ES2260034T3 - Derivados de pirido (1.2-a) bencimidazol sustituidos en c-6 utiles en el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Derivados de pirido (1.2-a) bencimidazol sustituidos en c-6 utiles en el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de C1-C8; halógeno, perfluoroalquilo de C1- 4; hidroxi; alcoxi de C1-4; di(alquil C1-4) amino; amino; amino(alquil C1-C8)amino; nitro; alcoxicarbonilo de C1-C4; y alquiltio de C1-C4; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de C1-C6; arilalquilo (C1-C8); heteroarilalquilo(C1- C4); (R4)2N(CH2)p siendo R4 igual o diferente y seleccionándose independientemente entre H, alquilo de C1-C4, aralquilo, arilo o arilo sustituido, seleccionándose independientemente los sustituyentes entre alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, nitro, amino o halo; o R4 junto con el nitrógeno forman un grupo heterocíclico seleccionado entre piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, pirrolilo o indazolilo; R5O(CH2)p o R5S(CH2)p seleccionándose R5 entre alquilo de C1- C4, aralquilo, arilo o arilo sustituido seleccionándose independientemente los sustituyentes entre alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, nitro, amino o halo y p es 1-5; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre alquilo de C1-C8; halo, perfluoroalquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de C1-C4, amino, nitro, di(alquil C1-C4)amino, alcoxicarbonilo de C1- C4; aminoalcoxi(C2-C6), alquil(C1-C8)aminoalcoxi(C2- C6), di(alquil(C1-C8)aminoalcoxi(C2-C6), o alquiltio de C1-C4; un anillo heteroarilo seleccionado entre piridilo; tiazolilo, tiofenilo, furilo, indolilo, benzotiofenilo, piridacinilo, pirimidinilo, imidazolilo, indolinilo, quinolinilo, indazolilo, benzofurilo, triacinilo, piracinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, o benzotriazolilo, un anillo heteroarilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona independientemente entre oxo, halo, perfluoroalquilo de C1-C4, nitro, amino, alquiltio de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilamino de C1-C4, dialquil(C1-C4)amino, carboxi o alcoxi(C1-C4)carbonilo; y cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono; así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de
pirido[1.2-a]bencimidazol sustituidos
en C-6 útiles en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a una serie de
derivados de pirido[1.2-a]bencimidazol
sustituidos en C-6 y a composiciones farmacéuticas
que los contienen. Los compuestos son ligandos para el sitio BZD en
receptores GABA-A y, por tanto, son útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
El ácido-A
gamma-aminobutírico (receptor
GABA-A) es el receptor inhibidor más abundante en el
cerebro de los mamíferos. Consiste en una estructura
heteropolimérica que forma un canal de ión cloruro, y lleva
múltiples sitios de reconocimiento para la unión de moléculas
moduladoras. La unión de GABA a su sitio de reconocimiento
específico en el receptor GABA-A abre el canal
iónico y permite que los iones cloruro fluyan hacia la célula
nerviosa. Dicha acción hiperpolariza la membrana celular de dicha
neurona y hace de este modo que la célula sea menos reactiva a los
estímulos excitatorios. La corriente de ión cloruro puede estar
regulada también por determinados fármacos que funcionan como
moduladores positivos o negativos del receptor
GABA-A (Smith and Olsen, Trends Pharm. Sci., 1995,
16, 162; Stephenson, Biochem, J., 1995, 310, 1). El llamado receptor
benzodiacepina (BZD) es un sitio para dichos moduladores
alostéricos en el receptor GABA-A. Este sitio media
dos efectos opuestos, uno que amplifica la acción de GABA (eficacia
"positiva") y el otro que reduce la acción de GABA (eficacia
"negativa"). Los agentes que facilitan las funciones
receptor-GABA/canal ión cloruro a través del sitio
BZD se denominan agonistas, en cambio, los agentes que reducen dicha
función se denominan agonistas inversos. Los antagonistas en este
sitio bloquean los efectos de los agonistas o agonistas inversos
inhibiendo competitivamente su unión. Así pues, es posible tener
una serie de compuestos en los que los miembros se unen igualmente
al sitio BZD pero tienen efectos reguladores iguales o contrarios en
el receptor GABA-A/canal ión cloruro. Asimismo,
dentro de la serie, es posible una continuidad de actividad
(Takada, S. y cols., J. Med. Chem. 1988, 31, 1738). Por lo tanto,
los ligandos de receptor BZD pueden inducir un amplio espectro de
efectos farmacológicos que abarcan desde actividades de relajante
muscular, hipnótico, sedante, ansiolítico y anticonvulsiva,
producidas por agonistas totales o parciales ("positivas")
hasta actividades anticonvulsivas,
anti-embriagantes, ansiogénicas, producidas por
agonistas inversos ("negativas"). (Se puede obtener una
compresión más profunda de este aspecto consultando Mohler, H.
Arzeneim-Forsch./Drug Res. 1992, 42 (2a), 211;
Haefely, W. y cols., Advances in Drug Research, Academic
Press, vol. 14, 985, pp. 165-322; Skolnick, P. y
cols., GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R. Ed.
1987, pp. 99-102 y los documentos de referencia que
se citan en ellos).
Las benzodiacepinas son una clase de compuestos
que se unen al receptor BZD con una alta afinidad. La mayor parte
de los fármacos en uso son ligandos de tipo agonista para el
receptor. Dichos compuestos son útiles generalmente por sus efectos
anticonvulsivos, ansiolíticos, sedantes y relajantes musculares. Los
antagonistas del sitio de unión a BZD son útiles pues para el
tratamiento de sobredosis de fármaco de benzodiacepina y los
agonistas inversos son útiles para el tratamiento del
alcoholismo.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de materia y a su uso. En Rida, S. M. y cols., J.
Het. Chem. 1988, 25 1087; Soliman, F. S. G. y cols.
Arch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y., M. y
cols., U.S.S.R. Patente SU 1027166 (Chem. Abs.
99(25) 212524t; Ohta, S. y cols., Heterocycles 1991,
32, 1923; Ohta, S. y cols., Chem. Pharm. Bull. 1991,
39, 2787 se describen compuestos que tienen cierta similitud
estructural con los compuestos de la presente invención. Por otra
parte, en las patentes EE.UU. Nº 5.817.668; 5.817.668; 5.639.760;
5.521.200 y 5.922.731 se describen compuestos relacionados. Los
nuevos compuestos difieren de los compuestos de la técnica anterior
en que contienen un sustituyente de anillo en la posición 6 del
anillo A.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la siguiente fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1. Los
compuestos de fórmula 1 son útiles en el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central. Los compuestos son ligandos para el
sitio de unión a BZD en receptores GABA-A y, por
tanto, son útiles como relajantes musculares, hipnóticos/sedantes,
incluyendo calmantes para dormir, ansiolíticos, antidepresivos,
anticonvulsivos/antiepilépticos, anti-embriagantes
y antídotos para sobredosis de
fármaco.
La presente invención comprende asimismo
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula 1 como ingrediente activo, así como el uso de dichos
compuestos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo
convulsiones como por ejemplo ataques epilépticos, ansiedad,
depresión, espasmos musculares, trastornos en el sueño, trastorno de
hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y sobredosis de
benzodiacepina.
Más en particular, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula general:
en la que R_{1} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de
C_{1}-C_{8} (incluyendo alquilo de cadena
lineal de C_{1-8} y alquilo de cadena ramificada
de C_{3-8}); halógeno, perfluoroalquilo de
C_{1-4}; hidroxi; alcoxi de
C_{1-4}; amino; di(alquil
C_{1-4}) amino; amino(alquil
C_{1}-C_{8})amino; nitro; alcoxicarbonilo
de C_{1}-C_{4}; y alquiltio de
C_{1}-C_{4}. Puede haber hasta tres
sustituyentes R_{1} independientes en el anillo
(n=1-3); R_{1} es preferiblemente hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{8}; halógeno o alcoxi de
C_{1}-C_{4};
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de C_{1}-C_{6} (incluyendo
alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6} y
alquilo de cadena ramificada de C_{3-8});
arilalquilo (C_{1}-C_{8});
heteroarilalquilo(C_{1}-C_{4});
(R_{4})_{2}N(CH_{2})_{p} siendo R_{4}
igual o diferente y seleccionándose independientemente entre H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, aralquilo, arilo o arilo
sustituido, seleccionándose independientemente los sustituyentes
entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo, y p es
1-5; o R_{4} junto con el nitrógeno al que están
unidos pueden formar un grupo heterocíclico seleccionado entre
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperacinilo, pirazolilo, triazolilo, indolilo, indolinilo,
imidazolilo, bencimidazolilo, pirrolilo o indazolilo,
preferiblemente, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo;
R_{5}O(CH_{2})_{p} seleccionándose R_{5} entre
alquilo de C_{1}-C_{4}, aralquilo, arilo o
arilo sustituido seleccionándose independientemente los
sustituyentes entre alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo y p
es 1-5; y R_{5}S(CH_{2})_{p};
definiéndose R_{5} y p como antes; R_{2} es preferiblemente H o
alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{3} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, seleccionándose los
sustituyentes entre alquilo de C_{1}-C_{8};
halo, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi de C_{1}-C_{4}, amino, nitro,
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4};
aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{8})aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}),
di(alquil
C_{1}-C_{8})aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}),
o alquiltio de C_{1}-C_{4}; un grupo
heteroarilo seleccionado entre piridilo; tiazolilo, tiofenilo,
furilo, indolilo, imidazolilo, benzotiofenilo, piridacinilo,
pirimidinilo, indolinilo, quinolinilo, indazolilo, benzofurilo,
triacinilo, piracinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, tiadiazolilo,
benzotiazolilo, triazolilo, o benzotriazolilo, un grupo heteroarilo
sustituido en el que el sustituyente se selecciona entre oxo, halo,
perfluoroalquilo de C_{1}-C_{4}, nitro, amino,
alquiltio de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alquilamino de
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
carboxi o
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo; y
cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono;
R_{3} es preferiblemente arilo, haloarilo, alcoxiarilo de
C_{1}-C_{4} o heteroarilo;
X es un anillo heterocíclico o carbocíclico
seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolinilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, dioxaazaspirodecanilo, tiadiazolilo,
purinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, indolilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, y
naftilo; un anillo heterocíclico, carbocíclico o arilo sustituido,
tal como se define en la reivindicación 1, seleccionándose
independientemente los sustituyentes entre alquilo de
C_{1}-C_{8} (incluyendo alquilo de cadena lineal
de C_{1}-C_{8}) y alquilo de cadena ramificada
de C_{3}-C_{8}), halógeno, perfluoroalquilo de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, amino, nitro, oxo, alcoxi
de C_{1}-C_{4}, alquilamino de
C_{1-4},
di(alquilC_{1}-C_{4})amino,
alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
arilo, arilo sustituido, seleccionándose independientemente los
sustituyentes entre alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo,
heteroarilo o alquiltio de C_{1}-C_{4};
preferiblemente X es un anillo heterocíclico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Tal como se utiliza aquí, a no ser que se
indique de otro modo, los términos "alquilo" y "alcoxi",
ya se utilicen en solitario o como parte de un grupo sustituyente,
incluyen cadenas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos
de carbono. Por ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
2-metil-3-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo,
3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de
oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que se han descrito previamente. Se pretende que el
término "arilo" incluya fenilo y naftilo. El término
"halo" a no ser que se indique de otro modo, incluye bromo,
cloro, flúor y yodo. Se pretende que el término "cicloalquilo"
incluya grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 8 átomos de carbono.
Se pretende que el término "aralquilo" incluya un grupo arilo
unido a un grupo alquilo de C_{1}-C_{8},
preferiblemente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}
(v.g., bencilo, feniletilo).
Se pretende que el término "heteroarilo"
incluya un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado entre azufre, oxígeno o nitrógeno, que contiene
opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre azufre, oxígeno o nitrógeno, como por
ejemplo, sin limitarse sólo a ellos, piridilo, tiazolilo,
tiofenilo, furilo, indolilo, imidazolilo, benzotiofenilo,
piridacinilo, pirimidinilo, indolinilo, quinolinilo, indazolilo,
benzofurilo, isoquinolinilo, triacinilo, piracinilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo,
oxazolilo y similares.
Se pretende que el término "anillo
heterocíclico" incluya una estructura de anillo aromático o
parcialmente aromático, saturado o parcialmente insaturado que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre azufre, oxígeno
o nitrógeno, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos
adicionales seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno
o nitrógeno, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a ellos
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperacinilo, indolinilo, pirazolilo, triazolilo, indolilo,
bencimidazolilo, pirrolilo, indazolilo, piridinilo, piracinilo,
pirimidinilo, piridacinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
dioxaazaspirodecanilo, tiadiazolilo, purinilo, bencimidazolilo,
benzotifenilo, benzotiazolilo, indolilo y similares. Se pretende
que el término "anillo carbocíclico" incluya una estructura de
anillo aromático o parcialmente aromático, saturado o parcialmente
insaturado como, por ejemplo, sin limitarse sólo a ellos,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, fenilo, naftilo y similares.
Cuando se sustituye un grupo en particular
(v.g., arilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más
sustituyentes (preferiblemente, de uno a cinco, más
preferiblemente, de uno a tres, siendo sobre todo preferible uno o
dos sustituyentes) seleccionados independientemente entre los
sustituyentes enumerados. En lo que se refiere a los sustituyentes,
el término "independientemente" significa que cuando es posible
más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes entre sí.
Tal como se utiliza aquí, la abreviatura
"Ph" significa fenilo, "Me" significa metilo, "Et"
significa etilo, "MeOH" significa metanol, "EtOH"
significa etanol y "EtOAc" significa acetato de etilo.
Los compuestos de la presente invención que
contienen una fracción básica se pueden convertir a las sales de
adición de ácido correspondientes a través de técnicas conocidas
entre las personas especializadas en la técnica. Entre los ácidos
adecuados que se pueden emplear para este propósito se incluyen
ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico,
pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico,
2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico
o sacarina y similares. En general, las sales de adición de ácido
se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre de los
compuestos de fórmula 1 con el ácido y aislando la sal.
Cuando los compuestos según la presente
invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en
correspondencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos
o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como
diastereómeros. Debe comprenderse que todos estos isómeros y mezclas
de los mismos quedan comprendidos dentro del alcance de la presente
invención.
Por otra parte, pueden existir algunas de las
formas cristalinas para los compuestos como polimorfos y como
tales, se pretende, que sean incluidos en la presente invención.
Los compuestos de fórmula 1 se preparan tal como
se señala en el siguiente esquema:
\newpage
Esquema
Más específicamente, se trató un ácido benzoico
apropiadamente sustituido (24) con azida sódica, o en otras
condiciones adecuadas conocidas por promover un reordenamiento de
tipo Curtius, para formar una nitro anilina sustituida (25). El
tratamiento de la nitro anilina (25) con un nucleófilo apropiado
como, por ejemplo piperidina, imidazol, tiazol o morfolina, da el
producto de nitroanilina desplazado con cloro (26 en el caso de
piperidina). Se lleva a cabo la reacción generalmente a
temperaturas elevadas (100-125ºC). Alternativamente,
se puede conseguir la formación de unión
carbono-carbono mediante la protección adecuada del
nitrógeno de anilina de 25 seguido de reacciones de copulación
organometálicas, v.g., copulación de órgano-cobre
para incorporar sustitución fenilo y formación de reactivo de
Grignard seguido de condensación con cetonas, eliminación y
reducción para carbocíclicos saturados. En el caso de sustitución
de piperidina, se hace reaccionar nitroanilina 26 con acrilonitrilo
en un disolvente adecuado como dioxano, tetrahidrofurano o
cloroformo, como por ejemplo, a una temperatura comprendida entre
la temperatura ambiente y aproximadamente 40ºC, para incorporar el
grupo cianoalquilo. El material resultante se hace reaccionar
después con hidrógeno en presencia de un catalizador, como Pd/C, en
un disolvente como etanol, por ejemplo, para formar un amino
nitrilo, que se hace reaccionar después con hidrocloruro
etoxicarbonilacetimidato en condiciones de reflujo para formar
derivado
1-cianoetil-2-(etoxicarbonilmetilo)
27. A continuación, se hidroliza el derivado cianoalquilo (27) con
ácido clorhídrico etanólico para formar el derivado
1-(etoxicarboniletil)-2-(etoxicarbonilmetilo) (28).
La reacción del diéster (28) con una base, como por ejemplo etóxido
sódico, produce el derivado de éster de etilo correspondiente (29).
En este punto se puede sustituir también nitrógeno
N-5 en condiciones básicas para los compuestos de la
invención en los que R_{2} es distinto a hidrógeno. La reacción
del éster de etilo (29) con una amina, como por ejemplo
2,6-difluoroanilina en un disolvente adecuado como
xileno, por ejemplo, a temperaturas de reflujo, produce el derivado
bencimidazol-4-carboxamina
sustituido (10).
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención puede ser
necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas correspondientes. Esto se puede
conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como
los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en una etapa
posterior conveniente utilizando los métodos conocidos en la
técnica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, se mezclan a fondo uno o más compuestos o
sales del mismo, como ingrediente activo, con un vehículo
farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición farmacéutica
convencionales, pudiendo adoptar el vehículo una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su
administración, v.g., oral o parenteral. En la preparación de
composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquier
medio farmacéutico habitual. Así pues, para preparaciones orales
líquidas, como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones,
entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas,
como por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, entre los vehículos
y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes,
agentes de granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes y similares. Dada la facilidad para su administración,
las pastillas y las cápsulas representan la forma de dosis oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, se pueden recubrir las
pastillas con un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento entérico
a través de técnicas convencionales. Para uso parenteral, el
vehículo consistirá normalmente en agua esterilizada, si bien se
pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la
solubilidad o para conservación. Se pueden preparar también
suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En este
caso, las composiciones farmacéuticas contendrán preferiblemente
por dosis unitaria, v.g., pastilla, cápsula, polvo, inyección,
cucharada y similares, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20
mg de ingrediente activo, si bien se pueden emplear otras dosis
unitarias.
En su uso terapéutico para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, los compuestos
de la presente invención se pueden administrar en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg al día. En su uso
terapéutico como ansiolíticos, los compuestos de la invención se
pueden administrar en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg al día. En su uso terapéutico como
anticonvulsivo/antiepiléptico, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg al día. En su uso terapéutico como
agente para el tratamiento de sobredosis de benzodiacepina, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg al día.
En su uso terapéutico como sedante/hipnótico, una cantidad
terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg al
día. Como relajante muscular, se puede utilizar de aproximadamente
0,01 a 5 mg/kg al día de los compuestos de la presente invención. La
determinación de la dosis óptima y la frecuencia de administración
para cada estado patológico o trastorno en particular, dependerá de
la capacidad experimental de la persona especializada en este
campo.
Los ejemplos que se exponen a continuación
describen la invención con mayor detalle y se pretende que sirvan
para ilustrar la invención sin limitarla. Se identificaron todos los
compuestos a través de diversos métodos incluyendo espectroscopia
de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa y, en
algunos casos, espectroscopia de infrarrojo y análisis elemental.
Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN 300 MHz) se registran
en partes por millón hacia abajo desde tetrametilsilano. Los datos
del espectro de masa se registran en unidades masa/carga (m/z). A
no ser que se especifique de otro modo, los materiales utilizados
para los ejemplos se obtuvieron de fuentes comerciales asequibles
fácilmente o se sintetizaron a través de métodos normales conocidos
entre las personas especializadas en este campo.
A. Preparación de
3-(1-piperidinil)-2-nitroanilina
(26). Se preparó el compuesto (25) a partir del compuesto (24) a
través del método descrito en W.N. White and J. R. Klink J. Org.
Chem. 1977, 42, 166. Se calentó una mezcla de 5 g (0,03 moles)
de
3-cloro-2-nitroanilina
(25) y 15 mL de piperidina a 120ºC durante 1,5 h, se enfrió la
mezcla y se eliminó por evaporación el exceso de piperidina a
presión reducida al mismo tiempo que se mantenía la temperatura del
baño de agua por debajo de 50ºC. Después del enfriado, se volvió a
disolver el residuo en cloruro de metileno, se lavó con agua y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para
proporcionar 26 como un jarabe pardo, que fue almacenado bajo
argon.
EM m/z = 222 (M+H).
^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 7,10
(t, 1H), 6,30-6,40 (m, 2H), 4,80 (s, ancho, 2H),
2,90 (m, 4H), 1,55-1,70 (m, 4H),
1,49-1,54 (m, 2H).
Se utilizó el compuesto 26 en la siguiente etapa
sin purificación.
B. Se añadió
1-(2-cianoetil)-2-etoxicarbonilmetil)-4-(1-piperidinil)bencimidazol
(27). Se añadió una solución al 40% de hidróxido de
benciltrimetilamonio en MeOH (2,6 mL) a una solución de
3-(1-piperidinil)-2-nitroanilina
26 (6,4 g, 0,03 moles) en dioxano (70 mL) a temperatura ambiente.
Se añadió acrilonitrilo (3,0 g, 0,06 moles), gota a gota, a la
mezcla de reacción y se controló el desprendimiento de calor
resultante por medio de un baño de hielo externo de manera que la
temperatura no aumentara por encima de 35-40ºC. A
continuación, se agitó la solución a temperatura ambiente durante
24 horas y se concentró al vacío, al mismo tiempo que se mantenía
la temperatura del baño de agua por debajo de 50ºC, para dar un
jarabe amarillo oscuro (10,0 g). Se disolvió inmediatamente este
compuesto de cianoalquilo sensible al aire en 200 mL de etanol y 30
mL de THF (tetrahidrofurano) y se trató la solución resultante con
Pd/C al 10% (1,5 g), se colocó en una botella Parr, y se hidrogenó
a 3,45-4,14 bar (50-60 psig) durante
3-4 h. Se trató el aminonitrilo resultante bajo una
atmósfera inerte con hidrocloruro de etoxicarbonilacetamidato (5,8
g, 0,03 moles),
se calentó a reflujo durante 12 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar un residuo gris, que se volvió a disolver en cloruro de metileno, se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo sobre prep-500 Waters HPLC (etilacetato:hexano, 1:1) para dar cianoalquil bencimidazol 27 como un jarabe amarillo claro.
se calentó a reflujo durante 12 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío para proporcionar un residuo gris, que se volvió a disolver en cloruro de metileno, se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo sobre prep-500 Waters HPLC (etilacetato:hexano, 1:1) para dar cianoalquil bencimidazol 27 como un jarabe amarillo claro.
EM m/z = 341 (M+H)
^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 7,50
(t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,40 (t, 2H, CH_{2}N),
4,20 (q, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,05 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}), 3,50 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 1,75 (m, 4H),
1,65 (m, 2H), 1,30 (t, 3H).
C.
1-[2-(etoxicarbonil)etil]-2-(etoxicarbonilmetil)-4-(1-piperidinil)bencimidazol
(28). Se trató derivado de cianoalquilo 27 (5,02 g, 0,015 moles)
con HCl etanólico 6N (60 mL) y se agitó la mezcla bajo argon durante
14 h. Se concentró la solución al vacío para obtener un jarabe que
fue tratado con hielo y agua, neutralizado con NaOH al 15% (pH =
8-10) y extraído con cloruro de metileno. Se lavaron
los extractos con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron al vacío para dar el diéster deseado 28
como un sólido pardo claro: p.f. 82-85ºC.
EM m/z = 388 (M+H)
^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 7,5
(t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,45 (t, 2H, CH_{2}N),
4,18-4,25 (q, 2H), 4,10 (s, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 4,05-4-14
(q, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,65 (m, 2H),
1,24-1,31 (t, 3H), 1,12-1,23 (t,
3H).
D.
Pirido[1,2-a]bencimidazol.-4-etoxicarbonil-,1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-(1-piperidinil)-(29).
Se añadió sodio
(1,18 g, 0,05 moles) a una solución agitada de EtOH absoluto (60 mL) bajo argon hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió gota a gota derivado de diéster 28 (4,90 g, 0,013 moles) en 10 mL de etanol, a la solución de etóxido sódico así preparada y se agitó la mezcla durante 24 horas. A continuación, se concentró al vacío para obtener un sólido amarillo que fue suspendido en agua (20 mL) y después se ajustó el pH a 8-10 por adición de HCl 1N. Se filtró el precipitado resultante y se secó al vacío a 40ºC para dar el derivado 29 como un sólido: pf. 206-208ºC.
(1,18 g, 0,05 moles) a una solución agitada de EtOH absoluto (60 mL) bajo argon hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió gota a gota derivado de diéster 28 (4,90 g, 0,013 moles) en 10 mL de etanol, a la solución de etóxido sódico así preparada y se agitó la mezcla durante 24 horas. A continuación, se concentró al vacío para obtener un sólido amarillo que fue suspendido en agua (20 mL) y después se ajustó el pH a 8-10 por adición de HCl 1N. Se filtró el precipitado resultante y se secó al vacío a 40ºC para dar el derivado 29 como un sólido: pf. 206-208ºC.
EM m/z = 342(M+H)
^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 1100
(s, ancho, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,05 (q,
2H), 3,90 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,35
(m, 2H), 1,05 (t, 3H).
E.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
N-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-(1-piperidinil)-(10).
Se combinaron éster etílico 29 (7,10 g, 0,02 moles) y
2,6-difluoroanilina (7,5 g, 0,058 moles) en xilenos
(180 mL) y se calentó a reflujo durante 6 h. Se concentró la
solución resultante al vacío para dar 10 (8,5 g) como un sólido
pardo claro que fue tratado con solución de HCl etanólico para dar
la sal de monohidrocloruro. Se recristalizó el material en una
mezcla de cloruro de metileno y 95% de etanol para dar el compuesto
del título (10) como un sólido amarillo claro: p.f.
240-241ºC.
EM m/z = 425 (M+H)
^{1}H RMN 300 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 11,85 (s, ancho, 1H), 11,15
(s, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H),
7,15-7,24 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,30 (t, 2H),
3,00-3,20 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
1,70-1,80 (m, 4H), 1,55-1,65 (m,
2H).
Análisis calculado para
C_{23}H_{22}F_{2}N_{4}O_{2}.HCl.0,5H_{2}O:
| C, 58,79; | H, 5,15; | Cl, 7,54; | N, 11,92; | KF, 1,92. | ||
| Encontrado: | C, 58,99; | H, 4,94; | Cl, 7,19; | N, 11,93; | KF, 0,88. |
Se prepararon los compuestos 9 y 11 (ver tabla
1) de manera similar utilizando 2-fluoroanilina a
4-metoxianilina, respectivamente, en lugar de
2,6-difluoroanilina en la etapa E. Se preparó el
compuesto 4 de manera similar utilizando morfolina en lugar de
piperidina en la etapa A. Se preparó el compuesto 14 de manera
similar utilizando tiomorfolina en lugar de piperidina en la etapa
A y 2-fluoroanilina en lugar de
2,6-difluoroanilina en la etapa E. Se prepararon
los compuestos 3, 7 y 8 de manera similar utilizando morfolina en
lugar de piperidina en la etapa A y
2-fluoroanilina, 4-metoxianilina o
3-metoxianilina, respectivamente, en lugar de
2,6-difluoroanilna en la etapa E. Se preparó el
compuesto 5 de manera similar empleando
1-(2-metoxifenil)piperacin-4-il
en lugar de piperidina en la etapa A. Se preparó el compuesto 6 de
manera similar utilizando
1-(2-metoxifenil)piperacin-4-il
en lugar de piperidina en la etapa A y
2-fluoroanilina en lugar de
2,6-difluoroanilina en la etapa E.
\vskip1.000000\baselineskip
A.
3-cloro-2-nitro-N-(2-cianoetil)anilina
(30). Se añadió tritón B (0,04 ml, 4% moles) a una solución de 25
(1,0 g, 5,8 mmoles) en dioxano (20 ml). Después de enfriarlo a 0ºC,
se añadió acrilonitrilo (1,53 ml, 23 mmoles). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó
el disolvente al vacío y se sometió el residuo a cromatografía de
columna (CHCl_{3}) para dar 30.
EM m/z = 226,0(M+H)
^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 2,69
(t, 2H, J = 6,86 MHz, J = 6,78 MHz), 3,62 (t, 2H, J = 5,99 MHz, J =
6,15 MHz), 5,85 (m, 1H); NH), 6,74 (d, 1H; J = 8,57 MHz), 6,87 (d,
1H, J = 8,57 MHz), 7,28 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 8,57 MHz).
B.
3-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil)]-2-nitro-N-(2-cianoetil)anilina
(31). Se calentó el compuesto 30 (23 g, 0,1 moles) y
1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
(35 g, 0,24 moles) a 80ºC durante toda la noche. Se separó la
mezcla resultante por cromatografía de columna (1:4 EtOAc/hexano)
para dar 31.
EM MH^{+} = 333,1
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,83
(t, 4H, J = 6,86 MHz, J = 7,71 MHz), 2,67 (t, 2H, J = 8,57 MHz, J =
8,57 MHz), 3,14 (t, 4H, J = 4,28 MHz, J = 5,23 MHz), 3,58 (m, 2H),
3,99 (s, 4H), 6,05 (m, 1H, NH), 6,33 (d, 1H, J = 9,0 MHz), 6,46 (d,
1H, J = 9,1 MHz), 7,22 (t, 1H, J = 9,0 MHz, J = 9,1 MHz).
C.
3-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil)]-2-amino-N-(2-cianoetil)anilina
(32). Se colocó una solución de 31 (11,1 g) en EtOAc (50 mL) en una
botella de hidrogenación y se niveló la botella con nitrógeno. Se
añadió paladio (Pd/C al 10%, 2,2 g) y se sometió a hidrogenación la
mezcla bajo 3,6 bar (53 psig) durante 2 horas. Se filtró el
catalizador y se evaporó el disolvente al vacío para dar 32.
EM MH^{+} = 303,1
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,86
(m, 4H), 2,72 (t, 2H, J = 7,71 MHz, J = 7,81 MHz), 2,88 (m, 4H),
2,95 (t, 2H, J = 7,71 MHz, J = 7,81 MHz), 3,9 (s, 4H), 6,05 (M, 1H;
NH), 6,46 (d, 1H, J = 9,0 MHz), 6,59 (d, 1H; J = 8,57 MHz), 6,67
(t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 9,0 MHz).
D.
1-(2-cianoetil)(-2-etoxicarbonilmetil)-4-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil)]bencimidazol
(33). Se sometió a reflujo una solución de 32 (7,5 g, 0,025 moles),
etoxicarbonilacetamidato de etilo (14,6 g, 0,075 moles) en EtOH
(100 mL) durante toda la noche. Se evaporó el disolvente al vacío y
se purificó la mezcla por cromatografía de columna (1:3
EtOAc/hexano) para dar 33.
EM MH^{+} = 399,0
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
1,21-1,30 (m, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,97 (m, 4H), 2,95
(t, 1H, J = 7,7 MHz, J = 7,7 MHz), 3,63 (m, 4H), 4,03 (s, 4H), 4,20
(q, 2H), 4,46 (t, 2H, J = 8,57 MHz, J = 7,7 MHz), 6,69 (d, 1H; J =
9,0 MHz), 6,85 (d, 1H; J = 9,43 MHz), 7,17 (t, 1H; J = 9,43 MHz, J =
9,0 MHz).
E.
1-[2-(etoxicarbonil)etil]-2-(etoxicarbonilmetil)-4-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil)]bencimidazol
(34). Se sometió a reflujo una solución de 33 (7,5 g, 0,019 moles)
en HCl/EtOH 1N (120 mL) durante 2 horas. A continuación, se añadió
la solución a agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). Se secó
el disolvente con sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar 34.
Se utilizó el producto bruto en la siguiente reacción sin posterior
purificación.
EM MH^{+} = 446,6
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta
1,15-1,25 (m, 6H), 1,98 (m, 4H), 2,06 (s, 2H), 2,87
(t, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,0 (s, 4H), 4,05 -4,15 (m, 4H), 4,41 (t,
2H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 6,65 (d, 1H, J = 8,51 MHz), 6,89
(d, 1H, J = 8,57 MHz), 7,14 (t, 1H, J = 8,51 MHz, J = 8,57 MHz).
F.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-etoxicarbonil-,
1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil)]-(35).
Se añadió una solución de 34 (3,85 g, 0,0086 moles) en EtOH (20 mL)
a una solución de sodio (0,37 g, 0,016 moles) en EtOH (50 mL) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante toda la noche antes
de ajustar el pH a 7-8 añadiendo gota a gota HCl 1N
en EtOH. Se evaporó el disolvente al vacío y se sometió el residuo a
cromatografía de columna (EtOAc) para dar 35.
EM MH^{+} = 399,7
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,48
(t, 3H, J = 8,57 MHz, J = 6,89 MHz), 1,95 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J =
8,57 MHz, J = 7,7 MHz), 3,20 (m, 4H), 4,0 (s, 4H),
4,20-4,32 (m, 4H), 6,96 (d, 1H, J = 7,71 MHz), 7,13
(d, 1H, J = 8,57 MHz), 7,27 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 7,71 MHz).
G.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
N-2-fluorofenil-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-[8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]
decanil)]- (20). Se sometió a reflujo una solución de 35 (2,0 g,
6,46 mmoles) y 2-fluoroanilina (1,1 ml, 19 mmoles)
en xileno (50 mL) durante toda la noche. A continuación, se enfrió
la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se hizo precipitar
el producto. Se filtró el sólido en bruto y se purificó el producto
por cromatografía de columna (1:3 EtOAc/hexano) para dar 20.
EM MH^{+} = 465,0
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 2,0
(m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 8,5 MHz, J = 7,73 MHz), 3,23 (m, 4H), 4,0
(s, 4H), 4,18 (t, 2H, J = 8,21 MHz, J = 7,99 MHz), 6,88 (m, 2H), 7,0
(m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8,57 MHz, J = 7,71 MHz),
8,44 (t, 1H, J = 8,71 MHz, J = 9,0 MHz).
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{4}F.0,9 HCl.0,1 H_{2}O:
| C 60,16; | H, 5,27; | N, 11,23; | Cl, 7,10. | |||
| Encontrado | C 60,76; | H, 4,83; | N, 11,53; | Cl, 7,08. |
Se sometió a reflujo una solución de 20 (0,4 g)
en THF (5 mL) y HCl 1N en agua (5 mL) durante 2 horas. A
continuación, se añadió la solución a agua (10 mL) y se extrajo la
mezcla resultante con EtOAc (50 mL). Se secó el disolvente con
sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar 23 como un aceite
bruto que fue purificado por cromatografía de columna (1:3
EtOAc/hexano) para dar 23.
EM MH^{+} = 421,2
^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 2,66
(t, 4H, J = 5,14 MHz, J = 6,0 MHz), 2,89 (t, 2H, J = 6,85 MHz, J =
6,0 MHz), 3,41 (t, 4H, J = 4,71 MHz, J = 5,57 MHz), 4,14 (t, 2H, J =
7,28 MHz, J = 7,71 MHz), 6,8-7,2 (m, 6H), 8,34 (t,
1H, J = 6,86 MHz, J = 7,71 MHz), 11,82 (s, 1H; NH), 12,21 (s, 1H,
NH).
Análisis calculado para
C_{23}H_{21}N_{4}O_{3}F.0,4 HCl.0,5 H_{2}O:
| C, 62,23; | H, 5,08; | N, 12,62; | F, 4,28; | Cl, 3,29. | ||
| Encontrado: | C, 62,27; | H, 5,13; | N, 12,48; | F, 4,40; | Cl, 2,76. |
Se añadió MeOH (0,04 mL, 1,1 mmoles) a una
solución de 20 (0,25 g, 0,538 mmoles), trifenilfosfina (Ph_{3}P)
(0,42 g, 1,6 mmoles), dietilazodicarboxilato (DEAD) (0,25 ml, 1,6
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). A continuación, se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
evaporó el disolvente al vacío, y se purificó el producto bruto por
cromatografía para aislar 21.
EM MH^{+} = 479,0
^{1}H RMN (300 MHz (CDCl_{3}) \delta
1,85-2,05 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 6,42 MHz, J =
7,28 MHz), 2,97-3,05 (m, 2H),
3,29-3,47 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,15
(m, 2H), 6,95 (t, 3H, J = 8,14 MHz, J = 7,71 MHz), 7,08 (m, 2H),
7,26 (m, 2H), 8,48 (t, 1H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 11,96 (s,
1H, NH).
Análisis calculado para
C_{26}H_{27}N_{4}O_{4}F.1,8 HCl:
| C, 54,47; | H, 5,06; | N, 9,66; | F, 3,28; | Cl, 16,50. | ||
| Encontrado: | C, 54,45; | H, 4,64; | N, 9,47; | F, 3,79; | Cl, 16,63. |
Se prepararon los compuestos 12, 15, 16 y 18 de
manera similar partiendo de 3, 14, 17 y 9, respectivamente, en lugar
de 20.
\vskip1.000000\baselineskip
A.
3-(1-imidazolil)-2-nitroanilina
(36). Se calentaron el compuesto 25 (26,7 g, 0,154 moles) e imidazol
(66 g, 0,97 moles) en combinación a 180ºC bajo nitrógeno. Al cabo
de 18 horas, se añadió agua (400 mL) con agitación, se extrajo el
producto en cloruro de metileno y se lavó la solución con NaCl
acuoso saturado. Se concentró la capa orgánica para dar 36 de un
semi-sólido naranja. EM m/e 205 (MH^{+}).
B.
3-(1-imidazolil)-2-nitro-N-(2-cianoetil)anilina
(37). Se agitó una solución de 36 (10,6 g, 52 mmoles),
Triton-B al 40% (1,37 mL, 40 mmoles) y acrilonitrilo
(4,03 g, 76 mmoles) en dioxano (170 mL) durante 18 horas a
temperatura ambiente. A continuación, se trató la solución con éter
(ca. 200 mL) y se filtró el precipitado para dar 11,3 g de 37.
C.
3-(1-imidazolil)-2-amino-N-(2-cianoetil)anilina
(38). Se agitó el compuesto 37 (11,1 g) y paladio (Pd/C al 10%, 3
g) en THF (500 mL) bajo 50 psig de hidrógeno durante 18 horas. Se
filtró la solución y se concentró el filtrado para producir 38 como
un jarabe.
D.
1-(2-cianoetil)-2-(etoxicarbonilmetil)-4-(1-imidazolil)bencimidazol
(39). Se añadió etoxicarbonilacetimidato de etilo (20 g) a una
solución de 38 (11 g, 0,048 moles) en EtOH (240 mL). Se calentó la
solución resultante a reflujo durante 2,5 horas y después se dejó
en reposo a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó
el disolvente y se disolvió el residuo en cloruro de metileno. Se
lavó la solución con agua, NaCl acuoso saturado y se concentró para
dar 39 como un sólido blanco que fue cristalizado en EtOH/agua.
E.
1-[2-(etoxicarbonil)etil]-2-(etoxicarbonilmetil)-4-(1-imidazolil)bencimidazol
(40). Se agitó una solución de 39 (5,8 g) en HCl/EtOH 6N (8 mL) a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la solución, se
trató con agua (1 mL) y se neutralizó con NaOH/agua al 15% para dar
un pH de 10. Se extrajo el producto en cloruro de metileno. Se secó
la solución (sulfato sódico), se filtró y se concentró para dar 40
como un jarabe.
F.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-etoxicarbonil,
1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-(1-imidazolil)-(41).
Se agitó una solución de 40 (5,3 g) y sodio (0,62 g) en etanol (65
mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la
solución, se trató con agua (30 mL), se neutralizó con HCl 1N en
agua a un pH de 10, y se hizo precipitar el sólido. Se filtró el
precipitado para dar 41. EM MH^{+} 325.
G.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
N-2-fluorofenil-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-(1-imidazolil)-(2).
Se calentó una solución de 41 (1,20 g, 3,0 mmoles) y
2-fluoroanilina (0,67 g) en xilenos (40 mL) a
reflujo durante 4 horas. Se concentró la solución, se trató con HCl
6N en EtOH, se trituró con éter y se filtró para dar un sólido
blancuzco que fue cristalizado en EtOH al 95% para dar 2.
EM MH^{+} = 390
^{1}H RMN 300 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 2,88 (t, 2H), 4,43 (t, 2H, J
= 5,14 MHz, J = 6,0 MHz), 6,92-6,97 (m, 1H),
7,04-7,08 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,79
(s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 9,53 (s, 1H),
12,18 (s, 1H), 12,70 (s, 1H).
Análisis calculado para
C_{21}H_{16}FN_{5}O_{2}.HCl.0,5H_{2}O:
| C, 58,00; | H, 4,17; | N, 10,19; | H_{2}O, 2,07 | |||
| Encontrado | C, 57, 91; | H, 4,08; | N, 16,02; | H_{2}O, 1,04. |
Se preparó el compuesto 1 (ver tabla 1) de
manera similar utilizando 2,6-difluoroanilina en
lugar de 2-fluoroanilina en la etapa G. Se preparó
el compuesto 17 de manera similar utilizando
2-aminotiazol en lugar de
2-fluoroanilina en la etapa G.
Se añadió MeOH (0,5 mL) a una solución de 2 base
libre (1,6 g, 4,1 mmoles), Ph_{3}P (3,23 g, 12,3 mmoles), DEAD
(1,95 mL, 12,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL). A continuación,
se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante toda
la noche y se evaporó el disolvente al vacío. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna (MeOH/CHCl_{3} al 2%)
para dar 13.
EM MH^{+} = 404,0
^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 2,80
(t, 2H, J = 6,00 MHz, J= 5,14 MHz), 3,24 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J =
5,14 MHz,
J = 6,0 MHz), 6,92 -6,97 (m, 1H), 7,0-7,08 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (t, 1H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 11,79 (s, 1H, NH).
J = 6,0 MHz), 6,92 -6,97 (m, 1H), 7,0-7,08 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (t, 1H, J = 8,14 MHz, J = 8,57 MHz), 11,79 (s, 1H, NH).
Análisis calculado para
C_{22}H_{18}N_{5}O_{2}F.2,7 HCl:
| C, 53,00; | H, 4,13; | N, 14,05; | F, 3,81; | Cl, 19,21 | ||
| Encontrado: | C, 53,21; | H, 4,23; | N, 13,68; | F, 3,69; | Cl, 19,70. |
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(Esquema pasa a página
siguiente)
A.
3-(4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)-2-nitro-N-(2-cianoetil)anilina
(42). Se calentó una mezcla de (30) (3,50 g, 0,016 moles) y
t-butoxicarbonilpiperacina (5,77 g, 0,031 moles) a
120ºC durante 18 horas, se enfrió y se disolvió en etanol (100 mL)
desde donde se hizo precipitar un sólido cristalino amarillo de 42
(EM MH^{+} 376).
B.
3-4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)-2-nitro-N-(2-cianoetil)anilina
(43). Se agitó una solución de 42 (1,00 g, 0,003 moles) y
catalizador Pd-C al 10% (0,052 g) en THF (15 mL)
bajo 3,10-3,45 bar (45-50 psig) de
hidrógeno durante 48 horas. La filtración y la evaporación dio un
sólido morado que fue pasado a través de sílice instantánea (95/5
cloruro de metileno: metanol como eluyente) para dar 43 como un
sólido cristalino blancuzco.
C.
1-(2-cianoetil)-2-(etoxicarbonilmetil)-4-(4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)bencimidazol
(44). Se sometió a reflujo una solución de 43 (2,20 g, 0,006 moles)
y cloruro de etilmalonilo (0,98 g, 0,007 moles) en acetato de etilo
(20 mL) durante toda la noche. Se añadieron otros 0,10 mL de cloruro
de etilmalonilo y se sometió a reflujo la reacción durante 4 horas.
Después del enfriado, se filtró un sólido morado claro de 44 y se
aisló.
D.
1-[2-(etoxicarbonil)etil]-2-(etoxicarbonilmetil)-4-(1-piperacinil)bencimidazol
(45). Se trató una solución de 44 (0,50 g, 0,001 moles) en etanol
(25 mL) con gas HCl anhidro hasta que cesó el reflujo. Se sometió a
reflujo la mezcla de reacción durante 15 minutos adicionales, se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó.
Se disolvió el residuo en agua (3,0 mL), se basificó con solución
NaOH 3N y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se separó la
fase orgánica, se secó y se evaporó para dar diéster 45 como un
aceite de color claro.
E.
1-[2-(etoxicarbonil)etil]-2-(etoxicarbonilmetil)-4-(4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)bencimidazol
(46). Se agitó una solución de 45 (0,68 g, 0,002 g moles),
dicarbonato de di-t-butilo (0,47 g,
0,002 moles), agua (3 mL) y dioxano (3 mL) a temperatura ambiente
durante 6 horas y después se trató con cloruro de metileno (20 mL)
y NaOH 3N con mezclado a fondo. Se separó la capa orgánica, se secó
y se evaporó para dar 46 como un aceite amarillo anaranjado (EM
NH^{+} 489).
F.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-etoxicarbonil-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-(4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)-(47).
Se trató una solución de 46 (0,91 g, 0,002 moles) y etanol (9 mL) con sodio (0,17 g, 0,007 moles) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el etanol y se añadió agua (5 mL) al residuo. Después de ajustar el pH a 8 con HCl 1N, se formó un sólido de 47 que fue recogido por filtración (EM MH^{+} 443,4).
Se trató una solución de 46 (0,91 g, 0,002 moles) y etanol (9 mL) con sodio (0,17 g, 0,007 moles) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el etanol y se añadió agua (5 mL) al residuo. Después de ajustar el pH a 8 con HCl 1N, se formó un sólido de 47 que fue recogido por filtración (EM MH^{+} 443,4).
G.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
N-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-6-(4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)-(48).
Se trató el compuesto 47 (0,38 g, 0,0008 moles) con
2-fluoroanilina (0,269 g, 0,002 moles) en xileno (5
ml) a reflujo durante toda la noche. La filtración del sólido que
precipitó dio 48 como un sólido de color crema (EM MH^{+}
508,4).
H.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
N-(2-fluorofenil)-1,2,3-trihidro-3-oxo-5-metil-6-(4-t-butoxicarbonil-1-piperacinil)-
(49). Se trató una mezcla de 48 (0,071 g, 0,0001 moles), metanol
(0,0138 g, 0,0004 moles), trifenil fosfina (0,108 g, 0,0004 moles)
y THF (5 mL) con dietilazocarboxilato (0,072 g, 0,004 moles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla
de reacción para dar un residuo que se pasó a través de sílice
instantánea (95:5 cloruro de metileno: metanol) para dar un aceite.
Se añadió éter dietílico causando la formación de un sólido
cristalino de 49 que fue aislado por filtración (EM MH^{+}
522,2).
I.
Pirido[1.2-a]bencimidazol-4-carboxamida,
N-(2-fluorofenil)-1,2,3-trihidro-3-oxo-5-metil-6-(1-piperacinil)
(19). Se trató el compuesto 49 (0,066 g, 0,0001 moles) con ácido
trifluoroacético (0,643 g, 0,006 moles) en cloruro de metileno (1
ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporaron los
disolventes y se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se
mezcló a fondo con NaOH 3N. Se separó la capa orgánica, se secó y se
evaporó para dar 0,050 g de un aceite transparente. Se disolvió
este material en etanol y se trató con ácido fumárico (0,017 g). Se
formó un sólido de fumarato cristalino que fue aislado por
filtración para dar 19 como un sólido blanco
(EM MH^{+} 422,5).
(EM MH^{+} 422,5).
Se agitó una mezcla de 19 (0,030 g, 0,07
mmoles), hidrocloruro de
N,N-dietilaminopropil-Ni-etil-carbodiimida
(0,027 g, 0,14 mmoles), ácido metoxiacético (0,0064 g, 0,071
mmoles) y cloruro de metileno (1 mL) a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se trató la mezcla de reacción con NaOH 3N con
agitación vigorosa. Se separó la capa orgánica, se secó y se
evaporó para dar 22 como un sólido (EM MH^{+} 494,2).
Se sometieron a ensayo los compuestos de la
presente invención para determinar la afinidad para los sitios de
benzodiacepina de receptor GABA-A. Dado que los
compuestos que se unen a este receptor pueden ser útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, se
sometieron a ensayo también los compuestos en tamices apropiados
para evaluar sus actividades específicas. En la tabla 1 se muestran
los resultados de los diferentes
tamices.
tamices.
Se prepararon compuestos seleccionados con
arreglo a los detalles experimentales que se indican en los
siguientes ejemplos, y se sometieron a ensayo para determinar su
unión a sitio de benzodiacepina de receptor GABA-A
(Williams, M. y cols., Pharm., Exper. Therap. 1988,
248, 89). Se valoró la capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la unión de flunitrazepam a receptores preparados. Para
cada muestra, se incubaron membranas de ca 10 mg de tejido en un
medio de incubación tamponado con K_{2}HPO_{4} (concentración
final = 2,0 mL), La concentración del ligando
(^{3}H-flunitrazepam) fue ca. 3 nM. Se incubaron
muestras durante 10-20 minutos a 258ºC, tras lo
cual, se recogió el material de membrana y el ligando unido sobre
láminas de filtro de fibra de vidrio aplicando filtración al vacío.
Se lavó el material recogido con solución tamponada con HEPES 10
mM, y se midió la radioactividad asociada con cada muestra por
espectrometría de centelleo líquida. Se determinó la unión del
fármaco de ensayo al receptor comparando la cantidad de ligando
radioetiquetado unido en muestras de control con la cantidad de
ligando unido en presencia del fármaco. Se analizaron los datos
concentración-respuesta de varias maneras. Se
calculó el IC_{50} normalmente transformando los datos a formato
log-logit, realizando después un análisis de
regresión lineal. El procedimiento proporciona un coeficiente de
Hill así como el valor IC_{50}. El valor IC_{50}, para todos los
compuestos ensayados se enumera en la tabla 1 en la cuarta columna
por la derecha. Un valor IC_{50} por encima de 10.000 para un
compuesto en particular indicaría que el compuesto no estaba activo
en este tamiz. Se trata de un tamiz general y los compuestos
activos aquí tienen utilidad potencial para el tratamiento de uno o
más trastornos del sistema nervioso central.
Se sometieron a ensayo los compuestos de la
invención para determinar su capacidad para reducir convulsiones
inducidas por metrazol en ratones (Swinyard, E.A. J. Am. Pharm.
Assoc. 1949, 38, 201). Se mantuvieron en ayuno ratones
macho CD_{1} durante al menos 16 horas; se los dividió en grupos
iguales y se les administró por vía parenteral los compuestos de
ensayo o vehículo. No se les privó de agua, salvo durante el período
de las observaciones. En el momento en el que se tuvo indicios de
una actividad pico, se evaluó la actividad
anti-entilenetetrazol
(anti-metrazol) por administración subcutánea de la
dosis CD_{90} de metrarol (se determinó la dosis de metrazol a
partir de la curva dosis-respuesta que producía
convulsiones clónicas en un 90% de los animales que recibieron el
vehículo correspondiente para este experimento). Se disolvió
metrazol en solución de cloruro sódico al 0,9%, y su volumen de
dosis fue 10 mL/kg. Se alojó a los animales individualmente para la
observación de convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y
fallecimiento durante un período de 30 min. Se consideraron como
activos los compuestos de ensayo que bloquearon el componente de
ataque clónico de la convulsión en al menos un 50% de los animales.
Se consideró el ensayo biológico como válido cuando se detectaron
los efectos de un anticonvulsivo conocido (control positivo),
dentro del mismo experimento. Se registró la actividad como
porcentaje de reducción de convulsiones clónicas del grupo de
vehículo. Se calcularon los valores ED_{50} de los compuestos
activos a través del método de probit (Finney, D.J. Probit Analysis,
Londres: 1971, Cambridge University Press) y se enumeran en la
tabla 1. Un valor ED_{50} por encima de 30 indica que la dosis
activa para el compuesto sometido a ensayo no había sido
determinada. Los compuestos activos en este tamiz se consideran
agentes anticonvulsión/antiepilépticos activos, además de tener una
potencial actividad ansiolótica. Los datos para los compuestos se
enumeran en la tabla 1 como Met para rutas de administración tanto
PO (oral) como IP (parenteral).
Se valoró la actividad ansiolítica de compuestos
seleccionados de la invención determinando su capacidad para
liberar (desinhibir) una conducta que había sido suprimida por
castigo (Vogel, J.R. y cols., Psychopharmacology 1971,
21, 1). Se privó a las ratas de agua durante 48 horas y también se
les privó de alimento durante 24 horas antes del ensayo. Tras las
primeras 24 horas de privación de agua, se las colocó en una cámara
de conflicto durante un período de entrenamiento, en donde se les
permitió 200 lametadas de una botella que contenía agua corriente
sin castigo. Al día siguiente se puso en marcha el experimento. En
el momento previsto de actividad pico, se colocó a los animales en
la cámara y se les permitió acceso al agua corriente. Cuando no
bebieron, se puso fin al experimento a los 5 minutos y se evaluó a
los animales para determinar los signos de depresión del SNC. Su
primer lametada se inicia a los 3 minutos de la sesión del ensayo. A
continuación, se castigó cada 20ª lametada mediante una descarga de
0,2 s suministrada a través del tubo para beber de acero inoxidable.
Los animales de control tratados con vehículo estuvieron dispuestos
por lo general a aceptar una media de 3 a 8 descargas por sesión de
ensayo. Los animales tratados con un fármaco ansiolítico activo
toleraron un número significativamente mayor de descargas que los
animales de control. Se utilizó el ensayo de
rango-suma de Wilcoxom (ensayo U de
Mann-Whitney) para determinar un aumento (p<0,05,
1-cola) en la media de descargas en los grupos
tratados con fármaco, en comparación con un grupo tratado con
vehículo en marcha. Se considera el ensayo biológico como válido
cuando se detectan los efectos de un ansiológico conocido (control
positivo) dentro del mismo experimento. Se consideró un compuesto
como activo cuando existe una diferencia significativa en el número
medio de descargas toleradas entre el grupo tratado con fármaco y el
grupo de control. En la tabla 1 se muestran las dosis de
efectividad mínima (MED) para los compuestos activos de la invención
con el encabezamiento Conf., indicando PO una ruta de
administración oral. Se definió MED como la dosis mínima del
tratamiento con fármaco según el análisis del ensayo
rango-suma de Wilcoxon (SAS; Statistical Analysis
System, verión 5.16). Si el valor MED está por encima de 10, la
dosis activa del compuesto sometido a ensayo no había sido
determinada.
| MH^{+} | nM | mg/kg | mg/kg | mg/kg | |||||
| comp. | p.f(ºC) | EM | R3 | R2 | X | IC_{50} | Me. | Met | conf. |
| # | IP | PO | PO | ||||||
| 1 | 226-230 | 408 | 2,6-F_{2}Ph | H | imidazol-1-ilo | 0.66 | \leq1 | \sim10 | \sim3 |
| 2 | 242-244 | 390 | 2-FPh | H | imidazol-1-ilo | 3.48 | 1 | \sim5 | >10 |
| 3 | 268-271 | 409 | 2-FPh | H | morfolin-4-ilo | 1.05 | <1 | 3 | >10 |
| 4 | 211-213 | 427 | 2,6-F_{2}Ph | H | morfolin-4-ilo | 0.23 | <1 | <3 | \sim0,1 |
| 5 | 179-182 | 532 | 2,6-F_{2}Ph | H | 1-(2-metoxifenil)- | ||||
| piperacin-4-ilo | <100 | >10 | |||||||
| 6 | 232-235 | 514 | 2-FPh | H | 1-(2-metoxifenil)- | ||||
| piperacin-4-ilo | \sim1000 | >10 | |||||||
| 7 | 215-218 | 421 | 4-(MeO)Ph | H | morfolin-4-ilo | 2.04 | 0,1 | ||
| 8 | 173-174 | 421 | 3-(MeO)Ph | H | morfolin-4-ilo | 2.4 | >10 | ||
| 9 | 273-275 | 407 | 2-FPh | H | piperidin-1-ilo | 69.5 | \leq3 | ||
| 10 | 238-240 | 425 | 2,6-F_{2}Ph | H | piperidin-1-ilo | 0.41 | 3,64 | 3 | |
| 11 | 229-231 | 419 | 4-(MeO)Ph | H | piperidin-1-ilo | 34.8 | >3 | ||
| 12 | 237-238 | 423 | 2-FPh | Me | morfolin-4-ilo | 0.15 | |||
| 13 | 191.5-192.5 | 404 | 2-FPh | Me | imidazol-1-ilo | 0.13 | >3 | ||
| 14 | 275-276 | 425 | 2-FPh | H | tiomorfolin-4-ilo | 8.43 | \sim3 | ||
| 15 | 147-148 | 439 | 2-FPh | Me | tiomorfolin-4-ilo | 0.23 | 1 | ||
| 16 | 217-218 | 393 | tiazol-2-ilo | Me | imidazol-1-ilo | 2.12 | >3 | ||
| 17 | 273.5º | 379 | tiazol-2-ilo | H | imidazol-1-ilo | 160 | >3 | ||
| 18 | 155-158 | 421 | 2-FPh | Me | piperidin-1-ilo | 0.22 | 0,65 | 0,03- | |
| 0,1 | |||||||||
| 20 | 263º | 465 | 2-FPh | H | 1,4-dioxo-8-azaspi- | ||||
| ro[4.5]decan-8-ilo | 1:11 | 0,83 | 3 | ||||||
| 21 | 135 | 479 | 2-FPh | Me | 1,4-dioxo-8-azaspi- | ||||
| ro-[4.5]decan-8-ilo | 0,13 | \leq0,3 | |||||||
| 22 | 494 | 2-FPh | Me | 1-(2-metoxiacetil)- | |||||
| piperacin-4-ilo | 0,24 | >3 | |||||||
| 23 | 190-191º | 421 | 2-FPh | H | 4-piperidinon-1-ilo | <1000 | \leq0,3 |
Si bien la memoria descriptiva expuesta instruye
sobre los principios de la presente invención, con ejemplos que
tienen un fin ilustrativo, se debe entender que la práctica de la
presente invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o
modificaciones habituales que entran dentro de las reivindicaciones
que se exponen a continuación.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de
C_{1}-C_{8}; halógeno, perfluoroalquilo de
C_{1-4}; hidroxi; alcoxi de
C_{1-4}; di(alquil
C_{1-4}) amino; amino; amino(alquil
C_{1}-C_{8})amino; nitro; alcoxicarbonilo
de C_{1}-C_{4}; y alquiltio de
C_{1}-C_{4};
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; alquilo de C_{1}-C_{6;} arilalquilo
(C_{1}-C_{8});
heteroarilalquilo(C_{1}-C_{4});
(R_{4})_{2}N(CH_{2})_{p} siendo R_{4}
igual o diferente y seleccionándose independientemente entre H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, aralquilo, arilo o arilo
sustituido, seleccionándose independientemente los sustituyentes
entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo; o R_{4}
junto con el nitrógeno forman un grupo heterocíclico seleccionado
entre piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperacinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, indolilo,
indolinilo, bencimidazolilo, pirrolilo o indazolilo;
R_{5}O(CH_{2})_{p} o
R_{5}S(CH_{2})_{p} seleccionándose R_{5} entre
alquilo de C_{1}-C_{4}, aralquilo, arilo o
arilo sustituido seleccionándose independientemente los
sustituyentes entre alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo y p
es 1-5;
R_{3} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, seleccionándose los
sustituyentes independientemente entre alquilo de
C_{1}-C_{8}; halo, perfluoroalquilo de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcoxicarbonilo de
C_{1}-C_{4};
aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{8})aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}),
di(alquil(C_{1}-C_{8})aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}),
o alquiltio de C_{1}-C_{4}; un anillo
heteroarilo seleccionado entre piridilo; tiazolilo, tiofenilo,
furilo, indolilo, benzotiofenilo, piridacinilo, pirimidinilo,
imidazolilo, indolinilo, quinolinilo, indazolilo, benzofurilo,
triacinilo, piracinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, tiadiazolilo,
benzotiazolilo, triazolilo, o benzotriazolilo, un anillo
heteroarilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona
independientemente entre oxo, halo, perfluoroalquilo de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino, alquiltio de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alquilamino de
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
carboxi o
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo; y
cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono;
X es
(a) un anillo heterocíclico o carbocíclico
seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolinilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, dioxaazaspirodecanilo, tiadiazolilo,
purinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, indolilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), fenilo, y
naftilo; o
(b) un anillo heterocíclico, carbocíclico o
arilo sustituido, seleccionado entre piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, indolinilo, pirazolilo,
triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, pirrolilo, indazolilo,
piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, dioxaazaspirodecanilo, tiadiazolilo,
purinilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, indolilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
fenilo y naftilo; estando sustituido dicho anilo heterocíclico,
carbocíclico o arilo por alquilo de C_{1}-C_{8},
halogeno, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{4},
hidroxi, amino, nitro, oxo, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, alcoxicarbonilo de
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo,
arilo (sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo), heteroarilo o
alquiltio de C_{1}-C_{4};
significando "arilo" fenilo o naftilo, y
"heteroarilo", piridilo, tiazolilo, tiofenilo, furilo,
indolilo, imidazolilo, benzotiofenilo, piridacinilo, pirimidinilo,
indolinilo, quinolinilo, indazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo,
triacinilo, piracinilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo,
triazolilo, benzotriazolilo u oxazolilo; y
n es un entero comprendido entre 1 y 3;
así como sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{1} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{8} y R_{2} es H, alquilo de
C_{1}-C_{6},
(R_{4})_{2}N(CH_{2})_{p},
R_{5}O(CH_{2})_{p} o
R_{5}S(CH_{2})_{p}.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{1} es H; R_{2} es H o alquilo de
C_{1}-C_{6}; R_{3} es arilo, haloarilo,
alcoxiarilo de C_{1}-C_{4} o heteroarilo; y X es
un anillo heterocíclico.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que X es un anillo heterocíclico seleccionado entre
imidazol-1-ilo;
morfolin-4-ilo;
alcoxifenilpiperacin-4-ilo;
piperidin-1-ilo;
tiomorfolin-4-ilo;
piperacin-1-ilo;
1,4-dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-ilo;
1-(2-metoxiacetil)piperacin-4-ilo
y piperidinon-1-ilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{1} es H; R_{2} es H o alquilo de
C_{1}-C_{6}; R_{3} es arilo, haloarilo,
alcoxiarilo de C_{1}-C_{4} o heteroarilo; y X es
un anillo carbocíclico.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
el anillo carbocíclico es un anillo fenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que:
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; fenilalquilo
(C_{1}-C_{4});
heteroarilalquilo(C_{1}-C_{4});
(R_{4})_{2}N(CH_{2})_{p} siendo R_{4}
igual o diferente y se selecciona independientemente entre
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, bencilo,
fenilo o fenilo sustituido siendo el sustituyente alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo; o R_{4}
junto con el nitrógeno forma un anillo heterocíclico;
R_{5}O(CH_{2})_{p} seleccionándose R_{5} entre
alquilo de C_{1}-C_{4}, bencilo, fenilo o
fenilo sustituido, seleccionándose el sustituyente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo; y
R_{5}S(CH_{2})_{p} seleccionándose R_{5}
entre alquilo de C_{1}-C_{4}, bencilo, fenilo o
fenilo sustituido, seleccionándose el sustituyente entre alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, nitro, amino o halo; y p es
1-5; y
R_{3} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en fenilo; fenilo sustituido, seleccionándose
independientemente los sustituyentes entre alquilo de
C_{1-8}, halo, perfluoroalquilo de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, amino, nitro, di(alquil
(C_{1}-C_{4}))amino, alcoxicarbonilo de
C_{1}-C_{4} o alquiltio de
C_{1}-C_{4}; un anillo heteroarilo; un anillo
heteroarilo sustituido; y cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{1} es H, R_{2} es H ó alquilo de
C_{1}-C_{6}; R_{3} se selecciona entre
2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo,
4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo y
tiazol-2-ilo; y X se selecciona
entre imidazol-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
1-(2-metoxifenil)piperacin-4-ilo;
piperidin-1-ilo;
tiomorfolin-4-ilo;
1,4-dioxo-8-azaspiro(4.5)decan-8-ilo;
1-(2-metoxiacetil)piperacin-4-ilo
y
4-piperidinon-1-ilo.
9. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
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