocarbamat;
O-[8-Ethyl-3,6,7,8-terahydro-1-methyl-6-[[6-methyl-1H- indol-2-yl)-carbonyl]-amino]-2-chinolinyl]-carbonyl]rnbenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl]-O-(1-methylethyl)-thiocarbamat;
4-Nitro-2-[[1-(azidomethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5- [(methylsulfonyl)-oxy]-benzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]carbonyl]-1H-indol-5-yl-1H-pyrrol-12-carbamat;
5,6-Dimethyl-2-[[1-(fluormethyl)-1,6-dihydro-5-[[(4- methylphenyl)-sulfonyl]oxy]-8-propylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-6-chinoxalinyl-2-benzofurancarbamat;
O-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2-yl]carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl]-butylthiocarbamat;
Methylphenyl-O-[8-(brommethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-6-[[5- [(1H,indol-2-yl-carbonyl)-amino]-1H-benzimidazo]-2-yl]carbonyl]-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl]-thiocarbamat;
N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5- [[(phenylamino)-carbonyl]oxy]benzo[1,2-b:4,3-b']-dipyrrol- 3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid;
[3-[[5-[[(6,7-Dichlor-2-benzofuranyl)-carbonyl]-amino]-2- benzoazolyl]-carbonyl]-1,2,3,6-tetrahydro-5-[[(phenylamino)carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-1-yl]-methylcyanat;
N[2[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]carbonyl]-5-benzothiazolyl]-5-(trifluormethyl)-2-benoxazolcarboxamid;
(S)-N-[2-[[l-(Chlormethyl)-l,6-dihydro-8-methyl-5- [[(phenylamino)-carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol- 3(2)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 10A);
(S)-3-[[6-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, Butylcarbaminsäure (Verbdg. Nr. 10B);
(S)-3-[[6-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, 2,2-Dimethylpropionsäure (Verbdg. Nr. 10C);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, [4-(Tri-fluormethyl)phenyl]-carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10D);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-2-methyl]benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (3,5-Dimethylphenyl)carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10E);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (4-Chlorphenyl)carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10F);
(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (3,4-Difluorphenyl)carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10G);
(S)-8-(Chlormethyl)-6-[[5-[[[6-(diethylamino)-2-benzofuranyl]-carbonyl]-amino]-1H-indol-2-yl]-carbonyl]-3,6,7,8- tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,5-b']dipyrrol-4-yl-ester, 2,2-Dimethylpropionsäure (Verbdg. Nr. 11A);
(S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5- [[(phenylamino)-carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b:4,3-b']-dipyrrol- 3(2H)yl] carbonyl]-1H-indol-5-yl]-6-(diethylamino)-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 11B).
Die Verbindungen der Formel I' lassen sich ohne Schwierigkeiten durch Umsetzen des geeigneten Spirocyclopropylcyclohexadienylanalogen (Formel I) mit dem Reagenz Y-X' (Schema A) oder mit H-X und anschließendes Acylieren mit Y-X' (Schema A') mit X' gleich einer aktiven austretenden Gruppe, beispielsweise einem Halogenid, Azid oder Sulfonat, herstellen. Das Ausgangsspirocyclopropylcyclohexadienylanaloge (Formel I) wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid (DMF, DMFA), Dimethylacetamid (DMA), Pyridin, Dioxan oder N-Methylpyrrolidon, gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit dem Reagenz Y-x (wobei X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen) versetzt, worauf die Lösung bei Umgebungstemperatur gerührt wird, bis eine dünnschichtchromatographische (TLC)-Analyse zeigt, daß die Reaktion vollständig beendet ist (normalerweise sind bei reaktiven Acylhalogeniden einige Minuten erforderlich, bei schwachen Säuren oder Acylierungsmitteln können jedoch einige Stunden oder Tage erforderlich sein). Für sehr reaktive Reagenzien kann die Temperatur auf -20ºC oder darunter gesenkt werden. Für relativ unreaktive Reaktionsteilnehmer kann die Temperatur in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel auf 80ºC oder darüber erhöht werden. Ist die Reaktion vollständig abgelaufen, wird die Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Ethylaceat, Ether oder THF (mit Kochsalzlösung)) verdünnt. Die organische Schicht wird mit einer milden Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat, extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit einem geeigneten Trocknungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das gewünschte Produkt (Formel I'), das als solches oder in einer durch Kristallisation oder Chromatographie nach den dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Verfahren gereinigten Form verwendet werden kann, zurück.

Beispiel 1

Herstellung von (S)-N-[2-[[5-(acetyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6- dihydro-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid (Verbdg. Nr. 1)

15 mg (0,028 mMol) (S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]carbonyl]-1H-indo-5-yl]-1H-indol-2-carboxamid werden bei 5ºC in 2 ml trockenem Pyridin gelöst, mit Stickstoff entgast und mit 0,005 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 30 min bei 5ºC wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 ml Wasser abgeschreckt, mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit zwei 20 ml- Anteilen eines Gemisches aus Kochsalzlösung/1N Chlorwasserstoffsäure (1/1) und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf 1 g Celite® adsorbiert und auf 10 g Silikagel unter Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan blitzchromatographiert. Hierbei wird in den Fraktionen (25 ml) 6-12 die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
NMR: (d6-Aceton, δ) 2.3 (s,3H); 2.4(d.3H); 3.6-3.8 (m,1H); 3.9-4.3 (m,2H); 4.6-5.0 (m, 2H); 7.0-7.8 (m, 9H); 8.1 (s,1H); 8.4 (s,1H); 9.7 (s, 1H); 10.4 (s, 1H); 11.0 (s, 1H); 11.1 (s, 1H).
M.S. (FAB) berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub6;ClN&sub5;O&sub4;: 579.1673; gefunden: 579.1662.
UV:MeOH λmax 311; α 82; &epsi; 47 800.

Beispiel 2

Umsetzung von (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4- oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H- indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid mit Säurechloriden

10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid werden in 150 ul Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 2 Äquivalenten Säurechlorid oder -bromid wird das Reaktionsgemisch 5-30 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsfortschreiten wird durch HPLC oder TLC untersucht. Nach beendeter Reaktion werden 1 Tropfen Wasser zugesetzt und sämtliche flüchtigen Anteile unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird unter Eluieren mit Aceton/Hexan über 100 bis 1 Silikagel chromatographiert. 0,5/1,0 ml-Fraktionen werden gesammelt und durch Dünnschichtchromatographie analysiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Dabei wird die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 2A

Herstellung von (S)-N-[2-[[5-(acetyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6- dihydro-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 2A)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 2 werden 3 ul Acetylchlorid mit 10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2- [(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2- e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min lang unter Stickstoff bei Raumtempratur gerührt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Wasser werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wird unter Eluieren mit 20 ml Aceton/Hexan (40/60), 10 ml (50/50) und 10 ml (60/40) über 1 g Silikagel chromatographiert (Rf-Wert 0,71). Die die Titelverbindung enthaltenden 0,5 ml-Fraktionen (13-28) werden vereinigt und eingedampft. Das Rohprodukt wird auf einer Umkehrphasen-C18-Säule mit Methanol/Wasser (80/20) gereinigt.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,71 in Aceton/Hexan (50/50).
NMR: (d6-Aceton, δ) 2.344 (s,3H); 2.432 (d,3H); 3.62-3.75 (dd,1H); 3.914.04 (dd,1H): 4.124.29 (m, 1H); 4.69.4.38 (m, 2H); 7.145 (d,1H); 7.21 (s, 1H); 7.30.7.71 (m, 6H); 7.77-7.32 (dd,1H); 8.02 (s,1H); 8.36-8.40 (m, 1H); 9.83 (s,1H).

Beispiel 2B

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]- 1H]indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']-dipyrrol-4-yl-hexanoat (Verbdg. 2B)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 2 werden 5 ul Hexanoylchlorid mit 10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2- [(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2- e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Wasser wird alles Flüchtige im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf 100 mg Silikagel aufgetragen, auf eine 1,5 g Silikagelsäule gebracht und mit Hexan/Aceton (40/60) eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden 0,5 ml Fraktionen (9-15) werden vereinigt und eingedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung.
TLC (Silikagel): Rf-Wert = 0,76 in Aceton/Hexan (50/50).
NMR: (d6-Aceton, δ) 0.89-1.02 (t,3H); 1.30-1.50 (m,6H); 1.71. 1.88 (q, 2H); 2.74 (t, 2H); 3.66-3.80 (dd,1H); 3.97-4.08 (dd,1H); 4.20. 4.34 (m, 1H); 4.80-4.94 (m,2H); 7.19 (breites s,1H); 7.25-7.29 (d,1H); 7.34- 7.77 (m, 6H); 7.81.7.89 (d,1H); 8.10 (s,1H); 8.45 (s,1H); 9.77 (s,1H); 10.27 (breites s, 1H); 10.95 (breites s, 1H).

Beispiel 2C

Herstellung von (S)-N-[2-[[5-(benzoyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6- dihydro-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']-dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 2C)

Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 2 werden 6 ul Benzoylchlorid mit 11 mg (0,022 mMol) (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a- Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol- 2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugeben von 1 Tropfen Wasser wird alles Flüchtige im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf 190 mg Silikagel aufgetragen, auf eine 1,5 g Silikagelsäule aufgebracht und mit Hexan/Aceton (40/60) eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden 0,5 ml-Fraktionen (9-22) werden vereinigt und eingedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung.
TLC (Silikagel): Rf-Wert: 0,34 in Aceton/Hexan (40/60).
NMR: (d6-Aceton, δ) 2.48 (s,3H); 3.68-3.83 (dd,1H); 3.97-4.10 (dd,1H); 4.20-4.36 (z,1H); 4.77.4.93 (m,2H); 7.17 (breites s,1H); 7.24-7.29 (d,1H); 7.32-7.77 (t,9H); 7.78-7.86 (d,1H); 8.02-8.11 (m,1H); 8.20- 8.32 (m,2H); 8.44 (s,1H); 9.66 (breites s,1H); 10.52 (breites s,1H); 10.97 (breites s, 1H).

Beispiel 2D

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-tetradecanoat (Verbdg. Nr. 2D).

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 2 werden 10 ul Myristoylchlorid mit 10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2- [(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo-[3,2- e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Wasser werden alle flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf 100 mg Silikagel aufgetragen, auf eine 1,5 g Silikagelsäule aufgebracht und mit Hexan/Aceton (70/30) eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden 1 ml-Fraktionen (9-14) werden vereinigt und eingedampft. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,65 in Aceton/Hexan (30/70).
NMR: (d6-Aceton, δ) 0.85-0.96 (t,3H); 1.24-1.54 (m20H); 1.72- 1.88 (q,2H); 2.47 (s,3H); 2.68-2.80 (t,2H); 3.64-3.80 (dd,1H); 3.96- 4.08 (dd,1H); 4.20-4.32 (m,1H); 4.76.4.94 (m,2H); 7.12 (s,1H); 7.27 (s,1H); 7.35.7.77 (m,6H); 7.80-7.88 (d,1H); 8.10 (s,1H); 8.47 (s,1H); 9.70 (s,1H); 10.25 (breites s, 1H); 10.99 (breites s, 1H).

Beispiel 2E

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-decanoat (Verbdg. Nr. 2E).

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 2 werden 9 ul Decanoylchlorid mit 10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2- [(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo-[3,2- e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Wasser wird alles Flüchtige unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf 100 mg Silikagel aufgetragen, auf eine 1,2 g Silikagelsäule aufgebracht und mit Hexan/Aceton (60/40) eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden 1 ml-Fraktionen (8-16) werden vereinigt und eingedampft. Dabei wird die Titelverbindung erhalten. Das polarere Chlorphenol wird mit Hexan/Aceton (50/50) eluiert, wobei Fraktionen gesammelt und eingedampft werden. Nach Zugabe von 100 ul Pyridin und 5 ul Decanoylchlorid während 30 min wird wie oben aufgearbeitet. Das Produkt in den Fraktionen (5-13) wird mit der anfänglichen Ernte (Fraktionen 8-16) vereinigt, wobei insgesamt 8 mg Titelverbindung erhalten werden.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,69 in Aceton/Hexan (40/60).
NMR: (d6-Aceton, δ) 0.84-0.98 (t,3H); 1.25-1.53 (m,12H); 1.72- 1.88 (q,2H); 2.484 (d,3H); 2.67-2.80 (t,2H); 3.66-3.80 (dd,1H); 3.97. 4.10 (dd,1H); 4.20-4.33 (m,1H); 4.76-4.94 (m,2H); 7.16 (s,1H); 7.27 (s,1H); 7.34-7,77 (m,6H); 7.81-7.88 (d,1H); 8.09 (s,1H); 8.44 (d,1H); 9.75 (s,1H); 10.27 (breites s, 1H); 10.85 (breites s, 1H).

Beispiel 2F

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-dodecanoat (Verbdg. Nr. 2F).

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 2 werden 10 ul Lauroylchlorid mit 10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2- [(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo-[3,2- e]indol-2 (1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Aceton wird unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf 150 mg Silikagel aufgetragen, auf eine 1,5 g Silikagelsäule aufgebracht und mit Hexan/Aceton (70/30) eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden 1 ml-Fraktionen (6-9) werden vereinigt und eingedampft. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,70 in Aceton/Hexan (40/60).
NMR: (d6-Aceton, δ) 0.84-0.97 (t,2H); 1.24-1.53 (m,16H); 1.72- 1.89 (q,2H); 2.475 (d,3H); 2.68-2.80 (t,2H); 3.66-3.80 (dd,1H); 3.96- 4.08 (dd,1H); 4.18-4.33 (m,1H); 4.74-4.94 (m,2H); 7.16 (s,1H); 7.27 (s,1H); 7.35-7.76 (m,6H); 7.82-7.88 (dd,1H); 8.10 (s,1H); 8.45 (d, 1H); 9.73 (s,1H); 10.26 (breites s, 1H); 10.95 (breites s, 1H).

Beispiel 2G

Herstellung von (S)-N-[2-[[5-Benzoyloxy)-1-(brommethyl)-1,6- dihydro-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 2G).

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 2 werden 5 ul Benzoylbromid mit 10 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2- [(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo-[3,2- e]indol-2(1H)-yl)-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, gelöst in 150 ul Pyridin, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Wasser wird alles Flüchtige im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf 150 mg Silikagel aufgetragen, auf eine 1,3 g Silikagelsäule (80/20 Hexan/Aceton) aufgebracht und mit einem Gradienten von Hexan/Aceton (80/20 bis 40/60) eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden 0,5 ml-Fraktionen (25-30) werden vereinigt und eingedampft. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
TLC (Silikagel): Rf-Wert: 0,55 in Aceton/Hexan (50/50).
NMR: (d6-Aceton, δ) 2.483 (s,3H); 3.57-3,72 (t,1H); 3.88-3.99 (dd,1H); 4.23-4.42 (m,1H); 4.76-4.93 (m,2H); 7.17 (s,1H); 7.24 (s.1H); 7.32-7.78 (m,9H); 7.78-7.87 (d,1H); 8.17-8.32 (m,3H); 8.43 (s,1H); 9.67 (s,1H); 10.53 (breites s, 1H); 10.95 (breites s, 1H).

Beispiel 3

Herstellung von (S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)- 3,6,7,8-tetrahydro-1-methy lbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-4-yldecanoat (Verbdg. Nr. 3).

CC-1065 (10,4 mg, 0,015 mMol) wird in Pyridin (150 ul) gelöst und unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht. Nach Zugabe von Decanoylchlorid (10 ul) wird das Reaktionsgemisch 50 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Fällung mit Wasser und Zentrifugation wird das rohe feste Produkt erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie auf 2 g Silikagel in Dimethylformamid/Toluol (14/86) gereinigt. Die Fraktionen bestanden aus 1 oder 2 ml. Das in den Fraktionen 7-15 gefundene gewünschte Produkt wurde in einer Menge von 7,1 mg (54% Ausbeute) erhalten.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,54 in DMF/Toluol (14/86).
MS (FAB): Berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub2;ClN&sub7;O&sub9;: 893,3515
Gefunden: 893,3472.

Beispiel 4

Herstellung von (S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)- 3,6,7,8-tetrahydro-1-methy lbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-4-ylmyristoat (Verbdg. Nr. 4)

9,9 mg (0,014 mMol) CC-1065 in trockenem Pyridin (150 ul) unter Stickstoff werden mit Myristoylchlorid (9 mg, 0,036 mMol) versetzt. Nach 3-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird das Produkt mit Wasser gefällt und durch Zentrifugation isoliert. Der Feststoff (16 mg) wird auf einer 2,5 g Silikagelsäule chromatographiert. 1 bis 2 ml-Fraktionen werden gesammelt. Ein Eluieren mit DMF/Toluol (13/87) und (25/75) liefert das Produkt in den Fraktionen 11-19. Es werden 1,5 mg Produkt (11% Ausbeute) erhalten.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,63 in DMF/Toluol (13/87).
MS (FAB): Berechnet für C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub1;ClN&sub7;O&sub9;: 950,4219
Gefunden: 950,4175.

Beispiel 5

Herstellung von (S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)- 3,6,7,8-tetrahydro-1-methy lbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-4-ylhexanoat (Verbdg. Nr. 5)

11 mg (0,016 mMol) CC-1065 werden in 150 ul Pyridin gelöst. Es werden 4 ul Hexanoylchlorid zugegeben, worauf die Reaktion durch HPLC verfolgt wird. Nach 35 bzw. 70 min Reaktionszeit werden zwei 4 ul-Portionen Hexanoylchlorid zugegeben. Die Umsetzung zum Zwischenprodukt Chlorphenol ist schnell, die Acylierung zum entsprechenden Hexanoat ist jedoch nicht nur langsam, sondern auch nicht vollständig selektiv, da vor der vollständigen Umwandlung des Chlorphenols in das gewünschte Hexanoat ein weniger polares Produkt auftritt.) Nach insgesamt 3 h Reaktion wird das Gemisch in ein konisches Testrohr überführt und mit 100 ul Pyridin gewaschen. Nach Zugabe von 5 ml Wasser fällt ein Feststoff aus. Der Feststoff wird in einer Zentrifuge zentrifugiert, worauf die flüssige Phase entfernt wird. Dieses Vorgehen wird mit 5 ml Wasser und 1,5 ml Methanol wiederholt. Der Feststoff wird anschließend unter Vakuum getrocknet. Eine HPLC-Untersuchung der drei Waschlösungen zeigt nur geringe Mengen von in Form eines Gemisches aus Produkt und weniger polarem Nebenprodukt vorhandenem Material.
Der feste Rückstand wird über 2 g Silikagel 60 unter Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (20/80) chromatographiert. 2 ml-Fraktionen werden gesammelt. Unreines Produkt findet sich in den Fraktionen 5-9. Dieses Material wird abermals über Silikagel 60 chromatographiert, wobei diesmal mit 15 ml DMF/Toluol (10/90) und ad lib DMF/Toluol (15/85) eluiert wird. 2 ml Fraktionen werden gesammelt. Das Produkt findet sich durch TLC-chromatographische Untersuchungen in den Fraktionen 21-25.
TLC (Silikagel-Gelelektrophorese): Rf-Wert 0,50 in Aceton/Methylenchlorid (20/80)
Rf-Wert 0,33 in DMF/Toluol (15/85).

=Beispiel 6

Herstellung von (S)-N-[ 2-[[1-(Azidomethyl)-1,6-dihydro-5- hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b')dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-inol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 6) aus (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol-2(1H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5- yl]-2-benzofurancarboxamid (73975)

Eine Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure wird durch Behandeln eines Gemisches von Natriumazid (1,0 g, 15 mMol), Wasser (1 ml) und Methylenchlorid (7 ml) bei 0ºC mit konzentrierter Schwefelsäure (0,42 ml, 8 mMol) hergestellt. Nach etwa 20 min wird die Methylenchloridlösung von den Feststoffen abdekantiert. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (71 mg, 0,62 mMol) versetzt, wobei ein Salz-Säure-Gemisch entsteht.
9,9 mg (0,02 mMol) (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-Tetrahydro-7- methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol-2(1H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (U-73975) werden mit 0,5 ml Stickstoffwasserstoffsäurelösung versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren im Dunkeln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wird auf einer 2,5 g Umkehrphasen C&sub1;&sub8;-Säule gereinigt. Dabei wird mit DMF/Wasser (65/35) bis (76/24) eluiert. 3 bis 4 ml-Fraktionen werden gesammelt. Das Produkt findet sich in den Fraktionen 17-19. Es wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Es werden 4,5 mg (41% Ausbeute) Kristalle erhalten, während die Mutterlauge 4 mg Rohmaterial enthielt. Sowohl das kristalline Produkt als auch die Mutterlauge werden rechromatographiert, jeweils auf 0,8 g Silikagel in Aceton/Hexan (40/60). Das gewünschte Produkt wird langsam aus Aceton/Hexan umkristallisiert. 2,2 mg reines Azidanaloges werden erhalten.
MS (FAB) vor abermaliger Reinigung:
Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub4;: 545,1811
Gefunden: 545,1795.
TLC (Siligalgel GF): Rf-Wert 0,26 in Aceton/Hexan (40/60), Rf-Wert des Chlorphenols 0,22 im selben Lösungsmittelgemisch.
Die O,N-bisacylierten Verbindungen der Formel I' lassen sich auch in einer in Schema A'' und in Beispiel 7 und 8 dargestellten einzelnen Stufe herstellen.

Beispiel 7

Herstellung von (S)-6-Hexanoyl-8-chlormethyl-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-hexanoat; O,N-Bis(hexanoyl) CPI

Eine Lösung von 0,5 mg (0,002 mMol) CPI und 4-Dimethylaminopyridin (ein Kristall) in trockenem Pyridin wird unter Argon auf -78ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Hexanoylchlorid (1 ul, 0,007 mMol) wird das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei 0ºC gehalten. Eine ähnliche Reaktion mit CPI in Aceton mit K&sub2;CO&sub3; als Base liefert dasselbe Produkt. Die Produkte werden mit Methylenchlorid verdünnt, vereinigt und mit Wasser und 5% Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden reextrahiert. Ein Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Lösungen liefert 6,5 mg Rohprodukt. Dieses wird durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer analytischen Platte einer Größe von 5 · 17 cm von Analtech mit Aceton/Skellysolve B-Triethylamin (40/60/0,2) als Eluiermittel gereinigt. Die gewünschte Produktbande wird durch UV-Licht sichtbar gemacht, von der Platte abgekratzt, in einen gesinterten Glastrichter überführt und mit Aceton/Methylenchlorid (50/50) eluiert. Eine Lösungsmittelverdampfung hinterläßt das Produkt (S)-6-Hexanoyl-8-chlormethyl-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[ 1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-hexanoat.
NMR (CDCl&sub3;, TMS): 60.77-0.893 (M,6H); 1.26-1.38, (M,8H); 1.66- 1.75 (m,4H); 2.20-2.40 (m, 1H); 2.34 (d,3H); 2.44-2.50 (m,1H); 2.53- 2.56 (t,2H); 3.32 (t,1H); 3.74-3.77 (m,1H); 3.89-3.92 (m,1H); 4.06- 4.10 (m,1H); 4.23(dd,1H); 6.91(s); 7.80(s); 8.01(s).

Beispiel 8

Herstellung von (S)-6-(4-Chlorbenzoyl)-8-chlormethyl-3,6,7,8- tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-4-yl-4-chlorbenzoat

11,2 mg (0,056 mMol) natürliches CPI werden mit 19,2 ml 7,2 millimolaren Triethylamins in Methylenchlorid (0,138 mMol) und 17 ml 7,9 millimolaren Chlorbenzoylchlorids in Methylenchlorid (0,134 mMol) versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur in gedämpftem Licht zeigt eine TLC-densitometrische Untersuchung (Whatman LKC18D) die Abwesenheit von CPI und die Anwesenheit einer reinen lipophilen Komponente mit einem Rf-Wert von 0,3 (Aceton/Wasser 3/1). Nach einer Lagerung über Nacht in einem Gefrierschrank werden die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rest mit 3 ml 85%igem Methanol (wäßrig) verrieben. Die Suspension wird kurz gekühlt, worauf der Feststoff gesammelt, mit 5 ml 85%igem Methanol in Teilen gewaschen und getrocknet wird. Dabei werden 30,7 mg homogenes diacyliertes Produkt eines TLC-densitometrischen Rf-Werts von 0,31 auf einer C18-Säule mit Aceton/Wasser 3/1 bei Beobachtung mit UV-Licht einer Wellenlänge von 250 nm erhalten.
UV: λDoxan/max nm (&epsi;) Endabs., 243 (51 550), 271 (sh 21 750),307 (sh 11 750) CD in Dioxan: nm (molare Elliptizität) 300 (-9 000), 250 (+ 18 000) 228 (-43 000) FAB-MS: m/z 513 (M + H)+.

Beispiel 9

Herstellung von (S)-N-[2-[[5-Phenylaminocarbonyloxy)-1- (chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol- 3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 10A)

10 mg (0,019 mMol) (S)-N-[2-[[5-Hydroxy-1-(chlormethyl)- 1,6-dihydro-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid werden in frisch destilliertem THF gelöst, worauf die Lösung bei 25ºC unter Stickstoff gerührt wird. Die Lösung wird mit 2 ul (0,019 mMol) Phenylisocyanat (PIC) und 0,5 ul Triethylamin (TEA) versetzt. Nach 18-stündigem Verrühren des Reaktionsgemisches wird das Gemisch mit einem weiteren ul PIC versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abermals 72 h lang gerührt. Während dieser Zeit werden 0,5 ml weiteres TEA zugegeben. Nach weiteren 18 h wird das Reaktionsgemisch auf 200 mg Silikagel gegeben und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf die Oberseite von 2 g Silikagel gebracht und mit Aceton/Hexan (30/70) und anschließend Aceton/Hexan (50/50) eluiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen - bestimmt durch TLC - werden vereinigt und eingeengt. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
TLC (Silikagel): Rf-Wert 0,51 in Aceton/Hexan (40/60).
Massenspektrum (FAB): 658, 539,303, 237, 236, 187, 145.
Die Urethan-Hydrochlorid-Analogen werden durch Umsetzen des geeigneten Chlorphenolanalogen (Formel II) mit dem Isocyanat (Schema A''') hergestellt. Das das Ausgangsmaterial darstellende Chlorphenolanaloge (Formel II) wird im Dunkeln in (einem) aprotischen Lösungsmittel(n), beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Toluol oder einer Kombination derselben, gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit dem geeigneten Isocyanat und einer tertiären Aminbase, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin u. dgl. versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine dünnschichtchromatographische Untersuchung (TLC) zeigt, daß die Reaktion vollständig ist (normalerweise beträgt sie für reaktive Isocyanate einige Minuten, bei schwachen Reagenzien können jedoch einige Stunden oder Tage erforderlich sein)- Für sehr reaktive Reagenzien kann die Temperatur auf -20ºC oder darunter gesenkt werden. Für relativ unreaktive Zusatzstoffe kann die Temperatur auf 80ºC oder darüber in Abhängigkeit vom Lösungsmittel erhöht werden). Bei vollständiger Umsetzung werden das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand über Silikagel unter Eluieren beispielsweise mit zunehmenden Konzentrationen an Aceton in n-Hexan chromatographiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen werden durch TLC identifiziert, vereinigt und eingedampft. Dabei wird das Urethananaloge erhalten.

Beispiel 10

Umsetzung von (S)-N-[2-[[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy- 8-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid mit Isocyanaten

0,015 mMol (S)-N-[2-[[21-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5- hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3 (2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid werden im Dunkeln in 1,0 ml frisch destilliertem THF gelöst. Sechs Äquivalente Isocyanat und 2 Äquivalente Triethylamin (NEt&sub3;) werden Zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff im Dunkeln bei Raumtemperatur 1 h bis 30 Tage lang gerührt wird. Der Reaktionsfortschritt wird durch HPLC oder TLC überprüft. Bei beendigter Umsetzung wird das Rohprodukt über 100 - 1 Silika- 5gel unter Eluieren mit Aceton/Hexan chromatographiert. 0,5/1,0 ml-Fraktionen werden gesammelt und durch TLC analysiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Dabei wird das gewünschte Produkt erhalten.

Beispiel 10A

Herstellung von (S)-N-[ 2-[[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5-[[(phenylamino)-carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 10A)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 10 werden 16 mg (0,14 mMol) Phenylisocyanat und 4 mg (0,036 mMol) Triethylamin in 10 mg (0,019 mMol) (S)-N-[2-[[1-Chlormethyl)- 1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol- 3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 0,5 ml THF gelöst ist, eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 41 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird über 2 g Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan (30/70 und 50/50) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan: Rf-Wert 0,50.
(NMR: Aceton: 2.45 (s,3H); 3.63-3.77 (dd, 1H); 3.93-4.05 (dd, 1H); 4.15-4.30 (t, 1H); 4.68-4.90 (m, 2H); 7.00-7.12 (t, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.28-7.41 (m,3H); 7.43-7.50 (dd, 1H); 7.50- 7.56 (dd 1H); 7.56-7.70 (m, 5H); 7.76-7.84 (dd, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (d, 1H); 9.41 (breites s, 1H); 9.81 (breites s, 1H); 10.5 (breites s, 1H); 10.96 (breites s, 1H).
MS: [M-H]&spplus; bei 658 660.
Fragmentionen bei 539,303, 237, 236, 187 und 145.

Beispiel 10B

Herstellung von (S)-3-[[6-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, Butylcarbaminsäure (Verbdg. Nr. 10B)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 10 werden 11 mg (0,11 mMol) Butylisocyanat und 3 mg (0,029 mMol) NEt&sub3; in 20 mg (0,038 mMol) (S)-N-[2-[[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]carbonyl]-1H-indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 1 ml THF gelöst ist, eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 11 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird über 3 g Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan (40/60) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das Produkt wird des weiteren auf 4 g Silikagel unter Eluieren mit 30% Ethylacetat (EtOAc)/70% Toluol gereinigt.
TLC (Silikagel): 30% EtOAc/70% Toluol: Rf-Wert 0,38.
NMR: Aceton, THS. 0.89 (t,3H); 1.4-1.55 (m,. 2H); 1.55-1.70 (m, 2H); 2.29 (s,3H); 3.43 (6S, 2H); 3.59 (t, 1H); 3.85-4.0 (m, 1H); 4.10-4.25 (m, 1H); 4.65-4.90 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.4-7.7 (m, 6H); 7.78 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.64 (6s, 1H); 9.35 (6s, 1H); 10.11 (6s, 1H); 11.22 (6s, 1H).
MS: [M-H]&spplus; bei 638.640.
Fragmentionen bei 539, 538, 489,303, 236, 235, 199, 187 und 145.

Beispiel 10C

Herstellung von (S)-3-[[6-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-lH- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-lmethylbenzo[1,2-b: 3,4-b']dipyrrol-4-yl-ester,2,2-Dimethylpropansäure (Verbdg. Nr. 10C)

15 mg (0,03 mMol) (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-Tetrahydro-7- methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol-2(1H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid werden bei 25ºC in 200 ul trockenem Pyridin gelöst, worauf die Lösung mit 8 ul Pivaloylchlorid versetzt wird. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 1 Tropfen Wasser versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf 250 mg Silikagel aufgetragen und auf die Oberseite einer 2,5 g Silikagelsäule aufgebracht. Die Säule wird mit Aceton/Hexan (40/60) eluiert. Die 1,5 ml- Fraktionen mit der Titelverbindung (8-12) werden vereinigt und eingedampft. Dabei werden 10 mg der Titelverbindung erhalten.
TLC (Silikagel): 50% Aceton/60% Hexan: Rf-Wert 0,45.
NMR: Aceton, TMS.
1.43 (s, 9H); 2.45 (s, 3H); 3.66-3.77 (dd, 1H); 3.95-4.04 (dd, 1H); 4.18-4.30 (t, 1H); 4.73-4.90 (m, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.32-7.40 (t, 1H); 7.45-7.53 (t, 1H); 7.55-7.71 (m, 4H); 7.78- 7.83 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 4.40 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 9,99 (s, 1H); 10.90 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 623, 625; [M]&spplus; bei 622, 624.
Gefunden: 623,2047; theoretisch für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub2;ClN&sub4;O&sub5;: 623,2061.
Weitere Fragmentionen: 539, 320, 303, 237, 236, 199, 187, 145 und 57.

Beispiel 10D

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-lmethylbenzo[1,2-b 4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester [4-(Trifluormethyl)-phenyl]-carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10D)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 10 werden 40 mg (0,21 mMol) 4-Trifluormethylphenylisocyanat und 7 mg (0,072 mMol) Triethylamin in 20 mg (0,038 mMol) (S)-N-[2-[[1- Chlormethyl)-1, 6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b:4,3- b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 1 ml THF gelöst war, eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 6 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird über 2 g Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan (40/60) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan: Rf-Wert 0,43.
NMR: Aceton, TMS.
2.47 (s, 3H); 3.67-3.77 (dd, 1H);3.97-4.05 (dd, 1H); 4.20-4.30 (t, 1H); 4,73-4.89 (m, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.23 (s 1H); 7.30-7,39 (t, 1H);7.44-7.52 (t, 1H); 7.54-7.73 (m,6H); 7.76-7.90 (1m, 3H); 8.14 (s, 1H); 8.39 (d, 1H); 9.75 (s, 2H); 10.48 (s, 1H); 10.92 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 726,728; gefunden: 726,1748; theoretisch für C&sub3;&sub8;H&sub2;&sub8;ClF&sub3;N&sub5;O&sub5;: 726,1731.
Weitere Fragmentionen: 725, 539, 538, 424, 303, 237, 236, 235, 199, 187, 145.

Beispiel 10E

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-2- methyl]-benzo[1,2-b 4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester(3,5-Dimethylphenyl)-carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10E)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 10 werden 35 mg (0,24 mMol) 3,5-Dimethylphenylisocyanat und 7 mg (0,072 mMol) Triethylamin in 20 mg (0,038 mMol) (S)-N-[2- [[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo- [1,2-b 4,3-b']-dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]- 2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 1 ml THF gelöst ist, eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 7 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird über 2 g Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan (40/60) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Eine abermalige Reinigung erfolgt über Silikagel unter Eluieren mit 10% DMF/90% Toluol und abermals unter Verwendung von 8% DMF/92% Toluol.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan; Rf-Wert 0,49.
NMR, Aceton, TMS.
2.23 (s, 2H); 2.42 (s, 1H); 3.62-3.71 (dd, 1H); 3.93-4.01 (dd, 1H); 4.13-4.23 (t, 1H); 4.65-4.84 (m, 2H); 6.69 (s, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.30-7.38 (t, 1H); 7.43-7.51 (t, 1H); 7.54-7.66 (m, 1H); 7.75-7.80 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.66 (s, 1H); 10.44 (s, 1H); 11.00 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 686,688; gefunden: 686,2173; theoretisch für C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub3;ClN&sub5;0&sub5;: 686,2170.
Weitere Fragmentionen: 685, 539, 538, 384, 303, 237, 236, 199, 187, 145.

Beispiel 10F

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (4-Chlorphenyl)carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10F)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 10 werden 35 mg (0,23 mMol) 4-Chlorphenylisocyanat und 7 mg (0,072 mMol) Triethylamin in 20 mg (0,038 mMol) (S)-N-[2-[[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b 4,3-b']-dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 1 ml THF gelöst war, eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 8 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird über 2 g Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan (40/60) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein abermaliges Chromatographieren erfolgt über Silikagel unter Eluieren mit 5% DMF/95% Toluol.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan; Rf-Wert 0,51.
NMR: Aceton, TMS.
2.47 (s, 3H); 3.65-3.78 (t, 1H); 3.95-4.05 (d, 1H); 4.20-4.30 (t, 1H); 4.71-4.94 (m, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 3H); 7.43-7.53 (t, 1H); 7.53-7.61 (m, 5H); 7.75-7.84 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.48 (s. 1H); 9.75 (s, 1H); 10.46 (s' 1H); 10.92 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 692,694. Gefunden: 692,1469, theoretisch für C&sub3;&sub7;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sup5;O&sub5;: 692,1467.

Beispiel 10G

Herstellung von (S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-lH- indol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (3,4-Difluorphenyl)-carbaminsäure (Verbdg. Nr. 10G)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 10 werden 35 mg (0,23 mMol) 3,4-Difluorphenylisocyanat und 7 mg (0,072 mMol) Triethylamin in 20 mg (0,38 mMol) (S)-N-[2- [[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo- [1,2-b:4,3-b']-dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]- 2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 1 ml THF gelöst war, eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 10 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird über 2 g Silikagel unter Eluieren mit DMF/Toluol (5/95) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan; Rf-Wert 0,55.
NMR, Aceton, TMS.
2.45 (s, 3H); 3.62-3.75 (t, 1H); 3.90-4.03 (d, 1H); 4.15-4.28 (t, 1H); 4.67-4.86 (m, 2H); 7.14 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.23-7.41 (m, 2H); 7.42-7.51 (t, 1H); 7.51-7.81 (m, 5H); 7.96 (s, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 9.72 (s, 1H); 10.45 (s, 1H); 10.95 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 694,696: Gefunden: 694,1681; theoretisch für C&sub3;&sub7;H&sub2;&sub7;ClF&sub2;N&sub5;O&sub5;: 694,1669.

Beispiel 11

Reaktion von (S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy- 8-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3-(2-yl]-carbonyl]-1H- indol-5-yl]-6-(diethylamino)-2-benzofurancarboxamid mit Isocyanaten

0,015 mMol (S)-N-[2-[[1-Chlormethyl)-1,6-dihydro-5- hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']-dipyrrol-3(2-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-6-(diethylamino)-2-benzofurancarboxamid (U-76073) werden im Dunkeln in 1,0 ml frisch destilliertem THF gelöst. Zwei Äquivalente Isocyanat und 5 Äquivalente Triethylamin werden zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff im Dunkeln bei Raumtemperatur 1 Stunde bis 30 Tage lang gerührt wird. Der Reaktionsfortschritt wird durch HPLC oder TLC überprüft. Bei beendeter Umsetzung wird das Rohprodukt über 100 bis 1 Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan chromatographiert. 0,5/1,0 ml-Fraktionen werden gesammelt und durch TLC analysiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Dabei wird die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 11A

Herstellung von (S)-8-(Chlormethyl)-6-[[5-[[[6-(diethylamino)- 2-benzofuranyl]-carbonyl]-amino]-1H-indol-2-yl]-carbonyl]- 3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b: 4,5-b']dipyrrol-4-ylester, 2,2-Dimethylpropansäure (Verbdg. Nr. 11A)

9 mg (0,016 mMol) (7bR)-6-Diethylamino)-N-[2-[(4,5,8,8atetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo[3,2-e]indol- 2(1H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid werden in 150 ul trockenem Pyridin bei 25ºC gelöst. Die Lösung wird mit 6 ul Pivaloylchlorid versetzt. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit 1 Tropfen Wasser versetzt, worauf unter Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird auf die Oberseite einer 1,5 g Silikagelsäule aufgebracht, worauf mit Aceton/Hexan (40/60) und anschließend reinem Aceton eluiert wird. Die die Titelverbindung enthaltenden 1 ml-Fraktionen (5-28) werden vereinigt. Dabei werden 8 mg Titelverbindung erhalten.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan; Rf-Wert 0,44.
NMR: DMSO, TMS.
1.10-1.19 (t, 6H); 1.39 (s, 9H); 2.41 (s, 3H); 3.38-3.49 (q, 4H); 3.69-3.78 (dd, 1H); 3.95-4.04 (dd, 1H); 4.14-4.26 (t, 1H); 4.56- 4.64 (m, 1H); 4.67-4.79 (t, 1H); 6.77-6.84 (m, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.43-7.50 (d, 1H); 7.51-7.62 (m, 3H); 7.80 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 10.15 (s, 1H); 10.87 (s, 1H); 11.66 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 694,696; [M]&spplus; bei 693, 695.
Gefunden: 694,2792; theoretisch für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub1;Cl&sub1;N&sub5;O&sub5;: 694,2796.
Andere Fragmentionen: 658, 610, 574, 374, 216.

Beispiel 11B

Herstellung von (S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methyl-5-[[(phenylamino)-carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b:4,3- b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-6-(diethylamino)-2-benzofurancarboxamid (Verbdg. Nr. 11B)

Entsprechend dem allgemeinen Vorgehen in Beispiel 11 werden 4 mg (0,03 mMol) Phenylisocyanat und 0,7 mg (0,007 mMol) Triethylamin in 9 mg (0,015 mMol) (S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)- 1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methybenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2- yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-6-(diethylamino)-2-benzofurancarboxamid, das im Dunkeln in 1 ml THF gelöst war, eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln unter Stickstoff bei Raumtemperatur 36 h lang gerührt. Das Rohprodukt wird über 2 g Silikagel unter Eluieren mit Aceton/Hexan (40/60) bis (80/20) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
TLC (Silikagel): 40% Aceton/60% Hexan; Rf-Wert 0,49.
NMR, DMSO, TMS.
1.09-1.19 (t,6H); 2.42 (s, 3H); 3.38-3.48 (q, 4H); 3.7-3.8 (t, 1H); 3.96-4.05 (d, 1H); 4,15-4.26 (6, 1H); 4.56-4.66 (m, 1H); 4.71- 4.81 (t, 1H); 6.76-6.84 (m, 2H); 7.00-7.10 (t, 1H); 7.15-7.23 (d, 2H); 7.30-7.42 (dd, 2H); 7.43-7.50 (d, 1H); 7.51-7.62 (m, 5H); 7.95 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 10.15 (s, 1H); 10.36 (s, 1H); 11.21 (s, 1H); 11.69 (s, 1H).
MS: [M=H]&spplus; bei 729,731; Gefunden: 729,2587; theoretisch für C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub8;ClN&sub6;O&sub6;: 729,2592.
Andere Fragmentionen: 609, 574, 374, 236, 216, 201, 187.
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten herstellen (vgl. M.A. Warpehoski, Tet. Lett., 27, 4103 (1986); W.W. Wierenga,
J. Am. Chem. Soc., 103, Nr. 18, 1981, und D.G. Martin, J. Antibiotics 1985, 38, 746). Die Spirocyclopropylcyclohexadienylverbindungen der Formel I lassen sich nach den aus der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 894 314, die am 7. August 1986 eingereicht wurde (auf die hierin Bezug genommen wird), und der EP-A-0 154 445 bekannten Maßnahmen und Verfahren herstellen.
Die natürlichen Isomeren und/oder die racemischen Spirocyclopropylcyclohexadienylverbindungen der Formel I lassen sich ferner nach den in Schema B dargestellten chemischen Schritten herstellen. Die Verfahrensdetails jeder Stufe sind in den nicht begrenzenden Vorgehensweisen, die sich in den Beispielen 46-50 der am 7. August 1986 eingereichten US-Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nr. 894 314 und der EP-A-0 154 445 finden, angegeben.
Die natürlichen Isomeren und/oder die racemischen Spirocyclopropylcyclohexadienylverbindungen der Formel I lassen sich ferner nach den in den Schemata B1 und B2 dargestellten chemischen Stufen herstellen. Aus dem 1,1-Dimethylethylester von (S)-1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-2-Z-5-hydroxy-8-W-benzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure lassen sich die natürlichen Isomeren der Formel I in einer im hohen Maße flexiblen Zweistufensynthese, die die Umwandlung im wesentlichen jeder beliebigen Carbonsäure in das gekuppelte Produkt in Form seines Hydrochlorids, das anschließend in einer einzelnen Stufe in die natürliche Spirocyclopropylcyclohexadienylverbindung (Formel I) umgewandelt werden kann, gewährleistet, herstellen. Die Verfahrensdetails jeder Stufe sind in den folgenden nicht begrenzenden Verfahren dargestellt. Ms bedeutet Mesyl, Bzl bedeutet Benzyl und Boc bedeutet tert.-Butyloxycarbonyl (COO-tert.-Butyl).
Schema B1 - Stufe 1: Das Ausgangsmaterial 1,2,3,6-Tetrahydro-8-methyl-5-(phenylmethoxy)-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol- 1-methanol N-Methansulfonat ist stabil, läßt sich leicht handhaben und ist von M.A. Warpehoshki, Tet. Lett., 27, 4103 (1986) beschrieben.
1,0 g (2,6 mMol) Ausgangsmaterial in 50 ml frisch destilliertem THF und 50 ml Toluol unter Stickstoff wird durch die tropfenweise Zugabe von 5,0 ml (17 mMol) rotem Al (3,4M Lösung Bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol) und Rühren reduziert. Die Lösung wird rasch unter einem Stickstoffstrom erwärmt, um das THF entweichen zu lassen, bis die Innentemperatur 85ºC erreicht. Nach Fortsetzenlassen der Umsetzung bei 85ºC während 15 min wird in einem Eisbad abgekühlt, worauf das Reaktionsgemisch sorgfältig mit 50 ml 15%igem Kaliumcarbonat versetzt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat, durch die Stickstoff geblasen wird, verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat reextrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird mit Methylenchlorid behandelt und abermals eingedampft, wobei das rohe Amin Nr. 2 zurückbleibt.
Stufe 2: Das Aminprodukt der Stufe 1 ist an Luft instabil und wird folglich bei Raumtemperatur unter Stickstoff in 10 ml frisch destilliertem THF, 0,375 ml Triethylamin und 700 mg 2- (tert.-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON) 3,5 Tage lang oder bis eine TLC eine vollständige Umsetzung anzeigt, gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 g Silikalgel aufgetragen und auf die Oberseite einer 180 g Silikagelsäule, hergestellt in Ethylacetat/Hexan (10/90) aufgebracht. Die Säule wird mit 900 ml Ethylacetat/Hexan (10/90) und 500 ml jeweils der folgenden Ethylacetat/Hexan-Kombinationen (20/80, 30/70, 40/60 und 50/50) eluiert. 40 ml-Fraktionen werden gesammelt, durch TLC analysiert, und die die Verbindung Nr. 3 enthaltenden Fraktionen 63-73 werden gesammelt.
NMR: (CDCl&sub3;, TMS, δ) 1,6; 2,3; 3,4-4,4; 5,15; 6,9; 7,2-7,8, 8,5.
Stufe 3A: 120 mg (0,29 mMol) des Produkts von Stufe 2, der 1,1-Dimethylethylester von 1-(Hydroxymethyl)-1,6-dihydro- 8-methyl-5-(phenylmethoxy)-benzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)carbonsäure, werden bei 0ºC unter Stickstoff in 2 ml Pyridin gerührt. Nach Einspritzen von 100 ul Mesylchlorid wird während 6 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt und mit einigen Tropfen 5% Natriumbisulfat versetzt. Nach einigen Minuten wird das Reaktionsgemisch zwischen 5% Natriumbisulfat und Methylenchlorid verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht abermals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereinigt und im Vakuum eingeengt. Dabei wird das Rohprodukt 6 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;, TMS, δ) 1,6; 2,4; 2,8; 3,6-4,6; 5,1; 6,9, 7,2-7,7; 8,4.
Stufe 3B: 242 mg (0,59 mMol) des Produkts von Stufe 2, der 1,1-Dimethylethylester von 1-(Hydroxymethyl)-1,6-dihydro- 8-methyl-5-(phenylmethoxy)-benzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)carbonsäure, werden in destilliertem THF (2,4 ml) und abso- Iutem Ethanol (25 ml) gelöst. Die Verbindung wird über 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (192 mg) 50 min lang bei 42 PSI hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und mit absolutem Ethanol gewaschen. Ein Eindampfen liefert die Verbindung 4, den 1,1-Dimethylethylester von 1-(Hydroxymethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5-hydroxy-benzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure.
NMR: (Aceton-d&sub6;, TMS, δ) 1,55; 2,39; 2,98-4,07; 4,07-4,48; 7,05; 7,40; 8,81; 9,79.
TLC (Silikagel GF): Rf-Wert 0,60 in Ethylacetat/Hexan (50/50).
Stufe 4A: 200 mg (0,29 mMol max) des Produkts von Stufe 3A, der 1,1-Dimethylethylester von 1-(Methansulfonyloxymethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5-(phenylmethoxy)-benzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure, das Rohmesylat, werden unter Stickstoff bei 80ºC in 3 ml DMF und 40 mg Lithiumchlorid 25 min lang gerührt. Dann zeigt eine TLC-chromatographische Untersuchung eine vollständige Umsetzung an. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid abermals extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Hochvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über 10 g Silikagel und Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (20/80) chromatographiert. 5 ml-Fraktionen werden gesammelt, wobei sich durch TLC zeigt, daß sich das Produkt in den Fraktionen 7-17 befindet. Diese liefern nach Vereinigen und Eindampfen die Verbindung 7, den 1,1-Dimethylethylester von 1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5-(phenylmethoxy)benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure.
MS: [M+H]&spplus; bei 427,429; [M]&spplus; bei 426,428. Gefunden: 5426,1721; theoretisch für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;: 426,1710.
NMR: (CDCl&sub3;, TMS, δ) 1,6; 2,4; 3,2-4,5; 5,2; 7,0; 7,3-7,7; 8,3.
Stufe 4B: 145 mg (0,455 mMol) des Diols 4, der 1,1-Dimethylethylester von 1-(Hydroxymethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5- hydroxybenzo[1,2-b:4,2-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure, werden mit frisch destilliertem THF (7,4 ml), Triphenylphosphin (189,5 mg, 0,722 mMol) und Diethylazodicarboxylat (110 ul, 0,700 mMol) unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 80 min lang gerührt und anschließend auf 3 g Silikagel adsorbiert. Danach wird auf einer 27 g Silikagelsäule in destilliertem THF/Hexan (45/55) chromatographiert. 15 ml-Fraktionen werden gesammelt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingedampft und mit Ethylacetat verrieben. Dabei wird die Verbindung 5, der 1,1-Dimethylethylester von 4,5,8,8a-Tetrahydro-7-methyl-4-oxocyclopropa[c]pyrrolo- (3,2-e)indol-2(1H)-carbonsäure, erhalten.
NMR: (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, TMS, δ) 1,08-1,42; 1,58; 1,84-2,17; 2,80-3,14; 3,29-3,48; 6,73, 6,93.
TLC (Silikagel GF):
Rf-Wert 0,36 in Ethylacetat/Hexan (60/40)
Rf-Wert 0,5 in THF/Hexan (50/50).
Stufe 5A: 110 mg (0,26 mMol) des Produkts der Stufe 4A, der 1,1-Dimethylethylester von 1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methyl-5-(phenylmethoxy)-benzo[1,2-b: 4,2-b']dipyrrol-3(2H)carbonsäure, werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff in 2 ml frisch destilliertem THF und 2 ml Methanol gerührt. 120 mg 10% Pd/C (Palladium-auf-Kohle) und 130 mg Ammoniumformiat werden zugegeben. Nachdem eine TLC-chromatographische Untersuchung zeigt, daß die Reaktion beendet ist, werden das Reaktionsgemisch filtriert und der Feststoff mit frisch destilliertem THF gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und anschließend zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung (gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung) getrennt. Nach Trennen der Schichten wird die wäßrige Schicht mit Ethylacetat abermals extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wird (BOC)CPI-Hydrochlorid, der 1,1-Dimethylethylester von 1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure, erhalten.
NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-Aceton, TMS, δ) 1,6; 2,4; 3,3-4,4; 7,1; 7,4; 8,9; 9,7.
MS: Bestimmt 336,1230; theoretisch für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub3; 336,1241.
Schema B2 - Stufe 1 : 16,1 mg (0,048 mMol) (BOC)CPI-Hydrochlorid, der 1,1-Dimethylethylester von (S)-1-(Chlormethyl)- 1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo[1,2-b:4,2-b']dipyrrol- 3(2H)-carbonsäure, werden in Ethylacetat unter einer inerten Atmosphäre (Stickstoff) gelöst, mit 2 ml einer HCl-gesättigten Ethylacetatlösung versetzt und 40 min bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf der Kolben abermals mit Stickstoff beladen wird. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und abermals eingedampft, wobei Säurespuren entfernt werden. Das rohe Aminsalz wird unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe 2: Das rohe Aminsalz der Stufe 1A wird in trockenem Dimethylformamid (0,95 ml) mit 25,2 mg (0,048 mMol) 7-[[7- (Aminocarbonyl-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-carbonsäure (PDEI-Dimer, vgl. D.G. Martin, J. Antibiotics, 1985, 38, 746) und 9,4 mg (0,049 mMol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (EDC) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten, mit Wasser verdünnt und zentrifugiert. Die Flüssigkeit wird entfernt und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum über Nacht wird der Feststoff auf 0,76 g Silikagel aus DMF absorbiert und auf eine 5 g Silikasäule aufgebracht. Eluiert wird mit DMF/Aceton/Methylenchlorid (8/17/75). 3 ml-Fraktionen werden gesammelt und das gewünschte Produkt aus den Fraktionen 8-29 isoliert.
NMR: (DMSO-d7, TMS, δ) 1,24; 2,36; 3,27; 3,58; 3,83; 3,90; 3,83-4,12; 4,41-4,79; 6,88-7,10; 7,67; 7,55; 9,80; 10,72; 10,93; 11,37.
Stufe 3 : 10 mg (0,013 mMol) des Produkts der Stufe 2A mit der S-Stereochemie werden unter Stickstoff mit 4 ml Acetonitril, 1 ml Wasser und 1 ml Triethylamin 25 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit weiterem Ethylacetat extrahiert, worauf die vereinigte organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Dabei wird das Produkt, natürliches CC-1065, erhalten.
NMR (DMSO-d6, TMS, δ) 0,68-1,35; 1,47; 2,005; 3,823; 3,863; 4,04; 4,37; 4,70; 6,45; 6,8-7,2; 11,06; 11,38; 11,54.
Entsprechend dem Vorgehen der Stufen 1,2 und 3 (Schema B2) unter Ausgehen von dem 1,1-Dimethylethylester von (R)-1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8-methylbenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-carbonsäure, wird ent-CC-1065 hergestellt.
CD in DMF: nm (molare Elliptizität) 330 (+32 000), 290 (-42 000).
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine UV-Absorption im Bereich von 200 nm bis 380 nm auf. Somit eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel I') als UV-Absorptionsmittel auf den folgenden technischen und industriellen Gebieten:
(a) Textilmaterialien, beispielsweise Wolle, Seide, Baumwolle, Hanf, Flachs, Leinen und dergleichen;
(b) natürliche oder synthetische Harze.
In Abhängigkeit von der Natur des zu behandelnden Materials, den Anforderungen hinsichtlich Aktivitätsgrad und Haltbarkeit und weiteren Faktoren kann der Anteil des in das Material einzuarbeitenden Lichtfilterstoffs innerhalb ziemlich breiter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 0,01 und etwa 10, vorteilhafterweise 0,1 bis 2 Gew.-% des Materials, das gegen die UV-Wirkung direkt geschützt werden soll, schwanken.
Die Verbindungen der Formel I' eignen sich insbesondere als Antitumormittel. Beispiele von Verbindungen der Formel I' zeigten eine Antitumoraktivität bei P388 leukämischen Mäusen und ferner eine signifikante Wirksamkeit bei den L1210-Leukämie- und B16-Melanämie-Mäusetestsystemen. Diese Mäusetestsysteme lassen eine Voraussage für klinisch geeignete menschliche Antitumörmittel zu (vgl. beispielsweise A. Geldin et al., European J. Cancer, Band 17, S. 129-142, 1981; J.M. Vendetti, Cancer Treatment Reports, Band 67, S. 767-772, 1983, und J.M. Vendetti et al., Advances in Pharmacology and Chemotherapy, Band 20, S. 1-20, 1984). Folglich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel I') bei der Steuerung und Behandlung von anfälligen neoplastischen (Krebs) Erkrankungen bei Menschen bei beispielsweise intravenöser Verabreichung in Dosen von 0,001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die exakte Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Verabreichungsfrequenz abhängt.
Die Verbindungen der Formel I' sind günstiger als ihre cyclischen Gegenstücke (Formel I) und ihre einen offenen Ring aufweisenden synthetischen Phenolvorläufer (Formel I' mit Y gleich H und X gleich Br, Cl, I oder OSO&sub2;CH&sub3;), da sie eine bessere Löslichkeit, bessere Stabilität, bessere Halbwertszeit im Tier oder Menschen, verbesserte Verteilung im Körper und einen verbesserten therapeutischen Index aufweisen als die cyclischen Gegenstücke und ihre synthetischen Alkoholvorläufer. Die Verbindungen der Formel I' sind bei intravenöser (IV) Verabreichung in Fluidumlösungen durch Bolusinjektion oder durch Infusion wirksam. Die bevorzugten Dosen betragen 5 ug/kg bis 1000 ug/kg bei Bolusinjektion und 0,002-200 ug/kg/min bei Infusion. Die exakte Dosis schwankt in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung sowie vom Alter, Gewicht, Verabreichungsweg und physikalischen Zustand des Patienten sowie von der Verabreichungsfrequenz.
Beispiele für in vivo-Testdaten für die Verbindungen der Formel I' im Vergleich mit ihren Spirocyclopropylanalogen (Formel I) und Chlorphenolanalogen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Strukturen der verschiedenen Verbindungen der Formel I' sind in Tabelle 2, die ihrer Spirocyclopropylcyclohexadienyl- und Chlorphenolanalogen in Tabelle 3 dargestellt.
Die Verbindungen der Formel I' zeigen mehrere günstige biologische Wirkungen. Die Verbindungen der Formel I' zeigen im allgemeinen über einem weiteren Dosisniveau, verglichen mit den entsprechenden Verbindungen der Formel I (Daten nicht dargestellt), Aktivität. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der Formel I' häufig ausgezeichnete Wirksamkeit. Beispiels- - weise zeigt in Tabelle 1 ein Vergleich von Eintrag 1 mit den Einträgen 26 und 29, daß das Acetat Verbindung Nr. 1 bei IV- Verabreichung gegen IP-verabreichte L1210-Leukämie, verglichen mit ihrer SCPCH-Vorstufe U-71184 und ihrem Chlorphenolvorläufer U-73903, ausgezeichnet ist. In ähnlicher Weise zeigen die von CC-1065 abgeleitete Decanoatverbindung Nr. 3 (Eintragung 16) und die Hexanoatverbindung Nr. 5 (Eintragung 25) bei IP- Verabreichung an den Tagen 1, 5 und 9 eine bessere Wirksamkeit als CC-1065 (U-56314, Eintragung 36), das nach demselben Dosisplan verabreicht wurde. Obwohl ein direkter Vergleich nicht in allen Fällen möglich ist, zeigt die Tabelle deutlich die Überlegenheit der Proarzneimittel durch orale Verabreichung. Somit weist die oral an den Tagen 1 bis 5 gegebene Verbindung Nr. 1 (Eintragung 3) gegen IP P388, verglichen mit U-71184 (Eintragung 28) und U-73903 (Eintragung 31), die jeweils auf demselben Weg und nach demselben Plan gegeben wurden, eine überlegene Wirksamkeit auf. Obwohl es für die ausgezeichnete orale Wirksamkeit der Verbindung Nr. 2A (Eintragung 7) oder der Verbindung Nr. 2E (Eintragung 13) keinen direkten Vergleich gibt, sei darauf hingewiesen, daß L1210 im allgemeinen ein schwierigeres System ist als das P388-System und daß gegen die verschiedenen Leukämien U-71184 im allgemeinen eine etwas bessere Wirksamkeit aufweist als U-73975. Somit ist es ziemlich eindrucksvoll, daß eine oral gegebene Verbindung Nr. 2A (Eintragung 7) und eine oral gegebene Verbindung Nr. 2E (Eintragung 13) gegenüber L1210, verglichen mit der oralen Wirksamkeit der Verbindung Nr. 1 gegen L1210 (Eintragung 2) und gegen P388 (Eintragung 3), ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen. Der Wirksamkeitsunterschied ist bei Vergleich mit der oralen Wirksamkeit von U-71184 und U-73903 gegen P388 (Eintragungen 28 und 31) noch größer.
Die in den Tabellen 1 und 4 dargestellten Ergebnisse wurden unter Verwendung von allgemein bekannten Standardvorgehensweisen (In Vivo Cancer, Models, N1H Publication Nr. 84-2635, 1984) erhalten.
T/C bedeutet die mittlere Lebenszeitspanne der behandelten Mäuse, geteilt durch die mittlere Lebenszeitspanne der Vergleichsmäuse mal 100.
Die Verbindungen der Formel I' mit X gleich Halogen und Z gleich Wasserstoff eignen sich als antibakterielle Mittel. Diese Verbindungen eignen sich zur Steuerung des Wachstums empfänglicher Mikroben in verschiedenen Umgebungen unter Verwendung von mikrobiologischen Standardtechniken. Derartige Umgebungen umfassen Laborarbeitstische in einem mikrobiologischen Labor, die mit einer Rezeptur der Verbindungen der Formel I mit X gleich Halogen und Z gleich Wasserstoff gereinigt werden, mit S. aureus verunreinigte Dentalutensilien und dergleichen.
Relativ zu den im vorliegenden Fall beanspruchten Verbindungen sind die in der EP-A-154445 beschriebenen O-geschützten Verbindungen biologisch deutlich weniger wirksam, insbesondere hinsichtlich einer Antitumorwirksamkeit. Die O-geschützten Verbindungen der Formel II in der EP-A-154445 sind als zur Herstellung der biologisch aktiven Verbindungen der EP-A- 154445 (Verbindungen der Formel I oder der Formel II bei R&sub1; = H) notwendige synthetische Zwischenprodukte wichtig. Die O-geschützten Gruppen in der EP-A-154445 sind chemisch stabil und nur unter spezifischen chemischen Bedingungen entfernbar. Noch wichtiger ist, daß die O-geschützten Verbindungen der EP-A- 154445 unter physiologischen Bedingungen nicht ohne Schwierigkeiten zu der aktiven Spezies gespalten werden können, so daß sie weniger wirksam sind als Verbindungen des vorliegenden Falls. Im allgemeinen sind die Gruppen am Phenol in den Verbindungen des vorliegenden Falls zu labil, um als gute Schutzgruppen zu fungieren, da sie vorzeitig abgespalten werden würden (beispielsweise bei der Rot-Al-Stufe (Schema B1, Stufe 1) in der Synthese. Demgemäß erscheinen die Gruppen an dem Phenol im vorliegenden Fall selbst gegenüber physiologischen Bedingungen labil zu sein, so daß sie Proarzneimittel sind, die letztendlich in die hochbiologisch wirksamen Verbindungen der Formel I der EP-A-154445 umgewandelt werden können.
Als spezifisches Beispiel weist das O-benzylierte Produkt des Beispiels 48, Stufe 5 auf Seite 42 (und Stufe 5, Schema IV auf Seite 87) der am 7. August 1986 eingereichten US-Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 894 314 (vgl. auch EP-A- 0 154 445) Weniger als 1/10 der Wirksamkeit irgendeiner der entsprechenden O-acylierten Verbindungen (2A bis 2G in Tabelle 2) auf.
In ähnlicher Weise weist U-69815 (Seite 54 der am 7. August 1986 eingereichten US-Patentanmeldung mit der fortlaufenden Nummer 894 314 und EP-A-0 154 445) weniger als 1/20 der Wirksamkeit der entsprechenden O-acylierten Verbindungen (Verbindung 1 der Tabelle 2) auf. Allgemeines Formelschema Schema A Schema A' Schema A'' Schema A''' Schema B Schema B1 Schema B2 Schema C TABELLE 1 Vergleich der biologischen in vivo-Aktivität der Verbindungen der Formeln I' und I Eintragung Nr. Verbindung Test Verabreichungsweg TUM/Arzneimittel Dosierungstag mg/kg T/C Überlebende nach 30 Tagen Proarzneimittel Chlorphenol
* Diese sind die aktivsten Verbindungen. Mit 3 oder mehr Überlebenden nach 30 Tagen läßt sich jedoch kein mittlerer Todestag für eine Gruppe von 6 Tieren berechnen. Tabelle 1 (Fortsetzung) Eintragung Nr. Nr. Test Verabreichungsweg TUM/Arzneimittel Dosierungstage mg/kg T/C Überlebende nach 30 Tagen Chlorphenol Tabelle 2 Addukt Verbdg. Nr. Tabelle 2 (Fortsetzung) Addukte Verbdg. Nr. Tabelle 3 Verbdg. Nr. Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 4 U Nr. Test Verabreichungsweg TUM/Arzneimittel Dosierungstage mg/kg um/kg T/C Geheilt

Claims

1. Verbindung der Formel I'

worin bedeuten:

W und Z unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder Phenyl;

X Azido, ein Halogenatom, Cyanat, Thiocyanat, Isocyanat, Thioisocyanat, Phosphatdiester (-PO(OR)&sub2;), Phosphonyl (-O-PO&sub2;R), Thiophosphonyl (-O-PSOR), Sulfinyl (-O-SOR) oder Sulfonyl (-O-SO&sub2;R);

Y H, -C-(O)R, -C(S)R, -C(O)OR&sub1;, -S(O)&sub2;R&sub1;, -C(O)NR&sub2;R&sub3;, -C(S)NR&sub2;R&sub3; oder -C(O)NHSO&sub2;R&sub4;, wobei gilt, daß Y nicht für H stehen darf, wenn X -S(O)&sub2;R&sub1;, Br, Cl oder I bedeutet;

R C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, Phenyl, gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Halogen, C&sub1;-C&sub3; Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub2;-C&sub6; Dialkylamino oder Nitro substituiert, oder Naphthyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch die genannten Substituenten substituiert,

R&sub1; C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch die genannten Substituenten substituiert,

R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch die genannten Substituenten substituiert, wobei gilt, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide gleichzeitig für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen dürfen,

R&sub4; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch die genannten Substituenten substituiert, oder Naphthyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch die genannten Substituenten substituiert, und

R&sub5; eine Carbonylacylgruppe, ausgewählt aus

(i)-CO-R&sub6; mit R&sub6; gleich H, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, CCl&sub3;, CF&sub3; oder NH&sub2;;

mit X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander gleich H, CH&sub3;, OH, OCH&sub3;, NO&sub2;, NH&sub2;, (NHNHAc) NHNHC(O)CH&sub3;, (NHBz) NHC(O)C&sub6;H&sub5; oder Halogen;

(iii) -CO-CHNH&sub2;-R&sub7; mit R&sub7; gleich dem Aminosäurerest von Glycin, Alanin, Valin, Isoleucin, Leucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin oder Prolin oder deren üblichen Salzen, ausgewählt aus Na&spplus;, K&spplus;, NH&spplus; HCl, H&sub3;PO&sub4; und (HOAc) HOC(O)CH&sub3;;

(iv) -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)OM mit M gleich Na, K, NH&sub4; oder N(CH&sub3;)&sub4;;

(Dimer) mit n1 = 2-12 und R und X in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub3; und X&sub4; unabhängig voneinander gleich H, OH oder OCH&sub3;;

mit n2 = 1-3 und R&sub8; gleich H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;;

mit X&sub5; gleich H, OH, OCH&sub3;, NO&sub2;, NH&sub2;, (NHAc) NHC(O)CH&sub3;, NHC(O)NH&sub2;, (NHBz) NHC(O)C&sub6;H&sub5; oder NH-CN und R&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit n3 = 1, 2 oder 3 und R&sub8;, R&sub6; und X&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub6; gleich H, NO&sub2;, NH&sub2;, NHAc, NHC(O)NH&sub2;;

mit R' gleich H oder CH&sub3;S- und R'' gleich NH&sub2;(C)O- oder CH&sub3;C(O)-;

mit R&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub9; gleich -CH&sub3; oder -NH&sub2;;

mit R&sub1;&sub0; gleich C(O)CH&sub3;, C(O)Ph oder H.HCl;

(xv) -C(O)-(-R&sub1;&sub1;-)-C(O)-X&sub7;-(-CH&sub2;CH&sub2;-X&sub7;)n&sub4;-H mit R&sub1;&sub1; gleich CH&sub2;CH&sub2; oder CH=CH und X&sub7; gleich O, NH, NH.HCl oder NH.MeI und n&sub4; = 1-4;

(xvi) -(O)-(-R&sub1;&sub1;-)-C(O)-X&sub7;-(-CH&sub2;CH&sub2;-X&sub7;)n4-C(O)-(-R&sub1;&sub1;-)C(O)- (Dimer) mit R&sub7;, R&sub1;&sub1; und n&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub8; gleich -O-, -S- oder NH, X&sub9; gleich CH oder N und X&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub8; und X&sub9; in der zuvor angegebenen Bedeutung und Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander gleich H, Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, C&sub2;-C&sub6; Dialkylamino, Nitro, Aminocarbonylalkyl (C&sub1;-C&sub1;&sub0;), Hydroxy, -NH&sub2;&sub1; -NHCONH&sub2;, -NHAc (NHCOCH&sub3;) oder NHBz (-NHC(O)C&sub6;H&sub5;);

mit X&sub8;, Y&sub1; und Y&sub2; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub9; in der zuvor angegebenen Bedeutung und X&sub1;&sub0; gleich SH, NH&sub2;, OH, H oder NHAc;

mit X&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

mit X&sub5; und X&sub9; in der zuvor angegebenen Bedeutung und

mit X&sub6; und R&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

wobei im Falle, daß einer der Reste X&sub1; bis X&sub6; für OH oder NH&sub2; steht, die einzelnen durch (ii), (vi), (viii), (ix), (x), (xvii), (xviia), (xviib), (xviii), (xix), (xx), (xxi) oder (xxii) dargestellten Gruppen R&sub5; mit der jeweils anderen unter Bildung folgender Dimeren- Kombinationen, bei denen die einzelnen Gruppen R&sub5; miteinander über eine Oxycarbonyl (-OOC-)- oder eine Amid (-NHCO-)-Bindung verknüpft sind, gekoppelt sind:

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y aus H, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR&sub1;, -S(O)&sub2;R&sub1;&sub1; -C(O)NR&sub2;R&sub3;, -C(S)NR&sub2;R&sub3; oder -C(O)NHSO&sub2;R&sub4; ausgewählt ist und wobei gilt, daß Y nicht für H stehen darf, wenn X ein Halogenatom darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y für -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR&sub1;, -S(O)&sub2;R&sub1;, -C(O)NR&sub2;R&sub3;, -C(S)NR&sub2;R&sub3; oder -C(O)NHSO&sub2;R&sub4; steht.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y für -C(O)NR&sub2;R&sub3;, -C(S)NR&sub2;R&sub3; oder -C(O)NHSO&sub2;R&sub4; steht.

5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin W für Methyl steht.

6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für H steht.

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin W für Methyl steht und Z H darstellt.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin W für Methyl steht, X Cl bedeutet und Z H darstellt.

9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub5; die miteinander über die Amidbindung verbundene Dimeren-Kombination viii + xviib darstellt.

10. Verbindung der Formel I'a

worin W, X, Y, Z und R&sub5; die in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche definierte Bedeutung besitzen.

11. Verbindung nach Anspruch 10, ausgewählt aus (S)-N-[2-[[5-(Acetyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]- 1H-indol-5-yl-1H-indol-2-carboxamid;

(S)-N-[2-[[5-(Acetyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6-dihydro-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]- 1H-indol-5-yl-2-benzofurancarboxamid;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-hexanoat;

(S)-N-[2-[[5-(Benzoyloxy)-1-(chlormethyl)-1,6-dihydro- 8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-tetradecanoat;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-'4-yl-decanoat;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H]-indoll-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-dodecanoat;

(S)-N-[2-[[1-(Azidomethyl)-1,6-dihydro-5-hydroxy-8- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]- 1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid;

(S)-N-[2-[[5-(Benzoyloxy)-1-(brommethyl)-1,6-dihydro- 8-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid;

(S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5- hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlorethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-4-yl-decanoat;

(S)-6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5- hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)- 3,6,7,8-tetrahydro-1-methylb enzo[1,2-b:4,3-b-]dipyrrol- 4-yl-tetradecanoat;

(S)-6-[[6-[[6-(Aminocarbonyl)-3,6,7,8-tetrahydro-5- hydroxy-4-methoxybenzo[1,2-b: 4,3-b']dipyrrol-2-yl]carbonyl]-3,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxy-4-methoxybenzo- [1,2-b:4,3-b']dipyrrol-2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)- 3,6,7,8-tetrahydro-1-met hylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol- 4-yl-hexanoat;

(S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5- [[(phenylamino)-carbonyl]oxy]benzo[1,2-b:4,3-b'- dipyrrol-3(2)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-2-benzofurancarboxamid;

(S)-3-[[6-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, Butylcarbaminsäure;

(S)-3-[[6-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3 6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, 2,2-Dimethylpropionsäure;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol- 2-yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, [4-(Trifluormethyl)-phenyl]-carbaminsäure;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-2- methyl]benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (3,5-Dimethylphenyl)-carbaminsäure;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (4-Chlorphenyl)-carbaminsäure;

(S)-6-[[5-[(2-Benzofuranylcarbonyl)-amino]-1H-indol-2- yl]-carbonyl]-8-(chlormethyl)-3,6,7,8-tetrahydro-1- methylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-yl-ester, (3,4- Difluorphenyl)-carbaminsäure;

(S)-8-(Chlormethyl)-6-[[5-[[[6-(diethylamino)-2-benzofuranyl]-carbonyl]-amino]-1H-indol-2-yl]-carbonyl]- 3,6,7,8-tetrahydro-1-methylbenzo[1,2-b: 4,5-b')dipyrrol-4-yl-ester, 2,2-Dimethylpropionsäure und (S)-N-[2-[[1-(Chlormethyl)-1,6-dihydro-8-methyl-5- [[(phenylamino)-carbonyl]-oxy]-benzo[1,2-b: 4,3-b')dipyrrol-3(2H)-yl]-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-6- (diethylamino)-2-benzofurancarboxamid.