ES2294189T3 - Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. - Google Patents

Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. Download PDF

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Hidenobu Murafuji
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Abstract

Un derivado de pirazolopirimidinona expresado mediante la siguiente fórmula general (IA) o (IB), o una sal o solvato del mismo: donde A representa N o CR4, B representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R1 representa cicloalquilo C3-C7 sustituido opcionalmente o t-butilo, R2 representa hidrógeno, metilo o etilo, R3 representa a hidrógeno, nitro, ciano o un átomo de halógeno, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, un grupo heteroarilo, o alquilo C1-C3 sustituido opcionalmente R4 representa hidrógeno, o alcoxi C1-C3 sustituido, si se desea, con uno o más átomos de flúor, R5 y R6 son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, o acilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando cada uno de estos grupos sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente, OH, alcoxi C1-C3, CO2H, o NR5R6, R7 representa alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, OH, OR8, o NR5R6, R8 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, R9 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente, y X representa O, S o NH.

Description

Derivados de pirazolopirimidinona que tienen acción inhibidora de PDE7.
Campo técnico
Esta invención se refiere un derivados de pirazolopirimidinona que tienen acción inhibidora de PDE7 (fosfodiesterasa de tipo VII) selectiva, las sales o los solvatos de los mismos, y a inhibidores de PDE7 que los contienen como ingredientes activos. Estos compuestos son eficaces en diferentes campos para la terapia, incluyendo enfermedades alérgicas, y enfermedades inflamatorias o inmunológicas.
Técnica anterior
El AMP cíclico (AMPc) o el GMPc, que es un segundo mensajero intracelular, es descompuesto por las fosfodiesterasas (PDE1\sim11) para volverlo inactivo. De estas fosfodiesterasas, PDE7 descompone selectivamente el AMPc, y está caracterizada como una enzima que no es inhibida por rolipram, un inhibidor selectivo de PDE4 que descompone AMPc de un modo similar. Se sugiere que PDE7 juega un importante papel en la activación de las células T (Beavo et al., Science 283 (1999) 848). Se sabe que la activación de las células T está implicada en el agravamiento de los estados patológicos en diferentes enfermedades, tales como las enfermedades alérgicas y las enfermedades inflamatorias o inmunológicas, por ejemplo, el asma bronquial, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica, la psoriasis, la dermatitis atópica, la conjuntivitis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso generalizado, la enfermedad inflamatoria del intestino, la hepatitis, la pancreatitis, la encefalomielitis, la sepsis, la enfermedad de Crohn, la reacción de rechazo en el trasplante, la enfermedad GVH, y la restenosis tras angioplastia (J Allergy Clin Immunol 2000 Nov; 106(5 Suppl): S221-6, Am J Respir Crit Care Med 1996 Feb; 153(2): 629-32, Am J Respir Crit Care Med 1999 Nov; 160(5 Pt 2):S33-7, Clin Exp Allergy 2000 Feb; 30(2): 242-54, Hosp Med 1998 Jul: 59(7): 530-3, Int Arch Allergy Immunol 1998 Mar; 115(3): 179-90, J Immunol 1991 Feb 15; 146(4): 1169-74, Osteoarthritis Cartilage 1999 Jul; 7(4): 401-2, Rheum Dis Clin North Am 2001 May; 27(2): 317-34, J Autoimmun 2001 May; 16(3): 187-92, Curr Rheumatol Rep 2000 Feb; 2(1): 24-31, Trends Immunol 2001 Jan; 22(1): 21-6, Curr Opin Immunol 2000 Aug; 12(4): 403-8, Diabetes Care 2001 Sep; 24(9): 1661-7, J Neuroimmunol 2000 Nov 1; 111(1-2): 224-8, Curr Opin Immunol 1997 Dec; 9(6): 793-9, JAMA 1999 Sep 15; 282(11): 1076-82, Semin Cancer Biol 1996 Apr; 7(2): 57-64, J Interferon Cytokine Res 2001 Apr; 21(4): 219-21). Así, se considera que los inhibidores de PDE7 son útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias o inmunológicas en las que están implicadas las células
T.
Los compuestos hechos públicos como inhibidores selectivos de la enzima incluyen derivados de imidazopiridina (Publicación WO 01/34601), derivados de dihidropurina (Publicación WO 00/68203), derivados de pirrol (Publicación WO 01/32618), y derivados de benzotiopiranoimidazolona (DE19950647), pero sus actividades inhibidoras y selectividades para otras PDE son desconocidas. Los compuestos, cuyas actividades inhibidoras se han hecho públicas, incluyen derivados de guanina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001) 1081), derivados de benzotiadiazina, y benzotienotiadiazina (J. Med. Chem. 43(2000) 683) (Eur. J. Med. Chem. 36(2001) 333). No obstante, sus actividades inhibidoras son débiles, y su selectividad para otras PDE es también baja, de manera que la utilidad práctica de estos compuestos como inhibidores de PED7 es insuficiente.
En cuanto a los compuestos que tienen un esqueleto de pirazolopirimidinona, los compuestos descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. EP463756, la Solicitud de Patente Europea Núm. EP526004, la Solicitud de Patente Europea Núm. EP349239, la Solicitud de Patente Europea Núm. EP636626, la Solicitud de Patente Europea Núm. EP995751, y la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Núm. 1996-25384 son conocidos como inhibidores de PDE5 específicos de GMPc, pero no se han sugerido sus actividades inhibidoras de PDE7.
Descripción de la invención
La presente invención tiene como objeto la provisión de compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora de PDE7, y de inhibidores de PDE7 que contienen estos compuestos como ingredientes activos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias o inmunológicas inhibiendo selectivamente PDE7 para aumentar el nivel de AMPc intracelular e inhibir la activación de las células T. Esto es, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades, tales como el asma bronquial, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica, la psoriasis, la dermatitis atópica, la conjuntivitis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso generalizado, la enfermedad inflamatoria del intestino, la hepatitis, la pancreatitis, la encefalomielitis, la sepsis, la enfermedad de Crohn, la reacción de rechazo en el trasplante, la enfermedad GVH, y la restenosis tras angioplastia.
Los autores de la presente invención, llevaron a cabo estudios en profundidad en un intento de desarrollar compuestos que tengan una acción inhibidora de PDE7 excelente. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que compuestos que tienen un esqueleto de pirazolopirimidinona, representado por las fórmulas generales (IA), (IB), (IA') y (IB') mostradas más abajo, tienen una potente acción inhibidora de PDE7 y excelente selectividad para la inhibición de PDE7. Este descubrimiento ha llevado a los autores de la presente invención a completar la presente invención:
Realizaciones para llevar a cabo la invención
Según la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica y un inhibidor de PDE7 que contiene un derivado de pirazolopirimidinona expresado mediante la siguiente fórmula general (IA) o (IB), o una sal o solvato del derivado, como ingrediente activo:
1
donde
A representa N o CR^{4}
B representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R^{1} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente o t-butilo,
R^{2} representa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{3} representa a hidrógeno, nitro, ciano o un átomo de halógeno, NR^{5}R^{6}, C(=X)R^{7}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, OR^{8}, NR^{8}CON
R^{5}R^{6}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo heteroarilo, o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente,
R^{4} representa hidrógeno, o alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido, si se desea, con uno o más átomos de flúor,
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o acilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando cada uno de estos grupos sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente, OH, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, o NR^{5}R^{6},
R^{7} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, OH, OR^{8}, o NR^{5}R^{6},
R^{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente,
R^{9} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, y
X representa O, S o NH.
La descripción mostrada mediante "C_{\medcirc}-C_{\medcirc}" en la presente memoria representa el número de átomos de carbono que oscila de \medcirc a \medcirc. Por ejemplo, C_{1}-C_{6} representa el número de átomos de carbono que oscila de 1 a 6.
En la presente invención, los ejemplos del sustituyente relevante para la expresión "sustituido opcionalmente" incluyen un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente tal como metilo, etilo, propilo o ciclohexilo; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alcoxi tal como metoxi o etoxi; un grupo amino sustituido opcionalmente tal como amino, metilamino o dimetilamino; un grupo acilo sustituido opcionalmente tal como acetilo o propionilo; un grupo carboxilo; un grupo arilo sustituido opcionalmente tal como fenilo o naftilo; un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente tal como piridinilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazilo; un grupo heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido opcionalmente tal como piperazinilo o morfonilo; un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente; un grupo amido sustituido opcionalmente; un átomo de halógeno tal como cloro, flúor o bromo; un grupo nitro; un grupo sulfona sustituido opcionalmente; un grupo sulfonilamido sustituido opcionalmente; un grupo oxo; un grupo urea; y un grupo alquenilo 
\hbox{lineal,
ramificado o cíclico sustituido  opcionalmente tal como etenilo,
propenilo o ciclohexenilo.}
En las fórmulas generales (IA) y (IB) de la presente invención, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente expresado como R^{1} incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos preferidos son grupos cicloalquilo C_{5}-C_{7} tales como ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y los ejemplos particularmente preferidos son ciclohexilo y cicloheptilo.
Los ejemplos de R^{2} son hidrógeno, metilo y etilo, y el ejemplo particularmente preferido es metilo.
Los ejemplos de R^{3} son un hidrógeno, nitro, ciano o un átomo de halógeno, NR^{5}R^{6}, C(=X)R^{7}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, OR^{8}, NR^{8}CONR^{5}R^{6}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo heteroarilo, y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente. Los ejemplos particularmente preferidos son ciano, NR^{5}R^{6}, C(=X)R^{7}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, OR^{8}, NR^{8}CONR^{5}R^{6}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo heteroarilo, y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente. El átomo de halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los ejemplos preferidos del grupo heteroarilo como R^{3} incluyen un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y que contiene de 1 a 4 heteroátomos que consisten en átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre, y un grupo heteroarilo policíclico que comprende dos o más de tales compuestos monocíclicos idénticos o diferentes fusionados entre sí, siendo los ejemplos de los grupos heteroarilo monocíclicos y policíclicos pirrol, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, y tetrazolilo.
Como A, se nombra N o CR^{4}. Como ejemplo preferido, se nombra CR^{4}.
Los ejemplos preferidos de B son hidrógeno o un átomo de halógeno. El átomo de halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos particularmente preferidos de B son hidrógeno y flúor.
Los ejemplos preferidos de R^{4} son hidrógeno, y alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido, si se desea, con uno o más átomos de flúor, tal como metoxi, etoxi, o propiloxi. Los ejemplos particularmente preferidos son los grupos metoxi, etoxi, fluorometoxi y difluorometoxi.
Los ejemplos de R^{5} y R^{6} son grupos que son iguales o diferentes, y que representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o acilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo. Estos grupos pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente, OH, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, o NR^{5}R^{6}. Los ejemplos particularmente preferidos son un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, alquilo C_{2}-C_{4} sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, y homopiperazinilo. Cuando sea necesario, estos grupos pueden estar sustituidos adicionalmente con metilo, metoxi, OH, CO_{2}H, o NR^{5}R^{6} sustituido opcionalmente.
Los ejemplos de R^{7} son alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, OH, OR^{8}, o NR^{5}R^{6} sustituido opcionalmente. R^{5} y R^{6} se definen como antes. Los ejemplos particularmente preferidos son OH y NR^{5}R^{6}.
Como R^{8}, se nombra hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido opcionalmente. Preferiblemente, se citan hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente.
Los ejemplos de R^{9} son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente y, preferiblemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente. Los ejemplos particularmente preferidos son metilo sustituido opcionalmente y etilo sustituido opcionalmente.
Los ejemplos de X son O, S y NH. Un ejemplo particularmente preferido es O.
Según la presente invención, se puede proporcionar un derivado de pirazolopirimidinona expresado mediante la siguiente fórmula general (IA') o (IB'), o una sal o solvato del derivado:
2
donde
A' representa N o CR^{4'},
B' representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R^{1'} representa un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente o t-butilo,
R^{2'} representa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{3'} representa NR^{5}R^{6}, C(=O)R^{7'}, SO_{2}NR^{5'}R^{6'}, OR^{8'}, NR^{8'}CONR^{5'}R^{6'}, NR^{8'}CO_{2}R^{9'}, NR^{8'}SO_{2}R^{9'}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, alquenilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido opcionalmente,
R^{4'} representa hidrógeno, o alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido, si se desea, con uno o más átomos de flúor,
R^{5'} y R^{6'} son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando cada uno de estos grupos adicionalmente sustituido con NR^{9'}C(=O)R^{7'}, un grupo oxo, o C(=O)R^{7'},
R^{7'} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, OH, OR, o NR^{5'}R^{6'},
R^{8'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo, y
R^{9'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente.
En las fórmulas generales (IA') y (IB') de la presente invención, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente expresado como R^{1'} incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos preferidos son los grupos cicloalquilo C_{5}-C_{7} tales como ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y los ejemplos particularmente preferidos son ciclohexilo y cicloheptilo.
Los ejemplos de R^{2'} son hidrógeno, metilo y etilo, y el ejemplo particularmente preferido es metilo.
Los ejemplos de R^{3'} son NR^{5'}R^{6'}, C(=O)R^{7'}, SO_{2}NR^{5'}R^{6'}, OR^{8'}, NR^{8'}CONR^{5'}R^{6'}, NR^{8'}CO_{2}R^{9'}, NR^{8'}SO_{2}R^{9'}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, alquenilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, y heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido opcionalmente. Los ejemplos preferidos son NR^{5'}R^{6'}, SO_{2}NR^{5'}R^{6'}, OR^{8'}, NR^{8'}CONR^{5'}R^{6'}, NR^{8'}SO_{2}R^{9'}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, alquenilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, y heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido opcionalmente.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido opcionalmente, como R^{3'}, incluyen un grupo heterocicloalquilo saturado o insaturado monocíclico de 4 a 7 que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y que contiene de 1 a 4 heteroátomos que consisten en átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre, y un grupo heterocicloalquilo saturado o insaturado policíclico que comprende dos o más de tales compuestos monocíclicos idénticos o diferentes fusionados entre sí, siendo los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo monocíclicos y policíclicos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, y tetrahidropiridinilo. Como A', se nombra N o CR^{4'}. Como ejemplo preferido, se nombra CR^{4'}.
Los ejemplos preferidos de B' son hidrógeno y un átomo de halógeno. El átomo de halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos particularmente preferidos de B' son hidrógeno y flúor.
Los ejemplos preferidos de R^{4'} son hidrógeno, y alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente, si se desea, con uno o más átomos de flúor, tales como metoxi, etoxi, o propiloxi. Los ejemplos particularmente preferidos son los grupos metoxi y etoxi.
Los ejemplos preferidos de R^{5'} y R^{6'} son los grupos que son iguales o diferentes, y que representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo. Estos grupos están sustituidos adicionalmente con NR^{9'}C(=O)R^{7'}, un grupo oxo, o C(=O)R^{7'}. Los ejemplos preferidos adicionalmente son los grupos que incluyen un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente tales como piperidinilo o pirrolidinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando estos grupos sustituidos adicionalmente con NR^{9'} C(=O)R^{7'}, un grupo oxo, o C(=O)R^{7'}.
Los ejemplos de R^{7} son un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido opcionalmente, OH, OR^{8}', y NR^{5'}R^{6'}. R^{5'} y R^{6'} se definen como antes. Los ejemplos particularmente preferidos son OH y NR^{5'}R^{6'}.
Como R^{8'}, se nombran hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente, y heterocicloalquilo sustituido opcionalmente. Los ejemplos del grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido opcionalmente son un grupo carboximetilo, un grupo cianometilo, y un grupo heteroarilmetilo. Los ejemplos preferidos del grupo heterocicloalquilo son un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y que contiene de 1 a 4 heteroátomos que consiste en átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre, y un grupo heterocicloalquilo saturado o insaturado policíclico que comprende dos o más tales compuestos monocíclicos idénticos o diferentes fusionados entre sí, siendo los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo monocíclicos y policíclicos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, y
tetrahidropiridinilo.
Los ejemplos de R^{9'} son un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente y, preferiblemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente. Los ejemplos particularmente preferidos son metilo sustituido opcionalmente y etilo sustituido opcionalmente.
Los compuestos de las fórmulas generales (IA), (IB), (IA') y (IB') pueden estar presentes en forma de tautómeros, y pueden existir como tautómeros individuales, y como mezclas de tautómeros individuales.
Además, los derivados radiomarcados de los compuestos de las fórmulas generales (IA), (IB), (IA') y (IB') están incluidos también en la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también incluyen los compuestos que tienen de uno a una pluralidad de átomos de carbono asimétricos, y hay isómeros ópticos (R) y (S), las modificaciones racémicas, y los diastereómeros basados en ello. Por otra parte, dependiendo de los tipos de los sustituyentes, los compuestos tienen enlaces dobles, de manera que también están presentes isómeros geométricos, tales como compuestos (Z) y (E). La presente invención incluye estos isómeros, ya sea separados o mezclados.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos que pueden formar sales con ácidos. Los ejemplos de tales sales son aductos de ácido con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido aspártico, y ácido glutámico.
Los compuestos de la presente invención pueden formar adicionalmente sales metálicas farmacéuticamente aceptables con metales, especialmente metales alcalinos o metales alcalinotérreos. Los ejemplos de estas sales son sales de sodio, sales de potasio, y sales de calcio. Los compuestos de la presente invención incluyen adicionalmente hidratos, solvatos con etanol o isopropanol, y sustancias polimórficas.
Los ejemplos particularmente preferidos de los derivados de pirazolopirimidinona de las fórmulas generales (IA), (IB), (IA') y (IB') según la presente invención son los siguientes: 1-ciclohexil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-3-metil-5-(4-nitrofenil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-aminofenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; N-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil]acetamida; 1-ciclohexil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-3-metil-5-(2-piridinil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-3-metil-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-amino-2-metoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; N-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]acetamida; 5-(5-amino-2-piridinil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; N-[6-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-piridinil]acetamida; 1-ciclohexil-5-(2-etoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-cloro-2-piridinil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; trans-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; cis-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; trans-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; cis-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-ciclohexil-1-metil-6-fenil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-1-metil-6-(2-piridinil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(2-hidroxietoxi)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(3S)-tetrahidro-3-furaniloxi]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(3R)-tetrahidro-3-furaniloxi]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; [4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenoxi]acetato de metilo; ácido [4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenoxi]acético; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-amino-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil] acetamida; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-2-metoxiacetamida; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; cloruro de 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibencenosulfonilo; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinocarboxilato de etilo; ácido 1-{[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinocarboxílico; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxibencenosulfonamida; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxi-N-(2-metoxietil)bencenosulfonamida; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibencenosulfonamida; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metoxi-1-piperidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-cicloheptil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-cicloheptil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; ácido 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibenzoico; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metoxi-1-piperidinil)carbonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; éster etílico de ácido {[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibenzoil]amino}acético; ácido {[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibenzoil]amino)acético; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperazinocarboxilato de etilo; ácido 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperazinocarboxílico; 3-cicloheptil-6-[2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-2-fluoro-5-metoxifenil]-1-piperazinocarboxilato de bencilo; 3-ciclohexil-6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-bromo-2-etoxifenil)3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona: 3-ciclohexil-6-[2-etoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-etoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 3-ciclohexil-6-{2-etoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-[4-(3-cicloheptil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 3-cicloheptil-6-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(etil)carbamato de bencilo; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[4-(etilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(etil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[4-(etilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{4-([2-(benciloxi)etil](metil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-{4-[(benciloxi)metil]-1-piperidinil}-2-metoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-[[2-(benciloxi)etil](etil)amino]-2-metoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(4-[(2-hidroxietil)(etil)amino]-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-bromo-2-etoxifenil-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-ciclohexil-6-{2-etoxi-4-[(2-metoxietil)amino]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)formamida; N-{1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil}-N-metilacetamida; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-etoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1-metil-4-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(4-etil-1,4-dlazepan-1-il)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-5-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-etoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-ciclohexil-6-{4-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-(difluorometoxi)-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]urea; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]metanosulfonamida; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenilcarbamato de etilo; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-metilacetamida; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-metilmetanosulfonamida; N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-morfolinocarboxamida; 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N'-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-(2-hidroxietil)-N-metilurea; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(3-hidroxipropil)-3-metoxibencenosulfonamida; 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{4-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-[(4-oxo-1-piperidinil)sulfonil]fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-3-pirrolidinilcarbamato de bencilo; 6-{4-[(3-amino-1-pirrolidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinilcarbamato de bencilo; 6-{4-[(4-amino-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-bromofenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-1-metil-6-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-aminofenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; cloruro de 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonilo; 3-ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{4-[4-(bencilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-amino-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-1-metil-6-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 3-ciclohexil-1-metil-6-{4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-{4-[(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-1-etil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-ciclohexil-1-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 3-ciclohexil-1-etil-6-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; cloruro de 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencenosulfonilo; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibencenosulfonamida; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida; 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida; 6-(4-amino-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; cloruro de 4-(3-ciclohexil-1-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibencenosulfonilo; 3-ciclohexil-1-etil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-1-etil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(2-aminoetil)-4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-[2-(metilamino)etil]bencenosulfonamida; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxibencenosulfonamida; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]bencenosulfonamida; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]bencenosulfonamida; 1-ciclohexil-5-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]sulfonil}-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; N-(1-bencil-4-piperidinil)-4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencenosulfonamida; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-(4-piperidinil)bencenosulfonamida; 1-{[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]sulfonil)-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{4-[(1-bencil-4-piperidinil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-piperidinilamino)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(2-metoxietil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; (2E)-3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-2-propenato de metilo; ácido (2E)-3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-2-propénico; 3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]propanato de metilo; ácido 3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]propánico; 1-ciclohexil-5-(4-([2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{4-[(1-acetil-4-piperidinil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidinil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibenzaldehído; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona: 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencil]-4-piperidinocarboxilato de etilo; ácido 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencil]-4-piperidinocarboxílico; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]metil}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{4-[4-(bencilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-(4-amino-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-etoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-etoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{4-[4-(bencilamino)-1-piperidinil]-2-etoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-etoxifenil]-4-piperidinil(etil)carbamato de bencilo; 1-ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[4-(etilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(4-amino-2-etoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; cloruro de 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-etoxibencenosulfonilo; 1-ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-etoxi-4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; (2E)-3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-2-propenonitrilo; 5-[4-(4-amino-1-piperidinil)-2-etoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-il)-2-etoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[(2-metoxietil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-5-metoxifenil]-1,4-diazepano-1-carboxilato de bencilo; 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-il)-5-fluoro-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-[metil(1-metil-piperidinil)amino]fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-((3R)-3-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-(1-bencil-4-hidroxi-4-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; monohidrocloruro de 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y 1-ciclohexil-5-[4-(etilamino)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
Los compuestos de fórmula (IA) según la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante los métodos mostrados más abajo.
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donde A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como antes, L representa un grupo alquilo inferior C_{1}-C_{3}, e Y representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, preferiblemente, un átomo de cloro.
Para llevar a cabo los métodos anteriores, el compuesto (IX) se obtiene a partir del compuesto (X) de acuerdo con un método conocido públicamente. Según esta reacción, el compuesto (XI) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1 equivalente, relativa al compuesto (X), se hace reaccionar con el compuesto (X) de la temperatura ambiente a una temperatura de hasta 120ºC en una solución acuosa de a un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, a un ácido orgánico tal como ácido acético, un alcohol tal como metanol o etanol, o una mezcla de estas sustancias, o en ausencia de un disolvente. Después de completar la reacción, se añade una solución acuosa de una base inorgánica, p. ej. hidróxido de sodio, y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Toda la materia orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden, y después el disolvente se separa mediante destilación para obtener el compuesto deseado (IX). Si se desea, el producto se puede purificar, por ejemplo, mediante recristalización. En cuanto al compuesto (X), la sustancia de partida, se puede utilizar un compuesto disponible en el mercado o conocido públicamente. El compuesto (XI) utilizado en esta reacción puede ser un compuesto disponible en el mercado o conocido públicamente, pero es posible utilizar un compuesto que sea fácilmente sintetizado por un método conocido públicamente (por ejemplo, J. Org. Chem., 1981, 46, 5414-5415).
A partir del compuesto (IX), se puede obtener el compuesto (VIII) según un método conocido públicamente. Se hace que actúe un reactivo de halogenación, tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (IX), sobre el compuesto (IX) de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno, o en ausencia de un disolvente. Después de completar la reacción, el disolvente se separa mediante destilación, con lo que se puede obtener el compuesto deseado (VIII).
El compuesto (VIII) resultante puede ser conducido al compuesto (VII) según un método conocido públicamente sin ser purificado. Se utiliza ácido nítrico de -20ºC a la temperatura ambiente en ácido sulfúrico concentrado o anhídrido acético. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, y los sólidos precipitados se recogen mediante filtración, con lo que se puede obtener el compuesto deseado (VII). Si se desea, este compuesto se puede purificar mediante recristalización o similares.
A partir del compuesto (VII), el compuesto (VI) se puede obtener según un método conocido públicamente. A cianuro metálico, tal como cianuro de potasio o cianuro de sodio, se utiliza en una cantidad de 1 a 3 equivalentes de la temperatura ambiente a 120ºC en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida. Después de completar la reacción, se añade agua, y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, todo el extracto se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando el disolvente mediante destilación, se puede obtener el compuesto deseado (VI). Si se desea, este compuesto se puede purificar, pongamos por caso, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (VI), el compuesto (V) se puede obtener según un método conocido públicamente. Esta reacción es un método para sintetizar un amiduro de ácido mediante hidrólisis del grupo nitrilo, y están disponibles muchos métodos para este propósito. Por ejemplo, se hace que actúe peróxido de hidrógeno de 0ºC a la temperatura ambiente en agua, un alcohol tal como metanol o etanol, un éter tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, o una mezcla de estas sustancias en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, el compuesto deseado (V) se puede obtener. Si se desea, este compuesto se puede purificar pongamos por caso, mediante recristalización.
A partir del compuesto (V), el compuesto (III) se puede obtener según un método conocido públicamente. Esta reacción es un método para convertir el grupo nitro en un grupo amino mediante una reacción de reducción, y muchos métodos están disponibles para este propósito. Por ejemplo, se hace que actúe dicloruro de estaño en una cantidad de 2 a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (V), sobre el compuesto (V) de 0ºC a la temperatura de reflujo en un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza con una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, y se filtra a través Celite. Después, el producto filtrado se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con agua. La capa de disolvente orgánico extraída se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (III). Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (III), el compuesto (II) se puede obtener según un método conocido públicamente. Esta reacción es un método para sintetizar un amiduro de ácido a partir del compuesto amínico (III) y un componente ácido carboxílico (IV), y para este propósito están disponibles muchos métodos. Por ejemplo, si Y es un átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro), el compuesto (IV) se utiliza en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (III), de 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 2,5 equivalentes, con respecto al compuesto (III), de una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, cuando sea necesario, con el uso de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. Si Y es un grupo hidroxilo, la reacción se realiza utilizando el compuesto (IV) en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (III), de 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (III), de un agente condensante, por ejemplo hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cuando sea necesario, con el uso de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto (II) deseado. Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en
columna.
A partir del compuesto (II), el compuesto (IA) se puede obtener mediante el uso de un método de ciclación conocido públicamente en relación con la formación de un anillo de pirimidina (por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1996, 1819-1824). Por ejemplo, la ciclación se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (II) de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en un disolvente de etanol-agua con el uso de una base, tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio, cuando sea necesario, en presencia de peróxido de hidrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (IA). Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna o recristalización.
Como método alternativo para sintetizar el compuesto (IA), se puede sintetizar este compuesto, por ejemplo, mediante los métodos mostrados más abajo.
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donde A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como antes, e Y representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, preferiblemente, un átomo de cloro.
A partir del compuesto (VI), el compuesto (XIII) se puede obtener según un método conocido públicamente. Esta reacción es un método para convertir el grupo nitro en un grupo amino mediante una reacción de reducción, y para este propósito están disponibles muchos métodos. Por ejemplo, se hace que actúe dicloruro de estaño en una cantidad de 2 a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (VI), sobre el compuesto (VI) de 0ºC a la temperatura de reflujo en un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza con una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, y se filtra a través Celite. Después, el producto filtrado se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con agua. El disolvente orgánico extraído se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (XIII). Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (XIII), se puede obtener el compuesto (XII) según un método conocido públicamente. Esta reacción es un método para sintetizar un amiduro de ácido a partir del compuesto amínico (XIII) y un componente ácido carboxílico (IV), y para este propósito están disponibles muchos métodos. Por ejemplo, si Y es un átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro), se utiliza el compuesto (IV) en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (XIII), de 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 2,5 equivalentes, con respecto al compuesto (XIII), de una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, cuando sea necesario, con el uso de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. Se puede utilizar piridina como disolvente en lugar de la amina terciaria. Si Y es un grupo hidroxilo, la reacción se realiza utilizando el compuesto (IV) en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (XIII), de 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (XIII), de un agente condensante, por ejemplo hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cuando sea necesario, con el uso de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (XII). Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (XII) resultante, se puede obtener el compuesto (IA) mediante el uso de un método de ciclación conocido públicamente en relación con la formación de un anillo de pirimidina (por ejemplo, J. Med. Chem., 30, 1987, 91-96). Por ejemplo, la ciclación se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (XII) de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en agua o un alcohol tal como etanol, un éter tal como 1,4-dioxano, o una mezcla disolvente de estos disolventes con el uso de una base, tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio, cuando sea necesario, en presencia de peróxido de hidrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (IA). Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna o recristalización.
Las reacciones descritas anteriormente son todas completamente generales, y se pueden establecer inmediatamente los reactivos y las condiciones adecuados para la ejecución de estas reacciones mediante la referencia a los libros de texto normalizados y los Ejemplos que se van a describir más adelante. Los métodos alternativos y los métodos modificados, que pueden preparar todos los compuestos definidos como los compuestos (IA), resultan evidentes para cualquier experto normal en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IB) según la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante los métodos mostrados más abajo.
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donde A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como antes, e Y representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, preferiblemente, un átomo de cloro.
Para llevar a cabo los métodos anteriores, el compuesto (XIX) se puede obtener a partir del compuesto (XX) según un método conocido públicamente (por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1545-1552). Se hace que el compuesto (XXI) en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, con respecto al compuesto (XX) actúe sobre este, de 0ºC a la temperatura ambiente en un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o una mezcla de estas sustancias, en presencia de 2 a 2,5 equivalentes, con respecto al compuesto (XX), de un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, o la misma cantidad de una amina terciaria tal como trietilamina. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (XIX). Si se desea, el producto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (XIX) resultante, se puede obtener el compuesto (XVIII) según un método conocido públicamente (por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1545-1552). Para ello se utiliza un reactivo de metilación, tal como ácido dimetilsulfúrico, en una cantidad de 5 a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (XIX), de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o una mezcla de estas sustancias. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (XVIII). Si se desea, el producto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (XVIII) resultante, se puede obtener el compuesto (XVI) según un método conocido públicamente (por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1545-1552). Para ello se utilizar el compuesto (XVII) en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, con respecto al compuesto (XVIII), de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en un alcohol tal como etanol, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o una mezcla de estas sustancias. Después de completar la reacción, el disolvente se separa mediante destilación, con lo que se puede obtener el compuesto deseado (XVI). Si se desea, el producto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna.
A partir del compuesto (XVI), se puede obtener el compuesto (XV) según un método conocido públicamente. Esta reacción es un método para sintetizar un amiduro de ácido mediante hidrólisis del grupo nitrilo, y para este propósito están disponibles muchos métodos. Por ejemplo, se hace que un catalizador tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico actúe de la temperatura ambiente a 100ºC en agua, un alcohol tal como etanol o metanol, un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, o una mezcla de estas sustancias. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se hace débilmente alcalina, y se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto deseado (XV). Si se desea, este compuesto se puede purificar pongamos por caso, mediante recristalización.
A partir del compuesto (XV) resultante, se puede obtener el compuesto (XIV) según un método conocido públicamente. Generalmente, si Y es un átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro), se utiliza el compuesto (IV) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1,4 equivalentes, con respecto al compuesto (XV), de 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 2,5 equivalentes, con respecto al compuesto (XV), de una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, cuando sea necesario, con el uso de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. La piridina se puede utilizar como disolvente en lugar de la amina terciaria. Si Y es un grupo hidroxilo, la reacción se realiza utilizando el compuesto (IV) en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (XV), de 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (XV), de un agente condensante, por ejemplo hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cuando sea necesario, con el uso de un catalizador, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto (XIV) deseado.
El compuesto (XIV) resultante se utiliza sin ser purificado, y el compuesto (IB) se puede obtener mediante el uso de un método de ciclación conocido públicamente en relación con la formación de un anillo de pirimidina (por ejemplo, J. Med. Chem., 39, 1996, 1635-1644). Por tanto, la ciclación se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (XIV) a la temperatura de reflujo en un disolvente de etanol-agua con el uso de una base, tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio, cuando sea necesario, en presencia de peróxido de hidrógeno. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Después, la dilución se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Separando mediante destilación el disolvente, se puede obtener el compuesto (IB) deseado. Si se desea, este compuesto se puede purificar, por ejemplo, mediante cromatografía en columna o recristalización.
La reacciones anteriormente descritas are todas completamente generales, y se pueden establecer inmediatamente los reactivos y las condiciones de reacción adecuados para la ejecución de estas reacciones mediante la referencia a los libros de texto normalizados y los Ejemplos que se van a describir más adelante. Los métodos alternativos y los métodos modificados, que pueden preparar los compuestos definidos como los compuestos (IB), resultarán evidentes para cualquier experto normal en la técnica.
La presente invención se describirá adicionalmente en detalle mediante la referencia a los Ejemplos de Ensayo, los Ejemplos, y los Ejemplos de producción.
La síntesis de los compuestos de la presente invención, y los intermedios para su uso en la presente se describirán en detalle mediante los Ejemplos y los Ejemplos de Producción que se ofrecerán más adelante. Las estructuras químicas y los datos de identificación de los compuestos de la presente invención y sus intermedios, que fueron producidos en los Ejemplos y los Ejemplos de Producción, se enumeran en las Tablas presentadas después de los Ejemplos. Los compuestos respectivos de los Ejemplos y los Ejemplos de Producción se describen como los Núms. de Ejemplo y los Núms. de Ejemplo de Producción correspondientes en las Tablas.
Ni que decir tiene que el alcance de la presente invención no está restringido por estos Ejemplos de Ensayo, Ejemplos, y Ejemplos de Producción.
Ejemplos de ensayo
La actividad inhibidora, contra PDE7 (fosfodiesterasa de tipo VII), de los compuestos de la presente invención producidos en los siguientes Ejemplos de Producción y en los siguientes Ejemplos se confirmó mediante los Ejemplos de Ensayo mostrados más abajo.
Ejemplo de Ensayo 1
Método de medición de la actividad inhibidora de PDE7
Para evaluar los compuestos de la presente invención en cuanto a la capacidad para suprimir PDE7 (fosfodiesterasa de tipo VII), se modificó parcialmente el método de Biochemical Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994) para realizar el siguiente análisis:
1) Se obtuvo la fracción activa de PDE7 (fosfodiesterasa de tipo VII). Esto es, se cultivó la cepa de células T de linfoma linfoblastoide agudo humano MOLT-4 (adquirible de ATCC con el Núm. ATCC CRL-1582) en medio RPMI1640 que contenía suero bovino fetal al 10% para obtener 5\times10^{8} células MOLT4. Las células se cosecharon mediante centrifugación, y se suspendieron in 10 ml de tampón A (tris-HCl25 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, benzamidina 2 mM, EDTA 2 mM, hidrocloruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo 0,1 mM, pH 7=7,5). Las células se homogeneizaron en un homogeneizador Politron, y se centrifugaron (4ºC, 25.000G, 10 min). El sobrenadante se ultracentrifugó adicionalmente (4ºC, 100.000G, 60 min), y el sobrenadante resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum para obtener una fracción soluble.
2) Una columna HiTrapQ (5 mlx2) equilibrada con tampón A se cargó con la fracción soluble resultante. La fosfodiesterasa se extrajo utilizando 300 ml de tampón A que contenía una solución en gradiente lineal de cloruro de sodio de 0 a 0,8M para recoger sesenta fracciones de 5 ml. Cada fracción se sometió a ensayo en cuanto a la actividad fosfodiesterasa metabolizadora de AMPc. De las fracciones respectivas, se seleccionaron aquellas fracciones que tenían la actividad de metabolización de AMPc y cuya actividad metabólica no fue eliminada por rolipram 10 \muM (inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo IV) o milrinona 10 \muM (inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo III). De estas fracciones seleccionadas, las fracciones que se extrajeron como picos activos en torno a cloruro de sodio 350 mM se combinaron, y se utilizaron como solución de reserva para someter a ensayo la actividad inhibidora de PDE7.
3) Los compuestos de ensayo a las concentraciones deseadas se hicieron reaccionar cada uno durante 2 horas a 25ºC en una mezcla de reacción que contenía tris-HCl 20 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 1 mM, EDTA 100 \muM, 330 \mug/ml de seralbúmina bovina, 4 \mug/ml de 5'-nucleotidasa,AMPc-H^{3} 0,1 \muCi (cAMP 0,064 \muM), rolipram 10 \muM, y la solución de reserva de fosfodiesterasa de tipo VII. Se añadió QAE-Sephadex suspendido en HEPES-Na 10 mM (pH 7,0) a la mezcla de reacción, y la mezcla se dejó estar durante 5 minutos. Después, se recuperó el sobrenadante, y se añadió nuevamente QAE-Sephadex, dejando estar después la mezcla durante 5 minutos. Luego, se midió la radiactividad del sobrenadante resultante.
4) Se calculó la CI_{50}, como la concentración del compuesto de ensayo que inhibía el 50% de la actividad metabólica de PDE7, para cada uno de los compuestos.
Actividad Inhibidora de PDE7 de cada Compuesto
Los siguientes son los Núms. de Ejemplo de los compuestos cuyos valores de CI_{50} para las actividades inhibidoras de la fosfodiesterasa medidas mediante el método descrito antes fueron 1 \muM o menos:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 24, 25, 27, 28, 29, 31, 32, 34, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 50, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 74, 76, 78, 81, 82, 84, 87, 90, 92, 95, 97, 99, 103, 104, 105, 107, 109, 111, 112, 115, 117, 118, 119, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 129, 130, 132, 134, 136, 139, 140, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 154, 155, 156, 158, 159, 161, 163, 164, 165, 169, 172, 175, 176, 179, 185, 189, 191, 192, 194, 196, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 207, 208, 209, 210-1, 210-2, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 220, 222, 224, 225, 227, 229, 230, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 239, 241, 242, 245, 247, 250, 253, 256, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 272, 273, 275
De estos compuestos, los compuestos con los siguientes Núms. de Ejemplo mostraron valores de CI_{50} de 0,01 \muM o menos:
27, 28, 31, 32, 38, 44, 46, 47, 51, 52, 60, 62, 73, 76, 78, 81, 82, 84, 87, 90, 92, 95, 97, 103, 104, 107, 109, 111, 117, 121, 125, 132, 134, 136, 140, 142, 143, 144, 145, 148, 150, 152, 154, 155, 163, 185, 192, 224, 225, 227, 230, 232, 250, 260, 261, 262, 263
Los ensayos de la actividad inhibidora de la fosfodiesterasa anteriores confirmaron que los derivados de pirazolopirimidinona de la presente invención muestran un efecto inhibidor de PDE7 muy satisfactorio.
Los compuestos de la presente invención fueron inhibidores selectivos para PDE7, y mostraron selectividades de 10 veces o más que para otras isozimas de fosfodiesterasa. A partir de estos descubrimientos, se esperan pocos efectos secundarios debidos a otras isozimas.
Como ejemplo, se confirmó la actividad inhibidora, contra PDE4 (fosfodiesterasa de tipo IV), de los compuestos de la presente invención mediante el ensayo mostrado más abajo.
Ejemplo de Ensayo 2
Método de medición de la actividad inhibidora de PDE4
Para evaluar los compuestos de la presente invención, que suprimen PDE7, en cuanto a la capacidad para suprimir PDE4, se modificó parcialmente el método de Biochemical Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994) para realizar el siguiente análisis:
1) Se obtuvo la fracción activa de PDE4. Esto es, los hígados obtenidos de tres ratones Balb/c (hembra, 12-semanas de edad) (adquiribles de CLEA JAPAN) se suspendieron en 30 ml de tampón B (bis-tris 20 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, benzamidina 2 mM, EDTA 2 mM, hidrocloruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo 0,1 mM, acetato de sodio 50 mM, pH = 6,5). Los hígados se homogeneizaron en un homogeneizador Polytron, y se centrifugaron (4ºC, 25.000G, 10 min). Después, el sobrenadante se sometió a ultracentrifugación adicionalmente (4ºC, 100.000G, 60 min), y el sobrenadante resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum para obtener a una fracción
soluble.
2) Una columna DEAE-Sefarosa de 1\times10 cm equilibrada con tampón B se cargó con la fracción soluble resultante. La fosfodiesterasa se extrajo utilizando 120 ml de tampón B que contenía una solución en gradiente lineal de acetato de sodio 0,05 a 1M para recoger veinticuatro fracciones de 5 ml. Cada fracción se sometió a ensayo en cuanto a la actividad fosfodiesterasa metabolizadora de AMPc. De las fracciones respectivas, se seleccionaron aquellas fracciones que tenían actividad metabolizadora de AMPc y cuya actividad metabólica era eliminada por rolipram 30 \muM (inhibidor selectivo de PDE4). De estas fracciones seleccionadas, se combinaron las fracciones extraídas como picos activos principalmente en torno a acetato de sodio 620 mM, y se utilizaron como solución de reserva para someter a ensayo la actividad inhibidora de PDE4.
3) Se hicieron reaccionar los compuestos de ensayo a las concentraciones deseadas durante 2 horas a 25ºC en una mezcla reaccionante que contenía tris-HCl 20 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 1 mM, EDTA 100 \muM, 330 \mug/ml de seralbúmina bovina, 4 \mug/ml de 5'-nucleotidasa, AMPc-H^{3} de 0,1 \muCi (0,064 \muM cAMP), y la solución de reserva de PDE4. Se añadió QAE-Sephadex suspendido en HEPES-Na 10 mM (pH 7,0) a la mezcla de reacción, y la mezcla se dejó estar durante 5 minutos. Después, el sobrenadante se recuperó, y se añadió nuevamente QAE-Sephadex, dejando estar después la mezcla durante 5 minutos. Después, se midió la radiactividad del sobrenadante
resultante.
4) La CI_{50}, como concentración del compuesto de ensayo que inhibía el 50% de la actividad metabólica de PDE4, se calculó para cada uno de los compuestos.
Los ensayos anteriores mostraron que los valores de CI_{50} de los compuestos de la presente invención contra PDE4 fueron 10 veces más débiles o más que las actividades inhibidoras de los mismos compuestos contra PDE7.
Los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente PDE7 para aumentar el nivel de AMPc intracelular y adicionalmente inhiben la activación de las células T. Así, estos compuestos son útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias o inmunológicas. Esto es, son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de enfermedades, tales como el asma bronquial, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica, la psoriasis, la dermatitis atópica, la conjuntivitis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso generalizado, la enfermedad inflamatoria del intestino, la hepatitis, la pancreatitis, la encefalomielitis, la sepsis, la enfermedad de Crohn, la reacción de rechazo en el trasplante, la enfermedad GVH, y la restenosis tras angioplastia.
Para utilizar los ingredientes activos de la presente invención como composiciones farmacéuticas o inhibidores de PDE7, es recomendable preparar composiciones que contengan uno o más de los compuestos de la presente invención y elaborarlos en formas de dosificación adecuadas para el modo de administración según métodos acostumbrados. Por ejemplo, se ilustran formas de dosificación tales como cápsulas, comprimidos, gránulos, gránulos finos, jarabes, y jarabes simples para la administración oral. No sólo se ilustran inyecciones, sino supositorios incluyendo supositorios vaginales, preparaciones transnasales tales como pulverizaciones, y preparaciones absorbibles percutáneamente tales como pomadas y cintas absorbibles transdérmicamente para la administración
parenteral.
La dosis del compuesto de la presente invención para su uso clínico difiere según los síntomas del paciente que reciba la administración, la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, y la presencia o ausencia de complicaciones de la enfermedad. La dosis también difiere según el tipo de preparación. Para la administración oral, el compuesto como ingrediente activo se puede administrar usualmente a una dosis diaria, para adultos, de 0,1 a 1.000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg, más preferiblemente de 1 a 100 mg. Para la administración parenteral, la dosis puede ser una décima parte o la mitad de la dosis oral. Estas dosis se pueden aumentar o disminuir, según se desee, dependiendo de la edad y los síntomas del paciente.
Además, se espera que los compuestos de la presente invención tengan una baja toxicidad y sean muy seguros.
Ejemplos y Ejemplos de Producción
La síntesis de los compuestos de la presente invención, y de los intermedios para su uso se describirán mediante los Ejemplos y los Ejemplos de Producción que se ofrecen más abajo. Las estructuras químicas y los datos de identificación de los compuestos en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Producción se resumirán en las Tablas presentadas más adelante. Los compuestos de los Ejemplos y de los Ejemplos de Producción se describen como Núms. de Ejemplo y Núms. de Ejemplo de Producción en las Tablas.
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Ejemplo de Producción 1
2-Ciclohexil-5-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona
Una mezcla de 14,5 ml (0,134 mol) de acetoacetato de metilo y 20,2 g (0,134 mol) de hidrocloruro de ciclohexilhidrazina se agitó a 120ºC durante 2 horas, y después se enfrió. La mezcla de reacción se neutralizó con 30 ml de una solución acuosa 4M de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente. Se añadió hexano al residuo, y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 19,0 g (79%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 2
5-Cloro-1-ciclohexil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol
A 9,3 g (51,6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 1, se les añadieron 10 ml (107 mmoles) de oxicloruro de fósforo, y la mezcla se agitó durante 10 horas a 120ºC. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y el oxicloruro de fósforo en exceso se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se disolvió mediante la adición de 45 ml de anhídrido acético y, a esta solución, se le añadieron gota a gota 9 ml de ácido nítrico humeante enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla durante 2 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, y los sólidos se recogieron mediante filtración. Los sólidos se disolvieron en diclorometano, y la solución se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después, la solución lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó (hexano) en hexano para su purificación para obtener 6,28 g (50%) del compuesto del título. Asimismo, el producto filtrado se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1) para obtener 4,21 g (33%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 3
1-Ciclohexil-3-metil-4-nitro-1H-pirazolo-5-carbonitrilo
A una solución en 90 ml de N,N-dimetilformamida de 10,3 g (42,4 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 2, se le añadieron 4,2 g (84,9 mmoles) de cianuro de sodio, seguido de la agitación de la mezcla durante 1,5 horas a 80ºC. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se añadió agua a esto, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después, la solución lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1) para obtener 9,18 g (93%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 4
4-Amino-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazolo-5-carbonitrilo
A una suspensión mixta, en 10 ml de metanol y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, de 1,0 g (4,27 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 3, se le añadieron 1,2 g (21,4 mmoles) de polvo de hierro, seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y después se filtró a través Celite. El producto filtrado se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después, la capa lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1) para obtener 0,75 g (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 5
1-Ciclohexil-3-metil-4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxamida
A una solución en 25 ml de metanol de 9,0 g (38,5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 3, se le añadieron 12 ml de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 30 ml de una solución acuosa 3M de hidróxido de sodio, seguido de agitación la mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 7,8 g (80%) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 6
4-Amino-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazolo-5-carboxamida
A una suspensión en 180 ml ácido clorhídrico concentrado de 7,7 g (30,6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 5, se le añadieron 27,6 g (122 mmoles) de dihidrato de dicloruro de estaño, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 80ºC. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y después se filtró a través Celite. El producto filtrado se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después, la capa lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 6,05 g (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 7
N-(5-ciano-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
A una solución en 2 ml de piridina de 188 mg (0,92 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 4, se le añadieron 0,13 ml (1,11 mmoles) de cloruro de benzoilo a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante recristalización (etanol) para obtener 141 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 8
N-(5-ciano-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-nitrobenzamida
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo de Producción 7, excepto que se utilizó se utilizó cloruro de p-nitrobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo. De esta manera, se obtuvieron 389 mg (55%) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 9
1-Ciclohexil-4-[(2-metoxibenzoil)amino]-3-metil-1H-pirazolo-5-carboxamida
Una solución en 1 ml (13,7 mmoles) de cloruro de tionilo de 136 mg (0,89 mmoles) de ácido o-anísico se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, el cloruro de tionilo en exceso se separó mediante destilación a presión reducida para obtener cloruro de ácido o-anísico.
Al cloruro de ácido anterior, se le añadieron una suspensión en 5 ml de diclorometano anhidro de 180 mg (0,81 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6, y 0,28 ml (2,03 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 - 1/2) para obtener 267 mg (93%) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 10
1-Ciclohexil-4-[(2-etoxibenzoil)amino]-3-metil-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo de Producción 9, excepto que se utilizó se utilizó ácido 2-etoxibenzoico en lugar de ácido o-anísico. De esta manera, se obtuvieron 200 mg (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 11
N-[5-(aminocarbonil)-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-piridinocarboxamida
A una suspensión en 2 ml diclorometano anhidro de 150 mg (0,68 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6, se le añadieron 144 mg (0,81 mmoles) de cloruro de ácido 2-picolínico y 0,21 ml (1,49 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (acetato de etilo) para obtener 178 mg (80%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 12
1-Ciclohexil-3-metil-4-{[4-(4-metil-1-piperazinil)benzoil]amino}-1H-pirazolo-5-carboxamida
A una suspensión en 3 ml diclorometano anhidro de 150 mg (0,68 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6, se le añadieron 214 mg (0,81 mmoles) de ácido 4-(4-metil-1-piperazinil)benzoico, 143 mg (0,743 mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguido de agitación la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (acetato de etilo-hexano) para obtener 119 mg (42%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 13
1-Ciclohexil-4-[(2-metoxi-4-nitrobenzoil)amino]-3-metil-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo de Producción 9, excepto que se utilizó se utilizó ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico en lugar de ácido o-anísico. De esta manera, se obtuvieron 301 mg (67%) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 14
N-[5-(aminocarbonil)-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-nitro-2-piridinocarboxamida
A una suspensión en 5 ml diclorometano anhidro de 500 mg (2,25 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6, se le añadieron 453 mg (2,70 mmoles) de ácido 5-nitro-2-piridinocarboxílico y 518 mg (2,70 mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después, los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, y después se secaron para obtener 588 mg (70%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 15
N-[5-(aminocarbonil)-1-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il]4-cloro-2-piridinocarboxamida
A una suspensión en 3 ml de diclorometano anhidro de 500 mg (2,25 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6, se le añadieron 426 mg (2,70 mmoles) de ácido 4-cloropicolínico y 518 mg (2,70 mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida mientras se enfriaba con hielo, seguido de agitación la mezcla durante 3 horas a la misma temperatura. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener 741 mg (91%) del compuesto del título.
Ejemplo de Producción 16
1-Ciclohexil-4-[(5-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metil-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo de Producción 15, excepto que se utilizó ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico en lugar de ácido 4-cloropicolínico. 
\hbox{De
esta manera, se obtuvieron 272 mg (81%) del compuesto del
título.}
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Ejemplo de Producción 17
2-(4-Metilciclohexilideno)hidrazinocarboxilato de t-Butilo
A una solución en 230 ml hexano de 23,6 ml (192 mmoles) de 4-metilciclohexanona, se le añadieron 25,5 g (192 mg) de carbazato t-butilo, seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 38,7 g (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 18
5-Metil-2-(4-metilciclohexil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (mezcla cis/trans)
A 35,8 g (158 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 17, se les añadieron 147 ml de complejo de borano-tetrahidrofurano (1,08 mol/l en tetrahidrofurano 158 mmoles), seguido de agitación la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadieron gota a gota 79 ml de ácido clorhídrico 6M, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y después se destiló a presión reducida. Después, se añadió tetrahidrofurano al residuo, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El producto filtrado se destiló a presión reducida para obtener cristales brutos de hidrocloruro de 1-(4-metilciclohexil)hidrazina. Estos cristales brutos no se purificaron adicionalmente, sino que se utilizaron sin alterar, y su mezcla con acetoacetato de metilo se agitó durante 1 hora a 120ºC. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 13,0 mg (42%) del compuesto del título en forma de una mezcla cis-trans (cis/trans = 1/2).
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Ejemplo de Producción 19
5-Cloro-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-4-nitro-1H-pirazol (mezcla cis/trans)
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 2, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 18 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 1. De esta manera, se obtuvieron 7,15 g (77%) del compuesto del título 
\hbox{en
forma de una mezcla cis-trans (cis/trans  =
1/2).}
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Ejemplo de Producción 20
3-Metil-1-(4-metilciclohexil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carbonitrilo (mezcla cis/trans)
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 3, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 19 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 2. De esta manera, se obtuvieron 5,62 g (88%) del 
\hbox{compuesto del título en
forma de una mezcla cis-trans (cis/trans  =
1/2).}
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Ejemplo de Producción 21
Trans-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxamida 
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Ejemplo de Producción 22
Cis-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 20 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 3. De esta manera, se obtuvieron 2,03 g (36%) del compuesto de Ejemplo de Producción 21, y 1,31 g (23%) del compuesto de Ejemplo de Producción 22.
Ejemplo de Producción 23
Trans-4-amino-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 6, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 21 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 5. De esta manera, se obtuvieron 1,41 g (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 24
Cis-4-amino-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 6, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 22 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 5. De esta manera, se obtuvieron 0,78 g (49%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 25
Trans-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-4-{[4-(4-metil-1-piperazinil)benzoil]amino}-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 12, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 23 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6. De esta manera, se obtuvieron 211 mg (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 26
Cis-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-4-{[4-(4-metil-1-piperazinil)benzoil]amino}-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 12, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 24 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6. De esta manera, se obtuvieron 196 mg (53%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 27
Trans-4-[(2-metoxibenzoil)amino]-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 9, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 23 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6. De esta manera, se obtuvieron 192 mg (82%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 28
Cis-4-[(2-metoxibenzoil)amino]-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 9, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 24 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6. De esta manera, se obtuvieron 143 mg (61%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 29
2-[Ciclohexil(hidroxi)metileno]malononitrilo
A una solución en 60 ml tetrahidrofurano de 3,96 g (0,06 mol) de malononitrilo, se le añadieron 4,8 g (60% en aceite, 0,12 mol) de hidruro de sodio a 0ºC en cuatro porciones divididas, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Después, se añadió gota a gota cloruro de ácido ciclohexanocarboxílico, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadieron lentamente 150 ml de ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. La recristalización del residuo en éter diisopropílico produjo 8,16 g (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 30
2-[Ciclohexil(metoxi)metileno]malononitrilo
A una solución de 2,64 g (15 mmoles) del compuesto, obtenido en el Ejemplo de Producción 29, en una mezcla de 24 ml de 1,4-dioxano y 4 ml de agua, se le añadieron 10 g de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadieron gota a gota 10 ml de ácido dimetilsulfúrico a lo largo de 5 minutos. Después de calentar la mezcla durante 2,5 horas a 85ºC, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 2,35 g (82%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 31-1
5-Amino-3-ciclohexil-1-metil-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
A una solución en 20 ml de etanol de 2,3 g (12,1 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 30, se le añadieron 0,643 ml (12,1 mmoles) de metilhidrazina a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 50/1) para obtener 1,48 g (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 31-2
5-Amino-3-ciclohexil-1-metil-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
En una corriente de nitrógeno, se añadieron lentamente 20,8 g (suspensión en aceite a aprox. 60%, 520 mmoles) de hidruro de sodio a 0ºC a una solución en 260 ml de tetrahidrofurano de 17,2 g (260 mmoles) de malononitrilo. Después, se añadieron gota a gota 35 ml (260 mmoles) de cloruro de ciclohexanocarbonilo a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla reaccionante se llevó a la temperatura ambiente, y se agitó durante 1,5 horas. Después, se añadieron 30 ml (312 mmoles) de ácido dimetilsulfúrico a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se añadieron 17,4 ml (125 mmoles) de trietilamina y 13,8 ml (260 mmoles) de metilhidrazina enfriando con hielo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y se destiló a presión reducida. Después, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1\sim20/1) para obtener cristales brutos. Los cristales brutos se purificaron adicionalmente mediante recristalización (hexano-acetato de etilo) para obtener 20,7 g (39%) del compuesto del título. Asimismo, las aguas madre se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 11,3 g (21%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 32
5-Amino-3-ciclohexil-1-metil-1H-pirazolo-4-carboxamida
A 25,3 g (124 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 31, se les añadieron 75 ml de ácido clorhídrico concentrado enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante 1 hora a 60ºC. Después, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (acetato de etilo) para obtener 20,0 g (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 33
4-(4-Hidroxi-1-piperidinil)benzoato de etilo
A una solución en 20 ml de N,N-dimetilformamida de 1,0 g (5,95 mmoles) de 4-fluorobenzoato de etilo, se le añadieron 662 mg (6,54 mmoles) de 4-hidroxipiperidina y 1,23 g (8,92 mmoles) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 24 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Después, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron para obtener 234 mg (16%) del compuesto del título.
Ejemplo de Producción 34
Monohidrocloruro de ácido 4-(4-hidroxi-1-piperidinil)benzoico
A una solución en 1 ml de 1,4-dioxano de 200 mg (0,802 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 33, se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 6M, y la mezcla se agitó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 190 mg (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 35
2-Hidroxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo
A una solución en 50 ml de tetrahidrofurano de 4,0 g (23,8 mmoles) de 2,4-dihidroxibenzoato de metilo, se le añadieron lentamente 7,49 g (28,5 mmoles) de trifenilfosfina, 2,25 ml (28,5 mmoles) de 2-metoxietanol, y 4,5 ml (28,5 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo a 0ºC. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Al residuo, se le añadieron 100 ml de una solución de acetato de etilo/hexano (=1/4), y los sólidos insolubles se eliminaron mediante filtración. Después, las aguas madre se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1) para obtener 4,71 g (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 36
2-Metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo
A una solución en 35 ml de N,N-dimetilformamida de 4,51 g (19,9 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 35, se le añadieron gradualmente 2,48 ml (39,9 mmoles) de yoduro de metilo y 877 mg (suspensión en aceite a aprox. 60%, 21,9 mmoles) de hidruro de sodio a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadieron 10 ml de metanol a la mezcla de reacción, y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La dilución se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1\sim2/1) para obtener 4,53 g (95%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 37
Ácido 2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoico
A una solución en 41 ml de metanol 4,11 g (17,11 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 36, se le añadieron 20,5 ml (20,5 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a 60ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró, y se añadió agua. La capa acuosa se lavó con éter dietílico, y después se añadieron lentamente 21 ml de ácido clorhídrico 2M a la capa acuosa. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 3,42 g (88%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 38
N-benzoil-N-(4-ciano-3-ciclohexil-1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida
A una solución en 10 ml de cloruro de metileno de 400 mg (1,96 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 31, se le añadieron 409 \mul (2,94 mmoles) de trietilamina, 250 \mul (2,15 mmoles) de cloruro de benzoilo, y 5 mg de 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 333 mg (41%) del compuesto del
título.
\newpage
Ejemplo de Producción 39
4-Metoxi-1-piperidinocarboxilato de bencilo
A una solución en 20 ml de tetrahidrofurano de 1,87 g (7,95 mmoles) de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de bencilo, se le añadieron 413 mg (60% en aceite, 10,33 mmoles) de hidruro de sodio y 792 \mul (12,72 mmoles) de yoduro de metilo a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 2,08 g (94%) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 40
p-Toluenosulfonato de 4-metoxipiperidina
A una solución en 40 ml de metanol de 2,0 g (8,02 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 39, se le añadieron 1,556 g (8,18 mmoles) de p-toluenosulfónico ácido y 400 mg de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después, el catalizador se separó mediante filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 2,36 g (cuantitativo) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 41
5-Amino-3-cicloheptil-1-metil-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 31-2, excepto que se utilizó cicloheptanocarbonilo cloruro en lugar de ciclohexanocarbonilo cloruro. De esta manera, se obtuvieron 20,83 g (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 42
5-Amino-3-cicloheptil-1-metil-1H-pirazolo-4-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 32, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 41 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 31. De esta manera, se obtuvieron 16,93 g (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 43
4-(4-Bencil-1-piperazinil)-2,5-difluorobenzoato de metilo
A una solución en 30 ml de tetrahidrofurano de 4,25 g (22,35 mmoles) de 2,4,5-trifluorobenzoato de metilo, se le añadieron 3,89 ml (22,35 mmoles) de N-bencilpiperazina enfriando con hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 hora, y a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la dilución se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 2,61 g (34%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 44
4-(4-Bencil-1-piperazinil)-5-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo
A una solución en 20 ml de tetrahidrofurano de 2,46 g (7,10 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 43, se le añadieron 2,06 g (28% en MeOH, 10,65 mmoles) de metilato de sodio enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la dilución se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1,5/1-1/1) para obtener 2,06 g (81%) de una mezcla 4:1 del compuesto del título y 2-(4-bencil-1-piperazinil)-5-fluoro-4-metoxibenzoato de
metilo.
Ejemplo de Producción 45
4-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-1-piperazinocarboxilato de bencilo
A una solución en 20 ml de 1,2-dicloroetano de 1,37 g (3,82 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 44, se le añadieron 818 \mul (5,73 mmoles) de cloruro de benciloxicarbonilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, se añadieron 273 \mul (1,91 mmoles) de cloruro de benciloxicarbonilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Adicionalmente, se añadieron 273 \mul (1,91 mmoles) de cloruro de benciloxicarbonilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1-1,5/1) para obtener 1,20 g (78%) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 46
Ácido 4-{4-[(benciloxi)carbonil]-1-piperazinil}-5-fluoro-2-metoxibenzoico
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 37, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 45 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 36. De esta manera, se obtuvieron 1,02 g (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 47
4-[(Benciloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de t-Butilo
A una solución en 30 ml de N,N-dimetilformamida de 2,4 g (11,15 mmoles) de 4-hidroximetil-1-piperidinocarboxilato de t-butilo, se le añadieron 557 mg (60% en aceite, 13,9 mmoles) de hidruro de sodio y 1,86 ml (15,6 mmoles) de bromuro de bencilo enfriando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la dilución se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener 3,5 g (cuantitativo) del compuesto del
título.
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Ejemplo de Producción 48
Monohidrocloruro de 4-[(benciloxi)metil]piperidina
A 3,4 g (11,1 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 47, se le añadieron 11,3 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, se añadió gradualmente éter, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 1,26 g (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 49
N-[2-(benciloxi)etil]-N-etilamina
A 7,0 g (30 mmoles) de metanosulfonato de 2-(benciloxi)etilo, se le añadió una solución en 75 ml de metanol de etilamina 2M, y la mezcla se calentó a 110ºC en un tubo sellado durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y después se diluyó con cloruro de metileno. La dilución se lavó con una solución acuosa saturada de hidruro de sodio. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener 3,85 g (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 50
Hidrocloruro de N-[2-(benciloxi)etil]-N-etilamina
A una solución en 100 ml de éter de 3,72 g (20,75 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 49, se le añadieron 6,2 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 4,09 g (91%) del compuesto del título.
Ejemplo de Producción 51
4-{4-[[(Benciloxi)carbonil](metil)amino]-1-piperidinil}-2,5-difluorobenzoato de metilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 43, excepto que se utilizó hidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-bencilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 2,0 g (68%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 52
4-{4-[[(Benciloxi)carbonil](metil)amino]-1-piperidinil}-5-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 44, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 51 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 43. De esta manera, se obtuvieron 0,46 g (24%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 53
Ácido 4-{4-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]-1-piperidinil}-5 fluoro-2-metoxibenzoico
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 37, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 52 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 36. De esta manera, se obtuvieron 0,41 g (cuantitativo) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 54
4-Bromo-2-(difluorometoxi)benzoato de metilo
A una solución en 70 ml de dimetilformamida de 5,0 g (21,7 mmoles) de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo, se le añadieron 3,4 ml (32,6 mmoles) de clorodifluoroacetato de metilo y 3,0 g (21,7 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas y a temperatura ambiente durante 60 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 8/1) para obtener 1,4 g (23%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 55
Ácido 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzoico
A una mezcla disolvente de 10 ml metanol/10 ml tetrahidrofurano de 1,36 g (4,84 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 54, se le añadió una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió mediante la adición de agua. Se añadió una solución acuosa 6M de ácido clorhídrico a la solución. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 1,17 g (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 56
5-Amino-3-ciclohexil-1-etil-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 31-2, excepto que se utilizó etilhidrazina en lugar de metilhidrazina. De esta manera, se obtuvieron 2,0 g (18%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 57
5-Amino-3-ciclohexil-1-etil-1H-pirazolo-4-carboxamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 32, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 56 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 31. De esta manera, se obtuvieron 1,93 g (99%) del compuesto del título.
Ejemplo de Producción 58
2-Fluoro-4-(4-tiomorfolinil)benzoato de metilo
A una solución en 30 ml de dimetilsulfóxido de 3,44 g (20 mmoles) de 2,4-difluorobenzoato de metilo, se le añadieron 1,9 ml (20 mmoles) de tiomorfolina y 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a 80ºC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener 2,96 g (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 59
2-Metoxi-4-(4-tiomorfolinil)benzoato de metilo
A una solución en 30 ml tetrahidrofurano de 2,5 g (9,8 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 59, se le añadieron 12,3 ml (11,8 mmoles) de metóxido de sodio (solución metanólica al 28%), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1\sim3/1) para obtener 2,59 g (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 60
Ácido 2-metoxi-4-(4-tiomorfolinil)benzoico
A una solución en 30 ml de metanol de 2,47 g (9,3 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 59, se le añadieron 15 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se añadieron 2 ml de una solución acuosa 4M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y a 50ºC durante 7 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se disolvió mediante la adición de agua, y la solución se lavó con éter. La capa acuosa se aciduló con una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, y se secaron para obtener 2,2 g (94%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 61
4-[2,5-Difluoro-4-(metoxicarbonil)fenil]-1,4-diazepano-1-carboxilato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 43, excepto que se utilizó 1-homopiperazinocarboxilato de bencilo de en lugar de N-bencilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 1,31 g (32%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 62
4-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-1,4-diazepano-1-carboxilato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 44, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 61 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 43. De esta manera, se obtuvieron 0,31 g (27%) del compuesto del título.
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Ejemplo de Producción 63
Ácido 4-{4-[(bencil)carbonil]-1,4-diazepan-1-il}-5-fluoro-2-metoxibenzoico
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo de Producción 37, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 62 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 36. De esta manera, se obtuvieron 0,28 g (97%) del compuesto del título.
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Ejemplo 1
1-Ciclohexil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una mezcla disolvente de 4 ml de dioxano/4,6 ml de agua de 150 mg (0,49 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 7, se le añadieron 0,12 ml de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 30 mg (0,75 mmoles) de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Después, el residuo se aciduló mediante la adición de ácido acético. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 103 mg (68%) del compuesto del título.
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Ejemplo 2
1-Ciclohexil-3-metil-5-(4-nitrofenil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 8 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 7. De esta manera, se obtuvieron 273 mg (44%) del compuesto del título.
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Ejemplo 3
5-(4-Aminofenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una mezcla disolvente, de 4 ml de metanol y 2 ml de N,N-dimetilformamida, de 222 mg (0,63 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 2, se le añadieron 25 mg de paladio sobre carbono al 10%. Después de la sustitución por hidrógeno, la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través Celite, y el producto filtrado se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 6M, y la solución se lavó con éter. La capa acuosa se neutralizó con amoníaco acuoso al 28%, y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después, la capa lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (etanol) para obtener 77 mg (38%) del compuesto del título.
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Ejemplo 4
N-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil]acetamida
A una solución en 4 ml de piridina de 110 mg (0,34 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, se le añadieron 39 \mul (0,41 mmoles) de anhídrido acético enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después, la capa lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (etanol) para obtener 43,7 mg (35%) del compuesto del título.
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Ejemplo 5
1-Ciclohexil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 2 ml de etanol de 100 mg (0,28 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 9, se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 90ºC durante 10 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 68,5 mg (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo 6
1-Ciclohexil-3-metil-5-(2-piridinil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 11 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 77,8 mg (59%) del compuesto del título.
Ejemplo 7
1-Ciclohexil-3-metil-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 12 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 59 mg (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 8
1-Ciclohexil-5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-1-6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 13 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 171 mg (45%) del compuesto del título.
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Ejemplo 9
5-(4-Amino-2-metoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 3, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 8 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 2. De esta manera, se obtuvieron 52 mg (41%) del compuesto del título.
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Ejemplo 10
N-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]acetamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 4, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. De esta manera, se obtuvieron 61 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 11
5-(5-Amino-2-piridinil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión en 6 ml etanol de 500 mg (1,34 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 14, se le añadieron 3 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 90ºC durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener cristales brutos de 1-ciclohexil-3-metil-5-(5-nitro-2-piridinil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-7-ona. Los cristales brutos no se purificaron, pero se disolvieron en 6 ml de metanol y 5 ml de N,N-dimetilformamida. Después, se añadió paladio sobre carbono al 10%, y la mezcla se sustituyó por hidrógeno, seguido de agitación durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través Celite, y el producto filtrado se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de 
\hbox{gel de sílice
(cloroformo/metanol  = 50/1) para obtener 78,8 mg (18%) del
compuesto del título.}
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Ejemplo 12
N-[6-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-piridinil]acetamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 4, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 11 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. De esta manera, se obtuvieron 40 mg (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 13
1-Ciclohexil-5-(2-etoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 10 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 145 mg (90%) del compuesto del título.
Ejemplo 14
1-Ciclohexil-5-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil)]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 4 ml de diclorometano anhidro/2 ml de N,N-dimetilformamida de 150 mg (0,675 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6, se le añadieron 174 mg (0,675 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 34, 155 mg (0,810 mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, y 68 mg (0,675 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua, y después se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener una carboxamida intermedia.
Adicionalmente, la carboxamida intermedia sintetizada antes se disolvió en 4 ml de etanol, se añadieron 2 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó durante 24 horas a 90ºC. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para obtener 19 mg (7%) del compuesto del título.
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Ejemplo 15
5-(4-Bromo-2-metoxifenil)1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 14, excepto que se utilizó ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 34. De esta manera, se obtuvieron 545 mg (48%) del compuesto del título.
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Ejemplo 16
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
En una corriente de argón, se añadieron 166 \mul (1,50 mmoles) de N-metilpiperazina, 72 mg (0,75 mmoles) de t-butóxido de sodio, 166 mg (0,01 mmoles) de tri-t-butilfosfina, y 1,6 mg (0,008 mmoles) de acetato de paladio(II) a una solución en 2 ml de tolueno solución de 209 mg (0,50 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y la mezcla se agitó a 110ºC durante 2 horas. Adicionalmente, se añadieron 166 mg (0,01 mmoles) de tri-t-butilfosfina y 1,6 mg (0,008 mmoles) de acetato de paladio(II), y la mezcla se agitó a 110ºC durante 8 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para obtener 82 mg (38%) del compuesto del título.
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Ejemplo 17
5-(4-Cloro-2-piridinil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 15 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 496 mg (75%) del compuesto del título.
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Ejemplo 18
1-Ciclohexil-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 16 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 118 mg (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 19
Trans-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 27 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 123 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 20
Cis-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 28 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 88 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 21
Trans-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 25 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 116 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 22
Cis-3-metil-1-(4-metilciclohexil)-5-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 26 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 9. De esta manera, se obtuvieron 132 mg (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo 23
3-Ciclohexil-1-metil-6-fenil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 5 ml de 1,4-dioxano de 292 mg (0,708 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 38, se le añadieron 1,9 ml (1,9 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio y 0,5 ml de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, y la mezcla se agitó a 85ºC durante 3,5 horas. Después, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se diluyó con agua. Después, se añadió 1 ml de ácido clorhídrico 2M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 176 mg (81%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 24
3-Ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 3 ml 1,2-dicloroetano de 181 mg (1,19 mmoles) de ácido o-anísico, se le añadieron 158 \mul (2,16 mmoles) de cloruro de tionilo, y la mezcla se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener un cloruro de ácido en forma de una materia oleosa
incolora.
A una solución en 2 ml piridina del cloruro de ácido sintetizado antes, se le añadió una solución en 2 ml piridina de 240 mg (1,08 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 32. La mezcla se agitó a 60ºC durante 18 horas y a temperatura ambiente durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 30/1) para obtener 246 mg (64%) de una carboxamida intermedia (3-ciclohexil-5-[(2-metoxibenzoil)amino]-1-metil-1H-pirazolo-4-carboxamida).
A una solución en 2,2 ml de etanol de 130 mg (0,365 mmoles) de la carboxamida intermedia sintetizada antes, se le añadieron 1,1 ml (1,1 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 90ºC durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 30/1) para obtener 91 mg (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 25
3-Ciclohexil-1-metil-6-(2-piridinil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 8 ml de cloroformo de 261 mg (1,17 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 32, se le añadieron 409 \mul (2,94 mmoles) de trietilamina, 14 mg (0,117 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina, y 251 mg (1,41 mmoles) de cloruro de ácido picolínico, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 20 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 315 mg de una carboxamida intermedia en forma de cristales brutos.
A una suspensión en 2 ml etanol de la carboxamida intermedia sintetizada antes, se le añadieron 2 ml (2,0 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 50/1) para obtener 109 mg de cristales brutos. Estos cristales brutos se recristalizaron adicionalmente en cloroformo/hexano para obtener 72 mg (20%) del compuesto del título.
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Ejemplo 26
6-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 5 ml 1,2-dicloroetano de 500 mg (2,25 mmoles) de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico, se añadieron 328 \mul (4,50 mmoles) de cloruro de tionilo, y la mezcla se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener un cloruro de ácido en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución en 1 ml de piridina del cloruro de ácido sintetizado antes, se le añadió una solución en 4 ml de piridina de 500 mg (2,25 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 32. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. Se obtuvo una carboxamida intermedia (3-ciclohexil-5-[(4-bromo-2-metoxibenzoil)amino]-1-metil-1H-pirazolo-4-carboxamida) mediante esta medida.
A una solución en 13,5 ml de etanol de la carboxamida intermedia sintetizada antes, se le añadieron 6,75 ml (6,75 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó calentando a reflujo durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y se diluyó con agua. Después, se añadieron 3,38 ml de ácido clorhídrico 2M, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 40/1), y adicionalmente se cristalizó mediante la adición de éter diisopropílico para obtener 320 mg (34%) del compuesto del título.
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Ejemplo 27
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
En una corriente de argón, se añadieron 207 \mul (1,87 mmoles) de N-metilpiperazina, 120 mg (1,25 mmoles) de t-butóxido de sodio, 12,6 mg (0,062 mmoles) de tri-t-butilfosfina, y 7,0 mg (0,031 mmoles) de acetato de paladio(II) a una solución en 8 ml de tolueno solución de 260 mg (0,623 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para obtener 230 mg (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 28
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil]-1-,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla disolvente de 3 ml de tetrahidrofurano/4 ml de dioxano de 450 mg (1,03 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 27, se le añadieron 68,6 \mul (1,05 mmoles) de ácido metanosulfónico, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Los sólidos se purificaron mediante recristalización (etanol) para obtener 364 mg (66%) del compuesto del título.
Ejemplo 29
3-Ciclohexil-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-dipirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 140 mg (81%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 30
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla disolvente de 50 ml acetona/5 ml de agua de 850 mg (1,77 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 29, se le añadieron 405 mg (2,13 mmoles) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 827 mg del compuesto del título en forma de cristales
brutos.
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Ejemplo 31
3-Ciclohexil-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 30 ml de etanol de 780 mg (1,79 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 30, se le añadieron 81 mg (2,15 mmoles) de borohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, se añadió acetona a la mezcla de reacción, y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Después, la capa lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 40/1) para obtener 606 mg (77%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 32
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión en 3 ml de etanol de 100 mg (0,23 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 31 se calentó a 50ºC para formar una solución. A esta solución, se le añadieron 15 \muM (0,23 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadió éter al residuo, y los sólidos se recogieron mediante filtración para obtener 101 mg (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 33
Monohidrocloruro de 3-ciclohexil-6-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Una suspensión en 2 ml de tetrahidrofurano de 100 mg (0,23 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 31 se calentó a 50ºC para formar una solución. A esta solución, se le añadieron 68 \mul (0,27 mmoles) de una solución 4M del hidrocloruro en dioxano. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y se añadió éter. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 96 mg (88%) del compuesto del título.
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Ejemplo 34
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 37 en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 90 mg (24%) del compuesto del título.
Ejemplo 35
6-[4-(Benciloxi)-2-metoxifenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó ácido 4-benciloxi-2-metoxibenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 1,3 g (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo 36
3-Ciclohexil-6-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla disolvente de 50 ml de metanol/50 ml de tetrahidrofurano de 1,16 g (2,61 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 35, se le añadieron 300 mg de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente a presión atmosférica en una atmósfera de hidrógeno. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración para obtener 0,92 g (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo 37
3-Ciclohexil-6-[4-(2-hidroxietoxi)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 5 ml de N,N-dimetilformamida de 150 mg (0,423 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 36, se le añadieron 87,7 mg (0,635 mmoles) de carbonato de potasio y 33 \mul (0,466 mmoles) de 2-bromoetanol. La mezcla se agitó a 100ºC durante 1 hora y a 120ºC durante 2 horas. Adicionalmente, se añadieron 16 \mul (0,233 mmoles) de 2-bromoetanol, y la mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), y adicionalmente se recristalizó (tolueno) para obtener 60 mg (36%) del compuesto del título.
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Ejemplo 38
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(3S)-tetrahidro-3-furaniloxi]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 10 ml de tetrahidrofurano de 150 ml (0,423 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 36, se le añadieron lentamente 133 mg (0,508 mmoles) de trifenilfosfina, 51 \mul (0,635 mmoles) de (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano, y 80 \mul (0,508 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se añadieron 44 mg (0,169 mmoles) de trifenilfosfina, 17 \mul (0,212 mmoles) de (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano, y 27 \mul (0,169 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la dilución se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1\sim1/2) para obtener 124 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 39
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(3R)-tetrahidro-3-furaniloxi]fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 38, excepto que se utilizó (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano en lugar de (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano. De esta manera, se obtuvieron 77 mg (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 40
[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenoxi]acetato de metilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 37, excepto que se utilizó bromoacetato de metilo en lugar de 2-bromoetanol. De esta manera, se obtuvieron 160 mg (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo 41
Ácido [4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenoxilacético
A una solución en 2 ml metanol de 127 mg (0,298 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 40, se le añadieron 372 \mul (0,372 mmoles) de hidróxido de sodio 1M, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se diluyó con 5 ml de agua. Después, se añadieron lentamente 0,4 ml de ácido clorhídrico 1M. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 85 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 42
Monomaleato de 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4[(1-metil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 38, excepto que se utilizó 4-hidroxi-1-metilpiperidina en lugar de (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano. De esta manera, se obtuvieron 62 mg (44%) de 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un compuesto libre. Después, se añadieron 9,6 mg (0,082 mmoles) de ácido maleico a una suspensión en 1 ml de etanol de 62 mg (0,137 mmoles) del compuesto libre, y la mezcla se calentó a reflujo. Después, la temperatura se redujo gradualmente a la temperatura ambiente, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Mediante este procedimiento, se obtuvieron 32 mg (41%) del compuesto del título.
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Ejemplo 43
3-Ciclohexil-6-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó se utilizó ácido 2-metil-4-nitrobenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 2,33 g (40%) del compuesto del título.
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Ejemplo 44
6-(4-Amino-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 3, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 43 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 2. De esta manera, se obtuvieron 0,97 g (48%) del compuesto del título.
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Ejemplo 45
N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]acetamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 4, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 44 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. De esta manera, se obtuvieron 79 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 46
N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-2-metoxiacetamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 12, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 45 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 6, y se utilizó ácido metoxiacético en lugar de ácido 4-(4-metil-1-piperazinil)benzoico. De esta manera, se obtuvieron 82 g (96%) del compuesto del título.
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Ejemplo 47
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó ácido 4-{[(benciloxi)carbonil](metil)amino)-2-metoxibenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 500 g (36%) del compuesto del título.
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Ejemplo 48
Cloruro de 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibencenosulfonilo
A una mezcla disolvente de 2,5 ml de ácido clorhídrico concentrado/8,5 ml de ácido acético de 750 mg (2,12 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadió una solución de 220 mg (3,2 mmoles) de nitrito de sodio en 1,5 ml de agua enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A la solución resultante, se le añadieron 87 mg (0,65 mmoles) de dicloruro de cobre y 4,5 ml de una solución en ácido acético al 22% de dióxido de azufre, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Los sólidos recogidos se disolvieron de nuevo en diclorometano, y la solución se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución lavada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadió éter al residuo, y la torta se recogió mediante filtración para obtener 673 mg (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo 49
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 2 ml diclorometano anhidro de 87,2 mg (0,2 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, se le añadieron 26,6 \mul (0,24 mmoles) de N-metilpiperazina y 70 \mul (0,5 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1\sim30/1) para obtener 87 mg (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo 50
Monocloruro de 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 2 ml dioxano de 87 mg (0,17 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 49, se le añadieron 0,1 ml (0,4 mmoles) de una solución en dioxano 4M del hidrocloruro. Se añadió éter a la solución resultante, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Los sólidos se purificaron mediante recristalización (etanol) para obtener 52,1 mg (56%) del compuesto del título.
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Ejemplo 51
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3-4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó morfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 66,6 mg (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo 52
3-Ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó 4-hidroxilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 84 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 53
1-{[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinocarboxilato de etilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó éster etílico de ácido isonipecótico en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 104 mg (75%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 54
Ácido 1-{[4-(3-ciclohexil-1-Metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinocarboxílico
A una mezcla disolvente de 2 ml de metanol/3 ml de tetrahidrofurano de 82 mg (0,15 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 53, se le añadió 1 ml (1 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con éter, después se aciduló con una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 77 mg (99%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 55
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó N,N-dimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 85 mg (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo 56
Monohidrocloruro de 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4]-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(dimetila- mino)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 55 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 49. De esta manera, se obtuvieron 57,5 mg (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 57
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxi-N-(2-metoxietil)bencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó metoxietilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 79,8 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 58
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó etanolamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 65,4 mg (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 59
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]-1-metil-1-5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó morfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 49 mg (32%) del compuesto del título.
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Ejemplo 60
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó piperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 81 mg (53%) del compuesto del título.
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Ejemplo 61
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metoxi-1-piperidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 40 en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 145 mg (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo 62
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metoxi-1-piperidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Una solución suspendida en 1,15 ml de etanol de 115 mg (0,255 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 61 se calentó a 60ºC. Al sistema, se le añadieron 17,4 \mul (0,267 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la temperatura de la mezcla se redujo gradualmente a la temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 108 mg (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 63
6-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-cicloheptil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 42 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 32. De esta manera, se obtuvieron 2,28 g (80%) del compuesto del título.
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Ejemplo 64
3-Cicloheptil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 63 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26. De esta manera, se obtuvieron 188 mg (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 65
Ácido 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibenzoico
En una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota 1,6 ml de n-butil litio (solución 1,56 M en hexano, 2,5 mmoles) a -78ºC a una solución en 10 ml de tetrahidrofurano de 500 mg (1,20 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 26. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se hizo pasar por la mezcla de reacción gas dióxido de carbono durante 45 minutos. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas, y después se llevó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se aciduló con una solución acuosa 6M de ácido clorhídrico, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, obteniéndose 200 mg (44%) del compuesto del título.
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Ejemplo 66
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 2 ml de diclorometano de 86 mg (0,23 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 65, se le añadieron 31 \mul (0,28 mmoles) de N-metilpiperazina y 53 mg (0,28. mmoles) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1\sim10/1) para obtener 80 mg (75%) del compuesto del título.
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Ejemplo 67
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla disolvente de 1 ml de metanol/1 ml de tetrahidrofurano de 45 mg (0,097 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 66, se le añadieron 6,4 \mul (0,098 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió éter a la solución resultante, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, obteniéndose de ese modo 43,9 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 68
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 66, excepto que se utilizó morfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 84,3 mg (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 69
3-Ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 66, excepto que se utilizó 4-hidroxilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 57 mg (47%) del compuesto del título.
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Ejemplo 70
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metoxi-1-piperidinil)carbonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 66, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 40 en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 68,7 mg (65%) del compuesto del título.
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Ejemplo 71
Ester etílico de ácido {[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibenzoil]amino}acético
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 66, excepto que se utilizó hidrocloruro de éster etílico de glicina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 75 mg (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo 72
Ácido{(4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxibenzoil]amino}acético
A una mezcla disolvente de 1 ml de metanol/3 ml de 1,4-dioxano de 60 mg (0,13 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 71, se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua, seguido de lavado la dilución con éter. La capa acuosa se aciduló con una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 53 mg (93%) del compuesto del título.
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Ejemplo 73
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó N-(2-metoxietil)metilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 182 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 74
3-Ciclohexil-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-metil-1,5 dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó 5-fluoro-2-metoxibenzoico ácido en lugar de 4-bromo-2-metoxibenzoico ácido. De esta manera, se obtuvieron 244 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 75
1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperazinocarboxilato de etilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó etilo 4-piperidinocarboxilato de en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 28 mg (14%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 76
Ácido 1-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil)-4-piperazinocarboxílico
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 41, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 75 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 40. De esta manera, se obtuvieron 40 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 77
3-Cicloheptil-6-[2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 63 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, y piperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 156 mg (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 78
Monometanosulfonato de 3-cicloheptil-6-[2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 77 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 108 mg (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo 79
1-[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-2-fluoro-5-metoxifenil]-1-piperazinocarboxilato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 46 en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 366 mg (40%) del compuesto del título.
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Ejemplo 80
3-Cicloheptil-6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 79 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 144 mg (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 81
Monometanosulfonato de 3-cicloheptil-6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 80 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 62 mg (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 82
3-Ciclohexil-6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 2 ml de etanol/1 ml de agua de 65 mg (0,15 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 80, se le añadieron 500 \mul de formalina y 1 ml de ácido fórmico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1\sim20/1) para obtener 37 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 83
3-Ciclohexil-6-(2-metoxi-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó N,N'-dimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 123 mg (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 84
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 83 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 93 mg (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 85
6-(4-Bromo-2-etoxifenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó ácido 4-bromo-2-etoxibenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 3,79 g (93%) del compuesto del título.
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Ejemplo 86
3-Ciclohexil-6-[2-etoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 85 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26. De esta manera, se obtuvieron 159 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 87
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[2-etoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 86 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 83 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 88
1-[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-etoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 85 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, e hidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 234 mg (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 89
3-Ciclohexil-6-{2-etoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 88 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 46 mg (32%) del compuesto del título.
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Ejemplo 90
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-{2-etoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 89 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 18 mg (38%) del compuesto del título.
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Ejemplo 91
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piridinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó hidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 330 mg (94%) del compuesto del título.
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Ejemplo 92
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 91 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 322 mg (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo 93
1-[4-(3-Cicloheptil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 63 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, e hidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 179 mg (52%) del compuesto del título.
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Ejemplo 94
3-Cicloheptil-6-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 93 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 124 mg (cuant.) del compuesto del título.
Ejemplo 95
Monometanosulfonato de 3-cicloheptil-6-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 94 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 112 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 96
1-[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(etil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó hidrocloruro de etil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 195 mg (54%) del compuesto del título.
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Ejemplo 97
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[4-(etilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 96 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 108 mg (79%) del compuesto del título.
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Ejemplo 98
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(etil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó hidrocloruro de etil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 272 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 99
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[4-(etilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 98 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 131 mg (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo 100
1-Ciclohexil-5-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 14, excepto que se utilizó ácido 4-(benciloxi)-2-metoxibenzoico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 34. De esta manera, se obtuvieron 1,37 g (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 101
1-Ciclohexil-5-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 100 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 1,08 g (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo 102
1-Ciclohexil-5-(2-metoxi-4-metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó N,N'-dimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 107 mg (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 103
Monofumarato de 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 102 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61, y ácido fumárico en lugar de ácido metanosulfónico. De esta manera, se obtuvieron 96 mg (75%) del compuesto del título.
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Ejemplo 104
1-Ciclohexil-5-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (3R)-(dimetilamino)pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 244 mg (75%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 105
1-Ciclohexil-5-{4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (3S)-(dimetilamino)pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 80 mg (49%) del compuesto del título.
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Ejemplo 106
5-{4-[[2-(Benciloxi)etil](metil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó N-[2-(benciloxi)etil]-N-metilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 80 mg (49%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 107
1-Ciclohexil-5-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-metoxifenil}-3-metil-1-6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 106 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 82 mg (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 108
5-(4-{4-[(Benciloxi)metil]-1-piperidinil}-2-metoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 48 en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 150 mg (66%) del compuesto del título.
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Ejemplo 109
1-Ciclohexil-5-{4-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 108 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 75 mg (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 110
1-Ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 95 mg (53%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 111
Monofumarato de 1-ciclohexil-5-(2-metoxi-4-[metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 110 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61, y ácido fumárico en lugar de ácido metanosulfónico. De esta manera, se obtuvieron 92 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 112
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó N-metilhomopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 159 mg (98%) del compuesto del título.
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Ejemplo 113
5-{4-[[2-(Benciloxiloxi)etil](etil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 50 en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 188 mg (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo 114
1-Ciclohexil-5-{4-[(2-hidroxietil)(etil)amino]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 113 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 120 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 115
Monohidrocloruro de 1-ciclohexil-5-{4-[(2-hidroxietil)(etil)amino]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 114 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61, y una solución en ácido clorhídrico 4N/1,4-dioxano en lugar de ácido metanosulfónico. De esta manera, se obtuvieron 104 mg (87%) del compuesto del
título.
\newpage
Ejemplo 116
5-(4-Bromo-2-etoxifenil-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 14, excepto que se utilizó ácido 4-bromo-2-etoxibenzoico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 34. De esta manera, se obtuvieron 2,16 g (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 117
3-Ciclohexil-6-{2-etoxi-4-[(2-metoxietil}amino]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 85 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, y 2-metoxietilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 46 mg (31%) del compuesto del título.
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Ejemplo 118
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)formamida
A una solución en 3 ml cloruro de metileno de 96 mg (0,21 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 92, se le añadieron 16 \mul (0,43 mmoles) de ácido fórmico, 119 \mul (0,85 mmoles) de trietilamina, y 100 \mul de anhídrido de ácido propanofosfónico (solución en acetato de etilo al 25%), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se añadieron tres veces 16 \mul (0,43 mmoles) de ácido fórmico, 119 \mul (0,85 mmoles) de trietilamina, y 100 \mul de anhídrido de ácido propanofosfónico (solución en acetato de etilo al 25%), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 60/1) para obtener 92 mg (90%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 119
N-{1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil}-N-metilacetamida
A una solución en 4 ml cloruro de metileno de 105 mg (0,23 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 92, se le añadieron 33 \mul (0,35 mmoles) de anhídrido acético y 33,7 \mul (0,47 mmoles) de piridina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 60/1) para obtener 92 mg (80%) del compuesto del título.
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Ejemplo 120
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-etoxifenil-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, e hidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 176 mg (75%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 121
1-Ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 120 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 97 mg (82%) del compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 122
1-Ciclohexil-5-[4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
En atmósfera de argón, se añadieron gota a gota 0,95 ml de n-butil litio (1,59M/solución en hexano, 1,51 mmoles) a -78ºC a una solución en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro de 300 mg (0,72 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y después se añadieron 133 \mul (1,08 mmoles) de 1-metil-4-piperidona, seguido de calentamiento de la mezcla gradualmente a 0ºC durante el curso de 1 hora. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para obtener 179 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 123
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 10 ml tolueno de 160 mg (0,35 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 122, se le añadieron 135 mg (0,71 mmoles) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 horas con el uso de un deshidratador Dean-Stark. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sistema se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para obtener 78 mg (51%) del compuesto del título.
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Ejemplo 124
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1-metil-4-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 123 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 32 mg (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 125
1-Ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 286 mg (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo 126
5-[4-(4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 119, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 125 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 92. De esta manera, se obtuvieron 286 mg (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo 127
1-Ciclohexil-5-[4-(4-etil-1-4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 4 ml N,N-dimetilformamida de 102 mg (0,23 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 125, se le añadieron 49 \mul (0,35 mmoles) de trietilamina y 23 \mul (0,29 mmoles) de yoduro de etilo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. El sistema lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 20/1\sim10/1) para obtener 65 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 128
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-5-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 14, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 53 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 34. De esta manera, se obtuvieron 257 mg (48%) del compuesto del título.
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Ejemplo 129
1-Ciclohexil-5-{5-fluoro-2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 128 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 129 mg (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 130
1-Ciclohexil-5-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-etoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y metilhomopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 94 mg (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo 131
3-Ciclohexil-6-{4-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó N,N,N'-trimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 174 mg (79%) del compuesto del título.
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Ejemplo 132
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-{4-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Una solución suspendida en 2 ml de metanol de 130 mg (0,30 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 131 se calentó a 50ºC. Al sistema, se le añadieron 20 \mul (0,30 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la temperatura de la mezcla se redujo gradualmente a la temperatura ambiente. Después, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió mediante la adición de acetato de etilo. Se añadió éter a la solución resultante, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 89 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 133
3-Ciclohexil-6-[4-(1-4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 165 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 134
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 2 ml de metanol de 74 mg (0,17 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 133, se le añadieron 11,2 \mul (0,17 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después, la temperatura de la mezcla de reacción se redujo gradualmente a la temperatura ambiente. Se añadió éter a la solución resultante, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 62 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 135
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una mezcla disolvente de 2 ml etanol/2 ml de agua de 60 mg (0,14 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 133, se le añadieron 30 mg de paraformaldehído y 1 ml de ácido fórmico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 53 mg (84%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 136
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 134, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 135 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 133. De esta manera, se obtuvieron 31 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 137
6-[4-Bromo-2-(difluorometoxi)fenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 55 en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 231 mg (16%) del compuesto del título.
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Ejemplo 138
3-Ciclohexil-6-[2-{difluorometoxi)-4-(4-metil-1-piperazinil}fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 137 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26. De esta manera, se obtuvieron 90 mg (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo 139
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[2-(difluorometoxi)-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Una solución suspendida en 2 ml de metanol de 65 mg (0,138 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 138 se calentó a 50ºC. Al sistema, se le añadieron 9,1 \mul (0,14 mmoles) de ácido metanosulfónico, y después la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-etanol para obtener 16 mg (20%) del compuesto del título.
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Ejemplo 140
N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]urea
A una solución en 2 ml de agua/4 ml de ácido acético de 200 mg (0,567 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 377 mg (4,65 mmoles) de cianato de potasio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 126 mg (56%) del compuesto del título.
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Ejemplo 141
N-14-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida
A una solución en 6 ml de tetrahidrofurano de 114 mg (0,323 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 49 \mul (0,63 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo y 90 \mul (0,65 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadieron adicionalmente 23 \mul (0,3 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para obtener 123 mg (75%) del compuesto del título.
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Ejemplo 142
N-[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]metanosulfonamida
A una solución en 2 ml de metanol de 100 mg (0,20 mg) del compuesto obtenido en el Ejemplo 141, se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y la dilución se lavó con diclorometano. La capa acuosa se aciduló con una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, seguido de secado y recristalización para obtener 19 mg (22%) del compuesto del título.
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Ejemplo 143
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 6 ml de tetrahidrofurano de 150 mg (0,425 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 79 \mul (0,765 mmoles) de cloroformiato de 2-cloroetilo y trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionalmente, se añadieron 30 \mul (0,29 mmoles) de cloroformiato de 2-cloroetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. A una solución en 2 ml de etanol del residuo, se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para obtener 116 mg (65%) del compuesto del título.
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Ejemplo 144
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 4 ml de tetrahidrofurano de 150 mg (0,425 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 71 \mul (0,829 mmoles) de isocianato de 2-cloroetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. Al residuo, se le añadieron 4 ml de etanol y 2 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 1/1) para obtener 95 mg (53%) del compuesto del título.
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Ejemplo 145
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenilcarbamato de etilo
A una suspensión en 6 ml de tetrahidrofurano de 100 mg (0,283 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 48 \mul (0,50 mmoles) de clorocarbonato de etilo y 98 \mul (0,707 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se añadieron 48 \mul (0,50 mmoles) de clorocarbonato de etilo y 1 ml de piridina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se añadió una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1\sim2/1) para obtener 68 mg (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo 146
N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-d]hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-metilacetamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 4, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 47 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. De esta manera, se obtuvieron 94 mg (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo 147
N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-metilmetanosulfonamida
A una solución en 3 ml de piridina de 91,8 mg (0,25 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 47, se le añadieron 23,2 \mul (0,3 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/1-sólo acetato de etilo) para obtener 97,2 mg (87%) del compuesto del título.
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Ejemplo 148
N-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-morfolinocarboxamida
A una suspensión en 3 ml de diclorometano de 100 mg (0,283 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 28 mg (0,0944 mmoles) de trifosgeno y 79 \mul (0,566 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadieron 25 \mul (0,283 mmoles) de morfolina a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 15/1) para obtener 95 mg (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo 149
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 4 ml 1,2-dicloroetano de 200 mg (0,46 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 30, se le añadieron 100 \mul (0,92 mmoles) de metilamina (solución metanólica al 30%), 146 mg (0,69 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio, y 26 \mul de ácido acético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/cloroformo/metanol = 10/10/1) para obtener 176 mg (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 150
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 149 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 38 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 151
N'-[4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-N-(2-hidroxietil)-N-metilurea
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 148, excepto que se utilizó se utilizó 2-(metilamino)etanol en lugar de morfolina. De esta manera, se obtuvieron 162 mg (42%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 152
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 3 ml de tetrahidrofurano de 114 mg (0,25 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 151, se le añadieron 52 mg (0,30 mmoles) de 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) y 75 \mul (0,30 mmoles) de n-tributilfosfina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 71,6 mg (66%) del compuesto del título.
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Ejemplo 153
3-Ciclohexil-6-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 135, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 149 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 133. De esta manera, se obtuvieron 68,3 mg (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 154
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 1 ml de etanol de 50 mg (0,108 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 153, se le añadieron 7,1 ml (0,110 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización (acetato de etilo-etanol) para obtener 28 mg (46%) del compuesto del título.
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Ejemplo 155
3-Ciclohexil-6-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en 2 ml de piridina de 100 mg (0,280 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 44, se le añadieron 85,2 \mul (0,700 mmoles) de cloruro de 3-cloropropanosulfonilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. Al residuo, se añadieron 2 ml de etanol y una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar la capa lavada sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 68 mg (53%) del compuesto del
título.
\newpage
Ejemplo 156
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó se utilizó 2-(metilamino)etanol en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 54 mg (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo 157
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó N,N,N'-trimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 56 mg (56%) del compuesto del título.
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Ejemplo 158
Monometanosulfonato de 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
A una solución en 1 ml de etanol de 44 mg (0,0876 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 157, se le añadieron 5,8 \mul (0,0894 mmoles) de ácido metanosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió éter a la mezcla de reacción. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Los sólidos se purificaron mediante recristalización (acetato de etilo-etanol) para obtener 22 mg (42%) del compuesto del título.
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Ejemplo 159
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N-(3-hidroxipropil)-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó n-propanolamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 148 mg (54%) del compuesto del título.
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Ejemplo 160
3-Ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 115 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 161
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 160 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 15 mg (36%) del compuesto del título.
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Ejemplo 162
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 135, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 160 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 133. De esta manera, se obtuvieron 47,6 mg (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 163
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 154, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 162 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 153. De esta manera, se obtuvieron 20 mg (46%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
3-Ciclohexil-6-{4-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó 3-pirrolidinol en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 85 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 165
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó tiomorfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 86,3 mg (75%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
3-ciclohexil-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 254 mg (68%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 167
3-Ciclohexil-6-{2-metoxi-4-[(4-oxo-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 166 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 29. De esta manera, se obtuvieron 182 mg (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo 168
3-Ciclohexil-6-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 149, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 167 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 30. De esta manera, se obtuvieron 92 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 169
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-6-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 154, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 168 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 153. De esta manera, se obtuvieron 30,5 mg (43%) del compuesto del título.
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Ejemplo 170
1-{[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-3-pirrolidinilcarbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó monohidrocloruro de 3-pirrolidinilcarbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 108 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 171
6-{4-[(3-Amino-1-pirrolidinil)sulfonil]-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 170 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 48 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 172
Monometanosulfonato de 6-{4-[(3-amino-1-pirrolidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 154, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 171 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 153. De esta manera, se obtuvieron 37 mg (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 173
1-[(4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinilcarbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó monohidrocloruro de 3-piperidinilcarbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 202 mg (93%) del compuesto del título.
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Ejemplo 174
6-{4-[(4-Amino-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 173 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 94 mg (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 175
Monometanosulfonato de 6-{4-[(4-amino-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3-4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 174 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 60 mg (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 176
3-Ciclohexil-6-[2-metoxi-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 60 en lugar de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico. De esta manera, se obtuvieron 126 mg (18%) del compuesto del título.
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Ejemplo 177
6-(4-Bromofenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirinidin-4-ona
A una solución en 30 ml de piridina de 2,2 g (10 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 32, se le añadieron 2,8 g (13 mmoles) de cloruro de p-bromobenzoilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se añadieron 1,0 g (4,5 mmoles) de cloruro de p-bromobenzoilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. Al residuo, se le añadieron 80 ml de etanol y 40 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió ácido acético. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, los sólidos obtenidos se disolvieron en cloroformo, y la solución se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio por este orden. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó (etanol) para obtener 590 mg (15%) del compuesto del título.
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Ejemplo 178
3-Ciclohexil-1-metil-6-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 177 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26. De esta manera, se obtuvieron 143 mg (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 179
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-1-metil-6-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d1]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 62, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 178 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 61. De esta manera, se obtuvieron 106 mg (86%) del compuesto del título.
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Ejemplo 180
6-(4-Aminofenil)-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una solución en piridina de 2,2 g (10 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 32, se le añadieron 2,2 g (13 mmoles) de cloruro de p-nitrobenzoilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida, y se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, seguido de extracción de la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. Al residuo, se le añadieron 30 ml de metanol y 400 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se agitó durante 8 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se destiló a presión reducida. Al residuo, se le añadieron 80 ml de etanol y 40 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para obtener 960 mg (30%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 181
Cloruro de 4-(3-ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 48, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 180 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 44. De esta manera, se obtuvieron 743 mg (65%) del compuesto del título.
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Ejemplo 182
3-Ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 181 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y 4-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 72 mg (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 183
6-{4-[4-(Bencilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 149, excepto que se utilizó bencilamina en lugar de metilamina. De esta manera, se obtuvieron 236 mg (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 184
6-[4-(4-amino-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 183 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 126 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 185
Monometanosulfonato de 6-[4-(4-amino-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-ciclohexil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 154, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 184 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 153. De esta manera, se obtuvieron 53 mg (43%) del compuesto del título.
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Ejemplo 186
3-Ciclohexil-1-metil-6-{4-[{4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 181 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-metil-1,4-diazacicloheptano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 110 mg (45%) del compuesto del título.
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Ejemplo 187
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-1-metil-6-[4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 154, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 186 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 153. De esta manera, se obtuvieron 75 mg (72%) del compuesto del título.
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Ejemplo 188
1-[4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 177 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, y metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 255 mg (71%) del compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 189
Monometanosulfonato de 3-ciclohexil-1-metil-6-{4-[4-(metilamino)-1-piperidinil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 5 ml de metanol del compuesto obtenido en el Ejemplo 188, se le añadieron paladio sobre carbono al 10% y 27 \mul (0,41 mmoles) de ácido metanosulfónico. La mezcla se agitó durante 72 horas en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración para obtener 221 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 190
3-Ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 181 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 64 mg (37%) del compuesto del título.
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Ejemplo 191
3-Ciclohexil-6-{4-[(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó monohidrocloruro de 1,1-dioxido de tiomorfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 124 mg (67%) del compuesto del título.
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Ejemplo 192
3-Ciclohexil-6-[4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-2-metoxifenil]-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó monohidrocloruro de 1,1-dioxido de tiomorfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 69 mg (41%) del compuesto del título.
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Ejemplo 193
6-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 57 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 32. De esta manera, se obtuvieron 523 mg (53%) del compuesto del título.
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Ejemplo 194
3-Ciclohexil-1-etil-6-[2-metoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 193 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26. De esta manera, se obtuvieron 62 mg (41%) del compuesto del título.
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Ejemplo 195
1-[4-(3-Ciclohexil-1-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxifenil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 193 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 26, y monohidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 215 mg (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 196
3-ciclohexil-1-etil-6-{2-metoxi-4-(4-metilamino)-1-piperidinil}fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 195 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 130 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 197
Cloruro de 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencenosulfonilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 48, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 44. De esta manera, se obtuvieron 1,01 g (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo 198
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-metil-1,4-diazacicloheptano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 146 mg (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 199
1-Ciclohexil-5-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y 4-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 145 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 200
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y etanolamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 113 mg (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 201
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y metilamina (30% etanol solución) en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 88 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 202
1-Ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil]-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 141 mg (82%) del compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 203
Monometanosulfonato de 1-ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 154, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 202 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 153. De esta manera, se obtuvieron 24 mg (40%) del compuesto del título.
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Ejemplo 204
4-(3-Ciclohexil-1-metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó metilamina (30% etanol solución) en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 102 mg (69%) del compuesto del
título.
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Ejemplo 205
6-(4-Amino-2-metoxifenil)-3-ciclohexil-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una suspensión en 10 ml de 1,2-dicloroetano de 1,2 g (6,06 mmoles) de ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico, se le añadieron 0,88 ml (12,1 mmoles) de cloruro de tionilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se destiló a presión reducida para obtener un cloruro de
ácido.
A una solución en 10 ml de piridina del cloruro de ácido sintetizado antes, se le añadieron 1,1 g (4,66 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 57. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la eliminación del disolvente mediante destilación a presión reducida. Se obtuvo una carboxamida intermedia mediante este
procedimiento.
A una mezcla disolvente de 30 ml de metanol/10 ml de N,N-dimetilformamida de la carboxamida intermedia anterior, se le añadieron 170 mg de paladio sobre carbono al 5%, y la mezcla se agitó durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se destiló a presión reducida para obtener una amina intermedia.
A la amina intermedia anterior, se le añadieron 19 ml de etanol y 38 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para obtener 996 mg (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo 206
Cloruro de 4-(3-ciclohexil-1-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-azolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-metoxibencenosulfonilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 48, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 205 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 44. De esta manera, se obtuvieron 940 g (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 207
3-Ciclohexil-1-etil-6-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 206 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y 4-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 155 mg (91%) del compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 208
3-Ciclohexil-1-etil-6-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 206 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-metil-1,4-diazacicloheptano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 129 mg (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 209
3-Ciclohexil-6-[4-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-2-metoxifenil]-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 206 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 100 mg (59%) del compuesto del título.
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Ejemplo 210
N-(2-aminoetil)-4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida (210-1) 4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-[2-(metilamino)etil]bencenosulfonamida (210-2)
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-metiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 139 mg (59%) de N-(2-aminoetil)-4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida, y 39 mg (16%) de 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-[2-(metilamino)etil]-bencenosulfona-
mida.
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Ejemplo 211
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N,N-dimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 95,4 mg (85%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4-3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]bencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N,N'-dimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 82 mg (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo 213
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-N-metilbencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y 2-(metilamino)etanol en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 70 mg (64%) del compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 214
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48. De esta manera, se obtuvieron 69 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 215
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]bencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 36 mg (31%) del compuesto del título.
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Ejemplo 216
1-Ciclohexil-5-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]sulfonil}-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y 1-piperazinoetanol en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 79 mg (65%) del compuesto del título.
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Ejemplo 217
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y piperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 34 mg (30%) del compuesto del título.
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Ejemplo 218
1-Ciclohexil-5-{4-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-etilpiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 90 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 219
N-(1-bencil-4-piperidinil)-4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencenosulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y 4-amino-1-bencilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 39 mg (29%) del compuesto del título.
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Ejemplo 220
Monohidrocloruro de 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxi-N-(4-piperidinil)bencenosulfonamida
A una solución en 2 ml de diclorometano de 30 mg (0,05 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 219, se le añadieron 11 \mul (0,101 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida, se añadieron al residuo 2 ml de metanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol para obtener 12 mg (45%) del compuesto del título.
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Ejemplo 221
1-{[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]sulfonil}-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y monohidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 125 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 222
1-Ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fonil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 221 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 62 mg (86%) del compuesto del título.
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Ejemplo 223
5-{4-[(1-Bencil-4-piperidinil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 4-amino-1-bencilpiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 148 mg (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 224
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-piperidinilamino)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 3 ml de diclorometano de 120 mg (0,228 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 223, se le añadieron 50 \mul (0,456 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionalmente, se añadieron 50 \mul (0,456 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 3 ml de 1,2-dicloroetano, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida, se añadieron 3 ml de metanol al residuo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó cromatografía en columna alcalina de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 62 mg (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 225
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-[(2-metoxietil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó metoxietilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 63 mg (43%) del compuesto del título.
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Ejemplo 226
(2E)-3-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-2-propenato de metilo
A una solución en 2 ml de N,N-dimetilformamida de 150 mg (0,36 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, se le añadieron 8 mg (0,036 mmoles) de acetato de paladio, 22 mg (0,072 mmoles) de tri-o-tolilfosfina, 0,15 ml (1,08 mmoles) de trietilamina, y 97 \mul (1,08 mmoles) de acrilato de metilo, y la mezcla se agitó a 115ºC en un tubo sellado durante 15 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 130 mg (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 227
Ácido (2E)-3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-2-propénico
A una suspensión en 1 ml de metanol de 45 mg (0,107 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 226, se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y la capa acuosa se lavó con éter. La capa acuosa se aciduló con una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 39 mg (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo 228
3-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]propanato de metilo
A una solución en 2 ml de tetrahidrofurano de 63 mg (0,15 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 226, se le añadieron 6 mg de óxido de platino, y la mezcla se agitó durante 3,5 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se destiló a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para obtener 52 mg (82%) del compuesto del título.
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Ejemplo 229
Ácido 3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]propánico
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 227, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 228 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 226. De esta manera, se obtuvieron 32 mg (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 230
1-Ciclohexil-5-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metoxifenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó N,N-dimetiletilendiamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 91 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 231
5-{4-[(1-Acetil-4-piperidinil)amino]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-acetil-4-piperidinilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 69 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 232
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidinil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-metil-4-piperidinilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 76 mg (70%) del compuesto del título.
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Ejemplo 233
4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibenzaldehído
A una solución en 3 ml de tetrahidrofurano de 150 mg (0,36 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, se le añadieron gota a gota 0,45 ml de n-butil litio (solución en hexano 1,59M, 0,72 mmoles) a -78ºC. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadieron gota a gota 33,4 \mul (0,43 mmoles) de N,N-dimetilformamida a la mezcla de reacción, seguido de agitación la mezcla a -78ºC durante 2 horas. Después, se añadió una solución acuosa de amonio cloruro a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 73 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 234
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 2 ml de 1,2-dicloroetano de 61 mg (0,166 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 233, se le añadieron 37 \mul (0,332 mmoles) de N-metilpiperazina, 10 \mul de ácido acético, y 53 mg (0,252 mmoles) de triacetoxiborohidruro sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener 57 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 235
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó morfolina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 72 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 236
1-Ciclohexil-5-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó 4-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 65 mg (88%) del compuesto del título.
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Ejemplo 237
1-Ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{[(2-metoxietil)amino]metil}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó metoxietilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 66 mg (95%) del compuesto del título.
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Ejemplo 238
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencil]-4-piperidinocarboxilato de etilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó isonipecotato de etilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 57 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 239
Ácido 1-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-metoxibencil]-4-piperidinocarboxílico
A una solución en 1 ml de etanol de 43 mg (0,0848 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 238, se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se destiló a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. Se añadió ácido acético, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 21 mg (52%) del compuesto del título.
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Ejemplo 240
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxibencil]-4-piperidinil(metil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó monohidrocloruro de metil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 92,5 mg (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 241
1-Ciclohexil-5-(2-metoxi-4-{[4-(metilamino)-1-piperidinil]metil}fenil)-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 240 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 52 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 242
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 5 ml de 1,2-dicloroetano de 250 mg (0,71 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 9, se le añadieron 25 \mul de ácido acético y 66 \mul (0,71 mmoles) de tetrahidro-4H-piran-4-ona, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadieron 226 mg (1,07 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionalmente, se añadieron 32 \mul (0,35 mmoles) de tetrahidro-4H-piran-4-ona y 100 mg (0,45 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/1) para obtener 151 mg (49%) del compuesto del título.
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Ejemplo 243
1-Ciclohexil-5-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 459 mg (80%) del compuesto del título.
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Ejemplo 244
1-Ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 243 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 29. De esta manera, se obtuvieron 399 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 245
1-Ciclohexil-5-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 244 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 233, y monohidrocloruro de dimetilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 32,9 mg (42%) del compuesto del título.
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Ejemplo 246
5-{4-[4-(Bencilamino)-1-piperidinil]-2-metoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 244 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 233, y bencilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 115 mg (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo 247
5-[4-(4-Amino-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 246 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 70 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 248
1-Ciclohexil-5-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-etoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 416 mg (70%) del compuesto del título.
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Ejemplo 249
1-Ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 248 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 29. De esta manera, se obtuvieron 160 mg (40%) del compuesto del título.
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Ejemplo 250
1-Ciclohexil-5-{4-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-etoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 249 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 233, y dimetilamina monohidrocloruro en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 46 mg (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 251
5-{4-[4-(Bencilamino)-1-piperidinil]-2-etoxifenil}-1-ciclohexil-3-metil-1-6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 234, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 249 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 233, y bencilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 86 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 252
1-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-etoxifenil]-4-piperidinil(etil)carbamato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y monohidrocloruro de etil(4-piperidinil)carbamato de bencilo en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 134 mg (47%) del compuesto del título.
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Ejemplo 253
1-Ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[4-(etilamino)-3-piperidinil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 252 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 61 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 254
5-(4-amino-2-etoxifenil)-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 205, excepto que se utilizó se utilizó 2-etoxi-4-nitrobenzoico ácido en lugar de ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico, y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 6 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 57. De esta manera, se obtuvieron 1,19 g (65%) del compuesto del título.
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Ejemplo 255
Cloruro de 4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-etoxibencenosulfonilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 48, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 254 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 44. De esta manera, se obtuvieron 1,05 g (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo 256
1-Ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 255 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-metil-1,4-diazacicloheptano en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 145 mg (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 257
1-Ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 49, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 255 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 48, y N-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 147 mg (86%) del compuesto del título.
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Ejemplo 258
1-Ciclohexil-5-[4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 31, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 244 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 30. De esta manera, se obtuvieron 115 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 259
(2E)-3-[4-(1-ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-2-propenonitrilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 226, excepto que se utilizó acrilonitrilo en lugar de acrilato de metilo. De esta manera, se obtuvieron 89 mg (48%) del compuesto del título.
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Ejemplo 260
5-[4-(4-Amino-1-piperidinil)-2-etoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-dipirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 251 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 29 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 261
1-Ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 31, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 249 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 30. De esta manera, se obtuvieron 117 mg (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo 262
1-Ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-il)-2-etoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y homopiperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 97 mg (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 263
1-Ciclohexil-5-{2-etoxi-4-[(2-metoxietil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y metoxietilamina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 55 mg (37%) del compuesto del título.
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Ejemplo 264
1-Ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15. De esta manera, se obtuvieron 115 mg (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo 265
4-[4-(1-Ciclohexil-3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluoro-5-metoxifenil]-1,4-diazepano-1-carboxilato de bencilo
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 14, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 63 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Producción 34. De esta manera, se obtuvieron 152 mg (38%) del compuesto del título.
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Ejemplo 266
1-Ciclohexil-5-[4-(1,4-diazepan-1-il)-5-fluoro-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 265 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 35. De esta manera, se obtuvieron 181 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 267
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-[metil(1-metil-4-piperidinil)amino]fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-metil-4-(metilamino)piperidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 181 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 268
1-Ciclohexil-5-[2-etoxi-4-(1-piperazinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 116 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, y piperazina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 86 mg (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo 269
5-[4-((3R)-3-{[t-Butil-(dimetil)silil]oxi}pirrolidinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó (3R)-3-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 263 mg (82%) del compuesto del título.
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Ejemplo 270
1-Ciclohexil-5-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]-2-metoxifenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 3 ml de tetrahidrofurano de 243 mg (0,452 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 269, se le añadieron 0,54 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0M en tetrahidrofurano, 0,54 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1\sim20/1) para obtener 191 mg (cuant.) del compuesto del título.
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Ejemplo 271
5-[4-(1-Bencil-4-hidroxi-piperidinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 122, excepto que se utilizó 1-bencil-4-piperidona en lugar de 1-metil-4-piperidona. De esta manera, se obtuvieron 162 mg (43%) del compuesto del título.
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Ejemplo 272
5-[4-(1-Bencil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-2-metoxifenil]-1-ciclohexil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 123, excepto que se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 271 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 122. De esta manera, se obtuvieron 92 mg (68%) del compuesto del título.
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Ejemplo 273
Monohidrocloruro de 1-ciclohexil-5-[2-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución en 10 ml de 1,2-dicloroetano de 80 mg (0,16 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 272, se le añadieron 25,4 \mul (0,24 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10 ml) al residuo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Los sólidos precipitados se lavaron con metanol/éter = 1/4 para obtener 43 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 274
1-Ciclohexil-5-{2-metoxi-4-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-fenil}-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se realizó el mismo procedimiento de reacción que en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó hidrocloruro de N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de N-metilpiperazina. De esta manera, se obtuvieron 124 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 275
1-Ciclohexil-5-[4-(etilamino)-2-metoxifenil]-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
En las reacciones del Ejemplo 242, se obtuvieron 58 mg (21%) del compuesto del título como subproducto.
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Aplicabilidad industrial
Los derivados de pirazolopirimidinona de la presente invención tienen la acción de inhibir selectivamente PDE7, incrementando de ese modo el nivel de AMPc intracelular e inhibiendo la activación de las células T. De este modo, son útiles para la prevención y el tratamiento de diferentes enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias o inmunológicas. Puesto que inhiben selectivamente PDE7, por otra parte, ejercen una influencia mínima sobre otras PDE. Así, se espera que disminuyan los efectos secundarios cuando se usen como fármacos.
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Claims (18)

1. Un derivado de pirazolopirimidinona expresado mediante la siguiente fórmula general (IA) o (IB), o una sal o solvato del mismo:
119
donde
A representa N o CR^{4},
B representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R^{1} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente o t-butilo,
R^{2} representa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{3} representa a hidrógeno, nitro, ciano o un átomo de halógeno, NR^{5}R^{6}, C(=X)R^{7}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, OR^{8}, NR^{8}CON
R^{5}R^{6}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo heteroarilo, o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente
R^{4} representa hidrógeno, o alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido, si se desea, con uno o más átomos de flúor,
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o acilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando cada uno de estos grupos sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente, OH, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, o NR^{5}R^{6},
R^{7} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, OH, OR^{8}, o NR^{5}R^{6},
R^{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente,
R^{9} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, y
X representa O, S o NH.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que está expresado por la fórmula general (IA).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que está expresado por la fórmula general (IB).
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, donde R^{1} es cicloalquilo C_{5}-C_{7}.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, donde cicloalquilo C_{5}-C_{7} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde A es CR^{4}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, donde R^{4} es metoxi o etoxi.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde B es hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{2} es metilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R^{3} es un sustituyente distinto de hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, donde
R^{3} es un grupo seleccionado del grupo que consiste en NR^{5}R^{6}, C(=X)R^{7}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, OR^{8}, NR^{8}CONR^{5}R^{6}. NR^{8}SO_{2}R^{9}, y un grupo heteroarilo,
R^{5} y R^{6} son grupos que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando estos grupos adicionalmente sustituidos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente, OH, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, o NR^{5}R^{6},
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido opcionalmente, OH, OR^{8}, o NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6} se definen como antes,
R^{8} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido opcionalmente
R^{9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente,
X es O o S, y
el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrol, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, y tetrazolilo sustituidos opcionalmente.
12. Un derivado de pirazolopirimidinona expresado mediante la siguiente fórmula general (IA') o (IB'), o una sal o solvato del mismo:
120
donde
A' representa N o CR^{4'},
B' representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R^{1'} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente o t-butilo,
R^{2'} representa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{3'} representa NR^{5'}R^{6'}, C(=O)R^{7'}, SO_{2}NR^{5'}R^{6'}, OR^{8'}, NR^{8'}CONR^{5'}R^{6'}, NR^{8'}CO_{2}R^{9'}, NR^{8'}SO_{2}R^{9'}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente, alquenilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido opcionalmente,
R^{4'} representa hidrógeno, o alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido, si se desea, con uno o más átomos de flúor,
R^{5'} y R^{6'} son iguales o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolino, piperazinilo u homopiperazinilo, estando cada uno de estos grupos adicionalmente sustituido con NR^{9'}C(=O)R^{7'}, un grupo oxo, o C(=O)R^{7'},
R^{7'} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, OH, OR^{8'}, o NR^{5'}R^{6'},
R^{8'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, y
R^{9'} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, que está expresado por la fórmula general (IA').
14. Un compuesto según la reivindicación 12, que está expresado por la fórmula general (IB').
15. Un compuesto según la reivindicación 12, 13 o 14, donde R^{1'} se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, donde A es CR^{4'} y R^{4}' es metoxi o etoxi.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, donde R^{2'} es metilo.
18. Un inhibidor de PDE7 que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como ingrediente activo.
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