DE60010311T2

DE60010311T2 - Triazolpurin-derivate, medikamentzusammensetzungen, die diese enthalten und mittel, die affinität zum adenosin a3 rezeptor zeigen

Info

Publication number: DE60010311T2
Application number: DE60010311T
Authority: DE
Inventors: Takashi Naruto-shi OKAMURA; Yasuhisa Naruto-shi KUROGI; Hiroshi Naruto-shi NISHIKAWA
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2020-09-23
Also published as: ATE265459T1; AU768520B2; EP1227098A1; CN1376157A; JP4077198B2; AU7319600A; EP1227098B1; CN1207298C; TW523517B; EP1227098A4; US6686343B1; KR20020046285A; CA2385865A1; DE60010311D1; WO2001023391A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Triazolopurinderivat, das eine Adenosin A3-Rezeptoraffinität zeigt, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Derivat enthält, sowie die Verwendung des Derivats zur Herstellung eines Medikaments, das zur Blockierung oder Stimulierung eines Adenosin A3-Rezeptors wirksam ist.
STAND DER TECHNIK
J. Heterocyclic Chem., 31, 1171 (1994) offenbart, dass 2-Aryl-8-fluorbenzyl-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin als ein Adenosin A2-Rezeptor-Antagonist nützlich ist.
EP-A1 884 318 betrifft tricyclische Purinderivate mit Adenosin A3-Akzeptor-antagonistischer Aktivität, die eine antiasthmatische, bronchodilatatorische, antiallergische und Antijuckwirkung zeigen.
EP-A1 263 071 beschreibt tricyclische Triazolopyrimidine, d.h. 2-substituierte e-anellierte-[1,2,4]-Triazolo[1,5-c]pyrimidine, die als Benzodiazepin und/oder Adenosinrezeptorliganden fungieren. Eine darin explizit beschriebene Verbindung ist 2-Phenyl-[1,2,4]-triazolo[5,1-i]purin-5-(6H)-on.
Ein erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung einer neuen Verbindung, die eine Affinität zu einem Adenosin A3-Rezeptor aufweist.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
Das erfindungsgemässe Triazolopurinderivat wird durch die allgemeine Formel (1) repräsentiert:
worin:
R¹ eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkyl)sulfinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkyl)sulfonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkoxy)carbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Carboxy(C_1-6-alkyl)-Gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogensubstituierte C_1-6-Alkylgruppe, eine Phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkyl)phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Hydroxyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe oder eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe ist; und
R² ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6- Alkoxy, Halogen, Halogen-substituiertem C_1-6-Alkyl und Phenyl.
Das erfindungsgemässe Triazolopurinderivat ist eine neue Verbindung, die nie zuvor in Referenzdokumenten beschrieben wurde.
Erfindungsgemäss ist R¹ vorzugsweise eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6-Alkylsulfinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Carboxy-C_1-6-alkyl-Gruppe oder eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe.
R¹ ist weiter bevorzugt eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, eine 2-Methylsulfinylethylgruppe, eine 2-Methylsulfonylethylgruppe, eine 2-Carboxyethylgruppe, einen 3-Carboxypropylgruppe, eine 4-Carboxybutylgruppe oder eine 2-Methylthioethylgruppe.
R² ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine 4-Biphenylylgruppe, eine 4-n-Propoxyphenylgruppe, eine 4-t-Butylphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Trifluormethylphenylgruppe oder eine 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe.
Es wird angenommen, dass das erfindungsgemässe Triazolopurinderivat als antihypertensives Mittel, antiallergisches Mittel, entzündungshemmendes Mittel, Mittel gegen Ischämie, Mittel gegen Leukämie, Antijuckmittel, Schleimlöser, Hustenstiller, Mittel gegen Asthma und Analgetikum, als eine Verbindung, die in der Lage ist, an einen Adenosin A3-Rezeptor zu binden, angewandt wird, da sie eine exzellente Affinität gegenüber einem Adenosin A3-Rezeptor besitzt.
Folglich wird erfindungsgemäss auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das oben beschriebene Triazolopurinderivat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Ferner wird erfindungsgemäss die Verwendung des oben beschriebenen Triazolopurinderivats zur Herstellung eines Medikaments bereitgestellt, das zur Blockierung oder Stimulierung eines Adenosin A3-Rezeptors wirksam ist.
BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM
Erfindungsgemäss schliesst die C_1-6-Alkylgruppe beispielsweise unverzweigte oder verzweigte Gruppen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl und 1-Ethylpropyl.
Die C_1-6-Alkoxygruppe schliesst beispielsweise unverzweigte oder verzweigte Gruppen ein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
Die C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Butoxymethyl, t-Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Propoxypropyl ein.
Die C_1-6-Alkylsulfinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Methylsulfinylmethyl, Ethylsulfinylmethyl, Propylsulfinylmethyl, Butylsulfinylmethyl, t-Butylsulfonylmethyl, Pentylsulfinylmethyl, Hexylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 3-Methylsulfinylpropyl, 4-Methylsulfinylbutyl, 5-Methylsulfinylpentyl und 6-Methylsulfinylhexyl ein.
Die C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Methylsulfonylmethyl, Ethylsulfonylmethyl, Propylsulfonylmethyl, Butylsulfonylmethyl, t-Butylsulfonylmethyl, Pentylsulfonylmethyl, Hexylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 3-Methylsulfonylpropyl, 4-Methylsulfonylbutyl, 5-Methylsulfonylpentyl und 6-Methylsulfonylhexyl ein.
Die C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 5-Methoxycarbonylpentyl, 6-Methoxycarbonylhexyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl und 4-Ethoxycarbonylbutyl ein.
Die Carboxy-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl und 6-Carboxyhexyl ein.
Die C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Butylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, Pentylthiomethyl, Hexylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl, 5-Methylthiopentyl, 6-Methylthiohexyl, 2-Ethylthioethyl und 3-Propylthiopropyl ein.
Die Halogen-substituierte C_1-6-Alkylgruppe schliesst beispielsweise Perfluor-C_1-6-alkyl-Gruppen ein, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Nonafluorbutyl, Undecafluorpentyl und Tridecafluorhexyl.
Die Cycloalkylgruppe schliesst beispielsweise Cycloalkylgruppen mit 3–8 Kohlenstoffatomen ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Die Phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Phosphonomethyl, 1-Phosphonoethyl, 2-Phosphonoethyl, 3-Phosphonopropyl, 4-Phosphonobutyl, 5-Phosphonopentyl und 6-Phosphonohexyl ein.
Die C_1-6-Alkylphosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Methylphosphonomethyl, Ethylphosphonomethyl, Propylphosphonomethyl, Butylphosphonomethyl, Pentylphosphonomethyl, Hexylphosphonomethyl, 2-Ethylphosphonoethyl, 1-Ethylphosphonoethyl, 3-Ethylphosphonopropyl, 4-Ethylphosphonobutyl, 5-Ethylphosphonopentyl und 6-Ethylphosphonohexyl ein.
Die Di-(C_1-6-alkyl)phosphonoalkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Dimethylphosphonomethyl, Diethylphosphonomethyl, Dipropylphosphonomethyl, Dibutylphosphonomethyl, Dipentylphosphonomethyl, Dihexylphosphonomethyl, Ethylmethylphosphonomethyl, 2-Diethylphosphonoethyl, 1-Diethylphosphonoethyl, 3-Diethylphosphonopropyl, 4-Diethylphosphonobutyl, 5-Diethylphosphonopentyl und 6-Diethylphosphonohexyl ein.
Die C_1-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, Heptanoyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 3-Acetoxypropyl, 4-Acetoxybutyl, 5-Acetoxypentyl und 6-Acetoxyhexyl ein.
Die Hydroxy-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl und 6-Hydroxyhexyl ein.
Die Di-(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, Dipentylaminomethyl, Dihexylaminomethyl, Ethylmethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 5-Dimethylaminopentyl und 6-Dimethylaminohexyl ein.
Die Phenyl-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise Benzyloxymethyl, 2-Phenylethoxymethyl, 3-Phenylpropoxymethyl, 4-Phenylbutoxymethyl, 5-Phenylpentyloxymethyl, 6-Phenylhexyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Benzyloxypropyl, 4-Benzyloxybutyl, 5-Benzyloxypentyl und 6-Benzyloxyhexyl ein.
Die Phenylgruppe, die gegebenenfalls eine Gruppe, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Halogen-substituierten C_1-6-Alkylgruppe und einer Phenylgruppe, als Substituenten aufweist, schliesst beispielsweise Phenylgruppen ein, die gegebenenfalls 1–3 Substituenten aufweisen, wie beispielsweise eine 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Propylphenyl-, 4-Isopropylphenyl-, 4-Butylphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 4-Pentylphenyl-, 4-Hexylphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3,4-Diethylphenyl-, 3,4-Dipropylphenyl-, 3,4-Dibutylphenyl-, 3,4-Dipentylphenyl-, 3,4-Dihexylphenyl-, 3,4,5-Trimethylphenyl-, 2,3,4-Trimethylphenyl-, 2,3,5-Trimethylphenyl-, 2,3,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,4,5-Trimethylphenyl-, 3,4,5-Triethylphenyl-, 3,4,5-Tripropylphenyl-, 3,4,5-Tributylphenyl-, 3,4,5-Tripentylphenyl-, 3,4,5-Trihexylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 4-Butoxyphenyl-, 4-Pentyloxyphenyl-, 4-Hexyloxyphenyl-, 2,3-Dimethoxyphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Diethoxyphenyl-, 3,4-Dipropoxyphenyl-, 3,4-Dibutoxyphenyl-, 3,4-Dipentyloxyphenyl-, 3,4-Dihexyloxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,4-Trimethoxyphenyl-, 2,3,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,6-Trimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 2,4,5-Trimethoxyphenyl-, 3,4,5-Triethoxyphenyl-, 3,4,5-Tripropoxyphenyl-, 3,4,5-Tributoxyphenyl-, 3,4,5-Tripentyloxyphenyl-, 3,4,5-Trihexyloxyphenyl-, 4-Methoxy-3-methylphenyl-, 4-Methoxy-2-methylphenyl-, 3-Methoxy-2-methylphenyl-, 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Biphenylyl-, 2-Biphenylyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Pentafluorethylphenyl-, 4-Heptafluorpropylphenyl-, 4-Nonafluorbutylphenyl-, 4-Undecafluorpentylphenyl-, 4-Tridecafluorhexylphenyl-, 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 2,4,6-Tris(trifluormethyl)phenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Iodphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenylgruppe, zusätzlich zu der Phenylgruppe.
Die erfindungsgemässe Verbindung (1) kann nach den Reaktionsschemata (1) bis (6) hergestellt werden.
REAKTIONSSCHEMA 1:

worin R^1A eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogen-substituierte C_1-6-Alkylgruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6- Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Di-(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe oder eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe darstellt; R² ist wie oben definiert und Y und Z sind identisch oder voneinander verschieden und repräsentieren eine C_1-6-Alkylgruppe.

Zunächst wird eine Verbindung der Formel (2) mit einem Orthoesterderivat der Formel (3) umgesetzt, wodurch ein Iminoesterderivat der Formel (4) erhalten wird. Diese Reaktion wird durchgeführt durch Zugabe des Orthoesterderivats (3) in äquimolarer Menge oder mehr, in bezug auf die Menge an Verbindung (2), und Erwärmen auf eine Temperatur im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur für etwa 10 Minuten bis 5 Stunden in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel. Als inertes Lösungsmittel können beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Methanol, Diphenylether, Xylol und Diethylenglykoldimethylether verwendet werden.
Das resultierende Aminoesterderivat (4) wird mit einem Acylhydrazinderivat der Formel (5) umgesetzt, nachdem das Esterderivat nach einem herkömmlichen Verfahren gereinigt wurde oder auch nicht, wodurch die Verbindung (6) erhalten wird. Diese Reaktion wird durchgeführt durch Zugabe des Acylhydrazinderivats (5) in äquimolarer Menge oder geringfügig darüber, in bezug auf die Menge des Aminoesterderivats (4), in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer katalytischen Menge von 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen und Erwärmen bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur für etwa 1–50 Stunden. Das inerte Lösungsmittel schliesst die gleichen Lösungsmittel ein wie oben beschrieben. Bei Bedarf kann die Reaktionslösung durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht werden, und kann ferner nach Beendigung der Warmumsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur für etwa 10 Minuten bis 50 Stunden umgesetzt werden.
Dann wird die Verbindung (6) durch Erwärmen unter Rückfluss in einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, für 5 Minuten bis 50 Stunden zu einer Aminverbindung (7) umgewandelt.
Dann wird die Aminverbindung (7) acyliert. Diese Acylierung kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Aminverbindung (7) mit einem Carbonsäurechlorid (8), einem inerten Lösungsmittel auf Aminbasis, wie beispielsweise Pyridin, Lutidin, Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. In dieser Reaktion wird das Carbonsäurechlorid (8) in einer äquimolaren Menge oder darüber verwendet, und die Reaktion wird innerhalb von etwa 10 Minuten bis 3 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur abgeschlossen. Da in der Acylierungsreaktion mitunter eine Verbindung einbezogen sein kann, die mit einer Mehrzahl von Acylgruppen substituiert ist, kann dieser Einschluss gegebenenfalls in die angestrebte Monoacylverbindung (9) umgewandelt werden durch Erwärmen des Produkts unter Rückfluss, zusammen mit einer katalytischen Menge eines Alkalis, wie beispielsweise wasserfreiem Kaliumcarbonat oder wasserfreiem Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, für etwa 10 Minuten bis 2 Stunden.
Anschliessend wird die so erhaltene Monoacylverbindung (9) durch die Cyclisierungsreaktion in die erfindungsgemässe Verbindung (1A) umgewandelt. Die Cyclisierungsreaktion wird durchgeführt durch Umsetzen der Monoacylverbindung (9) mit einem halogenierten Trialkylsilan in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Als inertes Lösungsmittel können beispielsweise aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Petroleumether; Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; und aliphatische Nitrile, wie Acetonitril, verwendet werden. Als Base können beispielsweise vorzugsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N,N-Diethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, verwendet werden. Als halogeniertes Trialkylsilan kann vorzugsweise beispielsweise Chlortrialkylsilan, wie Chlortrimethylsilan, Chlortriethylsilan, Chlorethyldimethylsilan, Chlordimethylpropylsilan, Chlorbutyldimethylsilan, Chlortripropylsilan, Tributylchlorsilan oder Chlorethylmethylpropylsilan, verwendet werden.
Die zu verwendende Menge an halogeniertem Trialkylsilan und Base ist nicht sonderlich beschränkt, wird jedoch im allgemeinen auf ein gleiches Äquivalenzgewicht oder mehr gesteuert, vorzugsweise auf ein 3- bis 20-faches Äquivalenzgewicht, in bezug auf die Menge der Monoacylverbindung (9). Die Cyclisierungsreaktion wird üblicherweise innerhalb von 0,5–100 Stunden bei einer Temperatur in einem Bereich von 0–100°C abgeschlossen.
REAKTIONSSCHEMA 2:

worin R^1B eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe ist, R^1C ist eine Carboxy-C_1-6-alkyl-Gruppe; und R² ist wie oben definiert.

Wie in Reaktionsschema 2 gezeigt, wird eine erfindungsgemässe Verbindung (1B) durch die Hydrolysereaktion in eine erfindungsgemässe Verbindung (1C) umgewandelt. Die Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung mit einem Alkali, wie beispielsweise wässriger Natriumhydroxidlösung oder wässriger Kaliumhydroxidlösung, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol. Die verwendete Menge an Alkali wird in bezug auf die Menge der Verbindung (1B) vorzugsweise auf ein gleiches Äquivalenzgewicht oder mehr eingestellt. Die Reaktion wird innerhalb von 0,5–10 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis etwa Raumtemperatur abgeschlossen.
REAKTIONSSCHEMA 3:

worin R^1D eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe darstellt, R^1E ist eine C_1-6-Alkylsulfinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe oder eine Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; und R² ist wie oben definiert.

Wie im Reaktionsschema 3 gezeigt, wird eine erfindungsgemässe Verbindung (1D) durch die Oxidationsreaktion in eine erfindungsgemässe Verbindung (1E) umgewandelt. Die Oxidationsreaktion wird durchgeführt unter Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel in Essigsäure oder unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperiodat als Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff. Wenn die Oxidationsreaktion durchgeführt wird, bis die Sulfinylverbindung erhalten wird, wird die Menge an verwendetem Oxidationsmittel auf ein gleiches Äquivalenzgewicht oder geringfügig darüber, in bezug auf die Rohverbindung, gesteuert, und die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis etwa Raumtemperatur für etwa 15 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Wenn die Oxidationsreaktion bis zum Erhalt der Sulfinylverbindung durchgeführt wird, wird die Menge an verwendetem Oxidationsmittel auf eine zweifache Äquivalenzmenge oder mehr, in bezug auf die Rohverbindung, gesteuert, und bei Bedarf wird ein Katalysator, wie beispielsweise Natriumwolframat zugegeben und darüber hinaus wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis etwa Rückflusstemperatur für etwa 15 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.
Die Sulfonylverbindung kann auch erhalten werden, indem die resultierende Sulfinylverbindung erneut der Oxidationsreaktion unterworfen wird. Die anzuwendenden Bedingungen sind beliebige der oben beschriebenen zwei Bedingungen.
REAKTIONSSCHEMA 4:

worin R^1F eine Di-(C_1-6-alkyl)phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe ist; R^1G ist eine C_1-6-Alkylphosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe; und R² ist wie oben definiert.

Gemäss dem Reaktionsschema 4 kann die angestrebte Verbindung (1G) erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung (1F) mit einem halogenierten Lithium, wie beispielsweise Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid, und Behandeln der resultierenden Verbindung mit einer wässrigen Mineralsäurelösung, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in einer Nachbehandlungsstufe. Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung einer überschüssigen Menge des halogenierten Lithiums in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder DMF, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 5–24 Stunden.
REAKTIONSSCHEMA 5:

worin R^1H eine Phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe ist, und R^1F und R² sind wie oben definiert.

Gemäss dem Reaktionsschema 5 kann die angestrebte Verbindung (1H) erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung (1F) mit einem halogenierten Trialkylsilan, wie beispielsweise Chlortrimethylsilan oder Chlortriethylsilan, und Behandeln der resultierenden Verbindung mit einer wässrigen Mineralsäurelösung, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in einem Nachbehandlungsschritt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Propionitril, in Gegenwart eines Alkalimetalliodidsalzes, wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, durchgeführt. Die Menge an verwendetem halogeniertem Trialkylsilan und Alkalimetalliodidsalz wird auf ein 2-faches Äquivalenzgewicht oder mehr, in bezug auf die Verbindung (1F), gesteuert, und die Reaktion wird innerhalb von etwa 2–12 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels beendet.
REAKTIONSSCHEMA 6:

worin R^1J eine Niederalkanoyloxy-C_1-6-alkyl-Gruppe ist; R^1K ist eine Hydroxy-C_1-6-alkyl-Gruppe; und R² ist wie oben definiert.

Gemäss Reaktionsschema 6 kann eine Verbindung (1J) durch Hydrolyse in die Zielverbindung (1K) umgewandelt werden. Die Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in der Hydrolysereaktion gemäss Reaktionsschema 2.
Die angestrebte Verbindung aus jedem Verfahren gemäss den Reaktionsschemata kann leicht mit herkömmlichen Trennmitteln isoliert und gereinigt werden. Die Abtrennungsmittel schliessen Adsorptionschromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion oder dergleichen ein.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen (1), wie oben beschrieben, wird angenommen, dass die Verbindungen die folgenden vier Strukturformeln als Tautomere einschliessen, und die Verbindungen (1) können durch eine beliebige der folgenden Strukturformeln dargestellt werden:
worin R¹ und R² wie oben definiert sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (1) können als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze ausgebildet werden, und diese Salze sind ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Die Säure, die zur Ausbildung dieser Säureadditionssalze geeignet ist, schliesst beispielsweise anorganische Säuren ein, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und p-Toluolsulfonsäure. Die Säureadditionssalze können nach einem herkömmlichen Verfahren gebildet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (1) können als Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Calciumsalz und Magnesiumsalz, und Kupfersalze ausgebildet werden, und diese Salze können ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (1) werden in Form einer allgemeinen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, unter gemeinsamer Verwendung mit einem geeigneten, nicht-toxischen Herstellungsträger. Der Herstellungsträger schliesst Verdünnungsmittel und Streckmittel ein, wie beispielsweise Füller, Streckmittel, Binder, Befeuchtungsmittel, Desintegrationsmittel, Tenside und Gleitmittel, die üblicherweise in Abhängigkeit von der Form der Zubereitung verwendet werden, und diese werden in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Einheitsdosierungsform der resultierenden Zubereitung ausgewählt und verwendet.
Als Einheitsdosierungsform der pharmazeutischen Zubereitung, in der die Verbindung (1) verwendet wird, können in Abhängigkeit von den therapeutischen Zwecken verschiedene Formen ausgewählt werden, und typische Beispiele hierfür schliessen Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (z.B. flüssige Zubereitungen, Suspensionen usw.) und Salben ein.
Im Fall der Ausbildung in Form von Tabletten können als Herstellungsträger Arzneistoffträger, wie beispielsweise Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und Kaliumphosphat, sowie Bindemittel, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat; Tenside, wie Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Natriumlaurylsulfat und Stearinsäuremonoglycerid; Desintegrationsinhibitoren, wie Sucrose, Stearin, Kakaobutter und hydriertes Öl; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearat, pulverisierte Borsäure und Polyethylenglykol, verwendet werden.
Bei Bedarf können die Tabletten zu Tabletten ausgebildet werden, die mit einer üblichen Beschichtung beschichtet sind, beispielsweise zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten, doppelschichtigen Tabletten oder Multischichttabletten.
Im Fall der Ausbildung in Form von Pillen können als Zubereitungsträger Arzneimittelträger verwendet werden, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk; Bindemittel, wie Gummi arabicum, pulverisiertes Tragacanth, Gelatine und Ethanol; und Desintegrationsmittel, wie Laminaran und Agar.
Im Fall der Ausbildung in Form von Suppositorien können als Verarbeitungsträger Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynethetisches Glycerid verwendet werden.
Kapseln werden üblicherweise hergestellt durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindung (1) mit verschiedenen Zubereitungsträgern, wie oben erwähnt, und Befüllen einer Hartgelatinekapsel oder einer Weichgelatinekapsel mit der Mischung.
Im Fall der Herstellung als Injektionen, wie beispielsweise flüssigen Zubereitungen, Emulsionen oder Suspensionen sind diese vorzugsweise sterilisiert und mit Blut isotonisch. Im Fall der Ausbildung in Form von Injektionen können als Verdünnungsmittel Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol oder Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester verwendet werden. In diesem Fall können Salz, Glucose oder Glycerin in einer ausreichend hohen Menge zur Herstellung einer isotonischen Lösung enthalten sein, und ferner können übliche Löslichmacher, Puffer oder Beruhigungsmittel zugegeben werden.
Bei Bedarf enthält die pharmazeutische Zubereitung ferner Farbmittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süssstoffe oder andere Wirkstoffe.
Im Fall der Ausbildung in Form einer Paste, Creme oder eines Gels können als Verdünnungsmittel weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivat, Polyethylenglykol, Silicium und Bentonit verwendet werden.
Die Menge der erfindungsgemässen Verbindung (1), die in die pharmazeutische Zubereitung inkorporiert wird, ist nicht sonderlich beschränkt und wird in geeigneter Weise innerhalb eines weiten Bereichs ausgewählt, sie liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von etwa 1–85 Gew.%, auf Basis der pharmazeutischen Zubereitung.
Das Verarbeitungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitung ist nicht sonderlich beschränkt, sondern wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Form der Zubereitungen, dem Alter der Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen oder den Umständen der Erkrankungen ausgewählt. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, wohingegen Injektionen alleine oder in Kombination mit einer üblichen Flüssigkeit, wie beispielsweise Glucose oder Aminosäure, intravenös oder, falls erforderlich, intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal alleine verabreicht werden. Ferner werden Suppositorien intrarektal verabreicht.
Die Dosis der pharmazeutischen Zubereitung variiert in Abhängigkeit von dem Verabreichungsverfahren, dem Alter der Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen oder den Erkrankungszuständen, jedoch liegt die tägliche Dosis der erfindungsgemässen Verbindung (1) üblicherweise in einem Bereich von etwa 0,5–20 mg/kg Gewicht und vorzugsweise 1–10 mg/kg Gewicht. Die pharmazeutische Zubereitung kann 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Es wird erwartet, dass das erfindungsgemässe Triazolopurinderivat aufgrund seiner Affinität für einen Adenosin A3-Rezeptor als Antihypertensivum, Antiallergikum, Entzündungshemmer, Mittel gegen Ischämie, Mittel gegen Leukämie, Antijuckreizmittel, Schleimlöser, Hustenlöser, Mittel gegen Asthma und Analgetikum eingesetzt wird.
BEISPIELE
Die nachfolgenden Referenzbeispiele und Beispiele dienen der weiteren detaillierten Darstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
REFERENZBEISPIEL 1
Herstellung von 5-Methyl-8-phenyl-1H-1,2,4-triazol[5,1-i]purin
5 g 4-Amino-5-cyanoimidazol wurden in 10 ml DMF suspendiert und es wurden 10 ml Trimethylorthoacetat zugegeben, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei 90°C. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt, und dann wurden 4,2 g der abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Mutterlösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat) gereinigt, aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, und dann wurden die resultierenden Kristalle mit den oben beschriebenen 4,2 g Kristallen vereinigt, wodurch 7,1 g Methyl-N-(5-cyanoimidazol-4-yl)acetoimidat in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 147–149°C).
4,0 g des so erhaltenen Methyl-N-(5-cyanoimidazol-4-yl)acetoimidats und 3,65 g N-Benzoylhydrazin wurden in 40 ml DMF aufgelöst, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei 80°C und weiterem 15-stündigem Rühren bei 150°C. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur luftgekühlt wurde, wurde der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 13 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen Bereich von 9–10 eingestellt, und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert durch aufeinanderfolgende Zugabe von 10% Salzsäure und Wasser auf 3 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit heissem Ethanol gewaschen, wodurch 5,5 g der Zielverbindung in kristalliner Form erhalten wurden. (Schmelzpunkt: 285°C oder höher)
REFERENZBEISPIELE 2 BIS 7
In der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
REFERENZBEISPIEL 2

5-Methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 248–251°C)

REFERENZBEISPIEL 3

8-(4-Biphenylyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

REFERENZBEISPIEL 4

5-Methyl-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

REFERENZBEISPIEL 5

8-(4-t-Butylphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

REFERENZBEISPIEL 6

8-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

REFERENZBEISPIEL 7

5-Methyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 1
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-ethoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
5,0 g der in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden zu einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (15 ml) in Wasser (35 ml) und Ethanol (25 ml) zugegeben und die Lösung wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Luft auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von wässrigem 25%-igem Ammoniakwasser auf 8 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent: Chloroform/Methanol = 30:1, dann Chloroform/Methanol = 10:1) gereinigt, wodurch 2,8 g 3-(4-Aminoimidazol-5-yl)-5-(4-biphenylyl)-1,2,4-triazol in kristalliner Form erhalten wurden (Schmelzpunkt: 230°C oder höher (unter Zersetzung)).
Zu einer Lösung von Ethoxyessigsäure (0,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden 0,4 ml Thionylchlorid zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung und tropfenweiser Zugabe in eine Lösung der Kristalle (0,5 g) in Pyridin (4 ml) wurde die gemischte Lösung für 30 Minuten bei 0°C, dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in 40 ml Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde für 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit Ethanol und 80 % heissem Ethanol gewaschen, wodurch 0,51 g 5-(4-Biphenylyl)-3-[4-(N-ethoxyacetylamino)imidazol-5-yl]-1,2,4-triazol in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
0,45 g der resultierenden Kristalle wurden in 5 ml Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von 2 ml Diisopropylethylamin und 0,74 ml Chlortrimethylsilan wurde die Suspension für 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Chloroform verdünnt und dann durch Zugabe von Salzsäure neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit 50%-igem heissem Ethanol gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch 0,34 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden. (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)
BEISPIELE 2 BIS 30
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
BEISPIEL 2

8-(4-Biphenylyl)-5-methoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 3

8-(4-Biphenylyl-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 245–246°C)

BEISPIEL 4

8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 249–251°C)

BEISPIEL 5

5-Ethoxymethyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 254–255,5°C)

BEISPIEL 6

5-Methoxymethyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 7

5-(2-Methoxyethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Hydrat; Wassergehalt = 3,09 % (G/G)) (Schmelzpunkt: 192~194°C)

BEISPIEL 8

5-Ethoxymethyl-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 262-263°C)

BEISPIEL 9

5-Methoxymethyl-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 10

5-(2-Methoxyethyl)-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 231,5–232,5°C)

BEISPIEL 11

5-Ethoxymethyl-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 247–249°C)

BEISPIEL 12

5-Methoxymethyl-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 13

5-(2-Methoxyethyl)-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Hydrat; Wassergehalt = 2,73% (G/G)) (Schmelzpunkt: 217,5–218,5°C)

BEISPIEL 14

8-(4-t-Butylphenyl)-5-ethoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 243–244°C)

BEISPIEL 15

8-(4-t-Butylphenyl)-5-methoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 16

8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 237–239°C)

BEISPIEL 17

8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 229–231°C)

BEISPIEL 18

5-(3-Methoxycarbonylpropyl)-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 228–230°C)

BEISPIEL 19

5-(2-Methylthioethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 233–234°C)

BEISPIEL 20

8-(4-Biphenylyl)-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 241,5–244°C)

BEISPIEL 21

8-(4-Biphenylyl)-5-(3-methoxycarbonylpropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 243–245,5°C)

BEISPIEL 22

8-(4-Biphenylyl)-5-(4-ethoxycarbonylbutyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 241–243°C)

BEISPIEL 23

8-(4-t-Butylphenyl)-5-(3-methoxycarbonylpropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 169–172,5°C)

BEISPIEL 24

5-Methoxymethyl-8-(5-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 25

5-Ethoxymethyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 26

5-(2-Methoxyethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 256°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 27

5-(2-Methylthioethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 255°C oder höher, unter Zersetzung)

BEISPIEL 28

8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 278°C oder höher, unter Zersetzung)

BEISPIEL 29

8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 257°C oder höher, unter Zersetzung)

BEISPIEL 30

8-(4-Chlorphenyl)-5-(3-methoxycarbonylpropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 261–262,5°C)

BEISPIEL 31
Herstellung von 5-(3-Carboxypropyl)-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
0,5 g der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Ethanol suspendiert und dann wurden 1,78 ml einer wässrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde 40 ml Wasser verdünnt und dann durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit Wasser und heissem Ethanol-Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 0,35 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
BEISPIELE 32 BIS 36
In der gleichen Weise wie in Beispiel 31 wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen aus den Verbindungen der Beispiel 20 bis 23 und 30 hergestellt.
BEISPIEL 32

8-(4-Biphenylyl)-5-(2-carboxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 33

8-(4-Biphenylyl)-5-(3-carboxypropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 34

8-(4-Biphenylyl)-5-(4-carboxybutyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 35

8-(4-t-Butylphenyl)-5-(3-carboxypropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 36

5-(3-Carboxypropyl)-8-(4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 37
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
0,15 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 1,5 ml Essigsäure suspendiert und dann wurden 50 μl 30 %-ige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, gefolgt von 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionslösung wurden 3 ml Wasser zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit Wasser und heissem Ethanol-Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 0,14 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 188°C oder höher; unter Zersetzung).
BEISPIELE 38 BIS 40
In der gleichen Weise wie in Beispiel 37 wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen aus den Verbindungen der Beispiele 29, 17 und 27 hergestellt.
BEISPIEL 38

8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 218°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 39

8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 162°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 40

5-(2-Methylsulfinylethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 203°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 41
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
0,25 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Essigsäure suspendiert und dann wurden 0,16 ml 30%-ige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, gefolgt von 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur und weiterem 16-stündigem Rühren bei 55°C. Nach Beendigung der Reaktion wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit Wasser und heissem Ethanol-Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 0,28 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
BEISPIELE 42 BIS 44
In der gleichen Weise wie in Beispiel 41 wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen aus den Verbindungen der Beispiele 29, 17 und 27 hergestellt.
BEISPIEL 42

8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 244C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 43

8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 201°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 44

5-(2-Methylsulfonylethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 261°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIELE 45 BIS 59
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
BEISPIEL 45

8-(4-Biphenylyl)-5-cyclohexyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 46

8-(4-Biphenylyl)-5-cyclopentyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 47

8-(4-Biphenylyl)-5-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 280°C oder höher)

BEISPIEL 48

8-(4-Biphenylyl)-5-methylthiomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 284–286°C)

BEISPIEL 49

8-(4-Biphenylyl)-5-ethylthiomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 264–266°C)

BEISPIEL 50

8-(4-Biphenylyl)-5-diethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 188–192°C)

BEISPIEL 51

8-(4-Biphenylyl)-5-(2-diethylphosphonoethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 110°C oder höher)

BEISPIEL 52

8(4-Biphenylyl)-5-acetomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 233–235°C)

BEISPIEL 53

8-(4-t-Butylphenyl)-5-diethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 162–166°C)

BEISPIEL 54

8-(4-Biphenylyl)-5-dimethylaminomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 284–286°C; unter Zersetzung)

BEISPIEL 55

8-(4-Biphenylyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 227–230°C; unter Zersetzung)

BEISPIEL 56

5-(3-Benzyloxypropyl)-8-(4-biphenylyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 237–238°C)

BEISPIEL 57

5-(4-Benzyloxybutyl)-8-(4-biphenylyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 205–207°C)

BEISPIEL 58

5-Diethylphosphonomethyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 196–198°C)

BEISPIEL 59

8-(4-Biphenylyl)-5-(3-diethylphosphonopropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 175–178°C)

BEISPIELE 60 BIS 61
In der gleichen Weise wie in Beispiel 37 wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen aus den Verbindungen aus Beispiel 48 und Beispiel 49 hergestellt.
BEISPIEL 60

8-(4-Biphenylyl)-5-methylsulfinylmethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 246°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 61

8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 234°C oder höher; unter Zersetzung)

BEISPIEL 62
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-hydroxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem die Verbindung aus Beispiel 52 der gleichen Reaktionsbehandlung wie in Beispiel 31 unterworfen wurde (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
BEISPIEL 63
Herstellung von 8-(4-t-Butylphenyl)-5-ethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin:
0,20 g der Verbindung aus Beispiel 59 und 0,47 g Lithiumbromid wurden in 4 ml Acetonitril suspendiert, gefolgt von 72-stündigem Rühren bei 60°C. Nach Luftkühlung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und zweimal mit 10 ml Acetonitril gewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden in 10 ml 50%-igem Ethanol aufgelöst, und 0,45 ml einer wässrigen 1 N Salzsäurelösung wurden zu der Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wodurch 0,12 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 254–256°C).
BEISPIELE 64 UND 65
In der gleichen Weise wie in Beispiel 63 wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen aus den Verbindungen von Beispiel 58 und Beispiel 50 hergestellt.
BEISPIEL 64

5-Ethylphosphonomethyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 268–270°C)

BEISPIEL 65

8-(4-Biphenylyl)-5-ethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt: 274–277°C)

BEISPIEL 66
Herstellung von 8-(4-t-Butylphenyl)-5-phosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
0,20 g der Verbindung aus Beispiel 53 und 0,20 g Natriumiodid wurden in 4 ml Acetonitril suspendiert, und 0,17 ml Chlortrimethylsilan wurden langsam tropfenweise bei Raumtemperatur zu der Suspension zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und weiterem 20-stündigem Rühren bei 50°C wurden 10 ml Wasser zu der gemischten Reaktionslösung zugegeben, und die Lösung wurde unter Rückfluss für 10 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit heissem Ethanol gewaschen, wodurch 0,10 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 270°C oder höher; unter Zersetzung).
Die ¹H-NMR-Spektraldaten (δ: ppm) der Verbindungen aus den oben beschriebenen Beispielen sind unten angegeben. Als Messlösungsmittel wurde Dimethylsulfoxid-d₆ verwendet, und Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet.
Beispiel 1: 1,30 (3H, t, J = 6,9), 3,85 (2H, q, J = 6,9), 5,20 (2H, s), 7,4–7,7 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,2), 7,95 (2H, d, J = 8,2), 8,42 (2H, d, J = 8,2), 8,56 (1H, s)
Beispiel 2: 3,54 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 72), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (1H, s)
Beispiel 3: 3,38 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 6,4), 4,08 (2H, t, J = 6,4), 7,4-7,7 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 7,9), 7,95 (2H, d, J = 8,2), 8,42 (2H, d, J = 8,2), 8,51 (1H, s)
Beispiel 4: 2,20 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,2), 3,69 (2H, t, J = 7,2), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,2), 8,37 (2H, d, J = 8,2), 8,46 (1H, s)
Beispiel 5: 1,24 (3H, t, J = 6,9), 3,77 (3H, s), 3,78 (2H, q, J = 6,9), 3,93 (6H, s), 5,14 (2H, s), 7,56 (2H, s), 8,49 (1H, s)
Beispiel 6 : 3,53 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (6H, s), 5,10 (2H, s), 7,56 (2H, s), 8,49 (1H, s)
Beispiel 7: 3,31 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,4), 3,77 (3H, s), 3,93 (6H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4), 7,56 (2H, s), 8,44 (1H, s)
Beispiel 8: 1,01 (3H, t, J = 7,4), 1,22 (3H, t, J = 6,9), 1,7–1,9 (2H, m), 3,76 (2H, q, J = 6,0), 4,03 (2H, t, J = 6,9), 5,11 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,9), 8,20 (2H, d, J = 8,9), 8, 47 (1H, s)
Beispiel 9: 1,01 (3H, t, J = 7,4), 1,8–1,9 (2H, m), 3,52 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,4), 5,07 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,9), 8,20 (2H, d, J = 8,9), 8,48 (1H, s)
Beispiel 10: 1,10 (3H, t, J = 7,4), 1,8–2,0 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, t, J = 6,4), 4,0– 4,2 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,9), 8,28 (2H, d, J = 8,9), 8,51 (1H, s)
Beispiel 11: 1,23 (3H, t, J = 6,9), 3,77 (2H, q, J = 6,9), 5,13 (2H, s), 7,5–7,6 (3H, m), 8,2–8,3 (2H, m), 8,49 (1H, s)
Beispiel 12: 3,53 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,5–7,6 (3H, m), 8,2–8,3 (2H, m), 8,50 (1H, s)
Beispiel 13: 3,31 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,4), 4,01 (2H, t, J = 6,4), 7,5–7,6 (3H, m), 8,2–8,3 (2H, m), 8,45 (1H, s), 13,6–14,1 (1H, brs)
Beispiel 14: 1,22 (3H, t, J = 7,4), 1,35 (9H, s), 3,77 (2H, q, J = 7,4), 5, 12 (2H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H, s)
Beispiel 15: 1,42 (9H, s), 3,60 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,4), 8,29 (2H, d, J = 8,4), 8,56 (1H, s)
Beispiel 16: 1,35 (9H, s), 3,30 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,4), 4,00 (2H, t, J = 6,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,44 (1H, s), 13,6–14,1 (1H, brs)
Beispiel 17: 1,35 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,4), 3,67 (2H, t, J = 7,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, s), 13,7–14,0 (1H, brs)
Beispiel 18: 2,2–2,4 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,4), 3,49 (2H, t, J = 7,4), 3,65 (3H, s), 7,6–7,7 (3H, m), 8,3–8,4 (2H, m), 8,51 (1H, s)
Beispiel 19: 2,20 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,4), 3,67 (2H, t, J = 7,4), 3,76 (3H, s), 3,92 (6H, s), 7,56 (2H, s), 8,45 (1H, s)
Beispiel 20: 1,26 (3H, t, J = 7,4), 3,14 (2H, t, J = 6,9), 3,74 (2H, t, J = 6,9), 4,17 (2H, g, J = 7,4), 7,5–7,7 (3H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,9), 7,98 (2H, d, J = 8,4), 8,46 (2H, d, J = 8,4), 8,52 (1H, s)
Beispiel 21: 2,2–2,3 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 6,9), 3,42 (2G, t, J = 7,4), 3,58 (3H, s), 7,4–7,7 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 6,9), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H, d, J = 8,4), 8,44 (1H, s)
Beispiel 22: 1,24 (3H, t, J = 6,9), 1,8–1,9 (2H, m), 2,0–2,2 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,4), 3,46 (2H, t, J = 7,4), 4,12 (2H, q, J = 6,9), 7,4–7,6 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 6,9), 7,96 (2H, d, J = 8,4), 8,44 (2H, d, J = 8,4), 8,51 (1H, s)
Beispiel 23: 1,43 (9H, s), 2,2–2,4 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4), 3,48 (2H, t, J = 7,4), 3,65 (3H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4), 8,29 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (1H, s)
Beispiel 24: 3,54 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (2H, d, J = 8,4), 8,52 (1H, s)
Beispiel 25: 1,23 (3H, t, J = 6,9), 3,77 (2H, q, J = 6,9), 5, 14 (2H, s), 7,96 (2H, d, J = (,4), 8,49 (2H, d, J = 8,4), 8,51 (1H, s)
Beispiel 26: 3,31 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,4), 4,01 (2H, t, J = 6,4), 7,95 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s), 8,48 (2H, d, J = 8,4)
Beispiel 27: 2,19 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,4), 3,68 (2H, t, J = 7,4), 7,95 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s), 8,49 (2H, d, J = 8,4)
Beispiel 28: 3,31 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,4), 4,00 (2H, t, J = 6,4), 7,64 (2H, d, J = 8, 4), 8,27 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, s)
Beispiel 29: 2,18 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,4), 3,66 (2H, t, J = 7,4), 7,64 (2H, d, J = 8, 4), 8,28 (2H, d, J = 8,4), 8,46 (1H, s)
Beispiel 30: 2,1–2,3 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,4), 3,39 (2H, t, J = 7,4), 7,64 (2H, d, J = 8,9), 8,27 (2H, d, J = 8,9), 8,43 (1H, s)
Beispiel 31: 2,1–2,3 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9), 3,41 (2H, t, J = 7,4), 7,5–7,6 (3H, m), 8,2–8,3 (2H, m), 8, 43 (1H, s)
Beispiel 32: 3,07 (2H, t, J = 6,9), 3,70 (2H, t, J = 6,9), 7,4–7,6 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,4), 7,97 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (2H, d, J = 8,4), 8,52 (1H, s)
Beispiel 33: 2,1–2,3 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,9), 3,42 (2H, t, J = 6,8), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,44 (1H, s)
Beispiel 34: 1,6–1,8 (2H, m), 1,9–2,1 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4), 3,39 (2H, t, J = 7,9), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,9), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
Beispiel 35: 1,35 (9H, s), 2,1–2,3 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9), 3,40 (2H, t, J = 7,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
Beispiel 36: 2,1–2,3 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,9), 3,40 (2H, d, J = 7,4), 7,64 (2H, d, J = 8,4), 8,28 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
Beispiel 37: 2,70 (3H, s), 3,2–3,6 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 6,9), 7,4–7,7 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s)
Beispiel 38: 2,69 (3H, s), 3,2–3,6 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 7,4), 7,64 (2H, d, J = 8,4), 8,29 (2H, d, J = 8,4), 8,46 (1H, s)
Beispiel 39: 1,35 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,2–3,6 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 7,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,22 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, s)
Beispiel 40: 2,70 (3H, s), 3,2–3,6 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 7,9), 7,95 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H, s), 8,49 (2H, d, J = 8,4)
Beispiel 41: 3,18 (3H, s), 3,86 (4H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,39 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H, s)
Beispiel 42 : 3, 16 (3H, s), 3,83 (4H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,4), 8,31 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H, s)
Beispiel 43: 1,35 (9H, s), 3,17 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,4), 8,23 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s)
Beispiel 44: 3,17 (3H, s), 3,85 (4H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 8,4)
Beispiel 45: 1,3–2,0 (8H, m), 2,1–2,3 (2H, m), 3,7–3,8 (1H, m), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,4), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, s)
Beispiel 46: 1,7–1,9 (4H, m), 2,0–2,1 (2H, m), 2,2–2,3 (2H, m), 4,15 (1H, Quintett, J = 7,9), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,9), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 84), 8,43 (1H, s), 13,6–14,1 (1H, brs)
Beispiel 47: 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 6,9), 7,93 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,73 (1H, s)
Beispiel 48: 2,26 (3H, s), 4,38 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 6,9), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H, s)
Beispiel 49: 1,27 (3H, t, J = 7,4), 2,72 (2H, q, J = 7,4), 4,41 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H, s)
Beispiel 50: 1,19 (6H, t, J = 6,9), 4,0–4,2 (6H, m), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7, 2), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (1H, s)
Beispiel 51: 1,24 (6H, t, J = 6,9), 2,4–2,5 (2H, m), 3,5–3,6 (2H, m), 4,0–4,1 (4H, m), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s)
Beispiel 52: 2,22 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,2), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,52 (1H, s)
Beispiel 53: 1,18 (6H, t, J = 7,4), 1,35 (9H, s), 4,0–4,2 (6H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,7), 8,22 (2H, d, J = 8,7), 8,48 (1H, s)
Beispiel 54: 2,43 (6H, s), 4,20 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,2), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H, s)
Beispiel 55: 2,0–2,2 (2H, m), 2,18 (6H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,9), 3,39 (2H, t, J = 7,2), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,2), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H, d, J = 8,4), 8,42 (1H, s)
Beispiel 56: 2,2–2,3 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 7,2), 3,65 (2H, t, J = 6,2), 4,48 (2H, s), 7,2–7,6 (8H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,2), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
Beispiel 57: 1,7–1,8 (2H, m), 1,9–2,2 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,4), 3,54 (2H, t, J = 6,2), 4,47 (2H, s), 7,2–7,6 (8H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,2), 7,88 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
Beispiel 58: 1,18 (6H, t, J = 6,9), 4,0–4,2 (6H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (2H, d, J = 8,4), 8,51 (1H, s)
Beispiel 59: 1,24 (6H, t, J = 6,9), 1,9–2,1 (2H, m), 2,1–2,3 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,4), 3,94 (4H, m), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,44 (1H, s)
Beispiel 60: 2,88 (3H, s), 4,84 (1H, d, J = 13,4), 5,00 (1H, d, J = 13,4), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,4), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,39 (2H, d, J = 8,4), 8,53 (1H, s)
Beispiel 61: 1,33 (3H, t, J = 7,4), 2,9–3,2 (2H, m), 4,78 (1H, d, J = 13,4), 4,97 (1H, d, J = 13,4), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,9), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,53 (1H, s)
Beispiel 62: 5,13 (2H, s), 5,79 (1H, brs), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,2), 7,90 (2H, d, J = 8,2), 8,38 (2H, d, J = 8,2), 8,48 (1H, s)
Beispiel 63: 1,16 (3H, t, J = 7,2), 1,35 (9H, s), 3,9–4,1 (4H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,2), 8,22 (2H, d, J = 8,2), 8,46 (1H, s)
Beispiel 64: 1,16 (3H, t, J = 6,9), 3,9–4,1 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H, s), 8,50 (2H, d, J = 8,4)
Beispiel 65: 1,18 (3H, t, J = 6,9), 3,9–4,2 (4H, m), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,9), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H, s)
Beispiel 66: 1,38 (9H, s), 3,8–4,1 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, brs)
EXPERIMENT
Adenosin A3-Rezeptor-Bindungsfähigkeitstest des Triazolopurinderivats (1)
Nach dem Verfahren, das in Molecular Pharmacology, 45, 978 (1994) beschrieben ist, wurde ein Adenosin A3-Rezeptor-Bindungsfähigkeitstest durchgeführt.
Eine Zellmembran von humanen Nierenendothelialzellen HEK-293, die mit einem einen Adenosin A3-Rezeptor codierenden Plasmid transformiert war, wurde in einem Tris-Salzsäure-Puffer (pH 7,7) nach einem herkömmlichen Verfahren isoliert und dann wurde die Zellmembran mit N⁶-(4-Aminobenzyl)-9-[5-(methylcarbonyl)-(3-D-ribofuranosyl]adenin (AB-MECA), das mit ¹²⁵I markiert war, behandelt, wodurch eine mit der Verbindung verbundene Zellmembran hergestellt wurde.
Dann wurden diese Zellmembran und eine Testverbindung inkubiert, und die freigesetzte Menge an [¹²⁵I]AB-MECA wurde gemessen. Die Konzentration der Testverbindung, bei der 50% [¹²⁵I]AB-MECA freigesetzt werden, IC₅₀, wurde anhand des Messwerts der Testverbindung bei jeder Konzentration bestimmt.
Die Adenosin A2-Rezeptor-Bindungsfähigkeit der Testverbindung wurde gemessen nach dem Verfahren, das in Archives of Pharmacology, 336, 204 (1987) und in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251 (3), 888 (1989) beschrieben ist, und dann in bezug auf den IC₅₀ ausgewertet. Die Messergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
TABELLE 1
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
Herstellung von Tabletten
2.000 Tabletten, die jeweils 300 mg der Verbindung [8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin] aus Beispiel 3 als aktiven Bestandteil enthielten, wurden gemäss der folgenden Formulierung hergestellt.
Gemäss der oben beschriebenen Formulierung wurden die angestrebten Tabletten erhalten durch ausreichendes Vermischen der Verbindung aus Beispiel 3, Lactose, Maisstärke und Calciumcarboxymethylcellulose, Granulieren der resultierenden Mischung unter Verwendung einer wässrigen Methylcellulose, Hindurchpassieren des Granulats durch ein #24 mesh-Sieb, Vermischen der Körner mit Magnesiumstearat und Komprimieren der Mischung zu Tabletten.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
Herstellung von Kapseln
2.000 Hartgelatinekapseln, die jeweils 200 mg der Verbindung [8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin] aus Beispiel 4 als aktiven Bestandteil enthielten, wurden gemäss der folgenden Formulierung hergestellt.
Gemäss der oben beschriebenen Formulierung wurden die angestrebten Kapseln erhalten durch Pulverisieren der jeweiligen Bestandteile, wodurch Pulver gebildet wurden, Vermischen der Pulver unter Erhalt einer gleichförmigen Mischung, und Einfüllen der Mischung in eine Gelatinekapsel für die orale Verabreichung mit einer gewünschten Grösse.

Claims

Triazolopurinderivat der allgemeinen Formel (1):
wobei: R¹ eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkyl)sulfinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkyl)sulfonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkoxy)carbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Carboxy(C_1-6-alkyl)-Gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogensubstituierte C_1-6-Alkylgruppe, eine Phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine (C_1-6-Alkyl)phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)phosphono-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Hydroxyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe oder eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe ist; und R² ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Halogen-substituiertem C_1-6-Alkyl und Phenyl, substituiert sein kann.
Triazolopurinderivat gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6-Alkylsulfinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, eine Carboxy-C_1-6-alkyl-Gruppe oder eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe ist.
Triazolopurinderivat gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl oder 2-Methylthioethyl ist.
Triazolopurinderivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-n-Propoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist.
Triazolopurinderivat gemäss Anspruch 2, worin R¹ eine C_1-6-Alkoxygruppe oder eine C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl-Gruppe ist, und R² ist eine Biphenylylgruppe.
Triazolopurinderivat gemäss Anspruch 5, worin R¹ 2-Methoxyethyl oder 2-Methylthiomethyl ist, und R² ist 4-Biphenylyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die das Triazolopurinderivat gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, die weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung des Triazolopurinderivats gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Blockierung oder Stimulierung des Adenosin A3-Rezeptors wirksam ist.