DE60026848T2 - C-6 ringsubstituierte pyridoä1,2-aübenzimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems - Google Patents

C-6 ringsubstituierte pyridoä1,2-aübenzimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von C-6-substituierten Pyrido[1,2-a]benzimidazol-Derivaten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Verbindungen sind Liganden für die BZD-Stelle auf GABA-A-Rezeptoren und sind somit nützlich für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Gamma-Aminobuttersäure-A(GABA-A)-Rezeptor ist der häufigste inhibitorische Rezeptor im Gehirn von Säugern. Er besteht aus einer heteropolymeren Struktur, die einen Chlorid-Ionenkanal bildet, und trägt mehrere Erkennungsstellen für die Bindung modulatorischer Moleküle. Die Bindung von GABA an ihre spezifische Erkennungsstelle auf dem GABA-A-Rezeptor öffnet den Ionenkanal und ermöglicht, daß Chlorid-Ionen in die Nervenzelle strömen. Dieser Vorgang hyperpolarisiert die Zellmembran jenes Neurons und macht dadurch die Zelle weniger reaktiv gegenüber Anregungsstimuli. Der Chlorid-Ionenstrom kann auch durch verschiedene Arzneistoffe reguliert werden, die als positive oder negative Modulatoren des GABA-A-Rezeptors dienen (Smith und Olsen, Trends Pharm. Sci., 1995, 16, 162; Stephenson, Biochem. J., 1995, 310, 1). Der sogenannte Benzodiazepin(BZD)-Rezeptor ist eine Stelle für solche allosteren Modulatoren auf dem GABA-A-Rezeptor. Diese Stelle vermittelt zwei entgegengesetzte Effekte, einen, der die Wirkung von GABA verstärkt („positive" Wirksamkeit), und den anderen, der die Wirkung von GABA vermindert („negative" Wirksamkeit). Mittel, die GABA-Rezeptor/Chlorid-Ionenkanal-Funktionen über die BZD-Stelle erleichtern, werden als Agonisten bezeichnet, während Mittel, die eine solche Funktion vermindern, als inverse Agonisten bezeichnet werden. Antagonisten an dieser Stelle blockieren die Wirkungen von Agonisten oder inversen Agonisten, indem sie ihre Bindung kompetitiv hemmen. Es ist somit möglich, eine Reihe von Verbindungen zu haben, in denen Mitglieder in gleicher Weise an die BZD-Stelle binden, aber gleiche und entgegengesetzte regulatorische Wirkungen auf den GABA-A-Rezeptor/Chlorid-Ionenkanal besitzen. Auch ist innerhalb der Reihe ein Aktivitätskontinuum möglich (Takada, S. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1738). So können BZD-Rezeptor-Liganden ein breites Spektrum pharmakologischer Wirkungen induzieren, die von muskelentspannenden, hypnotischen, sedativen, anxiolytischen und krampflösenden Wirkungen, erzeugt durch vollständige oder teilweise Agonisten („positiv"), bis zu krampferzeugenden, antiberauschenden und anxiogenen Wirkungen, erzeugt durch inverse Agonisten („negativ"), reichen. (Ein weiteres Verständnis dieses Bereichs kann entnommen werden aus: Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research, Academic Press, Bd. 14, 985, S. 165–322; Skolnick, P. et al. GABA und Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Hrg., 1987, S. 99–102 und darin zitierten Literaturstellen.)
  • Die Benzodiazepine sind eine Klasse von Verbindungen, die mit hoher Affinität an den BZD-Rezeptor binden. Die meisten gebräuchlichen Arzneistoffe sind Liganden für den Rezeptor vom Agonisten-Typ. Solche Verbindungen sind im allgemeinen nützlich wegen ihrer krampflösenden, anxiolytischen, sedativen und muskelentspannenden Effekte. Antagonisten der BZD-Bindungsstelle sind somit nützlich für die Behandlung einer Überdosis von Benzodiazepin-Arzneistoff und inverse Agonisten sind nützlich für die Behandlung von Alkoholismus.
  • Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit neuartigen Materialzusammensetzungen und deren Verwendung. Verbindungen mit einer gewissen strukturellen Ähnlichkeit zu denjenigen der vorliegenden Erfindung sind beschrieben in Rida, S. M. et al. J. Het. Chem. 1988. 25, 1087; Soliman, F. S. G. et al. Arch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y. M. et al. UdSSR-Patent SU 1027166 (Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta, S. et al. Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2787. Zusätzlich sind verwandte Verbindungen offenbart in den U.S.-Patenten Nrn. 5,817,668, 5,817,668, 5,639,760, 5,521,200 und 5,922,731. Die neuartigen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen nach dem Stand der Technik darin, daß sie einen Ringsubstituenten in der 6-Position des A-Rings enthalten.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindung der folgenden Erfindung gerichtet:
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3, X und n sind, wie definiert in Anspruch 1. Die Verbindungen von Formel 1 sind nützlich bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. Die Verbindungen sind Liganden für die BZD-Bindungsstelle auf GABA-A-Rezeptoren und sind somit nützlich als Muskelrelaxantien, Hypnotika/Sedativa, einschließlich Schlafhilfen, Anxiolytika, Antidepressiva, Antikonvulsiva/Antiepileptika, Anti-Rauschmittel und Gegenmittel für Arzneimittelüberdosierung.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen von Formel 1 als den aktiven Inhaltsstoff enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Konvulsionen, wie etwa epileptischen Anfällen, Angstzustand, Depression, Muskelkrämpfen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörungen (ADHD) und Benzodiazepin-Überdosierungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Genauer ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel gerichtet:
    Figure 00040001
    wobei:
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-8Alkyl (einschließlich geradkettigem C1-8Alkyl und verzweigtkettigem C3-8Alkyl); Halogen; PerfluorC1-4alkyl; Hydroxy; C1-4Alkoxy; Amino; Di(C1-4alkyl)amino; Amino(C1-8alkyl)amino; Nitro; C1-4Alkoxycarbonyl; und C1-4Alkylthio; es können bis zu drei unabhängige R1-Substituenten am Ring vorliegen (n = 1–3); R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, C1-8Alkyl, Halogen oder C1-4Alkoxy;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-6Alkyl (einschließlich geradkettigem C1-6Alkyl und verzweigtkettigem C3-8Alkyl); Aryl(C1-C8)alkyl; Heteroaryl(C1-4)alkyl; (R4)2N(CH2)p, wobei R4 gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4Alkyl, Aralkyl, Aryl oder substituiertem Aryl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo, und p 1–5 ist; oder R4 zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe bilden kann, ausgewählt aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Indolyl; Indolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl oder Indazolyl, vorzugsweise Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl; R5O(CH2)p, wobei R5 ausgewählt ist aus C1-4Alkyl, Aralkyl, Aryl oder substituiertem Aryl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo und p 1–5 ist; und R5S(CH2)p, wobei R5 und p sind, wie oben definiert; R2 ist vorzugsweise H oder C1-6Alkyl;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl; substituiertem Aryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus C1-8Alkyl, Halo, PerfluorC1-4alkyl, Hydroxy, C1-4Alkoxy, Amino, Nitro, Di(C1-4alkyl)amino, C1-4Alkoxycarbonyl, AminoC2-6alkoxy, C1-8AlkylaminoC2-6alkoxy, Di(C1-8alkyl)aminoC2-6alkoxy oder C1-4Alkylthio; einer Heteroarylgruppe ausgewählt aus Pyridyl; Thiazolyl; Thiophenyl; Furyl; Indolyl; Imidazolyl; Benzothiophenyl; Pyridazinyl; Pyrimidinyl; Indolinyl; Chinolinyl; Indazolyl; Benzofuryl; Triazinyl; Pyrazinyl; Isochinolinyl; Isoxazolyl; Thiadiazolyl; Benzothiazolyl; Triazolyl; oder Benzotriazolyl; einer substituierten Heteroarylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Oxo, Halo, PerfluorC1-4alkyl, Nitro, Amino, C1-4Alkylthio, C1-4Alkoxy, C1-4Alkylamino, Di(C1-4alkyl)amino, Carboxy oder C1-4Alkoxycarbonyl; und Cycloalkyl, das 3–8 Kohlenstoffatome aufweist; R3 ist vorzugsweise Aryl, Haloaryl, C1-4Alkoxyaryl oder Heteroaryl;
    X ein heterozyklischer oder carbozyklischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Dioxaazaspirodecanyl, Thiadiazolyl, Purinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Indolyl; Cyclo(C3-8)alkyl; Phenyl; und Naphthyl; ein substituierter heterozyklischer, carbozyklischer oder Arylring (wie definiert in Anspruch 1), wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C1-8Alkyl (einschließlich geradkettigem C1-8Alkyl oder verzweigtkettigem C3-8Alkyl), Halogen, PerfluorC1-4alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Oxo, C1-4Alkoxy, C1-4Alkylamino, Di(C1-4alkyl)amino, C1-4Alkoxycarbonyl, C1-4AlkoxyC1-4alkylcarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo; Heteroaryl und C1-4Alkylthio; vorzugsweise ist X ein heterozyklischer Ring;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Wie hierin verwendet, schließen die Begriffe „Alkyl" und „Alkoxy", ob allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, sofern nicht anders angegeben, gerade und verzweigte Ketten mit 1–8 Kohlenstoffatomen ein. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methyl-2-Butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl ein. Alkoxyreste sind Sauerstoffether, die aus den vorstehend beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen gebildet sind. Der Begriff „Aryl" soll Phenyl und Naphthyl einschließen. Der Begriff „'Halo" schließt, sofern nicht anders angegeben, Brom, Chlor, Fluor und Jod ein. Der Begriff „Cycloalkyl, soll Cycloalkylgruppen mit 3–8 Kohlenstoffatomen einschließen. Der Begriff „Aralkyl" soll eine Arylgruppe einschließen, die an eine C1-8Alkylgruppe gebunden ist, vorzugsweise eine C1-4Alkylgruppe (z.B. Benzyl, Phenylethyl).
  • Der Begriff „Heteroaryl" soll einen aromatischen Ring einschließen, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, der fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wie etwa, aber ohne Beschränkung hierauf, Pyridyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Furyl, Indolyl, Imidazolyl, Benzothiophenyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Indolinyl, cuinolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Isocuinolinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiazyolyl, Triazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolyl und der gleichen.
  • Der Begriff „heterozyklischer Ring" soll eine gesättigte, teilweise ungesättigte, teilweise aromatische oder aromatische Ringstruktur einschließen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, die fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wie etwa, aber ohne Beschränkung hierauf, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Dioxaazaspirodecanyl, Thiadiazolyl, Purinyl, Benzothiphenyl, Benzothiazolyl, Indolyl und dergleichen. Der Begriff „carbozyklischer Ring" soll eine gesättigte, teilweise ungesättigte, teilweise aromatische oder aromatische Ringstruktur einschließen, wie etwa, aber ohne Beschränkung hierauf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Wenn eine bestimmte Gruppe, (z.B. Aryl, Heteroaryl) substituiert ist, kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen (vorzugsweise einen bis fünf, bevorzugter einen bis drei, am bevorzugtesten einen oder zwei Substituenten), die unabhängig aus den aufgelisteten Substituenten ausgewählt sind. Mit Bezugnahme auf Substituenten bedeutet der Begriff „unabhängig", daß, wenn mehr als ein solcher Substituent möglich ist, solche Substituenten gleich oder verschieden voneinander sein können.
  • Wie hierin verwendet, soll die Abkürzung „Ph" Phenyl bedeuten, soll „Me" Methyl bedeuten, soll „Et" Ethyl bedeuten, soll „MeOH" Methanol bedeuten, soll „EtOH" Ethanol bedeuten und soll „EtOAc" Ethylacetat bedeuten.
  • Diejenigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Einheit enthalten, können mit den Fachleuten bekannten Techniken in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden. Geeignete Säuren, die für diesen Zweck eingesetzt werden können, schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoisäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Cyclohexanamidoschwefelsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoisäure, 2-Acetoxybenzoisäure oder Saccharin und dergleichen ein. Im allgemeinen können die Säureadditionssalze durch Umsetzen der freien Base von Verbindungen von Formel 1 mit der Säure und Isodieren des Salzes hergestellt werden.
  • Wo die Verbindungen gemäß diese Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie dementsprechend als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Man sollte verstehen, daß alle solche Isomere und Mischungen davon im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorliegen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen von Formel 1 werden hergestellt, wie im folgenden Schema umrissen:
  • SCHEMA
    Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Genauer wurde eine geeignet substituierte Benzoesäure (24) mit Natriumazid oder unter anderen geeigneten Bedingungen, von denen bekannt ist, daß sie eine Curtius-Umlagerung fördern, behandelt, um ein substituiertes Nitroanilin (25) zu bilden. Behandlung des Nitroanilins (25) mit einem geeigneten Nukleophil, wie etwa zum Beispiel Piperidin, Imidazol, Thiazol oder Morpholin, ergibt unter Verdrängung von Chlor das Nitroanilinprodukt (26 im Falle von Piperidin). Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen (100–125°C) durchgeführt. Alternativ kann Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildung durch geeigneten Schutz des Anilin-Stickstoffes von 25, gefolgt von metallorganischen Kopplungsreaktionen, z.B. Organokupferkopplung, um Phenylsubstitution einzubauen, und Grignardreagens-Bildung, gefolgt von Kondensation mit Ketonen, Eliminierung und Reduktion zu gesättigten carbozyklischen Verbindungen erreicht werden. Im Falle einer Piperidin-Substitution wird Nitroanilin 26 mit Acrylnitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 40°C umgesetzt, um die Cyanoalkylgruppe einzubauen. Das resultierende Material wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd/C, in einem Lösemittel, wie etwa zum Beispiel Ethanol, umgesetzt, um ein Aminonitril zu bilden, das dann mit Ethoxycarbonylacetimidat-Hydrochlorid unter Rückflußbedingungen umgesetzt wird, um 1-Cyanoethyl-2-(ethoxycarbonylmethyl)-Derivat 27 zu bilden. Das Cyaonoalkyl-Derivat (27) wird dann mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert, um das 1-(Ethoxycarbonylethyl)-2-(ethoxycarbonylmethyl)-Derivat (28) zu bilden. Reaktion des Diesters (28) mit einer Base, wie etwa zum Beispiel Natriumethoxid, liefert das entsprechende Ethylester-Derivat (29). In dieser Stufe kann der N-5-Stickstoff unter basischen Bedingungen für diejenigen Verbindungen der Erfindung, wo R2 von Wasserstoff verschieden ist, weiter substituiert werden. Reaktion des Ethylesters (29) mit einem Amin, wie etwa zum Beispiel 2,6- Difluoranilin, in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa zum Beispiel Xylol, bei Rückflußtemperaturen liefert das substituierte Benzimidazol-4-carboxamin-Derivat (10).
  • Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry. Hrg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten anschließenden Schritt unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren abgespalten werden.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen oder Salze davon, als der aktive Inhaltsstoff, innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Kompoundierungstechniken vermischt, wobei der Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, abhängig von der für die Verabreichung gewünschten Form des Präparats, z.B. oral oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. So schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe für flüssige orale Präparate, wie etwa zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen ein; für feste orale Präparate, wie etwa zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform dar, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken mit Zucker oder einem magensaftresistenten Überzug beschichtet werden. Für parenterale Zubereitungen wird der Trägerstoff üblicherweise steriles Wasser umfassen, obgleich andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel für solche Zwecke wie Unterstützung der Löslichkeit oder für die Konservierung, einbezogen werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Falle geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden vorzugsweise pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelfüllung und dergleichen, von etwa 0,5 bis etwa 20 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, obgleich andere Einheitsdosierungen eingesetzt werden können.
  • Bei therapeutischer Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems in Säugern können die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von etwa 0,01 bis 5 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei therapeutischer Verwendung als ein Anxiolytikum können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 0,01 bis 5 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei therapeutischer Verwendung als ein Antikonvulsivum/Antiepileptikum können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 0,01 bis 5 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei therapeutischer Verwendung als ein Mittel zur Behandlung von Benzodiazepin-Überdosierungen können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 0,01 bis 5 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei therapeutischer Verwendung als ein Sedativum/Hypnotikum liegt eine therapeutisch wirksame Menge bei von etwa 0,01 bis 5 mg/kg pro Tag. Als ein Muskelrelaxans können etwa 0,01 bis 5 mg/kg pro Tag der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen und Häufigkeit der Verabreichung für einen bestimmten Erkrankungszustand oder eine bestimmte Störung liegt innerhalb der experimentellen Fähigkeiten eines Fachmannes.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung in größerem Detail und sollen die Erfindung veranschaulichen, sie aber nicht beschränken. Alle Verbindungen wurden mit einer Vielzahl von Methoden identifiziert, einschließlich kernmagnetischer Resonanzspektroskopie, Massenspektrometrie und in einigen Fällen Infrarotspektroskopie und Elementaranalyse. Kernmagnetische Resonanzdaten (300 MHz NMR) werden in Teilen pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan angegeben. Massenspektrendaten werden in Masse/Ladungs(m/z)- Einheiten angegeben. Sofern nicht anders angegeben, wurden die in den Beispielen verwendeten Materialien von ohne weiteres zugänglichen kommerziellen Lieferanten erhalten oder mit den Fachleuten bekannten Standardmethoden synthetisiert.
  • Beispiel 1.
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-(2,6-Difluorphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-(1-piperidinyl)-(#10).
    • A. Darstellung von 3-(1-Piperidinyl)-2-nitroanilin (26). Verbindung (25) wurde aus Verbindung (24) mit dem in W. N. White und J. R. Klink J. Org. Chem. 1977, 42, 166, beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine Mischung von 5 g (0,03 mol) 3-Chlor-2-nitroanilin (25) und 15 ml Piperidin wurde für 1,5 h auf 120°C erhitzt, die Mischung wurde abgekühlt, und überschüssiges Piperidin wurde unter verringertem Druck abgedampft, während die Wasserbadtemperatur unter 50°C gehalten wurde. Nach Abkühlung wurde der Rückstand in Methylenchlorid erneut gelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 26 als einen braunen Sirup zu liefern, der unter Argon aufbewahrt wurde. MS m/z = 222 (M + H). 300-MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,10 (t, 1H), 6,30–6,40 (m, 2H), 4,80 (s, breit, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,55–1,70 (m, 4H), 1,49–1,54 (m, 2H). Verbindung 26 wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • B. 1-(2-Cyanoethyl)-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(1-piperidinyl)benzimidazol (27). Eine 40% Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in MeOH (2,6 ml) wurde zu einer Lösung von 3-(1-Piperidinyl)-2-nitroanilin 26 (6,4 g, 0,03 mol) in Dioxan (70 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Acrylnitril (3,0 g, 0,06 mol) wurde tropfenweise zur Reaktionsmischung zugegeben, und die resultierende exotherme Reaktion wurde mittels eines äußeren Eisbades kontrolliert, so daß die Temperatur nicht über 35–40°C hinaus anstieg. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und unter Vakuum konzentriert, während die Wasserbadtemperatur unter 50°C gehalten wurde, um einen dunkelgelben Sirup zu ergeben (10,0 g). Diese luftempfindliche Cyanoalkylverbindung wurde sofort in 200 ml Ethanol und 30 ml THF (Tetrahydrofuran) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 10% Pd/C (1,5 g) behandelt, in eine Parr-Flasche gegeben und bei 50–60 psig für 3–4 h hydriert. Das resultierende Aminonitril wurde unter inerter Atmosphäre mit Ethoxycarbonylacetimidat-Hydrochlorid (5,8 g, 0,03 mol) behandelt, unter Rückfluß für 12 h erhitzt und über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um einen grauen Rückstand zu liefern, der in Methylenchlorid erneut gelöst, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde auf einer Waters-prep-500-HPLC (Ethylacetat:Hexan, 1:1) gereinigt, um Cyanoalkylbenzimidazol 27 als einen blaßgelben Sirup zu ergeben. MS m/z = 341 (M + H). 300-MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,40 (t, 2H, CH 2N), 4,20 (q, 2H, CH 2CH3), 4,05 (s, 2H, CH 2CO2), 3,50 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (t, 3H).
    • C. 1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(1-piperidinyl)benzimidazol (28). Cyanoalkyl-Derivat 27 (5,02 g, 0,015 mol) wurde mit 6N ethanolischem HCl (60 ml) behandelt und die Mischung wurde unter Argon für 14 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, der mit Eis und Wasser behandelt, mit 15% NaOH (pH = 8–10) neutralisiert und in Methylenchlorid hinein extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, um den gewünschten Diester 28 als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: mp 82–85°C. MS m/z = 388 (M + H). 300-MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,5 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,45 (t, 2H, CH 2N), 4,18–425 (q, 2H), 4,10 (s, 2H, CH 2CO2), 4,05–4,14 (q, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,24–1,31 (t, 3H), 1,12–1,23 (t, 3H).
    • D. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-ethoxycarbonyl, 1,2,3,5-Tetrahydro-3-oxo-6-(1-piperidinyl)-(29). Natrium (1,18 g, 0,05 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von absolutem EtOH (60 ml) unter Argon zugegeben, bis sich alle Feststoffe lösten. Das Diester-Derivat 28 (4,90 g, 0,013 mol) in 10 ml Ethanol wurde tropfenweise zur so hergestellten Natriumethoxid-Lösung zugegeben, und die Mischung wurde für 24 h gerührt. Sie wurde dann im Vakuum zu einem gelben Feststoff konzentriert, der in Wasser (20 ml) suspendiert wurde, und der pH wurde dann durch Zugabe von 1N HCl auf 8–10 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um Derivat 29 als einen Feststoff zu ergeben: mp 206–208°C. MS m/z = 342 (M + H). 300-MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 11,00 (s, breit, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,90 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
    • E. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-(2,6-Difluorphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-(1-piperidinyl)-(10). Ethylester 29 (7,10 g, 0,02 mol) und 2,6-Difluoranilin (7,5 g, 0,058 mol) wurden in Xylolen (180 ml) zusammengebracht und für 6 h auf Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um 10 (8,5 g) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, der mit ethanolischer HCl-Lösung behandelt wurde, um das Monohydrochloridsalz zu liefern. Dieses Material wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid und 95% Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (10) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: mp 240–241°C. MS m/z = 425 (M + H). 300-MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,85 (s, br, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,25–7,39 (m, 3H), 7,15–7,24 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,00–3,20 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 1,70–1,80 (m, 4H), 1,55–1,65 (m, 2H). Analyse berechnet für C23H22F2N4O2·HCl·0,5H2O: C, 58,79; H, 5,15; Cl, 7,54; N, 11,92; KF, 1,92. Gefunden: C, 58,99; H, 4,94; Cl, 7,19; N, 11,93; KF, 0,88.
  • Die Verbindungen 9 und 11 (siehe Tabelle 1) wurden in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von 2-Fluoranilin bzw. 4-Methoxyanilin anstelle von 2,6-Difluoranilin in Schritt E hergestellt. Verbindung 4 wurde in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von Morpholin anstelle von Piperidin in Schritt A hergestellt. Verbindung 14 wurde in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von Thiomorpholin anstelle von Piperidin in Schritt A und 2-Fluoranilin anstelle von 2,6-Difluoranilin in Schritt E hergestellt. Die Verbindungen 3, 7 und 8 wurden in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von Morpholin anstelle von Piperidin in Schritt A und 2-Fluoranilin, 4-Methoxyanilin bzw. 3-Methoxyanilin anstelle von 2,6-Difluoranilin in Schritt E hergestellt. Verbindung 5 wurde in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin-4-yl anstelle von Piperidin in Schritt A hergestellt. Verbindung 6 wurde in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin-4-yl anstelle von Piperidin in Schritt A und 2-Fluoranilin anstelle von 2,6-Difluoranilin in Schritt E hergestellt.
  • Figure 00150001
  • Beispiel 2.
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanyl)]-(#20).
    • A. 3-Chlor-2-nitro-N-(2-cyanoethyl)anilin (30). Triton B (0,04 ml, 4 Mol%) wurde zu einer Lösung von 25 (1,0 g, 5,8 mmol) in Dioxan (20 ml) zugegeben. Nach Abkühlung auf 0°C wurde Acrylnitril (1,53 ml, 23 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde Säulenchromatographie (CHCl3) unterworfen, um 30 zu ergeben. MS MH+ 226,0. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,69 (t, 2H, J = 6,86 MHz, J = 6,78 MHz), 3,62 (t, 2H, J = 5,99 MHz, J = 6,15 MHz), 5,85 (m, 1H, NH), 6,74 (d, 1H, J = 8,57 MHz), 6,87 (d, 1H, J = 8,57 MHz), 7,28 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 8,57 MHz).
    • B. 3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspirol[4,5]decanyl)]-2-nitro-N-(2-cyanoethyl)anilin (31). Verbindung 30 (23 g, 0,1 mol) und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (35 g, 0,24 mol) wurden über Nacht auf 80°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde durch Säulenchromatographie (1:4 EtOAc/Hexan) getrennt, um 31 zu ergeben. MS MH+ 333,1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,83 (t, 4H, J = 6,86 MHz, J = 7,71 MHz), 2,67 (t, 2H, J = 8,57 MHz, J = 8,57 MHz), 3,14 (t, 4H, J = 4,28 MHz, J = 5,23 MHz), 3,58 (m, 2H), 3,99 (s, 4H), 6,05 (m, 1H, NH), 6,33 (d, 1H, J = 9,0 MHz), 6,46 (d, 1H, J = 9,1 MHz), 7,22 (t, 1H, J = 9,0 MHz, J = 9,1 MHz).
    • C. 3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspirol[4,5]decanyl)]-2-amino-N-(2-cyanoethyl)anilin (32). Eine Lösung von 31 (11,1 g) in EtOAc (50 ml) wurde in eine Hydrierflasche gegeben und die Flasche wurde mit Stickstoff gespült. Palladium (10% Pd/C, 2,2 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde einer Hydrierung unter 53 psig für 2 Std. unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum eingedampft, um 32 zu ergeben. MS MH+ 303,1. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,86 (m, 4H), 2,72 (t, 2H, J = 7,71 MHz, J = 7,81 MHz), 2,88 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 7,71 MHz, J = 7,81 MHz), 3,9 (s, 4H), 6,05 (m, 1H, NH), 6,46 (d, 1H, J = 9,0 MHz), 6,59 (d, 1H, J = 8,57 MHz), 6,67 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 9,0 MHz).
    • D. 1-(2-Cyanoethyl)-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanyl)]-benzimidazol (33). Eine Lösung von 32 (7,5 g, 0,025 mol), Ethylethoxycarbonylacetimidat (14,6 g, 0,075 mol) in EtOH (100 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde unter Vakuum eingedampft und die Mischung wurde durch Säulenchromatographie (1:3 EtOAc/Hexan) gereinigt, um 33 zu ergeben. MS MH+ 399,0. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,21–1,30 (m, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,97 (m, 4H), 2,95 (t, 1H, J = 7,7 MHz, J = 7,7 MHz), 3,63 (m, 4H), 4,03 (s, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,46 (t, 2H, J = 8,57 MHz, J = 7,7 MHz), 6,69 (d, 1H, J = 9,0 MHz), 6,85 (d, 1H, J = 9,43 MHz), 7,17 (t, 1H, J = 9,43 MHz, J = 9,0 MHz).
    • E. 1-[-2-(Ethoxycarbonylmethyl)ethyl]-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanyl)]benzimidazol (34). Eine Lösung von 33 (7,5 g, 0,019 mol) in 1N HCl/ETOH (120 ml) wurde für 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann zu Wasser (20 ml) zugegeben und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Das Lösemittel wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 34 zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. MS MH+ 446,6. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,15–1,25 (m, 6H), 1,98 (m, 4H), 2,06 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,0 (s, 4H), 4,05–4,15 (m, 4H), 4,41 (t, 2H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 6,65 (d, 1H, J = 8,51 MHz), 6,89 (d, 1H, J = 8,57 MHz), 7,14 (t, 1H, J = 8,51 MHz, J = 8,57 MHz).
    • F. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-ethoxycarbonyl, 1,2,3,5-Tetrahydro-3-oxo-6-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanyl)]-(35). Eine Lösung von 34 (3,85 g, 0,0086 mol) in EtOH (20 ml) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,37 g, 0,016 mol) in EtOH (50 ml) unter Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, bevor der pH durch tropfenweise Zugabe von 1N HCl in EtOH auf 7–8 eingestellt wurde. Das Lösemittel wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde Säulenchromatographie (EtOAc) unterworfen, um 35 zu ergeben. MS MH+ 399,7. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,48 (t, 3H, J = 8,57 MHz, J = 6,89 MHz), 1,95 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 8,57 MHz, J = 7,7 MHz), 3,20 (m, 4H), 4,0 (s, 4H), 4,20–4,32 (m, 4H), 6,96 (d, 1H, J = 7,71 MHz), 7,13 (d, 1H, J = 8,57 MHz), 7,27 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 7,71 MHz).
    • G. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanyl)]-(20). Eine Lösung von 35 (2,0 g, 6,46 mmol) und 2-Fluoranilin (1,1 ml, 19 mmol) in Xylol (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt fiel aus. Der rohe Feststoff wurde abfiltriert und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (1:3 EtOAc/Hexan) gereinigt, um 20 zu ergeben. MS MH+ 465,0. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,0 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 8,5 MHz, J = 7,73 MHz), 3,23 (m, 4H), 4,0 (s, 4H), 4,18 (t, 2H, J = 8,21 MHz, J = 7,99 MHz), 6,88 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 7,71 MHz), 8,44 (t, 1H, J = 8,71 MHz, J = 9,0 MHz). Analyse berechnet für C25H24N4O4F·0,9HCl·0,1H2O: C, 60,16; H, 5,27; N, 11,23; Cl, 7,10. Gefunden: C, 60,76; H, 4,83; N, 11,53; Cl, 7,08.
  • Beispiel 3.
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-1-(4-oxopiperidinyl)-(#23).
  • Eine Lösung von 20 (0,4 g) in THF (5 ml) und 1N HCl in Wasser (5 ml) wurde für 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann zu Wasser (10 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Das Lösemittel wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 23 als ein rohes Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (1:3 EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, um 23 zu liefern. MS MH+ 421,2. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,66 (t, 4H, J = 5,14 MHz, J = 6,0 MHz), 2,89 (t, 2H, J = 6,85 MHz, J = 6,0 MHz), 3,41 (t, 4H, J = 4,71 MHz, J = 5,57 MHz), 4,14 (t, 2H, J = 7,28 MHz, J = 7,71 MHz), 6,8–7,2 (m, 6H), 8,34 (t, 1H, J = 6,86 MHz, J = 7,71 MHz), 11,82 (s, 1H, NH), 1,21 (s, 1H, NH). Analyse berechnet für C23H21N4O3F·0,4HCl·0,5H2O: C, 62,23; H, 5,08; N, 12,62; F, 4,28; Cl, 3,29. Gefunden: C, 62,27; H, 5,13; N, 12,48; F, 4,40; Cl, 2,76.
  • Beispiel 4. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3-trihydro-3-oxo-5-methyl-6-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5]decanyl)]-(#21).
    Figure 00190001
  • MeOH (0,04 ml, 1,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 20 (0,25 g, 0,538 mmol), Triphenylphosphin (Ph3P) (0,42 g, 1,6 mmol), Diethylazodicarboxylat (DEAD) (0,25 ml, 1,6 mmol) in CH2Cl2 (5 m) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde durch Vakuum abgezogen, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt, um 21 zu isolieren. MS MH+ 479,0. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,85–2,05 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 6,42 MHz, J = 7,28 MHz), 2,97–3,05 (m, 2H), 3,29–3,47 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,95 (t, 3H, J = 8,14 MHz, J = 7,71 MHz), 7,08 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 8,48 (t, 1H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 11,96 (s, 1H, NH). Analyse berechnet für C26H27N4O4F·1,8HCl: C, 54,47; H, 5,06; N, 9,66; F, 3,28; Cl, 16,50. Gefunden: C, 54,45; H, 4,64; N, 9,47; F, 3,79; Cl, 16,63.
  • Die Verbindungen 12, 15, 16 und 18 wurden in einer ähnlichen Art und Weise ausgehend von 3, 14, 17 bzw. 9 anstelle von 20 hergestellt.
  • Figure 00200001
  • Beispiel 5
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-(1-imidazolyl)-(#2).
    • A. 3-(1-Imidazolyl)-2-nitroanilin (36). Verbindung 25 (26,7 g, 0,154 mol) und Imidazol (66 g, 0,97 mol) wurden zusammen bei 180°C unter Stickstoff erhitzt. Nach 18 Std. wurde Wasser (400 ml) unter Rühren zugegeben, das Produkt in Methylenchlorid hinein extrahiert und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert, um 36 als einen orangen Halbfeststoff zu ergeben. MS m/e 205 (MH+).
    • B. 3-(1-Imidazolyl-2-nitro-N-(2-cyanoethyl)anilin (37). Eine Lösung von 36 (10,6 g, 52 mmol), 40% Triton-B (1,37 ml, 40 mmol) und Acrylnitril (4,03 g, 76 mmol) in Dioxan (170 ml) wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ether (ca. 200 ml) behandelt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, um 11,3 g 37 zu ergeben.
    • C. 3-(1-Imidazolyl-2-amino-N-(2-cyanoethyl)anilin (38). Verbindung 37 (11,1 g) und Palladium (10% Pd/C, 3 g) in THF (500 ml) wurden unter 50 psig Wasserstoff für 18 Std. geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um 38 als einen Sirup zu liefern.
    • D. 1-(2-Cyanoethyl)-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(1-imidazolyl)benzimidazol (39). Ethylethoxycarbonylacetimidat (29 g) wurde zu einer Lösung von 38 (11 g, 0,048 mol) in EtOH (240 ml). zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2,5 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht absetzen gelassen. Das Lösemittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen und konzentriert, um 39 als einen weißen Feststoff zu liefern, der aus EtOH/Wasser umkristallisiert wurde.
    • E. 1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(1-imidazolyl)benzimidazol (40). Eine Lösung von 39 (5,8 6) in 6N HCl/EtOH (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und mit 15% NaOH/Wasser bis zu einem pH von 10 neutralisiert. Das Produkt wurde in Methylenchlorid hinein extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, um 40 als einen Sirup zu ergeben.
    • F. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-ethoxycarbonyl, 1,2,3,5-Tetrahydro-3-oxo-6-(1-imidazolyl)-(41). Eine Lösung von 40 (5,3 g) und Natrium (0,62 g) in Ethanol (65 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser (30 ml) behandelt, mit 1N HCl in Wasser bis zu einem pH von 10 neutralisiert, und Feststoff fiel aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 41 zu ergeben. MS MH+ 325.
    • G. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-(1-imidazolyl)-(2). Eine Lösung von 41 (1,20 g, 3,0 mmol) und 2-Fluoranilin (0,67 g) in Xylolen (40 ml) wurde unter Rückfluß für 4 Std. erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, mit 6N HCl in EtOH behandelt, mit Ether trituriert und filtriert, um einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben, der aus 95% EtOH umkristallisiert wurde, um 2 zu ergeben. MS MH+ 390. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (t, 2H), 4,43 (t, 2H, J = 5,14 MHz, J = 6,0 MHz), 6,92–6,97 (m, 1H), 7,04–7,08 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 9,53 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). Analyse berechnet für C21H16FN5O2·HCl·0,5H2O: C, 58,00; H, 4,17; N, 10,19; H2O, 2,07. Gefunden: C, 57,91; H, 4,08; N, 16,02; H2O, 1,04.
  • Verbindung 1 (siehe Tabelle 1) wurde in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von 2,6-Difluoranilin anstelle von 2-Fluoranilin in Schritt G hergestellt. Verbindung 17 wurde in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung von 2-Aminothiazol anstelle von 2-Fluoranilin in Schritt G hergestellt.
  • Beispiel 6.
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3-trihydro-3-oxo-5-methyl-6-(1-imidazolyl)-(#13).
  • MeOH (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von freier Base 2 (1,6 g, 4,1 mmol), Ph3P (3,23 g), 12,3 mmol), DEAD (1,95 ml, 12,3 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösemittel wurde durch Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (2% MeOH/CHCl3) gereinigt, um 13 zu ergeben. MS MH+ 404,0. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ 2,80 (t, 2H, J = 6,00 MHz, J = 5,14 MHz), 3,24 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 5,14 MHz, J = 6,0 MHz), 6,92–6,97 (m, 1H), 7,0–7,08 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (t, 1H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 11,79 (s, 1H, NH). Analyse berechnet für C22H18N5O2F·2,7HCl: C, 53,00; H, 4,13; N, 14,05; F, 3,81; Cl, 19,21. Gefunden: C, 53,21; H, 4,23; N, 13,68; F, 3,69; Cl, 19,70.
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Beispiel 7.
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3-trihydro-3-oxo-5-methyl-6-(1-piperazinyl)-(#19).
    • A. 3-(4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2-nitro-N-(2-cyanoethyl)anilin (42). Eine Mischung von 30 (3,50 g, 0,016 mol) und t-Butoxycarbonylpiperazin (5,77 g, 0,031 mol) wurde für 18 Std. bei 120°C erhitzt, abgekühlt und in Ethanol (100 ml) gelöst, aus dem ein gelber kristalliner Feststoff 42 ausfiel (MS MH+ 376).
    • B. 3-(4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2-nitro-N-(2-cyanoethyl)anilin (43). Eine Lösung von 42 (1,00 g, 0,003 mol) und 10% Pd-C-Katalysator (0,052 g) in THF (15 ml) wurde unter 45–50 psig Wasserstoff bei 48 Std. geschüttelt. Filtration und Verdampfung ergab einen purpurnen Feststoff, der durch Flashsilica (9515 Methylenchlorid:Methanol als Elutionsmittel) hindurchgegeben wurde, um 43 als einen schmutzig-weißen kristallinen Feststoff zu liefern.
    • C. 1-(2-Cyanoethyl)-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) benzimidazol (44). Eine Lösung von 43 (2,20 g, 0,006 mol) und Ethylmalonylchlorid (0,98 g, 0,007 mol) in Ethylacetat (20 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Weitere 0,10 ml Ethylmalonylchlorid wurden hinzugegeben und die Reaktion wurde für 4 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde ein hell purpurner Feststoff 44 abfiltriert und isoliert.
    • D. 1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(1-piperazinyl)benzimidazol (45). Eine Lösung 44 (0,50 g, 0,001 mol) in Ethanol (25 ml) wurde mit wasserfreiem HCl-Gas behandelt, bis der Rückfluß aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich für 15 min, unter Rückfluß gekocht, bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (3,0 ml) gelöst, mit 3N NaOH-Lösung basisch gemacht, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um Diester 45 als ein leicht gefärbtes Öl zu ergeben.
    • E. 1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-2-(ethoxycarbonylmethyl)-4-(4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)benzimidazol (46). Eine Lösung von 45 (0,68 g, 0,002 mol), Di-t-butyldicarbonat (0,47 g, 0,002 mol), Wasser (3 ml) und Dioxan (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und dann mit Methylenchlorid (20 ml) und 3N NaOH unter gründlichem Mischen behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um 46 als ein gelb-oranges Öl zu ergeben (MS MH+ 489).
    • F. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-ehoxycarbonyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-(4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-(47). Eine Lösung von 46 (0,91 g, 0,002 mol) und Ethanol (9 ml) wurde mit Natrium (0,17 g, 0,007 mol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ethanol wurde verdampft und Wasser (5 ml) wurde zum Rückstand zugegeben. Nach Einstellen auf pH 8 mit 1N HCl bildete sich ein Feststoff 47, der durch Filtration gesammelt wurde (MS MH+ 443,4).
    • G. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-(2,6-Difluorphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro-3-oxo-6-(4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-(48). Verbindung 47 (0,38 g, 0,0008 mol) wurde mit 2-Fluoranilin (0,269 g, 0,002 mol) in Xylol (5 ml) unter Rückfluß über Nacht behandelt. Filtration des Feststoffes, der ausfiel, lieferte 48 als einen cremefarbenen Feststoff (MS MH+ 508,4).
    • H. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-(2-Fluorphenyl)-1,2,3-trihydro-3-oxo-5-methyl-6-(4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-(49). Eine Mischung von 48 (0,071 g, 0,0001 mol), Methanol (0,0138 g, 0,0004 mol), Triphenylphosphin (0,108 g, 0,0004 mol) und THF (5 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,072 g, 0,004 mol) behandelt und bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zu einem Rückstand eingedampft, der durch Flashsilica (95:5 Methylenchlorid:Methanol) hindurchgegeben wurde, um ein Öl zu ergeben. Diethylether wurde zugegeben, was bewirkte, daß sich ein kristalliner Feststoff 49 bildete, der durch Filtration isoliert wurde (MS MH+ 522,2).
    • I. Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl)-1,2,3-trihydro-3-oxo-5-methyl-6-(1-piperazinyl)-(19). Verbindung 49 (0,066 g, 0,0001 mol) wurde mit Trifluoressigsäure (0,643 g, 0,006 mol) in Methylenchlorid (1 ml) bei Raumtemperatur für 2 Std. behandelt. Die Lösemittel wurden verdampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und gründlich mit 3N NaOH vermischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um 0,050 g eines klaren Öls zu ergeben. Dieses Material wurde in Ethanol gelöst und mit Fumarsäure (0,017 g) behandelt. Ein kristalliner Fumarat-Feststoff bildete sich, der durch Filtration isoliert wurde, um 19 als einen weißen Feststoff zu ergeben (MS MH+ 422,5).
  • Beispiel 8.
  • Pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, N-2-Fluorphenyl-1,2,3-trihydro-3-oxo-5-methyl-6-[4-(2-methoxyacetyl)-1-piperazinyl)-(#22).
  • Eine Mischung von 19 (0,030 g, 0,07 mmol), N,N-Diethylaminopropyl-Ni-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (0,027 g, 0,14 mmol), Methoxyessigsäure (0,0064 g, 0,071 mmol) und Methylenchlorid (1 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3N NaOH unter kräftigem Rühren behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, was 22 als einen Feststoff lieferte (MS MH+ 494,2).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf Affinität für die Benzodiazepinstellen des GABA-A-Rezeptors getestet. Da Verbindungen, die an diesen Rezeptor binden, nützlich sein können bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wurden die Verbindungen auch in geeigneten Screens getestet, um spezifische Aktivitäten zu bewerten. Die Ergebnisse der verschiedenen Screens sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Benzodiazepin-Rezeptorbindungstest
  • Ausgewählte Verbindungen, die gemäß den in den folgenden Beispielen angegebenen experimentellen Teilen hergestellt wurden, wurden auf Bindung an die Benzodiazepinstelle des GABA-A-Rezeptors getestet (Williams, M. et al., J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89). Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, die Bindung von Flunitrazepam an präparierte Rezeptoren zu hemmen, wurde untersucht. Für jede Probe wurden Membranen aus ca. 10 mg Gewebe in einem mit K2HPO4 gepufferten Inkubationsmedium (Endkonzentration = 2,0 ml) inkubiert. Die Konzentration an Ligand (3H-Flunitrazepam) betrug ca. 3 nM. Proben wurden 10–20 min. bei 25°C inkubiert, woraufhin das Membranmaterial und gebundener Ligand auf Glasfaserfilterlagen unter Verwendung von Vakuumfiltration gesammelt wurden. Das gesammelte Material wurde mit 10 mM mit HEPES gepufferter Lösung gewaschen, und die Radioaktivität, die mit jeder Probe assoziiert war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie gemessen. Die Bindung des Testarzneistoffs an den Rezeptor wurde durch Vergleich der Menge an radioaktiv markiertem Liganden, die an Kontrollproben gebunden ist, mit der Menge an Ligand, die in Gegenwart des Arzneistoffes gebunden ist, bestimmt. Konzentrations-Reaktions-Daten wurden auf eine Vielzahl von Weisen analysiert. Die IC50 wurde üblicherweise durch Überführen der Daten in ein log-logit-Format, dann Durchführen einer linearen Regressionsanalyse berechnet. Diese Vorgehensweise liefert einen Hill-Koeffizienten ebenso wie den IC50-Wert. Der IC50-Wert ist für alle getesteten Verbindungen in Tabelle 1 in der vierten Spalte vom rechten Rand aufgelistet. Ein IC50-Wert von über 10.000 für eine bestimmte Verbindung würde zeigen, daß die Verbindung in diesem Screen nicht aktiv war. Dies ist ein allgemeiner Screen und Verbindungen, die hier aktiv sind, haben potentielle Nützlichkeit für die Behandlung einer oder mehrerer Störungen des zentralen Nervensystems.
  • Test zur Bestimmung der Unterdrückung von Metrazol-induzierten Konvulsionen in erwachsenen männlichen Mäusen
  • Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit getestet, Metrazol-induzierte Konvulsionen in Mäusen zu verringern (Swinyard, E. A. J. Am. Pharm Assoc. 1949, 38, 201). Männliche CD1-Mäuse wurden wenigstens 16 Stunden gefastet, wurden in gleiche Gruppen unterteilt, und Testverbindungen oder Vehikel wurden parenteral verabreicht. Wasser wurde nicht zurückgehalten, ausgenommen während des Zeitraums der Beobachtungen. Zum Zeitpunkt der vermuteten Peakaktivität wurde Anti-Pentylentetrazol(Anti-Metrazol)-Aktivität durch die subkutane Verabreichung der CD90-Dosis von Metrazol bewertet (die Dosis Metrazol wurde aus der Dosis-Reaktions-Kurve bestimmt, die klonische Konvulsionen in 90% der Tiere erzeugte, die das entsprechende Vehikel für dieses Experiment erhielten).
  • Metrazol wurde in 0,9% Natriumchlorid-Lösung gelöst und sein Dosisvolumen betrug 10 ml/kg. Tiere wurden einzeln für Beobachtung von klonischen Konvulsionen, tonischen Konvulsionen und Tod für einen Zeitraum von 30 min. untergebracht. Testverbindungen, die die klonische Anfallskomponente der Konvulsion in wenigstens 50% der Tiere blockierten, wurden als aktiv angesehen. Der biologische Test wurde als valid angesehen, wenn die Effekte eines bekannten Antikonvulsivums (Positivkontrolle) im selben Experiment nachgewiesen wurden. Aktivität wurde als prozentuale Verringerung klonischer Konvulsionen von der Vehikelgruppe angegeben. Die ED50-Werte von aktiven Verbindungen wurden durch die Probits-Methode berechnet (Finney, D. J. Probit Analysis, London: 1971, Cambridge University Press) und sind in Tabelle 1 aufgelistet. Ein ED50-Wert von mehr als 30 zeigt, daß eine aktive Dosis für die zu testende Verbindung nicht bestimmt worden war. Verbindungen, die in diesem Screen aktiv sind, werden als aktive Antikonvulsions-/antiepileptische Mittel angesehen sowie als potentielle anxiolytische Aktivität besitzend. Die Daten für die Testverbindungen sind in Tabelle 1 als Met. für entweder PO (oral) oder IP (parenteral) Verabreichungswege aufgelistet.
  • Test zur Messung der Unterdrückung von Angst in der erwachsenen männlichen Ratte
  • Die anxiolytische Aktivität ausgewählter Verbindungen der Erfindung wurde untersucht, indem dem ihre Fähigkeit bestimmt wurde, ein Verhalten freizusetzen (zu enthemmen), das durch Bestrafung unterdrückt worden war (Vogel, J. R. et al. Psychopharmacology 1971, 21, 1). Männlichen Ratten wurde für 48 Std. Wasser vorenthalten und wurde für 24 Std. vor dem Test Futter vorenthalten. Nach den ersten 24 Stunden Wasserentzug wurden sie in die Konfliktkammer für eine Trainingsperiode gegeben, in der ihnen 200 mol unbestraftes Lecken aus einer Flasche, die Leitungswasser enthielt, erlaubt wurden. Das Experiment wurde am nächsten Tag durchgeführt. Zum erwarteten Zeitpunkt der Peakaktivität wurden die Tiere in die Kammer gegeben und Zugang zu Leitungswasser zugelassen. Wenn sie nicht tranken, wurde das Experiment nach 5 min. beendet und die Tiere wurden auf Anzeichen von ZNS-Depression bewertet. Ihr erstes Lecken initiiert eine 3-minütige Testsession. Anschließend wurde jedes 20ste Lecken mit einem 0,2-s-langen Schock bestraft, der über das Trinkrohr aus rostfreiem Stahl verabreicht wurde. Mit Vehikel behandelte Kontrolltiere waren allgemeinen willens, eine durchschnittliche Anzahl von 3 bis 8 Schocks pro Testsession zu akzeptieren. Tiere, die mit einem aktiven anxiolytischen Arzneistoff behandelt worden waren, tolerierten signifikant mehr Schocks als die Kontrolltiere. Der Wilcoxon-Ranksummentest (Mann-Whitney-U-Test) wurde verwendet, um auf einen Anstieg (p < 0,05, 1-schwänzig) in der durchschnittlichen Anzahl von Schocks in mit Arzneistoff behandelten Gruppen zu testen, verglichen mit einer gleichzeitig laufenden mit Vehikel behandelten Gruppe. Der biologische Test wird als valid angesehen, wenn die Effekte eines bekannten Anxiolytikums (Positivkontrolle) im selben Experiment nachgewiesen werden. Eine Verbindung wurde als aktiv angesehen, wenn ein signifikanter Unterschied in der durchschnittlichen Anzahl von tolerierten Schocks zwischen der mit Arzneistoff behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe besteht. Die minimalen effektiven Dosen (MED) für die aktiven Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 unter der Überschrift Conf. aufgelistet, wobei PO einen oralen Verabreichungsweg anzeigt. Die MED wurde definiert als die minimale Dosis der Arzneistoffbehandlung, analysiert unter Verwendung des Wilcoxon-Ranksummentests (SAS; Statistical Analysis System, Version 5.16). Wenn der MED-Wert größer als 10 ist, war eine aktive Dosis der zu testenden Verbindung nicht bestimmt worden.
  • Tabelle 1. Biologische Aktivität der Verbindungen von Formel 1 (R1 = H, n = 1):
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele für den Zweck der Veranschaulichung vorgelegt worden sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche fallen.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00330001
    wobei: R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-8Alkyl; Halogen; PerfluorC1-4alkyl; Hydroxy; C1-4Alkoxy; Di(C1-4alkyl)amino; Amino; Amino(C1-8alkyl)amino; Nitro; C1-4Alkoxycarbonyl; und C1-4Alkylthio; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-6Alkyl; ArylC1-8alkyl; HeteroarylC1-4alkyl; (R4)2N(CH2)p, wobei R4 gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4Alkyl, Aralkyl, Aryl oder substituiertem Aryl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo; oder R4 zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Indolyl; Indolinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl und Indazolyl; R5O(CH2)p und R5S(CH2)p, wobei R5 ausgewählt ist aus C1-4Alkyl, Aralkyl, Aryl oder substituiertem Aryl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo; und p eine ganze Zahl von 1–5 ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl; substituiertem Aryl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-8Alkyl, Halo, PerfluorC1-4alkyl, Hydroxy, C1-4Alkoxy, Amino, Nitro, Di(C1-4alkyl)amino, C1-4Alkoxycarbonyl, AminoC2-6alkoxy, C1-8AlkylaminoC2-6alkoxy, Di(C1-8alkyl)aminoC2-6alkoxy oder C1-4Alkylthio; einem Heteroarylring ausgewählt aus Pyridyl; Thiazolyl; Thiophenyl; Furyl; Indolyl; Benzothiophenyl; Pyridazinyl; Pyrimidinyl; Imidazolyl; Indolinyl; Chinolinyl; Indazolyl; Benzofuryl; Triazinyl; Pyrazinyl; Isochinolinyl; Isoxazolyl; Thiadiazolyl; Benzothiazolyl; Triazolyl; und Ben zotriazolyl; einem substituierten Heteroarylring, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Oxo, Halo, PerfluorC1-4alkyl, Amino, Nitro, C1-4Alkylthio, C1-4Alkoxy, C1-4Alkylamino, Di(C1-4alkyl)amino, Carboxy oder C1-4Alkoxycarbonyl; und Cycloalkyl, das 3–8 Kohlenstoffatome aufweist; X (a) ein heterozyklischer oder carbozyklischer Ring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Dioxaazaspirodecanyl, Thiadiazolyl, Purinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Indolyl; Cyclo(C3-8)alkyl, Phenyl und Naphthyl; oder (b) ein substituierter heterozyklischer, carbozyklischer oder Arylring, ausgewählt aus Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Dioxaazaspirodecanyl, Thiadiazolyl, Purinyl, Benzothiphenyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl und Naphthyl; wobei der heterozyklische, carbozyklische oder Arylring durch C1-8Alkyl, Halogen, PerfluorC1-4alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Oxo, C1-4Alkylamino, Di(C1-4alkyl)amino, C1-4Alkoxycarbonyl, C1-4AlkoxyC1-4alkylcarbonyl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo), Heteroaryl oder C1-4Alkylthio substituiert ist; ist, wobei "Aryl" Phenyl oder Naphthyl bedeutet und "Heteroaryl" Pyridyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Furyl, Indolyl, Imidazolyl, Benzothiophenyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Indolinyl, cuinolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Isochinolinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiazolyl, Triazolyl, Benzothiazolyl oder Oxazolyl bedeutet; und n eine ganze Zahl von 1–3 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff oder C1-8Alkyl ist und R2 H, C1-6Alkyl, (R4)2N(CH2)p, R5O(CH2)p, oder R5S(CH2)p ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist; R2 H oder C1-6Alkyl ist; R3 Aryl, Haloaryl, C1-4Alkoxyaryl oder Heteroaryl ist; und X ein heterozyklischer Ring ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X ein heterozyklischer Ring ist, ausgewählt aus Imidazol-1-yl; Morpholin-4-yl; Alkoxyphenylpiperazin-4-yl; Piperidin-1-yl; Thiomorpholin-4-yl; Piperazin-1-yl; 1,4-Dioxo-8-azaspiro[4,5]-decan-8-yl; 1-(2-Methoxyacetyl)piperazin-4-yl und Piperidinon-1-yl.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist; R2 H oder C1-6Alkyl ist; R3 Aryl, Haloaryl, C1-4Alkoxyaryl oder Heteroaryl ist; und X ein carbozyklischer Ring ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der carbozyklische Ring ein Phenylring ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-6Alkyl; Phenyl(C1-4)alkyl; Heteroaryl(C1-4)alkyl; (R4)2N(CH2)p, wobei R4 gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl, wobei der Substituent C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo ist; oder R4 zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bildet; R5O(CH2)p, wobei R5 ausgewählt ist aus C1-4Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo; und R5S(CH2)p, wobei R5 ausgewählt ist aus C1-4Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nitro, Amino oder Halo; und p 1–5 ist; und R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl; substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C1-8Alkyl, Halo, PerfluorC1-4alkyl, Hydroxy, C1-4Alkoxy, Amino, Nitro, Di(C1-4alkyl)amino, C1-4Alkoxycarbonyl oder C1-4 Alkylthio; einem Heteroarylring; einem substituierten Heteroarylring; und Cycloalkyl, das 3–8 Kohlenstoffatome aufweist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist; R2 H oder C1-6Alkyl ist; R3 ausgewählt ist aus 2,6-Difluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl und Thiazol-2-yl; und X ausgewählt ist aus Imidazol-1-yl, Moropholin-4-yl, 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-4-yl; Piperidin-1-yl; Thiomorpholin-4-yl; 1,4-Dioxo-8-azaspiro(4,5)-decan-8-yl; 1-(2-Methoxyacetyl)-piperazin-4-yl und 4-Piperidinon-1-yl.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
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