SK284802B6 - Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom - Google Patents

Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284802B6
SK284802B6 SK757-2001A SK7572001A SK284802B6 SK 284802 B6 SK284802 B6 SK 284802B6 SK 7572001 A SK7572001 A SK 7572001A SK 284802 B6 SK284802 B6 SK 284802B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
ring
nitrogen
optionally substituted
atoms
Prior art date
Application number
SK757-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7572001A3 (en
Inventor
Daniel Jasserand
Uwe Sch�N
Holger Sann
Reinhard Br�Ckner
Christian Eeckhout
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals Gmbh filed Critical Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Publication of SK7572001A3 publication Critical patent/SK7572001A3/sk
Publication of SK284802B6 publication Critical patent/SK284802B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny účinne pôsobiace antagonisticky na neurokinínové receptory, ktoré tvoria deriváty N-triazometylpiperazínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2 a R3 majú význam uvedený v opise, a liečivá s ich obsahom. Spôsoby výroby týchto zlúčenín a medziprodukty uvedených spôsobov výroby.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález opisuje 2-indolylmetylpiperazínové deriváty, ktoré majú antagonistické vlastnosti k neurokinínovým receptorom, a ktoré majú dusík v základnej piperazínovej kostre substituovaný triazolylmetylovým zvyškom. Ďalej sa vynález vzťahuje na liečiva obsahujúce tieto deriváty N-triazolylmetypiperazínu. Nakoniec sa vynález týka spôsobu výroby piperazínových derivátov a medziproduktov pri ich výrobe.
Doterajší stav techniky
Z WO 98/57954 sú už známe zlúčeniny štrukturálne podobné zlúčeninám podľa predloženého vynálezu, ktorým sú pripisované všeobecné antagonistické účinky na tachykinín, neurokinín A a tiež na neurokinín B, a ktoré sú schopné ovplyvniť centrálny nervový systém (= CNS).
V EP 0 899 270 Al sú opisované zlúčeniny 2-indolylmetylpiperazinových derivátov, ktoré majú rozdielny substitučný vzor v porovnaní so zlúčeninami opisovanými v predloženom vynáleze a ktoré majú antagonistické vlastnosti na neurokinínove receptory.
Ďalej sú z EP 0 655 442 Al známe ďalšie deriváty 2-indolylmetylpiperazínu s rozdielnym substitučným vzorom v porovnaní s predloženým vynálezom, ktorým sú pripisovane všeobecné antagonistické účinky na tachykinín, neurokinín A alebo neurokinín B, a na ktoré sa považujú za zlúčeniny schopné ovplyvniť CNS.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu jc poskytnutie nových zlúčenín s antagonistickými vlastnosťami ovplyvňujúcimi neurokinínove receptory (- NK), so zlepšeným účinným profilom a ktoré sú vhodnými účinnými zlúčeninami pri ošetrení periférnych ťažkostí gastrointestinálnej sústavy, čo sú predovšetkým funkčné a zápalové poruchy.
Prekvapivo bolo zistené, že sa špecifickými antagonistickými vlastnosťami k receptorom NK-1 vyznačuje skupina nových derivátov N-triazolylmetylpiperazinu a svoj účinok rozvíjajú prednostne v periférnych oblastiach. Podľa tohto je skupina látok podľa predloženého vynálezu zvlášť vhodná na liečenie periférnych porúch vyvolaných pôsobením receptorov NK-1, predovšetkým na liečenie funkčných a zápalových stavov gastrointestinálnej sústavy.
Predmetom vynálezu sú teda nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená vodík alebo Cl 4 alkyl;
R2 znamená C,4 alkyl, diC, _4 alkylamino CM alkyl, CM alkoxykarbonyl CH alkyl; cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný CM alkylom a prípadne obsahujúci 1 až 2 dvojité väzby, kde karbocyklický kruh ma 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry; heterofenyl ¢,.4 alkyl prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu halogénom, CM alkylom a/alebo Cl4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú 1 až 3 kruhové atómy prípadne nahradené dusíkom, pričom C|.4 alkylovy reťazec heterofenyl CM alkylu je pripadne jeden alebo dvakrát substituovaný C].4 alkylom alebo spiro-C4-C5-alkylénom; alebo fenyl C[_4 alkoxy prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný na fenylovom kruhu halogénom, Cl4 alkylom a/alebo C,.4 alkoxylom, a
R3 znamená CM alkyl, C].4 alkoxykarbonyl C|_4 alkyl alebo cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný Cj.4 alkylom, kde karbocyklicky kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo
R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklickú skupinu všeobecného vzorca (a)
A znamená dusík, kyslík, metylén alebo metylidén, ktorého dvojitá väzba spoločne so susediacim uhlíkom je v polohe 3 skupiny a;
n jc cclc číslo od 1 do 3,
R4 vodík, Cj.4 alkyl, Cu alkoxy Cl4 alkyl, C|.4 alkoxykarbonyl, C].4 alkoxykarbonyl Cj.4 alkyl, diCj_4 alkylamino Cj.4 alkyl; heterofenyl prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát halogénom, C,.4 alkylom a/alebo CM alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom; heterofenyl Cb4 alkyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu halogénom, Cb4 alkylom a/alebo C14 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom, a Cj.4 alkyl heterofenyl Cj.4 alkylu je pripadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný CM alkylom; cykloheteroalkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo cykloheteroalkyl C|.4 alkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, a
R5 vodík, Cj.4 alkyl alebo C|_4 alkoxy C]4 alkyl, alebo
R4 a R5 spoločne predstavujú spiroetyléndioxyskupinu naviazanú na uhlík skupiny a; C3-C4 alkylén naviazaný na dva susediace atómy skupiny a; alebo fenyl pripojený cez dva susediace atómy uhlíka skupiny a, alebo
R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú pyrolidínový kruh, ktorý je dvakrát substituovaný C4 alkylénom, ktorý je vždy naviazaný cez dva susediace atómy uhlíka, alebo ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Ďalej sú predmetom vynálezu liečivá obsahujúce zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I). Nakoniec je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) a medziproduktov potrebných pri uvedenom spôsobe prípravy.
Pokiaľ pri zlúčeninách podľa všeobecného vzorca (I) uvedené substituenty znamenajú alebo obsahujú nižšie al kýlové alebo alkoxylové skupiny alebo obsahujú takéto skupiny, môžu mať rovný alebo rozvetvený reťazec a obsahovať 1 až 4 uhlíkové atómy.
Pokiaľ substituentom je halogén, prichádza do úvahy predovšetkým fluór, chlór alebo bróm, prednostne fluór alebo chlór.
Pokiaľ substituenty zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) znamenajú alebo obsahujú cykloheteroalkyl, môže to byť čistá karbocyklická zlúčenina, alebo predstavujú karbocyklické zlúčeniny, v ktorých vždy 1 až 3 kruhové atómy sú nahradené dusíkom, kyslíkom a/alebo sírou. Dusík a kyslík sú uprednostňované heteroatómy.
Pokiaľ substituenty zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) znamenajú alebo obsahujú heterofenylovú skupinu, môže to byť fenyl, alebo tiež fenyl, v ktorom sú vždy 1 až 3 kruhové uhlíkové atómy nahradené dusíkom.
Pokiaľ substituenty zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) znamenajú alebo obsahujú heterofenyl, znamenajú fenyl, v ktorom vždy 1 až 3 kruhové uhlíkové atómy sú nahradené dusíkom.
R1 znamená prednostne vodík. Pokiaľ R1 znamená nižší alkyl, dáva sa prednosť metylu.
R2 znamená prednostne nižší alkyl, predovšetkým metyl, etyl, izopropyl alebo lerc-butyl; ďalej di-nižší-alkylamino nižší alkyl, predovšetkým dimetylaminoetyl alebo dimetylamino-n-propyl; nižší alkoxykarbonyl nižší alkyl, predovšetkým etoxykarbonylmetyl; cykloheteroalkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, prípadne jedenkrát substituovaný nižším alkylom, predovšetkým metylom, predovšetkým predstavuje prípadne substituovaný cyklopentyl, cyklohexyl alebo pipendinyl; heterofenyl nižší alkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát v heterofenylovom kruhu substituovaný nižším alkylom, predovšetkým metylom, alebo nižším alkoxylom, zvlášť metoxylom, predovšetkým predstavuje prípadne substituovaný pyridyl; alebo fenyl-C2-C4-alkyl substituovaný jedenkrát alebo dvakrát nižším alkylom vo fenylovom kruhu, zvlášť metylom alebo nižším alkoxylom. predovšetkým metoxylom.
R3 znamená predovšetkým nižší alkyl, zvlášť metyl, etyl alebo izopropyl; alebo nižší alkoxykarbonyl nižší alkyl, zvlášť etoxykarbonylmetyl.
Uprednostňujú sa také zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), v ktorých R2 a R3 nie sú súčasne izobutylom.
Pokiaľ R2 a R3 vytvárajú spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, skupinu vo vzorci (a) R4 znamená prednostne vodík; nižší alkyl, zvlášť metyl alebo izopropyl, nižší alkoxvl nižší alkyl, zvlášť metoxymetyl, nižší alkoxykarbonyl nižší alkyl, zvlášť etoxykarbonylmetyl; di-nižší alkylamino nižší alkyl, predovšetkým dimetylaminoetyl; prípadne heterofenyl prípadne jedenkrát substituovaný nižším alkylom, zvlášť metylom, alebo nižším alkoxylom, zvlášť metoxylom, zvlášť znamená prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidyl alebo pyrazolyl; heterofenyl nižší alkyl prípadne jedenkrát substituovaný v heterofenylovom kruhu halogénom, nižším alkylom, zvlášť metylom, alebo nižším alkoxylom, zvlášť metoxylom, zvlášť znamená prípadne substituovaný benzyl alebo pyridyl nižší alkyl; cykloheteroalkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, zvlášť cyklohexyl, pyrolidinyl alebo piperidinyl; cykloheteroalkyl nižší alkyl, ktorého cykloheteroalkylový kruh má 5 až 6 kruhových atómov, zvlášť ide o pyrolidinyl-Ci-C2-alkyl, morfolinoetyl alebo cyklohexylmetyl.
V predloženej prípadnej skupine všeobecného vzorca a R5 prednostne znamená vodík; nižší alkyl, zvlášť metyl; alebo nižší alkyl, substituovaný nižším alkoxylom, zvlášť metoxymetylom.
Prednosť sa dáva takým zlúčeninám podľa všeobecného vzorca (I), v ktorých v každej skupine vzorca a, ktorá môže byť prítomná, R4 a R5 nie sú viazané na rovnaký atóm v skupine a s výnimkou uprednostňovaných zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I), v ktorých R4 a R5 spoločne znamenajú spiroetyléndioxyl viazaný na jeden uhlík skupiny a. Rovnako sa dáva prednosť zlúčeninám podľa všeobecného vzorca (I), v ktorých R4 a R3 znamená C3-C4-alkylén, viazaný na dva susediace atómy v skupine a.
V prípadne prítomnej skupine všeobecného vzorca a uvedené n je celé číslo od 1 do 3. Pokiaľ R4 a R5 sú oba vodíky a A znamená súčasne metylén, je hodnota n prednostne 2 alebo 1.
Všeobecne môžu substituenty R4 a R5 v skupine a byť viazane na každý kruhový atóm v tejto skupine vrátane kruhových atómov tvorených A, ktoré však nie sú kyslík. Pokiaľ kruhový atóm skupiny a je substituovaný R4 alebo R5, nahrádza R4 alebo R5 atóm vodíka inak prítomný na tomto mieste tak, že zostanú zachované bežné valencie kruhových atómov skupiny a. Pokiaľ však A je metylidén, je jeho dvojitá väzba prednostne utvorená so susediacim atómom uhlíka v polohe 3 skupiny a, ktorý v takomto prípade rovnako vytvára metylidénovú skupinu.
Uprednostňované sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých prípadne prítomná skupina a je tvorená pyrolidínom substituovaným R4 a R5, pričom R4 a R5 nie sú oba súčasne vodík, alebo kde pripadne prítomná skupina a predstavuje 2,5-dihydropyrol, piperidín, piperazín, morfolín alebo diazepan, každý substituovaný R4 a R3.
Zvlášť uprednostňovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) je (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{[5-(morfolinometyI)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]metyl) piperazín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj ich adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť nasledujúcimi postupom:
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom R1 ma uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) y ktorom R2 a R3 majú uvedený význam a akékoľvek prítomné reaktívne skupiny sú blokované vhodnými ochrannými skupinami, alebo
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
I
R1 (IV), v ktorom R1 má uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
R2V χΝΗ R3 (V), v ktorej R2 a R1 majú uvedený význam a akékoľvek prítomné reaktívne skupiny sú blokované vhodnými ochrannými skupinami, a prípadne prítomné ochranné skupiny sa následne odštiepia a získaná zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I) sa podľa požiadavky premení na adičnú soľ s kyselinou alebo sa adičná soľ s kyselinou premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
Podľa variantu a) spôsobu je možné sekundárnu amínovu funkčnú skupinu substituovaného derivátu piperazínu podľa vzorca (II) nechať zreagovať s N,N-disubstituovaným azidobutínaminom vzorca (III), aby sa pripravila zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I). Reakciu je možné vykonať v rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako je dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napr. etylacetát alebo dimetylformamid (= DMF), alebo prednostne v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Prednosť sa dáva zmesi etylacetátu a DMF. Vhodné reakčné teploty ležia medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel. Pokiaľ sa použijú zlúčeniny podľa všeobecného vzoTca (III), ktoré obsahujú dodatočné, za reakčných podmienok reaktívne funkčne skupiny, treba tieto dodatočne funkčné skupiny vhodne blokovať známymi ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny, ktoré sú zavedené známymi spôsobmi a neskôr môžu byť známymi pracovnými postupmi zase odštiepené, sa opisujú v J. A. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, 1973, alebo z T. W. Grren a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley and Sons, 1991. Odborník si vyberie vhodné ochranné skupiny na základe rutinných skúsenosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a ich stereoizomérne formy sú známe z EP 0 655 442 Al a môžu byť pripravené podľa postupu uvedeného v tejto patentovej prihláške alebo analogickým spôsobom podľa opísaného pracovného postupu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
N—CH2- —CH2 — Y (VI), alkalického kovu, prednostne azidom sodným. Ako odštiepiteľná skupina Y prichádza do úvahy predovšetkým halogén, prednostne chlór, ale je možné použiť i sulfonyloxy skupiny, ktoré predstavujú výhodné odštiepiteľné skupiny, napr. nižší alkán sulfonyloxylovú skupinu, ako je metánsulfonyloxyl, benzénsulfonyloxylovú skupinu prípadne substituovanú na benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom, ako p-toluénsulfonyloxyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť všeobecne známou reakciou zlúčeniny (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
Y — CH2— C = C — CH,— Y (VII), v ktorom Y má uvedený význam. Získané zlúčeniny vzorca (VI) je možné podľa požiadavky ešte prečistiť. Na prečistenie je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) premeniť na vhodné soli, napr. na oxaláty a prečistiť známym kryštalizačným spôsobom. Spomenuté soli zlúčenín vzorca (VI) môžu byť však použité priamo v ďalších reakciách.
Sekundárne amíny všeobecného vzorca (V) sú všeobecne známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú taktiež všeobecne známe. Prednostne je možné ako zlúčeninu vzorca (VII) použiť 1,4-dichlór-2-butín.
Podľa variantu b) spôsobuje možné nechať reagovať piperazín-N-butinazid vzorca (IV) so sekundárnym amínom podľa (V), aby sa získala zlúčenina vzorca (I). Reakciu je možné uskutočniť známym spôsobom, napr. podľa spôsobu, ktorý uvádza K. Banert v Chemische Benchte 122 (1989), 1963 - 1967, alebo podobným spôsobom v rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako je etylacetát alebo v niektorom éteri, napr. tetrahydrofuráne (= THF) alebo dioxáne. Pokiaľ je to možné, možno použiť výhodne v spôsobe sekundárny amín vzorca (V) samotný napr. morfolín ako rozpúšťadlo. Vhodná reakčná teplota musí byť zvolená v závislosti od použitého sekundárneho amínu vzorca (V). Pokiaľ je amín vzorca (V) pri izbovej teplote kvapalný alebo tuhý, je možné pracovať pri teplote medzi izbovou teplotou a teplotou varu bežného rozpúšťadla, napr. pri teplote do 100 °C. Pokiaľ sa použijú ľahko prchavé amíny vzorca (V), napr. dimetylamín alebo dietylamín, je účelnejšie pracovať pri nízkych teplotách, napr. medzi -78 °C a -10 °C, výhodne pri zvýšenom tlaku, napr. pri tlaku 1,5 až 3 bar. Reakcie pri zvýšenom tlaku môžu byť bežne uskutočnené v autokláve. Pokiaľ sa použijú amíny vzorca (V), ktoré majú za daných reakčných podmienok vedľajšie reaktívne funkčne skupiny napr. sekundárnu amínovu funkčnú skupinu, pokiaľ sa napr. použije piperazín je vhodné tieto vedľajšie skupiny chrániť ich blokovaním známymi ochrannými skupinami. Vhodne ochranné skupiny, ktoré sa zavedú známymi spôsobmi a neskôr sa rovnako známymi spôsobmi odštiepia, sú známe z publikácii uvedenými pri variante a) spôsobu. Pokiaľ sa ako amín vzorca (V) použije piperazín, má prednosť terc-butoxykarbonylová skupina ako ochranná skupina. Odborník však môže druh ochrannej skupiny ľahko zvoliť na základe svojich skúseností.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú nové zlúčeniny, ktoré sú vhodné ako medziprodukty pri príprave nových účinných látok, napr. pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R2 a R3 majú uvedený význam, a v ktorom Y označuje odštiepiteľnú odchádzajúcu skupinu, s azidom
v ktorom R1 a Y majú rovnaký význam, ako bolo skôr spomenuté, s azidom alkalického kovu, prednostne s azidom sodným, podľa známeho postupu na prípravu azidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninami vzorca (VII) známym spôsobom.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné z reakčnej zmesi izolovať a prečistiť bežne známym postupom. Adičné soli s kyselinami sa premenia na voľné zásady bežne známym spôsobom a tie je možné podľa požiadavky premeniť rovnako známym spôsobom na fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Ako fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) prichádzajú do úvahy soli s anorganickými kyselinami, napr. s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, alebo s halogénovodíkovými kyselinami, prednostne s kyselinou chlorovodíkovou, alebo s organickými kyselinami, napr. s nižšími alifatickými mono, di alebo trikarboxylovými kyselinami, ako sú kyselina maleínová, fumarová, mliečna, vínna, citrónová, alebo so sulfónovými kyselinami, napr. nižší alkánsulfónovými kyselinami, ako je metánsulfónová kyselina alebo benzénsulfónovými kyselinami prípadne v benzénovom kruhu substituovanými halogénom alebo nižším alkylom, ako napr. p-toluénsulfónová kyselina. Uprednostňovaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je (2R)-1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyI)-4- {[(5-morfolinometyl)-2H-1,2,3 -triazol-4-yl)metyljpiperazín dihydrochlorid, pretože je pomerne dobre rozpustná vo vode.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú vždy chirálny (asymetrický) uhlíkový atóm, teda uhlík v polohe 2 piperazínovej základnej štruktúry, nesúci lH-indol-3-ylmetylovy zvyšok. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu teda existovať vo viacerých stereoizomémych formách. Predložený vynález zahrnuje tak zmiešané optické izoméry, ako aj opticky čisté izoméme zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I) , pri ktorých je indolylmetylový zvyšok umiestnený v polohe 2R piperazínového kruhu. Pokiaľ pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa použijú ako východiskové zlúčeniny zmesi optických izomérov všeobecného vzorca (II) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme zmesi optických izomérov. Pokiaľ sa však vychádza zo stereochemicky jednotných foriem, získajú sa stereochemicky jednotné zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Stereochemicky jednotné zlúčeniny podľa vzorca (I) je možné získať zo zmesí optických izomérov využitím známych postupov, napr. použitím chromatografického delenia na chirálnych deliacich materiáloch alebo reakciou s vhodnými opticky aktívnymi kyselinami, napr. s kyselinou vínnou alebo 10-gáforsulfónovou kyselinou a následným delením získaných diastereomémych solí na optických antipódach trakčnou kryštalizáciou.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) môžu mať 1,2,3-triazolový kruh v niekoľkých tautomémych formách, pri ktorých je vodíkový atóm viazaný na rôzne atómy 1,2,3-triazolového kruhu. V rámci predloženého vynálezu sú zahrnuté všetky zlúčeniny podľa vzorca (I) všetkých možných tautomérnych foriem triazolového kruhu.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami majú antagonistické vlastnosti k neurokinínovým receptorom (= NK) a sú vhodné na ošetrenie chorobných stavov u všetkých cicavcov, predovšetkým ľudí, v prípadoch, pri ktorých sa zúčastňujú neurokiny ako prenosové látky. Pritom sa vyznačuje skupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu zvlášť priaznivým účinným profilom, ktorý sa vyznačuje vysokou selektívnou aktivitou na receptory na NK-1. Ďalej sa vyznačuje skupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu dobrou znášanlivosťou, taktiež pri podávaní počas dlhšieho časového obdobia ich používania a s porovnateľne dobrou orálnou biovyužiteľnosťou.
Na základe svojej účinnej charakteristiky a svojimi selektívnymi a reverzibilnými väzobnými schopnosťami na receptory NK-1, je skupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu najmä vhodná na obmedzovanie postupov, pri ktorých sa na NK-1 receptory viažuce neurokiníny zúčastňuje látka, ako je substancia P. Tým sú tieto zlúčeniny vhodné na selektívne ošetrovanie chorobných stavov, pri ktorých sa na ich vývine zúčastňuje substancia P. Substancia P hraje napr. úlohu pri prenose bolesti, pri zvracaní, pri neurogénnych zápaloch, zápaloch močového mechúra, pri zápalových ochoreniach kĺbov a pri astmatických ťažkostiach. Vzhľadom na ich prednostný spôsob riadenia účinku na periférne oblasti je účinný vplyv týchto zlúčenín vhodný na ošetrovanie periférnych patologických porúch, najmä funkčných a zápalových porúch v gastrointestinálnej sústave. K funkčným poruchám, ktoré j c možné použitím zlúčenín podľa vynálezu účinne ošetrovať, patria predovšetkým tie, tzv. „irritable bowel syndróme“ (= IBS), alebo poruchy známe ako dráždivé črevné syndrómy dolnej časti čriev. Podstatou syndrómov sú bolesti v spodnej brušnej časti, ktoré sa zdá, že spočívajú na precitlivelosti viscerálneho afferentného nervového systému, na anomáliách stolice a najmä na anomálne zrýchlenom priechode stolice do hrubého čreva. Zvýšená viscerálna bolestivá citlivosť na mechanické alebo chemické dráždenie intestinálnej sústavy vedie k tomu, že u pacientov s IBS už pri malých pretiahnutiach hrubého čreva, následkom fyziologických tráviacich javov, napr. už pri malej tvorbe plynov a malom nadúvaní, ktorc sú zdravým sotva zaznamenané, dochádza ku vzniku silných viscerálnych (útrobných) bolestí. K zápalovým poruchám podmieneným nepriaznivými stavmi gastrointestinálnej sústavy, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné priaznivo ovplyvniť, patria stavy všeobecne označované pojmom IBD (= inflammatory bowel disease), ktoré zahrnujú zápalové poruchy v oblasti tenkého a hrubého čreva, medzi iným Colitis ulcerosa a Morbus Crohn. Účinný profil zlúčenín podľa vynálezu sa vyznačuje ďalej dobrou bioznášanlivosťou s priaznivou selektivitou a účinným antagonistickým vplyvom na neurokinínové receptory, predovšetkým v periférnej oblasti a priaznivým pôsobením na nežiaduce sprievodné účinky, objavujúce sa pri liečebných terapiách. Tak pri dávkovaní dostačujúcom na blokovanie receptorov NK-1, počas farmakologických skúšobných testov neboli zistené sprievodné kardiovaskulárne antagonistické účinky na vápnik. Ďalej je možné pri zlúčeninách podľa vynálezu predpokladať, že nevyvolajú významné sprievodné účinky na centrálnu nervovú súsútavu.
Opis farmakologických skúšobných spôsobov
Uvedené číselné označenie príkladov skúšaných farmakologických skúšobných látok pri farmakologických skúškach sa vzťahuje na nasledujúce opisované výrobné príklady.
1. Stanovenie väzobných schopností skúšaných zlúčenín na receptory NK-1 in vitro.
Afinita skúšaných zlúčenín na humánne receptory NK-1 bola zisťovaná in vitro.
Určované bolo obmedzenie väzby fyziologického neurokinínu (= látka P) na receptory neurokinínu-1.
Štúdium väzobných schopností receptorov boli uskutočnené použitím [2 3 * * *H] látky P ako ligandu. Pri väzobnej skúške boli použité rôzne vzorky preparovaných membrán buniek CHO (= vajcové bunky čínskeho škrečka, chinese hamster oocytes), zastupujúce humánne receptory NK-1 („Accession Number“ príslušnej sekvencie nukleovej kyseliny = M74290; „Accession Number“ príslušnej proteínovej sekvencie = P25103; pozri Takeda, Y., Chou K. B., Takeda J.: Sachais B. S., a Krause J. E., Biochemical and Biophysical Research Communications, 179 (3) (1991), 1232 - 1240), inkubované s označeným ligandom, pričom inkubačné sady neobsahovali skúšanú zlúčeninu alebo prísady skúšanej zlúčeniny rôznej koncentrácie. Potom boli na zlúčeniny viazané ligandy a voľné ligandy vzájomne oddelené filtráciou pomocou sklenených vlákien. Podiel zostávajúci na filtri bol niekoľkokrát premytý tlmivým roztokom, a potom zmeraná rádioaktivita zvyšku zachyteného na filtri použitím scintilačného beta-počítača.
Pri zlúčeninách príkladov 1 a 8 až 65 bola afinita na humánne receptory NK-1 vždy uskutočnená jedným meraním skúšanej zlúčeniny koncentrácie 10'7 mol/1. Všetky uvedené skúšané zlúčeniny ukazovali na základe tejto skúšky potlačenie fyziologického ligandu na NK-1 receptore látkou P z > 75 %. Zlúčeniny príkladov 1, 8 až 15, 17 až 29, 34 až 47, 49 až 55, 57, 59 až 60 a 62 až 65 ukázali potlačenie vždy > 90 %.
Pri zlúčeninách podľa príkladu 2 a 4 až 6 bola vždy na koncentráciu skúšanej zlúčeniny stanovená hodnota IC50, ktorá označuje polovicu maximálneho potlačenia viazaného ligandu. Z tejto hodnoty sa potom vypočítala zodpovedajúca inhibičná konštanta (hodnota K) skúšanej látky ako negatívny dekadický logaritmus hodnoty K, (= hodnota pK,). Hodnota pK; je mierou afinity skúšanej zlúčeniny na humánne receptory NK-1. Pri tomto skúšobnom postupe boli získané hodnoty pK, uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 1
Afinita skúšaných zlúčenín na humánne receptory NK-1.
Príklad č. pKí
2 8,4
4 83
5 83
6 8,4
2. Stanovenie funkčného NK-1 antagonizmu skúšaných zlúčenín na izolované tkanivá morčiat in vitro.
Antagonistická účinnosť skúšaných zlúčenín na receptory NK-1 bola meraná in vitro na izolovaných, v kyslíkovom živnom roztoku umiestnených kruhových preparátoch aorty morčiat Pirbright-White. Stanovená bola stimuláciou látkou P vyvolávajúcej obmedzené tónusové reakcie aortových preparátov pôsobením skúšaných zlúčenín antagonistov NK-1.
Na meranie kontrakcie tkanivového svalstva boli preparáty upevnené na háčik, spojené niťou s prístrojom na meranie sily a kontrakcia bola vždy registrovaná zapisovačom. Aortálne preparáty boli tónované fenylefŕínom. Potom boli receptory NK-1 skúšaných preparátov pred podaním a po podaní dávky skúšanej zlúčeniny stimulované 0,01 pmol látky P, čím sa vyvolala relaxácia tonusu. Relaxácie pred podaním a po podaní skúšanej látky boli kvantifikované v percentách. Bola vypočítaná účinná koncentrácia polovičného obmedzenia relaxácie tonusu (= EC50). Ako charakteristický ukazovateľ je udávaný záporný dekadický logaritmus hodnoty EC50 (= pEC50). Hodnota pEC50 znamená funkčnú účinnosť skúšanej zlúčeniny na receptory NK-1. Podľa uvedeného skúšobného modelu sú v nasledujúcej tabuľke 2 uvedené hodnoty pEC50 skúšaných zlúčenín.
Tabuľka 2
Funkčný antagonizmus skúšaných zlúčenín na NK-1 u izolovaného tkaniva morčaťa
Príklad č. pEC»
1 9.0
2 9,1
3 8,4
4 8,6
5 8,7
6 8,9
3. Stanovenie antagonistickej účinnosti látky P skúšaných zlúčenín in vitro. Na dôkaz antagonistickej účinnosti látky P skúšaných zlúčenín boli ako štandardné skúšobné modely látky P využité indukované farmakologické efekty, vyvolávajúce prechodnú hypotenziu u morčaťa, po intravenóznej (= i. v.) aplikácii látky P. Obmedzenie spôsobené skúšanými zlúčeninami vzhľadom na indukované zníženie krvného tlaku, vyvolaného látkou P, bolo sledované jednak po intravenóznom, a potom aj po pcrorálnom (= p. o.) podaní skúšanej zlúčeniny.
Samčím morčatám bol v narkóze (ketamín 67 mg/kg, xylazín 13 mg/kg) vždy implentovaný katéter do jednej artérie carotis communis a do jednej vena jugularis. Arteriálny katéter slúžil na meranie krvného tlaku. Venóznym prístupom sa uskutočňovalo u i. v. skúšky podanie látky P, a tiež sa tu dávkovala skúšaná zlúčenina. Po vyrovnávajúcej fáze, trvajúcej asi 20 minút, bolo každému zvieraťu ako skúšobný stimul podané 50 pmol látky P (bolus, i. v). Jednu minútu po podaní skúšobného stimulu sa vždy zisťoval uvedenou dávkou indukovaný maximálny vyvolaný pokles krvného tlaku ako kontrola pre neskoršiu stimuláciu receptorov NK-1 skúšanou zlúčeninou. Potom bola pridaná skúšaná zlúčenina. Pri i. v. skúške bola skúšaná zlúčenina podávaná v dávkach od 0,01 do 0,1 pmol/kg. Pri skúške p. o. bola skúšaná zlúčenina podávaná v dávkach od 0,1 do 3,2 pmol/kg. Ako nosná látka bola pri skúškach p. o. použitá tylóza, resp. tylóza/etanol. Potom bol vždy sledovaný rozsah inhibovaného poklesu krvného tlaku spôsobeného skúšanou zlúčeninou, začínajúc 1 minútou po nadávkovaní skúšanej zlúčeniny, až do 90 minút po podaní skúšanej látky, v 15 minútových časových intervaloch. Z nameraných hodnôt boli na základe ED50 určené dávky, pri ktorých v závislosti od času nastalo práve 50 % obmedzenie poklesu krvného tlaku indukovaného látkou P, pôsobením skúšanej zlúčeniny, Charakteristická veličina je udávaná v zápornom dekadickom logaritme hodnoty ED50 (= PED50).
Uvedený skúšobný postup ukázal, že skúšaná zlúčenina 1 po jednej hodine po jej podaní i. v. ukázala hodnotu pED50 rovnajúcu sa hodnote 7,6. Rovnaká skúšaná zlúčenina príkladu 1 ukázala jednu hodinu po p. o. podaní hodnotu pED50 6,2. Zlúčenina príkladu 6 ukázala 1 hodinu po i. v. podaní hodnotu pED50 7,0. Tieto hodnoty dokazujú vysokú farmakologickú účinnosť zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I), zvlášť tiež pri orálnom podávaní.
Rovnakým skúšobným postupom boli skúšané skúšobné zlúčeniny tiež na antagonistické vlastnosti na vápnik, ovplyvňujúce pokles krvného tlaku. Pritom sa skúšala účinnosť skúšaných zlúčenín na bazálny krvný tlak. Zlúčenina príkladu 1 neukázala v skúšanom dávkovacom rozsahu (dávky i. v. až do 0,1 pmol/kg a p. o. dávky až do 3,2 pmol/kg) žiadny význačný pokles krvného tlaku. Znamená to, že v uvedenom skúšanom rozsahu nenastávajú žiadne vedľajšie antagonistické účinky na vápnik. Nepatrné sprevádzajúce antagonistické účinky skúšaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu na vápnik je možné dokázať tiež štandardnými skúšobnými spôsobmi in vitro, napr. na izolovanom tkanive ilea u morčiat.
Podľa uskutočnenej štandardnej skúšky na určenie permeabilných zlúčenín ZNS s antagonistickými účinkami na NK-1 („gerbil foot tapping test“, pozri N. M. Rupniak, A. R.
Williams, European Joumal of Pharmacology 265 (1994), 179 - 183), nemala zlúčenina príkladu 1 aj pri vysokých dávkach až do 30 mg/kg p. o. žiadne typické účinky permeabilných ZNS na antagonistov NK-1.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) môžu byť podávané v bežných farmaceutických prípravkoch. Podávané dávky môžu byť individuálne rozličné a prirodzene sa líšia podľa druhu ošetrovaného stavu a použitej zlúčeniny. Všeobecne sú vhodné na podávanie ľuďom a väčším živočíchom vo forme liečiv s obsahom od 0,1 do 80 mg, výhodnejšie 1 až 10 mg účinnej látky v jednej dávke.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť v bežných farmaceutických výrobkoch prítomné spoločne s pomocnými a/alebo nosnými látkami v pevnom alebo kvapalnom stave. Ako príklady pevných preparátov sú tu spomenuté orálne podávané prípravky ako tablety, dražé, kapsuly, prášky alebo granuláty, alebo tiež čapíky. Tieto prípravky môžu obsahovať farmaceutický bežné anorganické a/alebo organické nosné látky, ako napr. talok, mliečny cukor alebo škrob, okrem farmaceutický bežných pomocných látok, napr. klzných látok alebo látok spôsobujúcich rozpad tabliet. Kvapalné prípravky, ako suspenzie alebo emulzie účinných látok, môžu obsahovať bežné riedidlá ako vodu, oleje a/alebo suspendujúce prísady, ako polyetylénglykoly a podobne. Navyše je možné použiť i iné pomocné látky, ako napr. konzervačné látky, látky upravujúce chuť a podobne.
Účinné látky môžu byť s farmaceutickými pomocnými a/alebo nosnými látkami miešané a zloženie upravované bežne známymi postupmi. Pri výrobe pevných foriem liečiv môžu byť účinné zlúčeniny zmiešané bežným spôsobom, napr. s pomocnými a/alebo nosnými látkami bežným spôsobom, alebo granulované mokrou alebo suchou cestou. Granulát alebo prášok môžu byť plnené priamo do kapsúl alebo bežným spôsobom zlisované do tvaru tabliet. Tie je možné podľa želania upravovať známymi spôsobmi ako dražé.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Úlohou nasledujúcich uvedených príkladov je bližšie objasnenie predloženého vynálezu, ktoré v žiadnom prípade nemá obmedzovať rozsah vynálezu.
Príklad 1 (2R)-1 -[3,5-bis(Trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-yl-metyl)-4-{[5-morfolinometyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]metyljpiperazín
Spôsob syntézy 1
K suspenzii 43 g K2CO3 v 100 ml DMF bolo pri teplote 20 °C v ochrannej atmosfére pridané 22 ml 1,4-dichlór-2-butínu. Zmes bola zahriata na 50 °C a potom sa k tomuto roztoku po kvapkách pridával roztok 50 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)piperazinu v 200 ml DMF. Získaná zmes bola miešaná 5 hodín pri 50 °C. Pri izbovej teplote sa zmes miešala cez noc, potom sa odfiltrovala nerozpustná zrazenina a premyla sa dvakrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené fíltráty boli vákuovo odparené dosucha a získaný olej prečistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; rozpúšťadlo: n-hexán/etylacetát 60/40 až 30/70). Prečistené reakčné frakcie boli znovu odparené dosucha. Bolo získaných 40,4 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl]-4-(4-chlór-2-butín-l-yl)piperazínu ako amorfnej žltkavej pevnej látky, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v ďalšom kroku syntézy.
K roztoku so 40,0 g chlórbutynylpiperazínového derivátu, získaného postupom uvedeným pod 1A), v 200 ml dimetylsulfoxidu (= DMSO) bolo pri izbovej teplote v ochrannej atmosfére pridaných 5,76 g NaN3. Získaná zmes bola v ochrannej atmosfére miešaná ďalších 25 hodín. K tomuto roztoku sa potom pridal roztok 50 g chloridu amónneho v 300 ml vody. Potom bola vodná fáza extrahovaná 500 ml metyl-terc-butyléteru (= MTBE). Organická fáza sa postupne premývala 200 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli a 200 ml vody, usušila pod síranom sodným a konečne vákuovo odparila dosucha. Zostávajúca žltavá pena bola prečistená pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél; premývací roztok: etylacetát/n-hexán 65/35 až 80/20). Vyčistené frakcie produktu boli znovu odparené dosucha. Bolo získaných 33,2 g (2R)-l-[3,5-bis-(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-[4-azido-2-butín-1 -yl]piperazínu ako žltkavej pevnej látky, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v ďalšom kroku syntézy.
25,5 g azidoderivátu získaného podľa predchádzajúceho postupu, (opísaného v IB), bolo rozpustených v 10 ml morfolínu a 4 hodiny zahrievané na 80 °C v ochrannej atmosfére. Reakčná zmes bola v ochrannej atmosfére miešaná cez noc, a potom vákuovo odparená dosucha. Zvyšok bol rozpustený v 500 ml etylacetátu a znovu vákuovo odparený dosucha. Získaná pena bol čistená stĺpcovou chromatografiou (silikagél; premývací roztok: etylacetát/etanol 100/0 až 85/15). Získané frakcie boli odparené dosucha a bolo získaných 22,0 g zlúčeniny, uvedenej na titulnom mieste, ako žltej amorfnej pevnej látky; teplota topenia 92 °C až 98 °C (teplota prechodu do sklovitého vzhľadu), [a]D 20 = -5° (c = 1,0 v metanole).
K roztoku 39,0 g zlúčeniny, podľa názvu na titulnom mieste, získanej podľa predchádzajúceho postupu opísaného pod 1 C), v 100 ml MTBE bolo pridaných 20 ml etanolu v ochrannej atmosfére. Reakčná zmes bola ohriata na 40 °C až 50 °C a k nej pridaných 81 ml roztoku 1,6 N HC1 v izopropanole. Získaná reakčná zmes bola miešaná ďalších 10 minút pri 50 °C. Potom bolo pomaly pridaných 1000 ml
MTBE a požadovaná soľ sa začala vylučovať. Na dokončenie vyzrážania sa zmes miešala pri izbovej teplote ďalšie 2 hodiny, zrazenina sa oddelila od kvapalnej fázy filtráciou a premyla dvakrát MTBE. Po vákuovom vysušení bolo získaných 39,5 g pevnej zlúčeniny, uvedenej na titulnom mieste, ako bieleho až béžového dihydrochloridu, s teplotou topenia 213 °C až 216 °C; [a]D 20 = -3,6° (c = 1,0 v metanole).
Spôsob syntézy 2
A) 17,0 ml 1,4-dichlór-2-butínu bolo v ochrannej atmosfére rozpustených v 100 ml toluénu a k roztoku pridaných 42,6 g K2CO3. Po ohriati získanej suspenzie na 50 °C sa k tomuto roztoku pomaly po kvapkách nechalo prikvapkať 10 ml morfolínu v 100 ml toluénu. Vzniknutá reakčná zmes bola ešte ďalších 5 hodín miešaná pri 50 °C a dodatočne pri izbovej teplote cez noc. K2CO3 bol odfiltrovaný a spojené filtráty boli vákuovo zahustené. Zmes bola potom rozpustená v 100 ml toluénu a organická fáza bola postupne premytá nasýtenými vodnými roztokmi NaHCO3 a NaCl. Organická fáza bola vákuovo odparená dosucha. Bolo získaných 14,3 g surového l-(4-chlór-2-butin-l-yl)morfolinu ako oleja, ktorý bol kvôli prečisteniu premenený na monooxalát:
Na prečistenie bolo 14,0 g surovej zlúčeniny, získanej podľa predchádzajúceho postupu, rozpustených v 80 ml MTBE. Vylúčená zrazenina bola odfiltrovaná a premytá dvakrát, vždy 100 ml MTBE. Spojené filtráty boli v ochrannej atmosfére ohriate na 50 °C. K nim bol pridaný roztok 10,0 g kyseliny šťaveľovej v 40 ml etanolu, zahriate rovnako na 50 °C. Po ochladení na izbovú teplotu bola reakčná zmes miešaná celú noc. Vzniknutý šťavelan bol odfiltrovaný a pevná látka premytá ešte trikrát vždy s 20 ml MTBE. Bolo získaných 13,0 g [l-(4-chlór-2-butin-l-yl)morfolínmonooxalátu, teplota topenia 114 až 146 °C.
510 mg oxalátovej soli, získanej podľa predchádzajúceho postupu 1, spôsobu syntézy 2A), bolo pri izbovej teplote v ochrannej atmosfére rozpustené v 10 ml DMF. K tomuto roztoku bolo pridaných 154 mg NaN3 a miešané 10 minút. Potom bolo pridaných 0,6 ml trietylamínu. Vzniknutá suspenzia bola ďalej miešaná 15 hodín a vzniknutý 1-(4-azido-2-butin-l-yl)morfolín pridaný priamo bez ďalšieho spracovania alebo charakterizácie do suspenzie v nasledujúcom kroku syntézy.
Suspenzia azidozlúčeniny, získaná podľa príkladu 1, postupu syntézy 2B, bola zriedená 60 ml etylacetátu. K tomuto roztoku bolo pridaných 1,5 ml roztoku 55 % (hmotn. %) roztoku (2R)-l-[3,5-bis(Trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-yl-metyl)piperazínu v TKF, zmes ohrievaná do varu 15 hodín, a potom miešaná ešte 3 dni pri izbovej teplote. Vzniknutý roztok bol trikrát premytý vodou a organická fáza usušená nad síranom sodným. Po zahustení a dosušení vo vysokom vákuu bol zvyšok identifikovaný ako zlúčenina uvedená na titulnom mieste použitím kombinovaných postupov kvapalinovej chromatografie a hmotnostnej spektroskopie (= LC/MS).
Príklad 2 (2R)-1 -[3,5 -bis(trifluórmetyl)benzoyl] -2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-{[5-piperazínometyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl)]metyljpiperazin
A) 1,0 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-l-yl]piperazínu (príprava pozri príklad 1, spôsob syntézy 1B) bol pod ochrannou atmosférou rozpustený v 50 ml etylacetátu. K tomuto roztoku bolo pridaných 0,4 g terc.-butoxykarbonylpiperazínu a reakčná zmes ohrievaná 8 hodín na 80 °C pod spätným chladičom. Miešalo sa ďalej cez noc pri izbo vej teplote a nakoniec sa organická fáza premyla 15 % (hmotn. %) vodného roztoku kyseliny vínnej a ešte štyrikrát vždy po 100 ml vody. Potom sa to sušilo zmesou síranu sodného/SiCL. Po odfiltrovaní sušiaceho prostriedku bol filtrát vákuovo zahustený a zvyšok rozpustený v 20 ml MTBE. Po zahriatí na 60 °C bolo pridaných 120 ml ligroínu a objem následne zmenšený vákuovou destiláciou na 100 ml. Po novom prídavku 100 ml ligroínu sa nechal roztok stáť 3 dni, aby sa vyzrážal. Vylúčená zrazenina bola odfiltrovaná, premytá trikrát vždy s 30 ml ligroínu a vákuovo usušená pri 60 °C. Bolo získaných 82,0 g (2R)-1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-(terc.-butoxykarbonyl)piperazínu ako pevnej látky s teplotou topenia 155 až 156 °C.
B) 330 mg zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v predchádzajúcom 2A), bolo rozpustených v 10 ml metanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 10 ml 1,5 N HCI v izopropanole a vzniknutá reakčná zmes bola cez noc miešaná pri izbovej teplote. Potom bol pridaný roztok 0,4 g NaOH v 10 ml vody. Vákuovo to bolo odparené takmer dosucha a zvyšok bol extrahovaný 50 ml CH2C12. Organická fáza bola premytá 100 ml vody a vákuovo odparená dosucha. Bolo získaných 270 mg chlorovodíkovej soli titulnej zlúčeniny ako peny, teplota topenia >200 °C.
Príklad 3 (2R)-l-[3,5-bis(Trifluórmetyl)benzoyl]-2-(l-metyl-indol-3-metyl)-4-{[5-morfolinometyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl)]-metyljpiperazín
A) K suspenzii 7,4 g K2CO3 v 150 ml THF bolo pridaných najskôr 50 ml 55 % (hmotn. %) roztoku (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)piperazínu v THF a potom 25 ml vody. K tomuto roztoku bol pridaný roztok 12,2 g terc-butoxykarbonylhydridu v 50 ml THF a zmes bola 12 hodín miešaná pri izbovej teplote. Po vákuovom zahustení reakčnej zmesi bol zvyšok rozpustený v 300 ml MTBE a organická fáza bola postupne premytá dvakrát vodou, jedenkrát 50 ml 15 % (hmotn. %) vodného roztoku kyseliny vínnej a ešte štyrikrát vždy 100 ml vody a potom usušená síranom sodným/SiO2. Po odfiltrovaní od sušiaceho prostriedku bol filtrát vákuovo zahustený a zvyšok rozpustený v 20 ml MTBE. Po zohriatí na 60 °C bolo pridaných 120 ml ligroínu a objem znížený vákuovou destiláciou o 100 ml. Po opätovnom pridaní 100 ml ligroínu sa nechal roztok stáť tri dni, aby sa žiadaná zlúčenina vylúčila. Vyzrážaná zlúčenina bola potom odfiltrovaná, premytá ešte trikrát 30 ml ligroínu a vákuovo usušená pri 60 °C. Bolo získaných 82,0 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(1 H-indol-3-ylmetyl)-4(terc.-butoxykarbonyl)piperazínu ako pevnej látky. Teplota topenia = 155 až 156 °C.
5,0 g zlúčeniny, získanej podľa predchádzajúceho 3A) a BOC chráneného piperazínového derivátu, bolo pri izbovej teplote v ochrannej atmosfére rozpustené v 100 ml suchého DMF. K tomuto roztoku bolo pridaných 0,2 g NaOH (60 % v minerálnom oleji) a miešané ďalších 10 minút. Potom sa prikvapkával roztok 1,9 ml CH3J v 5 ml DMF a po skončenom pridávaní bol roztok miešaný pri izbovej teplote 4 hodiny. Reakčná zmes bola naliata na zmes 100 g ľadu, 18 g NA2S2O3 a 50 ml vody. Vodná fáza sa extrahovala zmesou pozostávajúcou z 200 ml etylacetátu a 100 ml MTBE, organická fáza bola premytá jedenkrát vodou a odparená vákuovo dosucha. Olejovitý zvyšok bol rozpustený v 100 ml metanolu, premytý 50 ml dietyléteru a znovu odparený dosucha. Bolo získaných 5,5 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmctyl)bcnzoyl]-2-( 1 -mctyl-indol-3-ylmetyl)-4-(terc.
-butoxykarbonyl)piperazínu ako sklovitej pevnej látky, ktorá bola bez čistenia a charakterizácie použitá v nasledujúcej syntéze.
5,9 g indolyl-N-metylovaného piperazínového derivátu, získaného podľa pracovného opisu uvedeného v bode 3B), bolo rozpustených v 60 ml metanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 10 ml vodného roztoku 1 N HCl a roztok bol miešaný 48 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola rozpustená v 100 ml metanolu a premytá dvakrát vždy 20 ml n-hexánu. Metanolová fáza bola vákuovo zahustená a zvyšok rozpustený v zmesi 100 ml vody a 100 ml MTBE a nechalo sa stáť cez noc. Potom bola oddelená organická fáza dekantovaním a trikrát extrahovaná vždy 30 ml 0,1 N vodného roztoku HCl. Potom sa organická fáza neutralizovala nasýteným vodným roztokom K2CO3, pričom sa vylúčil prvý podiel (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(l-metyl-indol-3-ylmetyl)piperazínu ako amorfnej pevnej látky, ktorá bola kvôli prečisteniu premenená na šťavelan a následnou neutralizáciou späť na voľnú bázu. Neutralizáciou vodného roztoku bol získaný ďalší podiel pevnej frakcie. Spojené frakcie pevných látok získané filtráciou organického a vodného roztoku boli sušené pri vysokom vákuu. Celkove bolo získaných 4,6 g v predchádzajúcom uvedeného indolyl-N-metylovaného piperazínového derivátu, zbaveného ochrannej skupiny.
D) 0,52 g 1,4-dichlór-2-butínu zreagovalo s 1,2 g v predchádzajúcom bode 3C) získaného, ochrannej skupiny zbaveného indolyl-N-metylovaného piperazínového derivátu podľa pracovného postupu opísaného v príklade 1/spôsob syntézy 1A). Po chromatografii (silikagél, premývací roztok: etylacetát/n-hexán 65/35 až 80/20) bolo získaných 840 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(l-metylindol-3-ylmetyl)-4-(4-chlór-2-butin-l-yl) ako peny, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v ďalšom postupe syntézy.
E) 820 mg chlórbutinylpiperazínového derivátu, získaného podľa predošlého opisu podľa bodu 3D, zreagovalo s 130 mg NaN3 postupom opísaným v príklade 1/spôsob syntézy 1B. Bolo získaných 760 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(l-metyl-indol-3-ylmetyl)-4-[4-azido-2-butin-l-yl]piperazínu ako peny, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v nasledujúcom postupe syntézy.
F) 740 mg azidozlúčeniny, získanej podľa opisu v predchádzajúcom bode 3E), bolo rozpustených v 150 ml morfolínu. Reakčná zmes bola spracovaná podľa opisu uvedenom v príklade 1/spôsobu syntézy 1C). Po chromatografii (silikagél, premývací roztok: CH2Cl2/etanol) bolo získa-
Tabuľka 3. Ďalšie zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) ných 470 mg zlúčeniny podľa titulného zloženia ako bielej pevnej látky, ktorá bez ďalšieho čistenia bola použitá v nasledujúcom syntetickom postupe.
G) 440 mg zlúčeniny so zložením uvedeným v titulnom názve v bode 3F), bolo postupom opísaným v príklade 1/spôsob syntézy ID) 1 ml roztoku 1,6 N HCl v izopropanole premenené na soľ HCl. Bolo získaných 425 mg dihydrochloridového monohydrátu titulnej zlúčeniny ako pevnej látky. Teplota topenia 192 °C až 200 °C.
Príklad 4 (2R)-1 -[3,5 -bis(Trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-4-([5-dimetylaminometyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl)]metyl} piperazín
660 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmctyl)-4-[4-azido-2-butin-1 -yljpipcrazínu (príprava pozri príklad 1/spôsob syntézy 1B) bolo vložených do autoklávu predchladeného na -20 °C. K nim bol pridaný na -20 °C ochladený roztok 2 molov dimetylamínu v 30 ml THF. Po uzatvorení autoklávu bol autokláv jeden deň miešaný pri teplote 70 °C a pri tlaku 2,0 až 2,2 baru. Následne bol nechaný za nezmenených podmienok za stáleho miešania pri izbovej teplote cez noc. Potom sa reakčná zmes vákuovo odparila dosucha a bolo získaných 700 mg zlúčeniny zloženia uvedeného v titule vo forme peny.
Na vytvorenie soli bolo 680 g zlúčeniny podľa titulu rozpustených v 10 ml metanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 1,5 ml 1,5 N HCl v izopropanole a za tým vákuovo odparené. Zvyšok bol dvakrát vybraný vždy 20 ml a zakaždým znovu odparený dosucha. Zvyšok pevnej látky bol suspendovaný v 10 ml MTBE a pod spätným chladičom 2 hodiny zahrievaný do varu. Po ochladení na izbovú teplotu a nasledujúcej filtrácii bola pevná zrazenina premytá trikrát vždy 10 ml MTBE a vo vysokom vákuu usušená. Bolo získaných 670 mg dihydrochloridovej soli, podľa titulného názvu, ako amorfnej pevnej látky, jej zloženie bolo okrem iného, potvrdené elementárnou analýzou.
Podľa postupov opísaných v predchádzajúcich príkladoch, alebo podľa analogických spôsobov, môžu byť pripravené aj nasledujúce zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), uvedené v nasledujúcej tabuľke 3. Pokiaľ v nasledujúcich tabuľkách 3 a 4 sú uvádzané substituenty R2 a R3 spoločne za označením „a“, vytvárajú R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, skôr opisovanú (pozri str. 3) cyklickú skupinu vzorca a, v ktorom R4, R5, A a N majú vždy význam, uvedený v týchto tabuľkách.
Príkl. č. | Konfigurácia 1 na indolyl- ΐ piperazíne I C-2 I R1 R2 1 1 R1 R' A n
5 ! R H et et | - - -
6 i R H i-pr i-pr - -
7 i s H a a H H O 2
Použité skratky: i-pr = izopropyl; et = etyl
Nasledujúce zlúčeniny príkladov 8 až 65 boli pripravené automatizovaným výrobným spôsobom.
K tomuto automatizovanému postupu bol použitý roztok 0,03 mmólu (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(1 H-indol-3 -ylmetyl)-4-[4-azido-2-butín-1 -yljpiperazínu podľa všeobecného vzorca (IV) (prípravu pozri 1/postup syntézy 1 B) v 1 ml etylacetátu, na reakciu vždy s roztokom 0,03 mmólu reakčného partnera predpokladaného sekundárneho amínu podľa všeobecného vzorca (V) v 1 ml etylacetátu, ktorý bol hneď zriedený 3 ml etylacetátu. Do reakčnej zmesi bol privádzaný dusík a zmes bola vždy 6 hodín miešaná pri 70 °C. Koniec reakcie bol sledovaný tenkovrstvovou chromatografiou. Po ukončení reakcie boli jed notlivé reakčné zmesi vždy vákuovo odparené dosucha. Zo zvyšku bez akéhokoľvek ďalšieho prečisťovania bola odobraná vzorka na vysoko výkonnú kvapalinovú chromatografiu (= HPLC) a na automatický rozbor hmotnostnou spektroskopiou na určenie čistoty, resp. na potvrdenie štruktúry.
Podľa uvedeného automatizovaného pracovného spôsobu môžu byť pripravené zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), ktoré sú uvedené v tabuľke 4. Všetky zlúčeniny podľa vzorca (I) uvedené v tabuľke 4 majú na uhlíkovom atóme C - 2 piperazínovej kostry kruhovú konfiguráciu R nesúcu indolylmetylový zvyšok.
Tabuľka 4
Ďalšie zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I)
Príklad i. Rz R’ Ä' U|l
tjÁca H c-C6Hn me
H ,a H H HC- 1
H a 2-me 5-me ch2 1
H a 4-me H 2
ŕwľiž *· H a 4-bzn H n(rT 2
ifefea H a 3-me 5-me 0 2
H a 4-(-O-(CH2)2-O-)-4 cr4r5 2
H a H H ch2 2
H a 3-COOet H ch2 2
H a 4-(pyridyl-2) H NR' 2
k H -(CH2)2-(pyridyl-2) me
čÄí'9 H a 4-(piperidinyl-1) H CHR* 2
H (1 -me-pipendinyl-4) me
H •{CHjlj-Nme? me
flK2 H -(CH2)3-Nme2 me
W1RZ3 i'* H a 2-(pyridyl-3) H ch2 1
H -CH2-(pyridyl-3) me -
H -CH2-(pyridyl-4) et •
H ipr t-bu
H a (2S)-COOt-bu H ch2 1
Použité skratky: c - cyklo; me - metyl; et - etyl; ie - fenyl; bzn - benzyl; i-pr ~ izopropyl; i-bu - izobutyl; t-bu - terc.-butyl
Príklad e. T- | s,........., - ft’ ------------jj,------------------- R’ A n
iii». .. H a (4 {pyrolrimyl 1) 2ΰθΗ,ΰ·ί H CHR1 2
/>6 29 H a CHz 2
“JFB H a 2 (“CH CH-CH CH) 3 -C- 2
H bzn i-pr -
sta* . H i-bu i-bu - -
H C-CftH; | c-C,H„
H a (2S)· CH j-(pyrolidinyl-1) H ch2 1
I?i35 H a 4-ČH(CH»).fe H N(R*) 2
H a 4-CH2-C(Ô)Óet H N(RT 2
•97 H a 4-(CH2)2-le H NR* 2
15:99 H a 4-(pyrimidyl-2) H N(R*) 2
.. H a 4-(pyrazolyl-2) H W 2
zť.40 H CHj-CíOJOet -CH2-C(O)Oet
H t-bu me -
Ä' :> H a 4*c-C$Hi i H IW 2
Ä.·: H a 4-me H N(Ŕ‘) 3
+ 44 H •(CHj)2-[3.4-di(Ome).fe] me .
ží'45 -- H a 4-úpr H Ν((?Γ 2
4« H a H N(R') 2
H a (2R)-CHjOme <5H)CH2Otne ch2 1
Príklad č. R’ —— R’ A n
: 48 H -CHj-ffuranyl-Ž) -|CH2)jC(O)Oet
49 H a 4-[(2-Ome-)fe] H CHR4 1
H a 4-bzm H N(R4) 3
í?.? (Pl H a 4-(4-F-bzn) H N(R’) 2
..... H a 4-CH2-c-C6H„ H N(R“) 2
53 H a 4-fe H CHR4 2
H (CH2)2-fe me
ái-65 H a 2-me H ch2 1
s y 56 H -(CH2)2-O-(4-CI-fe) me
H C’CsHfl me
H dodekahydro-1 H-karbazolyl-1 - me
H -CH2-(3-me-pyridyl-2) me -
íW' ·-' H a 2-CH2-Net2 H CHj 2
Ä: H a 3-le 3-me ch2 2
Ä. ,λΛ H a 4(6-me-pyridyl-2) H w 2
H a 4-CH2-(pyridyl-4) H N(R*) 2
H a 4-(CH2)3-(pyrolidinyl-1) H W 2
. '65 H a 4-(3-me-bzn) H N(R') 2
Príklad I
Kapsuly obsahujúce (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4- {[5-(morfoIinometyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]metyl}piperazin
Boli pripravené kapsuly s nasledujúcim zložením v každej kapsule:
(2R)-1 -[3,5 -bis(trifluórmetyl)benzoyl] -2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-{[5-(morfolinometyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]metyl} piperazín 20mg kukuričný škrob 60mg mliečny cukor 300mg etylacetátq. s.
Účinná zlúčenina, kukuričný škrob a mliečny cukor boli pomocou etylacetátu spracované na homogénnu zmes. Pasta bola rozdrvená a vzniknutý granulát bol umiestnený na vhodný plech na odstránenie rozpúšťadla a sušený pri 45 °C. Usušený granulát bol pretlačený drviacim strojom a v mixéri zmiešaný s nasledujúcimi pomocnými látkami: talok 5 mg stearán horečnatý 5 mg kukuričný škrob 9 mg a potom naplnený do kapsúl s obsahom 400 mg (veľkosť kapsúl 0).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu všeobecného vzorca (I), (D.
    v ktorom
    R1 znamená vodík alebo Cj,4 alkyl;
    R2 znamená C, 4 alkyl, diCi_4 alkylamino C]_4 alkyl, alkoxykarbonyl C14 alkyl; cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný CM alkylom a prípadne obsahujúci 1 až 2 dvojité väzby, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry; heterofenyl C|.4 alkyl prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu halogénom, C14 alkylom a/alebo C|.4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú 1 až 3 kruhové atómy prípadne nahradené dusíkom, pričom Ci_4 alkylový reťazec heterofenyl CM alkylu je prípadne jeden alebo dvakrát substituovaný C,.4 alkylom alebo spiro-C4-C5-alkylénom; alebo fenyl CM alkoxy prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný na fenylovom kruhu halogénom, CM alkylom a/alebo C)_4 alkoxylom, a
    R3 znamená Cj.4 alkyl, C14 alkoxykarbonyl C|.4 alkyl alebo cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný C[.4 alkylom, kde karbocyklický kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo
    R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklickú skupinu všeobecného vzorca (a), v ktorom (a),
    A znamená dusík, kyslík, metylén alebo metylidén, ktorého dvojitá väzba spoločne so susediacim uhlíkom je v polohe 3 skupiny a;
    n je celé číslo od 1 do 3,
    R4 vodík, C4_4 alkyl, C,.4 alkoxy CM alkyl, CM alkoxykarbonyl, CM alkoxykarbonyl Cb4 alkyl, diC,.4 alkylamino
    C]_4 alkyl; heterofenyl prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát halogénom, Ci_4 alkylom a/alebo Ci.4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom; heterofenyl C].4 alkyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu halogénom, C|.4 alkylom a/alebo CM alkoxylom, kde heterofenylový zvy šok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom, a CM alkyl heterofenyl CM alkyluje prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný CM alkylom; cykloheteroalkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo cykloheteroalkyl Ci_4 alkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, a
    R5 vodík, C|_4 alkyl alebo CM alkoxy CM alkyl, alebo
    R4 a R5 spoločne predstavujú spiroetyléndioxyskupinu naviazanú na uhlík skupiny a; C3-C4 alkylén naviazaný na dva susediace atómy skupiny a; alebo fenyl pripojený cez dva susediace atómy uhlíka skupiny a. alebo
    R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú pyrolidínovy kruh, ktorý je dvakrát substituovaný C4 alkylénom, ktorý je vždy naviazaný cez dva susediace atómy uhlíka, alebo ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R1 znamená vodík,
    R2 znamená CM alkyl, diC1.4 alkylamino Ct.4 alkyl, CM alkoxykarbonyl C],4 alkyl; cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát substituovaný Cb4 alkylom, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry; heterofenyl C|.4 alkyl prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu Ck4 alkylom alebo C14 alkoxylom, kde heterofenylovy zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú 1 až 3 kruhové atómy prípadne nahradené dusíkom, alebo fenyl C2.4 alkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný na fenylovom kruhu C,.4 alkylom alebo C,.4 alkoxylom, a
    R3 predstavuje C|.4 alkyl alebo C|.4 alkoxykarbonyl Ci_4 alkyl s tým, že R2 a R3 nie sú súčasne izobutylovou skupinou, alebo
    R* a R3 tvoria spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, cyklickú skupinu všeobecného vzorca (a), v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 3 s tým, že n je 2 alebo 3, pokiaľ R4 a R5 sú oba vodík a súčasne A je metylén,
    R4 vodík, Cj_4 alkyl, Cb4 alkoxy C1J( alkyl, CM alkoxykarbonyl, Cj_4 alkoxykarbonyl
    C|_4 alkyl, diC,^ alkylamino C|.4 alkyl; heterofenyl prípadne substituovaný jedenkrát Cw alkylom alebo Ci_4 alkoxylom, kde heterofenylovy zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom; heterofenyl CM alkyl, prípadne substituovaný jedenkrát na heterofenylovom kruhu halogénom, CM alkylom alebo ϋμ4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú pripadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom; cykloheteroalkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo cykloheteroalkyl C,_4 alkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, a
    R5 znamená vodík, alkyl alebo C|.4 alkoxy ϋμ4 alkyl s tým, že R4 a R5 ne sú viazané na rovnaký kruhový atóm skupiny a, alebo
    R4 a R5 sú spoločne spiroetyléndioxy naviazaný na uhlík skupiny a; alebo C3-C4 alkylén naviazaný na dva susediace atómy skupiny a, ako aj ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
  3. 3. Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uhlík C-2 piperazínového kruhu, na ktorý je viazaný lH-indol-3-yl-metylový zvyšok, má konfiguráciu R, ako aj ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
  4. 4. Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje skupinu a, ktorá predstavuje pyrolidín substituovaný R4 a R5, kde R4 a R5 nie sú súčasne vodik alebo a predstavuje 2,5-dihydropyrol, piperidín, piperazín, morfolín alebo diazepan, z ktorých každý je substituovaný R4 a R3 a ako aj ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
  5. 5. Derivát N-triazolylmctylpiperazínu podľa nároku 4, ktorým je (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4- {[5-(morfolinometyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl] metyl} piperazín.
  6. 6. Derivát N-triazolylmetylpiperazínu podľa nároku 5, ktorým je (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmety)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{5-(morfolinometyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yljmetyl} piperazínhydrochlorid.
  7. 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a aspoň jednu farmaceutickú pomocnú látku a/alebo nosič.
  8. 8. Spôsob výroby derivátov N-triazolylmetylpiperazínu všeobecného vzorca (I),
    O
    I
    R1 v ktorom
    R1 znamená vodík alebo CM alkyl;
    R2 znamená Cb4 alkyl, diC|_4 alkylamino C].4 alkyl, C_4 alkoxykarbonyl C|_4 alkyl; cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný C,.4 alkylom a prípadne obsahujúci 1 až 2 dvojité väzby, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry; heterofenyl CM alkyl pripadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu halogénom, CM alkylom a/alebo C].4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fcnyl, v ktorom sú 1 až 3 kruhové atómy pripadne nahradené dusíkom, pričom Ci.4 alkylový reťazec heterofenyl Ch4 alkylu je prípadne jeden alebo dvakrát substituovaný C[.4 alkylom alebo spiro-C4-C5-alkylénom; alebo fenyl CM alkoxy prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný na fenylovom kruhu halogénom, C,.4 alkylom a/alebo Cj_4 alkoxylom, a
    R3 znamená CM alkylom alkoxykarbonyl C|.4 alkyl alebo cykloheteroalkyl prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný C|.4 alkylom, kde karbocyklický kruh obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú prípadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo
    R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklickú skupinu všeobecného vzorca (a),
    R4 v ktorom
    A znamená dusík, kyslík, metylén alebo metylidén, ktorého dvojitá väzba spoločne so susediacim uhlíkom je v polohe 3 skupiny a, n je celé číslo od 1 do 3,
    R4 vodík, Ch4 alkyl, C,.4 alkoxy alkyl, C,.4 alkoxykarbonyl, C,.4 alkoxykarbonyl C .4 alkyl, diCb4 alkylamino C,_4 alkyl; heterofenyl prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát halogénom, CM alkylom a'alebo Cb4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom; heterofenyl Cj.4 alkyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát na heterofenylovom kruhu halogénom, alkylom a/alebo Cb4 alkoxylom, kde heterofenylový zvyšok predstavuje fenyl, v ktorom sú prípadne 1 až 3 kruhové atómy nahradené dusíkom, a Cb4 alkyl heterofenyl Ch4 alkylu je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaný C14 alkylom; cykloheteroalkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú pripadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, alebo cykloheteroalkyl CM alkyl, kde karbocyklický kruh má 5 až 6 kruhových atómov, ktoré sú pripadne nahradené 1 až 3 atómami dusíka, síry a/alebo kyslíka, a
    R5 vodík, C|_4 alkyl alebo ΰμ4 alkoxy Cb4 alkyl, alebo
    R4 a R5 spoločne predstavujú spiroetyléndioxyskupinu naviazanú na uhlík skupiny a; C3-C4 alkylén naviazaný na dva susediace atómy skupiny a; alebo fenyl pripojený cez dva susediace atómy uhlíka skupiny a, alebo
    R2 a R3 spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú pyrolidínovy kruh, ktorý je dvakrát substituovaný C4 alkylénom, ktorý je vždy naviazaný cez dva susediace atómy uhlíka, alebo ich fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa a) reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca (II),
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorej R1 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    R2X χΝΗ
    R3 (V), v ktorom R2 a R3 majú uvedený význam, a kde akékoľvek prítomné reaktívne skupiny sú chránené vhodnými ochrannými skupinami, a následné odstránenie akejkoľvek prítomných ochranných skupín, a pripadnú premenu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou, alebo premenu adičnej soli s kyselinou na voľnú zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV),
    O
    R1 v ktorom znamená
    R1 vodík alebo C|.4 alkyl.
    (IV),
    Koniec dokumentu (H), v ktorom R1 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom R2 a R3 majú uvedený vyznám, a kde akékoľvek prítomné reaktívne skupiny sú chránené vhodnými ochrannými skupinami, alebo
SK757-2001A 2000-07-28 2001-06-01 Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom SK284802B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10036818A DE10036818A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7572001A3 SK7572001A3 (en) 2002-02-05
SK284802B6 true SK284802B6 (sk) 2005-11-03

Family

ID=7650544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK757-2001A SK284802B6 (sk) 2000-07-28 2001-06-01 Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6407106B1 (sk)
EP (1) EP1176144B1 (sk)
JP (1) JP2002053577A (sk)
KR (1) KR100924405B1 (sk)
CN (1) CN1167698C (sk)
AR (1) AR028743A1 (sk)
AT (1) ATE244716T1 (sk)
AU (1) AU779318B2 (sk)
BR (1) BR0103048A (sk)
CA (1) CA2354213C (sk)
CZ (1) CZ301695B6 (sk)
DE (2) DE10036818A1 (sk)
DK (1) DK1176144T3 (sk)
DZ (1) DZ3119A1 (sk)
ES (1) ES2201007T3 (sk)
HK (1) HK1042699A1 (sk)
HU (1) HU226687B1 (sk)
IL (1) IL144299A (sk)
IN (1) IN191021B (sk)
NO (1) NO323233B1 (sk)
NZ (1) NZ513041A (sk)
PL (1) PL210436B1 (sk)
PT (1) PT1176144E (sk)
RU (1) RU2288918C2 (sk)
SK (1) SK284802B6 (sk)
TW (1) TWI304403B (sk)
UA (1) UA73728C2 (sk)
ZA (1) ZA200105737B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA77515C2 (en) * 2002-04-04 2006-12-15 Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity
DE60321907D1 (de) * 2002-04-26 2008-08-14 Lilly Co Eli Tachykininrezeptorantagonisten
MY141559A (en) * 2002-04-26 2010-05-14 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
US20070082905A1 (en) * 2005-05-27 2007-04-12 De Vries Michiel H Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same
ATE487704T1 (de) * 2005-07-25 2010-11-15 Hoffmann La Roche Substituierte triazolderivate und ihre verwendung als antagonisten des neurokinin-3-rezeptors
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
CN115184498B (zh) * 2022-07-15 2023-02-21 山东京卫制药有限公司 N-Boc-哌嗪中有关物质哌嗪的检测方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5883098A (en) 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
KR19990021857A (ko) * 1995-05-25 1999-03-25 후지야마 아키라 뉴로키닌 수용체 길항물질로서 1-벤조일-2-(인돌일-3-알킬)-피페라진 유도체
GB9513118D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2240835A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
KR100458346B1 (ko) * 1996-03-29 2005-06-21 듀파 인터내셔날 리서치 베 파우 피페라진및피페리딘화합물
AUPO735997A0 (en) * 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE59814233D1 (de) * 1997-08-27 2008-07-03 Solvay Pharm Gmbh Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
DE19824865A1 (de) 1997-08-27 1999-03-04 Solvay Pharm Gmbh Neue Harnstoffderivate
ES2162731B1 (es) * 1999-06-04 2003-02-16 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas.

Also Published As

Publication number Publication date
PT1176144E (pt) 2003-11-28
IN191021B (sk) 2003-09-13
DK1176144T3 (da) 2003-10-27
HK1042699A1 (en) 2002-08-23
CA2354213A1 (en) 2002-01-28
IL144299A0 (en) 2002-05-23
HU226687B1 (en) 2009-06-29
DE50100358D1 (de) 2003-08-14
TWI304403B (en) 2008-12-21
HUP0102931A2 (hu) 2002-11-28
US20020065276A1 (en) 2002-05-30
CN1167698C (zh) 2004-09-22
JP2002053577A (ja) 2002-02-19
AU779318B2 (en) 2005-01-13
PL210436B1 (pl) 2012-01-31
AR028743A1 (es) 2003-05-21
ATE244716T1 (de) 2003-07-15
NO20013709D0 (no) 2001-07-27
NO20013709L (no) 2002-01-29
BR0103048A (pt) 2002-04-02
HUP0102931A3 (en) 2003-07-28
UA73728C2 (en) 2005-09-15
DZ3119A1 (fr) 2004-09-19
KR100924405B1 (ko) 2009-10-29
KR20020010482A (ko) 2002-02-04
HU0102931D0 (en) 2001-09-28
US6407106B1 (en) 2002-06-18
CZ20011813A3 (cs) 2002-03-13
IL144299A (en) 2004-08-31
NZ513041A (en) 2002-12-20
RU2288918C2 (ru) 2006-12-10
CN1335316A (zh) 2002-02-13
ZA200105737B (en) 2002-01-22
CA2354213C (en) 2010-04-27
AU5767501A (en) 2002-01-31
EP1176144B1 (de) 2003-07-09
EP1176144A1 (de) 2002-01-30
ES2201007T3 (es) 2004-03-16
PL348946A1 (en) 2002-02-11
NO323233B1 (no) 2007-02-05
DE10036818A1 (de) 2002-02-07
CZ301695B6 (cs) 2010-05-26
SK7572001A3 (en) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
DE19952146A1 (de) Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
CA2853833A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
SK284802B6 (sk) Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom
CZ20022880A3 (cs) Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté
EP0855397B1 (en) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
US4973592A (en) 1,3-diazocycloalkenes as muscarinic receptor blocking agents
EP0376155A1 (en) N-Pyridinyl-9H-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
JPH10203987A (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
BG63385B1 (bg) Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване
JP2990073B2 (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬
MXPA01007227A (en) N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists
JPS6377874A (ja) キナゾリン誘導体を含有する強心剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120601