DE69810340T2 - Naphtho-imidazo(1,2-a)pyridin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von störungen des zentralnervensystems - Google Patents
Naphtho-imidazo(1,2-a)pyridin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von störungen des zentralnervensystemsInfo
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Description
- Der Gamma-Aminobuttersäure-A Rezeptor (GABA-A-Rezeptor) ist der am verbreitetsten vorkommende inhibitorische Rezeptor im Gehirn von Säugetieren. Er umfaßt eine heteropolymere Struktur, die einen Chlorid Innenkanal bilde und trägt vielfache Erkennungsstellen zum Binden von modulatorischen Molekülen. Die Bindung von GABA an ihre spezifische Erkennungsstelle auf denn GABA-A-Rezeptor öffnet den Ionenkanal und läßt Chlorid-Ionen in die Nervenzelle fließen. Diese Aktion hyperpolarisiert die Zellmembran dieses Neurons und macht die Zelle dadurch weniger reaktiv gegenüber excitatorischen Reizen. Der Chlorid Ionenfluß kam ebenso durch verschiedene Arzneien reguliert werden, die als positive oder negative Modulatoren des GABA-A-Rezeptors dienen (Smith und Olsen, Trends Pharm. Sci., 1995, 16, 162; Stephenson, Biochem. J., 1995,310,1). Der sogenannte Benzodiazepin (BZD)Rezeptor ist eine Stelle für solche allosterischen Modulatoren an dem GABA-A-Rezeptor. Diese Stelle vermittelt zwei einander entgegengesetzte Effekte, einen, der die Wirkung von GABA amplifiziert (positive, Wirksamkeit), und der andere, der die Wirkung von GABA ("negative" Wirksamkeit) reduziert Mittel, die die GABA-Rezeptor/Chlorid Ionenkanalfunktionen über die BZD- Stelle erleichtern, werden als Agonisten bezeichne, während Mittel, die eine solche Funktion reduzieren, als inverse Agonisten bezeichne werden. Antagonisten an dieser Stelle blockieren die Effekte von Agonisten oder inversen Agonisten, indem sie kompetitiv ihre Bindung inhibieren. Es ist somit möglich, eine Reihe von Verbindungen zu haben, bei denen Mitglieder in gleicher Weise an die BZD-Stelle binden, aber gleiche und einander entgegengesetzte regulatorische Effekte auf den GABA-A Rezeptor/Chlorid-Ionenkanal haben. Ebenso ist innerhalb der Reibe ein Kontinuum, an Aktivität möglich (Takada, S. et al. J. Med. Chem. 1988,31,1738). Daher können BM-Rezeptorliganden ein breites Spektrum von pharmakologischen Effekten induzieren, die von muskelentspannenden, hypnotischen, sedativen, angstlösenden und krampflösenden Aktivitäten, die durch volle oder partielle Agonisten ("positiv") erzeugt werden, bis zu krampfinduzierenden, rausch-inhibierenden und angstinduzierenden Aktivitäten reichen, die durch inverse Agonisten erzeugt werden ("negativ"). (Ein umfassenderes Verständnis dieses Gebiets kann man erhalten von:
- Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res, 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research, Academic Press, Bd. 14,1985, S. 165-322; Skolnick, P. et al., GABA und Benzodiazepine Receptors, Squiers, R, Bd. 1987, S. 99-102 und darin angegebene Literaturangaben).
- Die Naphtho-Imidazo-Derivate sind eine Klasse von Verbindungen, die an den BZD-Rezeptor mit hoher Affinität binden. Die meisten der Arzneien, die verwendet werden, sind Agonist-artige Liganden für den Rezepttor. Solche Verbindungen sind im allgemeinen nützlich aufgrund ihrer krampflösenden, angstlösenden, sedativen und muskelentspannenden Effekte. Antagonisten der BZD-Bindungsstelle sind für die Behandlung von Benzodiazepin-Arzneiüberdosierungen nützlich, und inverse Agonisten sind für den Umgang mit Alkoholismus nützlich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzt enger, ihre Venendung und ihr Herstellungsverfahren, Verbindungen mit einer gewissen strukturellen Ähnlichkeit mit denjenigen der vorliegende Erfindung werden in US Patent Nr. 5,639,760 beschrieben, dessen Inhaber der Inhaber der vorliegende Erfindung ist.
- WO94/04532; Maryanoff B. E. et al. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, Nr. 1, 1995,16-20; Maryanoff B. E. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 6, Nr. 3,1996, 333-338 und Baudy R. B., Expert Opinion an Therapeutic Patents, Bd. 7, Nr. 5, 1997, 471-509 beschreiben Verbindungen, die Benzodiazepin- Rezeptorliganden sind. Jedoch enthält keine der in diesen Dokumenten beschriebenen Verbindungen ein Naphtho-anelliertes Ringsystem.
- Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf Verbindungen der folgenden Formel I:
- wobei Ar, R und R&sub1; wie hiernach definiert sind. Die Verbindungen der Formel I sind zum Behandeln von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich. Die Verbindungen sind Liganden für BZD-Bindungsstelle an den GABA-A-Rezeptoren und sind damit als Muskelrelaxantien, Hypnotika/Sedativa, einschließlich Schlafmittel, angstlösende Mittel, krampflösende Mittel/Antipileptika und Antidote für eine Arzneiüberdosierung insbesondere Benzodiazepin-Überdosierungen nützlich.
- Insbesondere ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf Verbindungen der folgenden Formel I
- wobei R&sub1;
- X ausgewählt ist aus einem oder mehreren der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtem Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(kurzkettiges Alkyl), Hydroxy, kurzkettiges Alkoxy, Di(kurzkettiges Alkyl)amino, kurzkettiges Alkoxycarbonyl und kurzkettiges Alkylthio; es können bis zu sechs unabhängige Substituenten am Phenylring sein; X ist bevorzugt ausgewählt aus kurzkettigen Alkoxy, Wasserstoff Halogen und kurzkettigen Alkyl;
- R ausgewählt ist aus Wasserstoff, kurzkettigen Alkyl (C&sub1;-C&sub6;), Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiertem Phenyl- C&sub1;- C&sub8;-Alkyl (wobei die Phenylsubstituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(kurzkettiges Alkyl), Hydroxy, kurzkettiges Alkoxy, Di(kurzkettiges Alkyl)amino, kurzkettiges Alkoxycarbonyl oder kurzkettigen Alkylthio sind), Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei die Substituienten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor (kurzkettiges Alkyl), Hydroxy, kurzkettiges Alkoxy, Di(kurzkettiges Alkyl)amino, kurzkettiges Alkoxycarbonyl oder kurzkettiges Alkylthio sind), (CH&sub2;)nOR&sub4;, wobei n = 1-4,
- R&sub4; Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub1;&sub2;), Cycloalkyl (C&sub3;-C&sub1;&sub0;), Alkoxy (C&sub1;-C&sub8;), Phenyl und substituiertes Phenyl, (wobei die Substituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, Mono (C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio sind), (CH&sub2;)nNR&sub4;R&sub3; ist, wobei
- n = 1-4,
- R&sub2; und R&sub3; zusammen oder unabhängig voneinander Wasserstoff Alkyl (C&sub1;-C&sub1;&sub2;), Perfluor (C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Cycloalkyl (C&sub3;-C&sub8;), Alkoxy (C&sub1;-C&sub8;), Phenyl und substituiertes Phenyl sind, wobei die Substituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor (C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, Mono(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio sind);
- Ar ausgewählt ist aus Phenyl und substituierten Phenyl, (wobei die Phenylsubstituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, Mono(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio sind); einer heterozyklischen Verbindung, wobei die heterozyklische Verbindung ausgewählt ist aus Pyridin, Thiazol, Thiophen, Furan, Indol, Pyridazin, Pyrimidin, Indolin, Imidazol, Triazin, Pyrazin, Isoxazol, Thiadiazol, Triazol, und einer substituierten heterozyklischen Verbindung, wobei die Substituten ausgewählt sind aus einem oder mehreren von Halogen, Perfluor(kurzkettiges Alkyl), Nitro, kurzkettiges Alkylthio, kurzkettigen Alkoxy, kurzkettiges Alkyl, Di(kurzkettiges Alkyl)amino, Carboxy, kurzkettigen Alkoxycarbonyl.
- Wie hierin verwendet, sofern nicht anderweitig festgestellt, schließen Alkyl und Alkoxy, ob alleine oder als ein Teil einer Substituentengruppe, gerade und verzweigte Ketten ein. Zum Beispiel schließen Alkylradikale Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl sec-Butyl, t-Butyl, Phenyl, 2-Methyl-3-butyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, Methylpentyl und 3-Methylpentyl ein. Alkoxyradikale sind Sauerstoffether, gebildet aus den zuvor beschriebenen geradkettigen und verzweigtkettigen Alkylguppen. Halogen schließt Chlor, Brom, Fluor und Iod ein. Wenn nicht anderweitig festgestellt bedeutet "kurzkettig" in Verwendung mit Alkyl und Alkoxy eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1-8 Kohlenstoffatomen. Natürlich muß es, wenn der Alkyl- oder Alkoxysubstituent verzweigt ist, wenigstens drei Kohlenstoffe geben. Der Begriff Phenylalkyl bedeutet ein Radikal, enthaltend eine kurzkettige Alkylgruppe, substituiert mit einem Phenylradikal. Unter Bezugnahme auf Substituenten bedeutet der Begriff unabhängig, daß, wenn mehr als einer solche Substituenten möglich ist, solche Substituenten dieselben oder unterschiedlich voneinander sein können.
- Die Definition von Formel I, wie in der Beschreibung gezeigt und wie in den Ansprüchen verwendet, schließt mögliche Isomere, wie etwa Tautomere und Rotamere ein. Ebenso in der Erfindung eingeschlossen sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate davon.
- Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I schließen ein:
- 3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2-fluorphe-nyl)amid (Va, AR = 2-FPh)
- 3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2,6-difluorphenyl)amid (Vb, AR = 2,6-diFPh)
- 5-Ethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2-fluorphenyl)amid (VIa, AR = 2-FPh, R = Et)
- 5-(2-Methoxyethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure (2- fluorphenyl)amid(Ar = 2-FPh, R = MeOCH2CH2)
- 5-[2-Benzylmethylamino)ethyl)-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4- carbonsäure (2-fluorphenyl)amid (Ar = 2-FPh, R = Bz(Me)NCH2CH2)
- 5-[2-Benzylmethylamino)ethyl)3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4- carbonsäure (2,6-difluorphenyl)amid (Ar = 2-diFPh, R = Bz(Me)NCH2CH2)
- 5-[2-Methylamino)ethyl)3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure (2- fluorphenyl)amid-hydrochlorid (Ar = 2-FPh, R = MeNHCH2CH2)
- 5-[2-(Methylamino)ethyl)-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure (2,6- difluorphenyl)amid-hydrochlorid (Ar = 2,6-DiFPh, R = MeNHCH2CH2)
- 5-Ethoxymethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure (2,6- difluorphenyl)amid (Ar = 2,6-diFPh, R = EtOCH2)
- 3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',1':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-carbonsäure (2-fluor-phenylamid (XIa, Ar = 2-FPh, R = H)
- 5-(2-Methylethyl)-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',1':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure (2- fluorphenylamid (XIb, Ar = 2-FPh, R = CH3OCH2CH2) und
- 3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure (2-fluor-phenylamid (XV, Ar = 2-FPh, R = H) Schema 1
- Wie in Schema 1 gezeigt, wird ein geeignet substituiertes Diaminonaphthalin mit einem Halogenalkanoat um gesetzt, wie etwa Ethyl 3-bromproprionat, um eine Säurealkylester (II) zu bilden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 60ºC durchgeführt. Das Produkt, das sich bilde, wird isoliert und aufgereinigt mittels Techniken, die Fachleuten bekamt sind. Obwohl das Schema mit dem Ethylester dargestellt ist, sollte klar sein, daß die Reaktion mit einem beliebigen geeigneten Halogenalkylester durchgeführt werden kann.
- Der Säureethylester (II) wird darin mit Carbethoxyacetimidathydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wie etwa zum Beispiel Ethanol, um den Imidazolpropionsäurealkylester (III) zu bilden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, aber bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das resultierende Rohprodukt wird isoliert und mittels allgemein akzeptierter Techniken aufgereinigt.
- Der Oxo-Naphtho-Imidazol-Pyridincarbonsäureester (IV) wird hergestellt durch Umsetzer einer Lösung des Imidazol-Propionsäurealkylesters (III) mit Natriumethoxid, hergestellt durch Zugabe von Natriummetallkugeln zu Ethanol bei Zimmertemperatur, wonach es in eine verdünnte Säure, wie etwa zum Beispiel verdünnte Salzsäure, gegossen wird, und der pH der resultierenden Lösung auf ungefähr neutral (6,5) eingestellt wird. Das gebildete Produkt wird gesammelt und durch allgemein akzeptierte Techniker aufgereinigt.
- Das Carbonsäureamid (V) wird hergestellt durch Umsetzen einer Mischung des Pyridin-Carbonsäureethylesters und dem geeignet substituierten Amin (zum Beispiel 2-Aminothiophen, 2-Aminopyridin, 4-Aminothiazol und ähnliche) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa zum Beispiel Xylol. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wird aber bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das Produkt wird gesammelt und aufgereinigt.
- Das N-substituierte Carbonsäureamid VI wird hergestellt durch Umsetzen des Carbonsäureamids (V) mit einem substituierten Azodicarboxylat, wie etwa Diethylazodicarboxylat zum Beispiel in der Anwesenheit von Triphenylphosphin und dem geeigneten Alkohol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa beispielsweise THF.
- Die Reaktion wird bei Temperaturen von ungefähr 0ºC durchgeführt. Das Rohprodukt wird isoliert und mittels Techniken aufgereinigt, die Fachleuten bekannt sind.
- Schema 2 veranschaulicht die Herstellung der [1',2',4,5]imidazo-[1,2a]pyridin- und der [2',1',4,5]imidazo-[1,2- a]pyridin-Verbindungen unter Verwendung von geeignet substituierten Ausgangsmaterialien. Der Unterschied zwischen Schema 1 und Schema 2 ist, daß der erste Schritt aus Schema 2 zwei Regioisomere, VIII und XII, ergibt. Diese Isomere müssen mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von geeigneten organischen Lösungsmitteln getrennt werden, bevor die verbleibenden Schritte des Schemas durchgeführt werden. Schema 2
- Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, weden eine oder mehrere Verbindungen oder Salze davon als der aktive Inhaltsstoff intensiv mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken gemischt, wobei der Träger eine große Vielfalt von Formen annehmen kamt, abhängig von der Form der Herstellung die zur Verabreichung gewünscht ist, z B. oral oder parenteral. Beim Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann eines der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien verwendet weiden. Für flüssige orale Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen daher geeignete Träger und Zusatzstoffe Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches ein; für feste orale Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Träger und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Auflösungsmittel ein. Wegen der Leichtigkeit, mit der diese verabreicht werden, stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform dar, bei denen feste pharmazeutische Träger offensichtlich vewendet werden Wem erwünscht, können Tabletten zuckerbeschichtet oder mit einer enterischen Beschichtung mittels Standardtechniken vesehen sein. Für Parenteralia wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, beispielsweise um die Löslichkeit zu erhöhen, oder zu Konservierungszwecken, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenso hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden bevorzugt pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnlichem, von ungefähr 5 bis ungefähr 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, obwohl andere Einheitsdosen engen verwendet werden können.
- Bei einer therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems bei Säugetieren können die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei einer therapeutischen Verwendung als ein angstlösendes Mittel können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei einer therapeutischen Verwendung als ein krampflösendes Mittel/Anti-Epileptikum können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei einer therapeutischen Verwendung als ein Sedativum/Hypnotikum beträgt eine therapeutisch wirksame Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag. Als ein muskelentspannendes Mittel können ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine jeweilige Situation liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns.
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung in größerem Detail und sollen die Erfindung erläutern.
- Schmelzpunktbestimmungen wurden auf einen Thomas-Hoover- oder Mel-Temp-Schmelzpunktapparat durchgeführt und sind korrigiert, sofern nicht anderweitig spezifiziert. Jede Verbindung hat wenigstem zwei analytische Resultate (Elementaranalyse, IR, ¹H NMR, MSS), die mit ihren zugeordneten Strukturen übereinstimmen. Die Infrarotspektren (KBr) wurden auf einem Nicolet SX 60 FT-Spektrometer aufgenommen und sind in reziproken Zentimetern ausgedrückt Kernspinnresonanz (NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurden in dem angezeigten Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als dem internen Standard auf einem Bruker AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz) oder AT-300 (300 MHz)-Spektrometer gemessen. Die Werte sind als parts per million feldabwärts ("down field") von TMS ausgedrückt. Die Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlabs (Atlanta, Ga.), Galbraith Labs (Knoxville, Tenn.) oder intern gemessen und sind als gewichtsprozentualer Anteil jedes Elements pro Gesamtmolekulargewicht ausgedrückt. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Finnigan 3300-Spektrometer bestimmt (Methan) unter Verwendung von Desorption chemische-Ionisierung Techniken. Die gesamte präparative Säulenchromatographie wurde unter Verwendung einer Waters Prep 500A-HPLC (Kieselgel) duchgeführt, unter Verwendung des passenden kommerziell erhältlichen Lösungsmittels. Sofern nicht anderweitig festgestellt, wurden die in den Beispielen verwendeten Materialien von leicht verfügbaren kommerziellen Lieferanten erworben oder mittels Standardverfahren synthetisiert, die einem Fachmann auf den Gebiet der chemischen Synthese bekamst sind. Die Substituentengruppen, die zwischen den Beispielen variieren, sind Wasserstoff, sofern nicht anderweitig festgestellt.
- Eine Lösung von 2,3 Diaminonaphthalin (14,3 g 90,4 mmol) und Ethyl-3-Brompropionat (14 ml, 0,108 mol) in DMF (150 ml) wurden auf 50ºC für 24 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (600 ml) gegossen und das Produkt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden dreimal mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der resultierende Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 27% bis 40% EtOAc in Hexan als das Elutionsmittel aufgereinigt, um das Produkt als einen braunen Feststoff zu ergeben. 7,6 g (33%): MS m/z 259 (MH&sbplus;); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,22 (t, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,37-3,45 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,03 (br s, 2H), 5,09 (br t, 1H), 6,71(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H) und 7,47-7,53 (m, 1H).
- Eine Lösung von II(2,6 g, 10,1 mmol) und Carbethoxyacetimidat·HCl (2,55 g 13,8 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der resultierende Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) aufgelöst und mit gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2% bis 3% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; als das Elutionsmittel aufgereinigt, tun das Produkt als ein rotbraunes Öl zu ergeben, 2,93 (95%), das beim Stehenlassen kristallisierte, tun einen bräunlichen Feststoff zu ergeben: Schmp. 82,5-84ºC; MS m/z 355 (MH+); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,21 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,97 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,20-4,27 (m, 4H), 4,59 (t, 2H), 7,33-7,47 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,93-8,03 (m, 2H) und 8,21(s, 1H).
- Natriummetallkugeln (1,03 g 43 mmol) wurden zu Ethanol (30 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur gerührt, bis das gesamte Natrium aufgebraucht war. Eine Lösung von III(2,85 g, 8,0 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde zu der resultierenden Natriumethoxidlösung zugegeben und bei Zimmertemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,6 N HCl (240 ml) gegossen, und der pH wurde auf 6,5 mit zusätzlicher 1 N HCl eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um einen grauweißen Feststoff zu ergeben, 1,76 g (71%): Schmp. 244-248ºC; MS m/z 309 (MH+); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,44 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,87-7,93 (m, 2H) und 11,45 (br s, 1H).
- Eine Mischung von IV (1,76 g 5,71 mmol) und 2 Fluoranilin (0,66 ml, 6,85 mmol) in Xylol (50 ml) wurde unter Rückfuß für 4 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde auf Kieselgel vorabsorbiert und mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2% bis 5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel aufgereinigt, um das Produkt als einen grauweißen Feststoff zu ergeben, 1,5 g (70%): Schmp. 265-271ºC (dec); MS m/z 374 (MH+); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,89 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,17 (T, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,94-8,04 (m, 4H), 8,55 (t, 1H), 12,22 (br s, 1H) und 12,72 (br s, 1H).
- Auf eine ähnliche Weise wurde unter Verwendung von 2,6-Difluoranilin, N (3,0 g 9,73 mmol) in Vb umgewandelt, einen braunen Feststoff 2,94 g (77%): 250-253ºC (dec); MS m/z 392 (MH&sbplus;); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,90 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,88-8,02 (m, 4H), 11,30 (br s, 1H) und 12,66 (br s, 1H).
- Diethylazodicarboxylat (0,65 ml, 4,82 mmol) wurde zu einer Mischung von Va (0,60 g 1,61 mmol), Triphenylphosphin (1,26 g 4,82 mmol) und Ethanol (0,28 ml, 4,82 mmol) in THF (20 ml) bei 0ºC hinzugegeben und fair 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie aufgereinigt unter Verwendung von 1% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel. Das Produkt wurde weiter aufgereinigt mitttels Umkristallisierung aus Isopropanol, um einen farblosen Feststoff zu ergeben 0,449 g (69%): Schmp. 233-234ºC; MS m/z 402 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,50 (t, 3H), 2,87 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,58 (q, 2H), 6,94-7,03 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,50 (dd, 1H) und 12,04 (br s, 1H).
- Auf eine ähnliche Weise wurde Vb (0,70 & 1,79 mmol) zu VIb, 0,318 g (42%), einem farblosen Feststoff umgewandelt: Schmp. 236-238ºC (dec); MS m/z 420 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,50 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,57 (q, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89-7,97 (m, 1H)und 11,31(br s, 1H).
- Auf eine ärmliche Weise unter Verwendung von 2-Methoxyethanol wurden Va (0,60 g, 1,61 mmol) zu Beispiel 5, 0,621 g (89%), einem farblosen Feststoff umgewandelt Schmp. 213-214ºC; MS m/z 432 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,89 (t, 2H) 3,29 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 6,94-7,04 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,87-7,98 (m, 3H) 8,47 (dd, 1H) und 12,04 (br s, 1H).
- Auf eine ähnliche Weise wurde unter Verwendung von 2-(Benzylmethylamino)ethanol Va (1,5 g, 4,02 mmol) zu Beispiel 6, einem farblosen Feststoff umgewandelt, 1,55 g (74%): Schmp. 148-151ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,26 (s, 3H) 2,76-2,87 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 16,92-7,16 (m, 8H), 7,43-7,60 (m, 4H), 7,80-7,94 (m, 2H), 8,49 (dd, 1H) und 12,05 (br s, 1H).
- Auf eine ähnliche Weise wurde Vb (1,06 g, 2,71 mmol) zu Beispiel 7, 1,26 g (86%), einem farblosen Feststoff umgewandelt Schilp. 211-214ºC; MS m/z 539 (MH&sbplus;), ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,27 (s, 3H), 2,80-2,88 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,69 (t, 2H), 6:93-7,17 (m, 8H), 7,43-7,57 (m, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,94 (d, 1H) und 11,36 (br s, 1H).
- Eine Mischung aus Beispiel 6 (1,0 g 1,92 mmol), Ammoniumformiat (1,5 g, 23,7 mmol) und Palladium schwarz (50 mg 0,47 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde unter Rückfloß für 16 h erhitzt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (25 ml) aufgenommen und mit konzentrierter HCl(1 ml) behandelt. Das Produkt kristallisierte als das HCl-Salz als ein farbloser Feststoff aus, 0,67g (75%): Schmp. 236-238ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,51 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,53 (br s, 1H), 4,42 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 6,97-7,09 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,98-8,09 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H), 9,09 (br s, 2H) und 12,33 (br s, 1H).
- Auf eine ähnliche Weise wurde Beispiel 7 (0,91 g 1,69 mmol) zu Beispiel 9, einem farblosen Feststoff umgewandelt, 0,127 g (15%): Schmp. 205-207ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,53 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,47 (br s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 3H), 7,51-7,68 (m, 2H), 7,98-8,07 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,18 (br s, 2H) und 11,57 (br s, 1H).
- Natriumhydrid (60%, 94 mg 2,34 mmol) wurde zu einer Losung von Vb (0,835 g 2,13 mmol) und 5-Krone-5 (katalytisch) in DMF (15 ml) bei 0ºC zugegeben und für 1 h gerührt Chlormethylethylether (0,23 ml, 2,46 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben und für 16 h geführt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus MeOH umkristallisiert, um einen farblosen Feststoff zu ergeben, 1,72 g (81%); Schmp. 241-232ºC (dec); MS m/z 450 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,09 (t, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,37 (q, 2H), 4,23 (t, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,94-7,03 (m, 2H), 7,10-7,21(m, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,90-7,97 (m, 3H) und 11,32 (br s, 1H).
- Eine Lösung ans 1-Nitro-2-acetylaminonaphthalin (J. Amer. Chem. Soc. 1932, 54, 636)(5,0 g 24,2 mmol) und konzentrierter HCl (5 ml) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, dann mit gesättigten NaHCO&sub3; (100 ml) behandelt. Das Produkt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in AcOH aufgelöst, ihm wurde eine katalytische Menge an 10% Pd auf Kohlenstoff zugegeben, und es wurde bei 50 psi H&sub2; für drei h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo konzentriert und mit gesättigten NaHCO&sub3; (100 ml) behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; als das Elutionsmittel aufgereinigt, um das Produkt als einen braunen Feststoff zu ergeben, 1,9 g (50%): MS m/z 159 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,68 (br s, 4H), 7,03 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H) und 7,68-7,77 (m, 2H).
- Eine Lösung von VII (11,4 g, 58 mmol) und Ethyl 3-Brompropionat (7,5 ml, 58 mmol) in DMF (120 ml) wurde auf 50ºC für 8 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit NaHCO&sub3; neutralisiert. Die Produkte wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Wasser (4 · 200 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und die Produkte mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 27% EtOAc in Hexan als das Elutionsmittel getrennt, uni das Produkt VIII zu ergeben, 2,60 g (17%), als einen braunen Feststoff MS m/z 259 (MH&sbplus;), ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,22 (t, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,09 (br t, 2H), 4,05 (br s, 1H), 4,09 (q, 2H), 5,19 (br s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) und 7,97 (d, 1H); und das Produkt XII, 2,06 g (13%), als einen braunen Feststoff: MS m/z 259 (MH&sbplus;); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,21 (t, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,43 (br m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,65 (br s, 1H), 4,97 (br s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), und 7,94 (d, 1H)
- Auf eine Weise, die ähnlich der Umwandlung von II zu III ist, wurde Verbindung VIII (2,60 g 10,1 mmol) zu IX umgewandelt, 1,8 g (50%): MS m/z 355 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,18-1,32 (m, 6H), 3,06 (t, 2H), 4,14- 4,27 (m, 6H), 4,92 (t, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
- Auf eine Weise, die der Umwandlung von III zu IV ähnlich ist, wurde Verbindung XI (1,75 g, 4,94 mmol) zu X umgewandelt, 1,18 g (78%): MS m/z 309 (MH&sbplus;); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,27 (t, 3H), 2,69 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,49 (d, 1H) und 12,64 (br s, 1H).
- Auf eine Weise, die der Umwandlung von IV zu Va ähnlich ist, wurde die Verbindung X (1,1 g 3,57 mmol) zum Produkt XIa umgewandelt, 1,13 g (85%), einem farblosen Feststoff Schmp. 297-299ºC (dec); MS m/z 374 (MH&sbplus;); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,87 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 6,97-7,32 (m, 3H), 7,52-7,72 (m, 2H), 7,79-7,95 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,49-8,63 (m, 2H),12,36 (br s, 1H) und 13,08 (br s, 1H).
- Unter Verwendung von 2 Methoxyethanol wurde Verbindung XIa (0,63 g 1,69 mmol) zu Beispiel 12, einen farbloser Feststoff umgewandelt: Schmp. 251-253ºC (dec); MS m/z 432 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,87 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 4,79-5,86 (m, 4H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H) und 12,23 (br s, 1H).
- Auf eine Weise, die der Umwandlung von II zu III ähnlich ist, wurde Verbindung XII (2,06 g 7,97 mmol) zu XIII umgewandelt, 2,62 g (50%), einen brauner Öl: MS m/z 355 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,21 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 2,94 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,17-4,26 (m, 4B), 4,58 (t, 2H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,93 (d, 1H) und 8,60 (d, 1H).
- Auf eine Weise, die der Umwandlung von III zu IV ähnlich ist, wurde die Verbindung XIII (2,62 g 7,39 mmol) zu XIV umgewandelt, 0,65 g (29%), einem beigen Feststoff: MS m/z 309 (MH&sbplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,46 (t, 3H), 2,88 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,42 (q, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (d, 1H) und 12,09 br s, 1H).
- Auf eine Weise, die der Umwandlung von IV zu Va ähnlich ist, wurde Verbindung XIV (0,62 g 2,01 mmol) zu Beispiel 13 angewandelt, 0,94 g (47%), einem beigen Feststoff Schmp. 297-299C (dec); MS m/z 374 (MH&sbplus;), ¹H NUR (DMSO-d&sub6;) δ 2,87 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 6,96-7,07 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), (8,82 (d, 1H),12,30 (br s, 1H) und 12,96 (br s, 1H). Tabelle 1.
- Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf Affinität für die Benzodiazepin-Stellen des GABA-A- Rezeptors getestet. Da Rezeptors getestet die Verbindungen, die zur diesen Rezeptor binden, zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sein können, wurden die Verbindungen ebenso in geeigneten Untersuchungen getestet, um spezifische Aktivitäten zu bewerten. Die Resultate der verschiedenen Untersuchungen ("screens") werden in Tabelle 2 gezeigt. Nicht alle Verbindungen wurden in jeder der Untersuchungen getestet. Eine Leerstelle, die zu einer jeweiligen Verbindungen benachbart auftritt, zeigt an, daß die Verbindung in dieser Untersuchung nicht getestet wurde.
- Ausgewählte Verbindungen, die gemäß der in der folgenden Beispielen angegebenen experimentellen Details hergestellt wurden, wurden auf die Bindung an die Benzodiazepin Stelle des GABA-A-Rezeptors getestet (Williams, M. et al. J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89). Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung die Bindung von Flunitrazepam an vorbereitete Rezeptoren zu inhibieren, wurde beurteilt. Für jede Probe wurden Membranen von ca. 10 mg Gewebe in einem K&sub2;HPO&sub4;-gepufferten Inkubationsmedium (Endkonzentration = 2,0 ml) inkubiert. Die Konzentration an Ligand (3H-Flunitrazepam) war ca. 3 nM Proben wurden für 10-20 min bei 25ºC inkubiert, wonach das Membranmaterial und gebundener Liganil auf Glasfaserfilteblättern unter Verwendung von Vakummfiltration gesammelt wurde. Das gesammelte Material wurde mit 10 M HEPES- gepuffert Lösung gewaschen, und die Radioaktivität, die mit jeder Probe assoziiert war, wurde mittels Flüssigzintillationsspektrometrie gemessen. Die Bindung der Testarznei an den Rezeptor wurde durch Vergleich der Menge an radioaktiv markiertem Ligand, der in den Kontrollproben gebunden war, mit der Menge an Ligand, der in der Anwesenheit de Arznei gebunden war, bestimmt Konzentrations-Antwort Daten wurden auf eine Vielzahl von Arten analysiert. Der IC&sub5;&sub0; wurde gewöhnlich durch Transformieren der Daten in ein log-logit- Format und mittels Durchführung einer linearen Regressionsanalyse berechnet. Diese Prozedur liefet einen Hilf Koeffizienten sowie den IC&sub5;&sub0;-Wert. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird für alle getesteten Verbindungen 1 Tabelle 2 aufgelistet. Ein IC&sub5;&sub0;-Wert von über 10.000 für eine individuelle Verbindung zeigt an, daß die Verbindung in dieser Untersuchung nicht aktiv war. Diese Untersuchung ist eine allgemeine Untersuchung und Verbindungen, die bei dieser Untersuchung aktiv sind, werden als aktiv beim Behandeln von einer oder mehrer Störungen des zentralen Nervensystems angesehen.
- Ausgewählte Verbindungen der Erfindung wurden UM Fähigkeit getestet, Metrazol-induzierte Krämpfe bei Mäusen zu reduzieren (Swinyard, E. A. J. Am. Pharm. Assoc. 1949, 38, 201). Männliche CD&sub1;-Mäuse ließ man A wenigstens 16 Stunden hungern, sie wurden in gleiche Gruppen aufgeteilt und Testverbindungen oder ein Trägerstoff wurden parenteral verabreicht Wasser stand M zur Verfügung außer während der Beobachtungsperioden. Zum Zeitpunkt der vermeintlichen Spitzenaktivität wurde die anti-Pentylentetrazol (anti- Metrazol)-Aktivität durch die subkutane Verabreichung der CD&sub9;&sub0;-Dosis an Metrazol bewertet (die Dosis Metrazol wurde anhand der Dosis-Antwort Kurve bestimmt, die klonische Krämpfe bei 90% der Tiere auslösten, die den entsprechenden Trägerstoff für dieses Metrazol Experiment erhielten) wurde in 0,9% Natriumchloridlösung aufgelöst, und sein Dosisvolumen betrug 10 ml/kg. Die Tiere waren einzeln zur Beobachtung von klonischen Krämpfen, tonischen und Eintreten des Todes für eine Periode von 30 min untergebracht. Die Testverbindungen, die den klonischen Anfallsanteil des Krampfs bei wenigstens 50% der Tiere blockierten, wurden als aktiv angesehen. Der biologische Assay wurde als wenn die Effekte eines bekannten krampflösenden Mittels (positive Kontrolle) nachgewiesen wurden, innerhalb desselben Experiments. Die Aktivität wurde als eine prozentuale Reduzierung der klonischen Krämpfe gegenüber der Gruppe mit dem Trägerstoff dargestellt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte der aktiven Verbindungen wurden mittels A Probits-Verfahrens (Finney, D. J. 1971 Probit Analysis. London: Cambridge University Press) berechnet und sind in Tabelle 2 aufgelistet. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert von großer als 30 zeigt an, daß eine aktive Dosis film die Verbindung, die getestet wird, nicht bestimmt worden war. Verbindungen die bei dieser Untersuchung aktiv sind weden als aktive krampflösende/anti- epileptische Mittel angesehen.
- Die angstlösende Aktivität von ausgewählten Verbindungen der Erfindung wurde durch Bestimmen ihrer Fähigkeit beurteilt, ein Verhalten auszulösen (zu entblockieren), das mittels Bestrafung unterdrückt worden war (Vogel, J. R. et. al. Psychopharmacology 1971, 21, 11 Männlichen Ratten wurde für 48 Stunden kein Wasser gegeben und keine Nahrung für 24 Stunden vor dem Testen. Nach den ersten 24 Stunden ohne Wasser wurden sie in die Konfliktkammer für eine Trainingsperiode eingesetzt, in der ihnen 200 mal unbestraftes Lecken an einer Flasche, enthaltend Leitungswasser gestattet wurde. Das Experiment wurde am nächsten Tag durchgeführt. Zur erwarteten Zeit der Spitzenaktivität wurden die Tiere in die Kammer eingesetzt und es wurde ihnen Zugang zu dem Leitungswasser gestattet. Wenn sie nicht tranken, wurde das Experiment in 5 min beendet, und die Tieren wurden auf Zeichen einer ZNS-Depression bewertet. Ihr erstes Lecken löst eine 3-min-Testperiode aus. Anschließend wurde jedes 20. Lecken mit einem 0,2-s-Schock bestraft der von dem Trinkrohr aus rostfreiem Stahl abgegeben wurde. Kontrolltiere, die mit dem Trägerstoff behandelt wurden, waren im allgemeinen gewillt, eine mittlere Anzahl von 3-8 Schocks pro Testperiode zu empfangen. Tiere, die mit einer aktiven angst lösenden Armei behandelt wurden, ertrugen signifikant mehr Schocks als die Kontrolltiere. Der Wilcoxon-rank- sum Test (Mann-Whithney-U-Test) wurde verwende, um ein Anwachsen (p < 0,05, 1-tailed) hinsichtlich der mittleren Anzahl an Schocks bei Arznei behandelten Gruppen zu testen, im Vergleich mit einer zeitgleich durchgeführten Gruppe, die mit Trägerstoff behandelt worden wave. Der biologische Assay wird als gültig angesehen, wem die Effekte eines bekannten angstlösenden Mittels (positive Kontrolle) nachgewiesen werden, innerhalb desselben Experiment. Eine Verbindung wurde als aktiv angesehen, wenn es einen signifikanten Unterschied hinsichtlich der mittleren Anzahl an Schocks gibt, die toleriert werden, zwischen der mit einer Arznei behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe. Die minimal effektiven Dosierungen (MED) für die aktiven Verbindungen der Erfindungen werden in den Tabellen 1-5 aufgelistet. Der MED wurde als die Minimaldosis der Arzneibehandlung definiert, bei Analyse unter Verwendung des Wilcoxon-rank-sum-Test (SAS; Statistical Analysis System, Version 5,16). Wenn der MED-Wert größer als 10 ist, war eine aktive Dosis der untersuchten Verbindung nicht bestimmt worden. Tabelle 2.
- a. lp, mg/kg
- b. po, mg/kg
Claims (11)
1. Eine Verbindung der Formel:
ist;
X
eines oder mehrere ist von: Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-
Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio; es kann
bis zu sechs unabhängige Substituenten am Phenylring geben;
R Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub6;), Phenyl C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiertes Phenyl C&sub1;-C&sub8;-Alkyl (wobei die
Phenylsubstituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-
Alkoxy, di-(C&sub1;-C&sub8; Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio sind), Phenyl, substituiertes
Phenyl (wobei die Substituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl),
Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkythio sind), (CH&sub2;)nNR&sub2;R&sub3;,
wobei n = 1-4, oder (CH&sub2;)nOR&sub4; ist, wobei n = 1-4;
R&sub4; Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub1;&sub2;), Cycloalkyl (C&sub3;-C&sub1;&sub0;), Alkoxy (C&sub1;-C&sub8;), Phenyl oder substituiertes Phenyl
ist (wobei die Substituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl),
Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, mono(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub8;-
Alkylthio oder (CH&sub2;)nNR&sub2;R&sub3; sind, wobei n = 1-4);
R&sub2; und R&sub3; zusammen oder unabhängig voneinander Wasserstop Alkyl (C&sub1;-C&sub1;&sub2;), Perfluor (C&sub1;-C&sub8;-Alkyl),
Cycloalkyl (C&sub3;-C&sub8;), Alkoxy (C&sub1;-C&sub8;), Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, wobei die Substituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;),
verzweigtes Alkyl (C&sub3;-C&sub8;), Halogen, Perfluor (C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino,
mono(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub8; Alkylthio sind; und
Ar Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei die Phenylsubstituenten Alkyl (C&sub1;-C&sub8;), verzweige Alkyl (C&sub3;-
C&sub8;), Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, mono(C&sub1;-
C&sub8; Alkyl)amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio sind), eine heterozyklische Verbindung oder eine
heterozyklische Verbindung ist, substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, Perfluor(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl), Nitro,
C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, di(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)amino, Carboxy und C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl;
wobei die heterozyklische Verbindung Pyridin, Thiazol, Thiophen, Furan, Indol, Pyridazin, Pyrimidin, Indolin,
Imidazol, Triazin, Pyrazin, Isoxazol, Thiadiazol oder Triazol ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat, Tautomer oder Rotomer davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub8;-
Alkyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub8;-
Alkyl ist.
R Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl, substituiertes
Phenyl, (CH&sub2;)nOR&sub4; oder (CH&sub2;)nNR&sub2;R&sub3; ist; und
Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl oder Thiazoyl ist.
4.
Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei R&sub1; ist:
5. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei R&sub1; ist:
6. Verbindung nach Ansprüchen 1-3, wobei R&sub1; ist
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 4-6, wobei
X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (CH&sub2;)nOR&sub4; oder (CH&sub2;)nNR&sub2;R&sub3; ist; und
Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl oder Thiazoyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die ist:
3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaptho [2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-carbonsäure(2-fluorophenyl)amid
(Va, Ar = 2-FPh)
3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2'3',4,5]imidazo[1,2a]pyridin-4-carbonsäure(2,6-
difluorphenyl)amid(Vb, Ar = 2,6-diFPh)
5-Ethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2-
fluorphenyl)amid (VIa, Ar = 2-FPh, R = Et)
5-(2-Methoxyethyl)3-oxo-1,2,3,5 tetrahydronaptho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2-
fluorphenyl)amid (Ar = 2-FPh, R = MeOCH&sub2;CH&sub2;)
5-[2-Benzylmethylamino)ethyl-3-oxo-1,2,3,5,-tetrahydronaphtho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-
carbonsäure(2-fluorphenyl)amid (Ar = 2-FPh, R = Bz(Me)NCH&sub2;CH&sub2;)
5-[2-(Benzylmethylamino)ethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-
carbonsäure(2,6-difluorphenyl)amid (Ar = 2,6-diFPh, R = Bz(Me)NCH&sub2;CH&sub2;)
5-[2-(Methylamino)ethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-
carbonsäure(2-fluorphenyl)amidhydrochlorid (Ar = 2-FPh, R = MeNHCH&sub2;CH&sub2;)
5-[2-Methylamino)ethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-
Carbonsäure(2,6-difluorphenyl)amidhydrochlorid(Ar = 2,6-diFPh, R = MeNHCH&sub2;CH&sub2;)
5-Ethoxymethyl-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',3',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2,6-
difluorphenyl)amid (Ar = 2,6-diFPh, R = EtOCH&sub2;)
3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',1',4,5]imidazo[1,2a]pyridin-4-carbonsäure(2-fluorphenylamid)
(XIa, Ar = 2-FPh, R = H)
5-(2-Methoxyethyl)-3-oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[2',1',4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-4-carbonsäure(2-
fluorphenylamid)(XIb, Ar = 2-FPh, R =CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;) und
3-Oxo-1,2,3,5-tetrahydronaphtho[1'2',4,5]imidazo[1,2a]pyridin-4-carbonsäure(2-fluorphenylamid)
(XV, Ar = 2-FPh, R = H).
9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung, definiert nach einem der
Ansprüche 1-8, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, die 5 bis 500 mg/kg pro Dosis enthält.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder der pharmazeutischen
Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 zur Verwendung beim Behandeln von Störungen des
Zentralnervensystems, wie etwa Angst Zuckungen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfen oder Benzodiazepin-
Arzneiüberdosis.
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