ES2201007T3 - Nuevos derivados de n-triazolilmetil-piperazina como antagonistas de receptores de neuroquinina. - Google Patents

Nuevos derivados de n-triazolilmetil-piperazina como antagonistas de receptores de neuroquinina.

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ES2201007T3
ES2201007T3 ES01117433T ES01117433T ES2201007T3 ES 2201007 T3 ES2201007 T3 ES 2201007T3 ES 01117433 T ES01117433 T ES 01117433T ES 01117433 T ES01117433 T ES 01117433T ES 2201007 T3 ES2201007 T3 ES 2201007T3
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Reinhard Bruckner
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en donde R1 significa hidrógeno o alquilo inferior, R2 significa alquilo inferior, di-alquil inferior-amino- alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5 - 6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, que contiene eventualmente 1-2 dobles enlaces, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior o espiro-alquileno C4-C5, o fenil-alcoxi inferior, eventualmente sustituido en el anillo de fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, y R3 significa alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil- alquilo inferior o ciclo(hetero)alquilo con 5 - 6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, o R2 y R3, junto con elnitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico.

Description

Nuevos derivados de N-triazolilmetil-piperazina como antagonistas de receptores de neuroquinina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-indolilmetil-piperazina, eficaces como antagonistas de receptores de neuroquinina, que en un nitrógeno del esqueleto principal de piperazina están sustituidos con un radical triazolilmetilo. Además, la invención se refiere a medicamentos que contienen a estos nuevos derivados de N-triazolilmetil-piperazina. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de piperazina, así como a productos intermedios de este procedimiento.
A partir del documento WO 98/57954 son ya conocidos compuestos estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención, a los que se les otorga propiedades generales que actúan de forma antagonista sobre taquiquinina, neuroquinina A o también neuroquinina B y que están en condiciones de influir sobre el sistema nervioso central
(= SNC).
En el documento EP 0 899 270 A1 se describen derivados de 2-indolilmetil-piperazina con un modelo de sustitución diferente al de los compuestos de la presente invención, que presentan propiedades antagonistas de receptores de neuroquinina.
Además, a partir del documento EP 0 655 442 A1 se conocen otros derivados de 2-indolilmetil-piperazina con un modelo de sustitución diferente al de los compuestos de la presente invención, a los que se les otorga, en general, propiedades de acción antagonista sobre taquiquinina, neuroquinina A o también neuroquinina B y que son considerados adecuados para influir sobre el SNC.
La presente invención se propuso poner a disposición nuevas sustancias activas con propiedades antagonistas de receptores de neuroquinina (= NK) y un perfil de acción mejorado que fuesen adecuadas, en particular, para el tratamiento de trastornos periféricos tales como trastornos funcionales e inflamatorios del tracto gastrointestinal.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un grupo de nuevos derivados de N-triazolilmetil-piperazina se distingue por propiedades antagonistas del receptor de NK-1 específicas y que despliega su acción preferiblemente en la zona periférica. De acuerdo con ello, el grupo de compuestos de acuerdo con la invención parece ser particularmente adecuado para el tratamiento de trastornos periféricos inducidos por NK-1, en particular para el tratamiento de trastornos funcionales e inflamatorios del tracto gastrointestinal.
Por lo tanto, son objeto de la invención nuevos compuestos de la fórmula general I,
1
en donde
R^{1} significa hidrógeno o alquilo inferior,
R^{2} significa alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, que contiene eventualmente 1-2 dobles enlaces, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior o con espiro-alquileno C_{4}-C_{5}, o fenil-alcoxi inferior, eventualmente sustituido en el anillo de fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, y
R^{3} significa alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior o ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, o
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico de la fórmula a
2
en donde
A significa nitrógeno, oxígeno, metileno o metilideno, cuyo doble enlace se forma en común con el carbono contiguo en la posición 3 del grupo a,
n significa un número entero de 1 a 3,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, dialquil inferior-amino-alquilo inferior, (hetero)fenilo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo o ciclo(hetero)alquil-alquilo inferior, cuyo grupo ciclo(hetero)alquilo presenta 5-6 átomos del anillo, y
R^{5} significa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior, o
R^{4} y R^{5}, en común, significan espiroetilendioxi unido a un carbono del grupo a, alquileno C_{3}-C_{4} unido a dos átomos vecinos del grupo a o fenilo condensado a través de dos carbonos vecinos del grupo a, o
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina que está sustituido dos veces mediante alquileno C_{4} unido en cada caso a través de dos átomos de carbono vecinos,
así como sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula I. Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen los compuestos de la fórmula I. Además, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I, así como productos intermedios de este procedimiento.
Si en los compuestos de la fórmula I los sustituyentes significan o contienen grupos alquilo o alcoxi inferior, éstos pueden ser de cadena lineal o ramificados y pueden contener 1 a 4 átomos de carbono. Si los sustituyentes contienen halógeno, entran particularmente en consideración flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro.
Si los sustituyentes de los compuestos de la fórmula I significan o contienen ciclo(hetero)alquilo, éste puede representar carbociclos puros, o puede representar también carbociclos en donde en cada caso 1 a 3 átomos de carbono del anillo estén reemplazados por nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Como heteroátomos se prefieren nitrógeno y oxígeno. Si los sustituyentes de los compuestos de la fórmula I significan o contienen (hetero)fenilo, éste puede representar fenilo, o también puede representar fenilo en donde en cada caso 1 a 3 átomos de carbono del anillo estén reemplazados por nitrógeno. Si los sustituyentes de los compuestos de la fórmula I significan o contienen heterofenilo, éste representa fenilo, en donde en cada caso 1 a 3 átomos de carbono del anillo están reemplazados por nitrógeno.
R^{1} representa preferiblemente hidrógeno. Si R^{1} representa alquilo inferior, se prefiere metilo.
R^{2} representa preferiblemente alquilo inferior, en particular metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo; representa dialquil inferior-amino-alquilo inferior, en particular dimetilaminoetilo o dimetilamino-n-propilo; representa alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, en particular etoxi-carbonilmetilo; representa ciclo(hetero)-alquilo con 5 a 6 átomos del anillo, eventualmente sustituido una vez con alquilo inferior, en particular con metilo, en particular representa ciclopentilo, ciclohexilo o piperidinilo eventualmente sustituido; representa heterofenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de heterofenilo, una o dos veces, con alquilo inferior, en particular metilo, o con alcoxi inferior, en particular metoxi, en particular representa piridilo eventualmente sustituido; o representa fenil-alquilo C_{2}-C_{4}, sustituido en el anillo de fenilo, una o dos veces, con alquilo inferior, en particular metilo, o con alcoxi inferior, en particular metoxi.
R^{3} representa particularmente alquilo inferior, en particular metilo, etilo o isopropilo; o representa alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, en particular etoxi-carbonilmetilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde R^{2} y R^{3} no signifiquen al mismo tiempo isobutilo.
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Si R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo de la fórmula a, R^{4} representa preferiblemente hidrógeno; representa alquilo inferior, en particular metilo o isopropilo; representa alcoxi inferior-alquilo inferior, en particular metoximetilo; representa alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, en particular etoxicarbonilmetilo; representa dialquil inferior-amino-alquilo inferior, en particular dimetilaminoetilo; representa (hetero)fenilo, eventualmente sustituido una vez con alquilo inferior, en particular metilo, o con alcoxi inferior, en particular metoxi, en particular representa fenilo, piridilo, pirimidilo o pirazolilo eventualmente sustituido; representa (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo una vez con halógeno, alquilo inferior, en particular metilo, o con alcoxi inferior, en particular metoxi, en particular representa bencilo o piridil-alquilo inferior eventualmente sustituido; representa ciclo(hetero)-alquilo con 5 a 6 átomos del anillo, en particular representa ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo; o representa ciclo(hetero)-alquil-alquilo inferior, cuyo anillo de ciclo(hetero)alquilo presenta 5 a 6 átomos del anillo, en particular representa pirrolidinil-alquilo C_{1}-C_{2}, morfolinoetilo o ciclohexilmetilo.
En el grupo de la fórmula a, en todo caso presente, R^{5} representa preferiblemente hidrógeno; representa alquilo inferior, en particular metilo; o representa alcoxi inferior-alquilo inferior, en particular metoximetilo.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde en el grupo de la fórmula a, en todo caso presente, R^{4} y R^{5} no estén unidos al mismo átomo del grupo a, con excepción de los compuestos preferidos de la fórmula I, en donde R^{4} y R^{5}, en común, significan espiroetilendioxi unido a un carbono del grupo a. Asimismo, se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} significan alquileno C_{3}-C_{4} unido a dos átomos del anillo vecinos del grupo a.
En el grupo de la fórmula a, en todo caso presente, n representa un número entero de 1 a 3. Si R^{4} y R^{5} significan ambos hidrógeno y A representa al mismo tiempo metileno, n representa preferiblemente 2 ó 3.
En general, los sustituyentes R^{4} y R^{5} del grupo a pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo del grupo, incluidos los átomos del anillo formados por A, que no representan oxígeno. Si un átomo del anillo del grupo a está sustituido con R^{4} o R^{5}, R^{4} o R^{5} aparece en el lugar de un átomo de hidrógeno presente en caso contrario en el mismo lugar, de manera que se conservan las valencias de enlace habituales de los átomos del anillo del grupo a. Si A representa metilideno, su doble enlace se forma preferiblemente con el carbono vecino en la posición 3 del grupo a que, en este caso, forma asimismo un grupo metilideno.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde un grupo a eventualmente presente representa pirrolidina sustituida con R^{4} y R^{5}, no significando R^{4} y R^{5} ambos al mismo tiempo hidrógeno, o en donde un grupo a eventualmente presente representa 2,5-dihidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina o diazepan, en cada caso sustituido con R^{4} y R^{5}.
Se prefiere particularmente el compuesto (2R)-1-[3,5-bis-(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-{[5-
(morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metil}piperazina de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales por adición de ácidos, se pueden preparar
a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II
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en donde R^{1} posee el significado anterior, con un compuesto de la fórmula general III,
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en donde R^{2} y R^{3} poseen los significados anteriores, y en donde grupos reactivos, en todo caso presentes, están bloqueados por grupos protectores adecuados, o
b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general IV
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en donde R^{1} posee el significado anterior, con un compuesto de la fórmula general V,
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en donde R^{2} y R^{3} poseen los significados anteriores, y en donde grupos reactivos, en todo caso presentes, están bloqueados por grupos protectores adecuados,
y grupos protectores, en todo caso presentes, se separan seguidamente de nuevo y un compuesto de la fórmula I obtenido se transforma, en caso deseado, en su sal por adición de ácido o, una sal por adición de ácido se transforma en un compuesto libre de la fórmula I.
De acuerdo con la variante a) del procedimiento, una función amino secundaria de un derivado de piperazina sustituido de la fórmula II se puede hacer reaccionar con una azidobutinamina N,N-disustituida de la fórmula III, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción tal como un disolvente dipolar-aprótico, por ejemplo acetato de etilo o dimetilformamida
(= DMF), o preferiblemente en una mezcla de tales disolventes. Se prefiere particularmente una mezcla a base de acetato de etilo y DMF. Temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente o de la mezcla de disolventes. Si se emplean compuestos de la fórmula III que presentan grupos funcionales adicionales, reactivos bajo las condiciones de reacción, estos grupos funcionales adicionales son bloqueados convenientemente por grupos protectores en sí conocidos. Grupos protectores adecuados, que se introducen según métodos en sí conocidos y que posteriormente se separan de nuevo según métodos en sí conocidos, se conocen, por ejemplo, a partir de J. A. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, o a partir de T. W. Green y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons, 1991. El experto en la materia puede elegir grupos protectores adecuados en cada caso por métodos rutinarios.
Los compuestos de la fórmula II y sus formas estereoisómeras son conocidos a partir del documento EP 0 655 442 A1 y se pueden preparar según los procedimientos descritos en esta solicitud de patente o de forma análoga a estos procedimientos.
Compuestos de la fórmula III se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general VI,
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en donde R^{2} y R^{3} poseen los significados anteriores y en donde Y representa un grupo lábil separable, con una azida de metal alcalino, preferiblemente azida de sodio, de manera en sí conocida para la formación de azidas. Como grupo lábil Y entra particularmente en consideración halógeno, preferiblemente cloro, o entran también en consideración grupos sulfoniloxi que forman buenos grupos lábiles, por ejemplo alcano inferior-sulfoniloxi tal como metanosul-foniloxi, o bencenosulfoniloxi, eventualmente sustituido en el anillo de benceno con halógeno o alquilo inferior, tal como p-toluenosulfoniloxi.
Compuestos de la fórmula VI se pueden preparar haciendo reaccionar, de manera en sí conocida, un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula general VII,
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en donde Y posee los significados anteriores. Los compuestos de la fórmula VI obtenidos se pueden purificar todavía en caso deseado. Para la purificación, los compuestos de la fórmula VI se pueden transformar, por ejemplo, en sales apropiadas tales como oxalatos y purificar según procedimientos de cristalización en sí conocidos. Las sales antes mencionadas de los compuestos VI se pueden emplear también directamente para reacciones ulteriores.
Aminas secundarias de la fórmula V son en sí conocidas. Los compuestos de la fórmula VII son asimismo en sí conocidos. Preferiblemente, como compuesto de la fórmula VII se puede utilizar la 1,4-dicloro-2-butina.
De acuerdo con la variante b) del procedimiento, una piperazin-N-butinazida de la fórmula IV se puede hacer reaccionar con una amina secundaria de la fórmula V, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo de manera en sí conocida, por ejemplo según un procedimiento conocido a partir de K. Banert, Chemische Berichte 122 (1989) 1963-1967 o según procedimientos análogos al mismo, en un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción tal como acetato de etilo o un éter tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (= THF) o dioxano. En la medida en que sea aplicable, en una variante preferida del procedimiento, la propia amina secundaria de la fórmula V, por ejemplo morfolina, puede utilizarse como disolvente. Una temperatura de reacción adecuada debe elegirse en función de la amina secundaria de la fórmula V utilizada. Si la amina de la fórmula V es líquida o sólida a la temperatura ambiente, puede trabajarse habitualmente a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de disolventes habituales, por ejemplo de hasta aproximadamente 100ºC. Si se emplean aminas de la fórmula V fácilmente volátiles, por ejemplo dimetilamina o dietilamina, se trabaja convenientemente a temperaturas bajas, por ejemplo entre -78ºC y -10ºC y, preferiblemente, a presión elevada, por ejemplo 1,5 hasta 3 bar. Reacciones a presión elevada se pueden llevar a cabo en autoclaves en sí conocidos. Si se emplean aminas de la fórmula V que presentan grupos funcionales adicionales y reactivos bajo las condiciones de reacción -por ejemplo una segunda función amino secundaria, si se utiliza piperazina- estos grupos funcionales adicionales se bloquean convenientemente mediante grupos protectores en sí conocidos. Grupos protectores adecuados que se incorporan según métodos en sí conocidos y que se separan luego de nuevo según métodos en sí conocidos, se conocen, por ejemplo, a partir de las publicaciones antes mencionadas en la variante a) del procedimiento. Si se utiliza piperazina como amina de la fórmula V, se prefiere el grupo terc-butoxicarbonilo como grupo protector. El experto en la materia puede elegir grupos protectores adecuados en cada caso mediante métodos rutinarios.
Compuestos de la fórmula IV son nuevos compuestos que se adecuan como productos intermedios para la preparación de nuevas sustancias activas, por ejemplo para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general VIII,
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en donde R^{1} e Y poseen los significados anteriores, con una azida de metal alcalino, preferiblemente azida de sodio, de manera en sí conocida para la formación de azidas.
Compuestos de la fórmula VIII se pueden preparar haciendo reaccionar, de manera en sí conocida, compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula VII.
Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar de la mezcla de reacción y se pueden purificar de manera en sí conocida. Sales por adición de ácidos pueden transformarse en las bases libres de manera habitual, y estas bases pueden transformarse, en caso deseado, de manera conocida en sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
Como sales fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula I entran en consideración sus sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos o hidrácidos halogenados, preferiblemente cloruro de hidrógeno, o con ácidos orgánicos, por ejemplos ácidos mono-, di- o tri-carboxílicos alifáticos inferiores tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcano inferior-sulfónicos tal como ácido metanosulfónico o ácidos bencenosulfónicos, eventualmente sustituidos en el anillo de benceno con halógeno o alquilo inferior, tal como ácido p-toluenosulfónico. Una sal preferida de un compuesto de la fórmula I es el dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(tri-fluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-{[5- (morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metil}piperazina, ya que es comparativamente bien soluble en agua.
Los compuestos de la fórmula I contienen en cualquier caso un átomo de carbono quiral, a saber el átomo de carbono en posición 2 del esqueleto principal de piperazina que porta el radical 1H-indol-3-il-metilo. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en varias formas estereoisómeras. La presente invención abarca tanto las mezclas de isómeros ópticos como también los compuestos de la fórmula I puros en cuanto a los isómeros. Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde el radical indolilmetilo está dispuesto en la posición 2R del anillo de piperazina. En el caso de que en la síntesis de los compuestos de la fórmula I se empleen mezclas de isómeros ópticos del compuesto de partida, por ejemplo de los compuestos de la fórmula II o de los compuestos de la fórmula IV, se obtienen también los compuestos de la fórmula I en forma de mezclas de isómeros ópticos. Partiendo de formas estereoquímicamente unitarias del compuesto de partida, se pueden obtener también compuestos de la fórmula I estereoquímicamente unitarios. Los compuestos de la fórmula I estereoquímicamente unitarios pueden obtenerse, de manera en sí conocida, a partir de las mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo por separación cromatográfica en materiales de separación quirales, o por reacción con ácidos ópticamente activos adecuados, por ejemplo ácido tartárico o ácido canfo-10-sulfónico, y subsiguiente separación en los antípodas ópticamente activos por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras obtenidas.
En los compuestos de la fórmula I, el anillo de 1,2,3-triazol puede presentarse en varias formas tautómeras, de modo que el átomo de hidrógeno puede estar unido a diferentes átomos del anillo de 1,2,3-triazol. En el marco de la presente invención, los compuestos de la fórmula I deben incluir conjuntamente todos las posibles tautómeros del anillo de triazol.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales por adición de ácidos poseen propiedades antagonistas del receptor de neuroquinina (= NK) y son adecuados para el tratamiento de estados patológicos en mamíferos superiores, en particular en seres humanos, en los que las neuroquininas participan como sustancias de transferencia. En este caso, el grupo de compuestos de acuerdo con la invención se distingue por un perfil de acción particularmente favorable, que se caracteriza por una elevada afinidad selectiva por receptores de NK-1. Además, el grupo de compuestos de acuerdo con la invención se distingue por una buena compatibilidad, también a lo largo de prolongados espacios de tiempo de aplicación y por una bio-disponibilidad oral comparativamente buena.
En virtud de su perfil de acción y de su capacidad de unión selectiva y reversible a receptores de NK-1, el grupo de compuestos de acuerdo con la invención se adecua, en particular, para la inhibición de procesos en los que participan neuroquininas que se unen a receptores de NK-1 tal como la sustancia P. Por consiguiente, los compuestos se adecuan selectivamente para el tratamiento de estados patológicos en los que participa sustancia P. La sustancia P juega un papel, por ejemplo, en la transmisión de dolor, emesis, inflamaciones neurógenas, inflamaciones de la vejiga urinaria, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y trastornos asmáticos. Debido a la acción dirigida de manera ventajosa a la zona periférica, el perfil de acción de los compuestos se adecua para el tratamiento de los trastornos patológicos periféricos, en particular para el tratamiento de trastornos funcionales e inflamatorios en el tracto gastrointestinal. A los trastornos funcionales tratables mediante los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen, en particular, los trastornos de las vías intestinales inferiores conocidos como el denominado "síndrome del intestino irritable" ("irritable bowel syndrome" = IBS). Síntomas esenciales del IBS son dolores del hipogastrio que parecen basarse en una suprasensibilidad del sistema nervioso aferente visceral, y anomalías en las defecaciones, en particular un paso anormalmente acelerado de las heces en el colon. La sensibilidad al dolor visceral incrementada con respecto a estímulos mecánicos o químicos en el tracto intestinal conduce a que pacientes de IBS padezcan fuertes dolores viscerales, ya en el caso de escasas dilataciones del colon fisiológicas y condicionadas por la digestión, por ejemplo ya en el caso de una escasa formación de gases y de ligeras flatulencias que apenas puede ser percibida por la persona sana. A los trastornos en el tracto gastrointestinal condicionados por inflamaciones y favorablemente influenciables mediante los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen los trastornos inflamatorios en la zona del intestino delgado y del intestino grueso recopilados en general bajo el término IBD (enfermedad del intestino inflamatorio = inflammatory bowel disease), entre otros colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El perfil de acción de los compuestos se distingue por una biodisponibilidad oral comparativamente buena con una favorable selectividad de los efectos antagonistas de receptores de neuroquinina con respecto a efectos concomitantes indeseados, en particular, en el caso de enfoques terapéuticos dirigidos a la zona periférica. Así, en intervalos de dosis que bloquean al receptor de NK-1 no se comprobó ningún efecto cardiovascular antagonista del calcio en ensayos farmacológicos. Además, de los compuestos de acuerdo con la invención se puede asumir que éstos no despliegan ningún efecto concomitante del sistema nervioso central digno de mención.
Descripción de los métodos de ensayo farmacológicos
Los números de ejemplo indicados de los compuestos empleados en los ensayos farmacológicos como sustancias de ensayo se refieren a los ejemplos de preparación descritos seguidamente.
1. Determinación de la capacidad de unión de las sustancias de ensayo a receptores de NK-1 in vitro
Se mide in vitro la afinidad de las sustancias de ensayo a receptores de NK-1 humanos. Se determina la inhibición de la unión de la neuroquinina fisiológica (= sustancia P) a receptores de neuroquinina-1.
Los estudios de unión al receptor se llevan a cabo con [^{3}H]-sustancia P como ligando. Para el ensayo de unión, diferentes muestras de una preparación de membrana de células CHO (= óvulos de hamster chino, chinese hamster oocytes), que expresan al receptor de NK-1 humano ("número de acceso" de la correspondiente secuencia de ácidos nucleicos = M74290; "número de acceso" de la correspondiente secuencia de proteínas = P25103; véase Takeda, Y.; Chou, K. B., Takeda, J.; Sachais, B.S. y Krause, J. E; Biochemical and Biophysical Research Communications, 179 (3) (1991) 1232-1240) se incuban con una solución del ligando marcado, no conteniendo las tandas de incubación sustancia de ensayo ni aditivos de diferentes concentraciones de sustancia de ensayo. A continuación, los ligandos unidos en las muestras y libres se separan entre sí en cada caso mediante filtración en fibra de vidrio. La fracción que permanece en el filtro se lava varias veces con solución tampón y, a continuación, se mide la radiactividad con un contador de centelleo beta de la fracción que permanece en el filtro.
Para los compuestos de los Ejemplos 1 así como 8 a 65 se determinó la afinidad a receptores de NK-1 humanos en cada caso mediante medición única de las sustancias de ensayo en una concentración de 10^{-7} mol/l. Todas las sustancias de ensayo antes mencionadas mostraron en este modelo de ensayo un desplazamiento del ligando del receptor de NK fisiológico, sustancia P, de \geq 75%. Los compuestos de los Ejemplos 1, 8-15, 17-29, 34-47, 49-55, 57, 59-60 y 62-65 mostraron un desplazamiento de en cada caso \geq 90%.
Para los compuestos de los Ejemplos 2 y 4-6, como CI_{50} de la respectiva sustancia de ensayo se determina la concentración que provoca un desplazamiento semimáximo del ligando unido. A partir de este desplazamiento se calcula la correspondiente constante de inhibición (valor K_{i}) de la sustancia de ensayo y se indica como logaritmo denario negativo del valor K_{i} (= valor pK_{i}). El valor pK_{i} es una medida de la afinidad de las sustancias de ensayo a receptores de NK-1 humanos. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo indicadas en la siguiente Tabla 1 mostraban los valores pK_{i} indicados:
TABLA 1 Afinidad de las sustancias de ensayo a receptores de NK-1 humanos
Ejemplo nº pKi
2 8,4
4 8,3
5 8,3
6 8,4
2. Determinación del antagonismo de NK-1 funcional de las sustancias de ensayo en tejido aislado de cobayas in vitro
El efecto antagonista de receptores de NK-1 de las sustancias de ensayo se midió in vitro en preparados anulares de la aorta de cobayas Pirbright-White aislados y mantenidos en una solución nutricia oxigenada. Se determina la inhibición de la relajación del tono de los preparados de aorta provocada después de la estimulación con el agonista de NK-1 sustancia P por parte de las sustancias de ensayo.
Para la medición de la contracción de la musculatura vascular, los preparados se fijan en un gancho, se unen mediante un hilo con un aparato medidor de la fuerza y las contracciones se registran en cada caso en una impresora. Los preparados de aorta se tonifican con fenilefrina. A continuación, los receptores de NK-1 de los preparados se estimulan, antes y después de la administración de la sustancia de ensayo, con 0,01 \mumol de la sustancia P, con lo que se provoca una relajación del tono. Las relajaciones antes y después de la administración de la sustancia de ensayo se cuantifican en porcentaje. Se calcula la concentración eficaz de la inhibición semimáxima de la relajación del tono (= CE_{50}). Como magnitud característica se indica el logaritmo denario negativo del valor CE_{50} (= pCE_{50}). El valor pCE_{50} es una medida de la actividad funcional de las sustancias de ensayo en receptores de NK-1. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo recogidas en la siguiente Tabla 2 mostraron los valores pCE_{50} indicados:
TABLA 2 Antagonismo de NK-1 funcional de las sustancias de ensayo en tejido aislado de cobayas
Ejemplo nº pCE_{50}
1 9,0
2 9,1
3 8,4
4 8,6
5 8,7
6 8,9
3. Determinación del efecto antagonista de sustancia P de las sustancias de ensayo in vivo
Para la detección del efecto antagonista de sustancia P de las sustancias de ensayo se utilizó como modelo de ensayo convencional para efectos farmacológicos inducidos por sustancia P la hipotensión en cobayas transitoria provocada por la aplicación intravenosa (= i.v.) de la sustancia P. Por un lado, se determinó el efecto inhibidor de las sustancias de ensayo con respecto a la hipotensión sanguínea inducida por sustancia P y, por otro lado, después de la aplicación oral (= p.o.) de las sustancias de ensayo.
A cobayas machos se les implanta, bajo narcosis (ketamina 67 mg/kg, xilazina 13 mg/kg) en cada caso un catéter en una arteria carótida común y en una vena yugular. El catéter arterial sirve para la medición de la presión sanguínea. A través del acceso venoso se efectúa la administración de sustancia P o, en el caso de administración i.v., también la aplicación de la sustancia de ensayo. Después de una fase de equilibramiento de 20 minutos, se aplican 50 pmol/animal de sustancia P (bolo, i.v.) como estímulo de ensayo. Un minuto después de la aplicación del estímulo de ensayo se calcula en cada caso la hipotensión sanguínea máxima inducida con ello como control para la posterior estimulación de los receptores de NK-1 por parte de la sustancia de ensayo. Después se administra la sustancia de ensayo. En el caso de la investigación i.v., la sustancia de ensayo se administra en dosificaciones de 0,01 a 0,1 \mumol/kg. En el caso de la investigación p.o., la sustancia de ensayo se administra en dosificaciones de 0,1 a 3,2 \mumol/kg. Como vehículo sirve, en las investigaciones p.o., tilosa o bien tilosa/etanol. A continuación, se mide a intervalos de en cada caso 15 minutos, en cada caso la magnitud de la hipotensión sanguínea inhibida por la sustancia de ensayo, comenzando con 1 minuto después de la administración de la sustancia de ensayo hasta una duración de 90 minutos después de la administración de la sustancia de ensayo. A partir de estos valores de medición se determinan como valores DE_{50} las dosis a las que, en función del tiempo, aparece precisamente una inhibición del 50% de la hipotensión sanguínea inducida por sustancia P mediante la sustancia de ensayo. Como magnitud característica se indica el logaritmo denario negativo de la DE_{50} (= pDE_{50}).
En este modelo de ensayo, la sustancia de ensayo del Ejemplo 1 mostró, una hora después de la aplicación i.v., un valor pDE_{50} de 7,6. Esta misma sustancia de ensayo del Ejemplo 1 mostró, una hora después de la aplicación p.o., un valor pDE_{50} de 6,2. El compuesto del Ejemplo 6 mostró, una hora después de la aplicación i.v., un valor pDE_{50} de 7,0. Estos valores confirman la elevada potencia farmacológica de los compuestos de la fórmula I, en particular también en el caso de la aplicación oral.
En el mismo modelo de ensayo, las sustancias de ensayo se examinan en cuanto a efectos hipotensores sanguíneos basados en propiedades antagonistas del calcio. Para ello, se investiga el efecto de las sustancias de ensayo sobre la presión sanguínea basal. La sustancia del Ejemplo 1 no mostró, en el intervalo de dosis investigado (dosis i.v. de hasta 0,1 \mumol/kg, y dosis p.o. de hasta 3,2 \mumol/kg) ninguna hipotensión sanguínea significativa. Esto es un indicio de que este intervalo de dosis no se manifestaban efectos secundarios antagonistas del calcio. Los escasos efectos concomitantes antagonistas del calcio de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden detectar también mediante modelos de ensayo convencionales in vitro, por ejemplo en el tejido aislado de ileon de cobayas.
En un ensayo convencional para determinar compuestos permeables al SNC con efecto antagonista de NK-1 ("gerbil foot tapping test", véase N. M. Rupniak, A. R. Williams, European Journal of Pharmacology 265 (1994) 179-183), el compuesto del Ejemplo 1 no mostró, incluso a elevadas dosificaciones de 30 mg/kg p.o., efectos típicos antagonistas de NK-1 permeables al SNC.
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en preparados farmacéuticos habituales. Las dosis a utilizar pueden ser individualmente distintas y varían, por naturaleza, en función del tipo del estado a tratar y de la sustancia utilizada. En general, para la aplicación en seres humanos y mamíferos superiores se adecuan, sin embargo, formas medicamentosas con un contenido en sustancia activa de 0,1 a 80 mg, en particular 1 a 10 mg de sustancia activa por dosis individual.
Los compuestos pueden estar contenidos, de acuerdo con la invención, junto con coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos habituales en preparados farmacéuticos sólidos o líquidos. Como ejemplos de preparados sólidos se pueden mencionar preparados aplicables por vía oral tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos o granulados o también supositorios. Estos preparados pueden contener sustancias de soporte farmacéuticas habituales, inorgánicas y/u orgánicas tales como, por ejemplo, talco, lactosa o almidón junto a coadyuvantes farmacéuticos habituales, por ejemplo agentes deslizantes o agentes disgregantes de tabletas. Preparados líquidos tales como suspensiones o emulsiones de las sustancias activas pueden contener los agentes diluyentes habituales tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión tales como polietilenglicoles y similares. Se pueden añadir adicionalmente otros coadyuvantes tales como, por ejemplo, agentes conservantes, correctores del sabor y similares.
Las sustancias activas se pueden mezclar y formular de manera en sí conocida con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos. Para la preparación de formas medicamentosas sólidas, las sustancias activas se pueden mezclar de manera habitual, por ejemplo, con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte y granular en húmedo o en seco. El granulado o polvo puede envasarse directamente en cápsulas o prensarse de manera habitual para formar núcleos de comprimidos. Éstos se pueden gragear de manera conocida en caso deseado.
Los ejemplos seguidamente indicados han de explicar más detalladamente la invención, sin limitarla en su alcance.
Ejemplo 1 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-{[5- (morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metil} -piperazina Vía de síntesis 1
A)
A una suspensión de 43 g de K_{2}CO_{3} en 100 ml de DMF se añadieron, a 20ºC bajo una atmósfera de gas protector, 22 ml de 1,4-dicloro-2-butina. La mezcla se calentó hasta 50ºC y, a continuación, se añadió gota a gota una solución de 50 g de (2R)-1-[3,5-bis(trifluoro-metil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)piperazina en 200 ml de DMF a esta carga previa. La mezcla obtenida se agitó durante 5 horas a 50ºC. Se continuó agitando durante una noche a la temperatura ambiente, se separó por filtración a partir del precipitado no disuelto y el precipitado se continuó lavando dos veces, en cada caso con 200 ml de acetato de etilo. Los filtrados reunidos se concentraron por evaporación en vacío hasta sequedad y el aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: n-hexano/acetato de etilo 60/40 a 30/70). Las fracciones de producto reunidas se concentraron de nuevo por evaporación hasta sequedad. Se obtuvieron 40,4 g de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(4-cloro-2- butin-1-il)piperazina en forma de un sólido amarillento amorfo que se empleó sin purificación adicional para la siguiente etapa de síntesis.
B)
A una solución de 40,0 g del derivado de clorobutinil-piperazina precedentemente obtenido en el apartado 1A) en 200 ml de dimetilsulfóxido (= DMSO) se añadieron, a la temperatura ambiente y bajo una atmósfera de gas protector, 5,76 g de NaN_{3}. La mezcla resultante se continuó agitando durante 24 horas bajo una atmósfera de gas protector a la temperatura ambiente. A esta carga previa se añadió una solución de 50 g de cloruro de amonio en 300 ml de agua. A continuación, la fase acuosa se extrajo con 500 ml de metil-terc-butiléter (= MTBE). La fase orgánica se lavó sucesivamente con 200 ml de solución de cloruro de sodio saturada y 200 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y, finalmente, se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. La espuma amarillenta que quedaba se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: acetato de etilo/n- hexano 65/35 a 80/20). Las fracciones de producto reunidas se concentraron de nuevo por evaporación hasta sequedad. Se obtuvieron 33,2 g de (2R)-1- [3,5bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-[4-azido-2-butin-1- il]piperazina en forma de un sólido amarillento que se empleó, sin purificación adicional, para la siguiente etapa de síntesis.
C)
25,5 g del derivado de azido precedentemente obtenido en el apartado 1B) se disolvieron en 10 ml de morfolina y se calentaron hasta 80ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de gas protector. La mezcla de reacción se continuó agitando a la temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. El residuo se recogió en 500 ml de acetato de etilo y se concentró por evaporación de nuevo en vacío hasta sequedad. La espuma resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: acetato de etilo/etanol 100/0 a 85/15). Las fracciones de producto reunidas se concentraron por evaporación hasta sequedad. Se obtuvieron 22,0 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido amorfo amarillento, p.f. = 92º a 98ºC (temperatura de transición vítrea), [\alpha]D^{20} = 5º (c = 1,0 en metanol).
D)
A una solución de 39,0 g del compuesto del enunciado precedentemente obtenido bajo el apartado 1C) en 100 ml de MTBE se añadieron, bajo una atmósfera de gas protector, 20 ml de etanol absoluto. La mezcla de reacción obtenida se calentó hasta 40º a 50ºC y a esta carga previa se añadieron 81 ml de HCl 1,6 N en isopropanol. La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 minutos a 50ºC. A continuación, se añadieron lentamente 1000 ml de MTBE, tras lo cual la sal comenzó a precipitar. Se continuó agitando todavía durante 2 horas a la temperatura ambiente para la compleción de la precipitación, se separó por filtración de la fase líquida y la sal se lavó dos veces con MTBE. Después del secado en vacío, se obtuvieron 39,5 g del compuesto del enunciado sólido en forma de dihidrocloruro de blanco a beige, p.f. = 213º a 216ºC; [\alpha]D^{20} = -3,6º (c = 1,0 en metanol).
Vía de síntesis 2
A)
17,0 ml de 1,4-dicloro-2-butina se disolvieron, bajo una atmósfera de gas protector, en 100 ml de tolueno y la solución se mezcló con 42,6 g de K_{2}CO_{3}. Después de calentar la suspensión resultante hasta 50ºC, se añadió lentamente a esta carga previa, gota a gota, una solución de 10 ml de morfolina en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción resultante se agitó todavía durante 5 horas a 50ºC y, a continuación, durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó por filtración de K_{2}CO_{3}, se continuó lavando dos veces, en cada caso con 100 ml de tolueno, y los filtrados reunidos se concentraron en vacío. El residuo se recogió con aproximadamente 100 ml de tolueno, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con soluciones acuosas saturadas de NaHCO_{3} y NaCl. La fase orgánica se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 14,3 g de 1-(4-cloro-2-butin-1-il)morfolina bruto en forma de aceite, que se transformó en el mono-oxalato para la purificación:
Para la purificación, 14,0 g del compuesto bruto precedentemente obtenido se recogieron en 80 ml de MTBE. Se separó por filtración del precipitado resultante y se continuó lavando dos veces, en cada caso con 100 ml de MTBE. Los filtrados reunidos se calentaron hasta 50ºC bajo una atmósfera de gas protector. A esta carga previa se añadió una solución a 50ºC de 10,0 g de ácido oxálico en 40 ml de etanol. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se continuó agitando todavía durante una noche. El oxalato resultante se separó por filtración y el sólido se continuó lavando todavía durante tres veces, en cada caso con 20 ml de MTBE. Se obtuvieron 13,0 g de mono-oxalato de [1-(4-cloro-2-butin-1-il) morfolina], p.f. = 144 -146ºC.
B)
510 mg de la sal de ácido oxálico obtenida precedentemente bajo el Ejemplo 1/Vía de síntesis 2A) se disolvieron a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de gas protector, en 10 ml de DMF. A esta carga previa se añadieron 154 mg de NaN_{3} y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 0,6 ml de trietilamina. La suspensión resultante se continuó agitando todavía durante 15 horas, y la 1-(4-azido-2-butil-1-il)morfolina resultante se empleó directamente en la suspensión, sin tratamiento ni caracterización ulteriores, para la siguiente etapa de síntesis.
C)
La suspensión del compuesto de azido obtenida precedentemente bajo el Ejemplo 1/Vía de síntesis 2B) se diluyó con 60 ml de acetato de etilo. A esta carga previa se añadieron 1,5 ml de una solución al 55% en peso de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)piperazina en THF, la mezcla resultante se calentó durante 15 horas hasta ebullición y, a continuación, se continuó agitando todavía durante 3 días a la temperatura ambiente. La solución resultante se lavó 3 veces, en cada caso con 50 ml de agua, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El residuo remanente después de la concentración por evaporación y del secado en alto vacío se identificó mediante cromatografía líquida/espectroscopía de masas combinada (= LC/MS) como el compuesto del enunciado.
Ejemplo 2 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-{[5- (piperazinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]- metil}-piperazina
A)
1,0 g de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4- [4-azido-2-butin-1-il]piperazina (preparación, véase el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1B)) se disolvieron, bajo una atmósfera de gas protector, en 50 ml de acetato de etilo. A esta carga previa se añadieron 0,4 g de terc-butoxicarbonilpiperazina y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 8 horas bajo enfriamiento a reflujo hasta 80ºC. Se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y, a continuación, la fase orgánica se lavó tres veces, en cada caso con 10 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 1,4 g de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(1-metil-indol-3-ilmetil)-4-{[5-(4- terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metil}piperazina en forma de una espuma amarilla-parda que se empleó sin purificación ulterior directamente para la siguiente etapa de síntesis.
B)
330 mg del compuesto precedentemente obtenido en el apartado 2A) se disolvieron en 10 ml de metanol. A esta carga previa se añadieron 10 ml de HCl 1,5 N en isopropanol, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de 0,4 g de NaOH en 10 ml de agua. Se concentró por evaporación en vacío hasta casi la sequedad, y el residuo se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con 100 ml de agua y se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 270 mg de una sal de ácido clorhídrico del compuesto del enunciado en forma de una espuma, p.f. > 200ºC.
\newpage
Ejemplo 3 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1-metil-indol-3-metil)-4-{[5- (morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)] metil}-piperazina
A)
A una suspensión de 7,4 g de K_{2}CO_{3} en 150 ml de THF se añadieron primeramente 50 ml de una solución al 55% en peso de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)piperazina en THF y, a continuación, 25 ml de agua. A esta carga previa se añadió una solución de 12,2 g de anhídrido de terc-butoxicarbonilo en 50 ml de THF y se agitó durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción en vacío, el residuo se recogió en 300 ml de MTBE, y la fase orgánica se lavó sucesivamente dos veces, en cada caso con 100 ml de agua, una vez con 50 ml de una solución acuosa al 15% en peso de ácido tartárico y todavía cuatro veces, en cada caso con 100 ml de agua y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio/SiO_{2}. Después de separar por filtración del agente de secado, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se recogió en 20 ml de MTBE. Después de calentar hasta 60ºC, se añadieron 120 ml de ligroína, y el volumen se redujo a continuación, mediante destilación en vacío, en aproximadamente 100 ml. Después de la adición renovada de 100 ml de ligroína, se dejó reposar durante 3 días para la precipitación. El sólido precipitado se separó por filtración, se continuó lavando todavía tres veces, en cada caso con 30 ml de ligroína, y se secó a 60ºC en vacío. Se obtuvieron 82,0 g de (2R)-1[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(terc- butoxicarbonil) piperazina en forma de un sólido, p.f. = 155-156ºC.
B)
5,0 g del derivado de piperazina protegido con BOC, precedentemente obtenido en el apartado 3A), se disolvieron a la temperatura ambiente y bajo una atmósfera de gas protector, en 100 ml de DMF seca. A esta carga previa se añadieron 0,2 g de NaH (al 60% en aceite mineral) y se continuó agitando durante 10 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 1,9 ml de CH_{3}I en 5 ml de DMF y, después de completada la adición, se continuó agitando durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla a base de 100 g de hielo, 18 g de Na_{2}S_{2}O_{3} y 50 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con una mezcla a base de 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de MTBE, la fase orgánica se lavó una vez con agua y se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad. El residuo oleoso se recogió en 100 ml de metanol, se lavó con 50 ml de dietiléter y se concentró de nuevo por evaporación hasta sequedad. Se obtuvieron 5,5 g de (2R)-1-[3,5-bis(trifluoro-metil)benzoil]-2-(1-metil-indol-3-ilmetil)-4-(terc- butoxicarbonil)piperazina en forma de un sólido vítreo, que se empleó sin purificación ni caracterización directamente para la siguiente etapa de síntesis.
C)
5,9 g del derivado de piperazina indolil-N-metilado, precedentemente obtenido en el apartado 3B), se disolvieron en 60 ml de metanol. A esta carga previa se añadieron lentamente en total 10 ml de HCl 1 N acuoso y se agitó durante 48 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recogió en 100 ml de metanol y se lavó dos veces, en cada caso con 20 ml de n-hexano. La fase en metanol se concentró en vacío y el residuo se recogió en una mezcla a base de 100 ml de agua y 100 ml de MTBE y se dejó reposar durante una noche. A continuación, la fase orgánica se separó por decantación como material sobrenadante de la fase acuosa y se extrajo 3 veces, en cada caso con 30 ml de HCl acuoso 0,1 N. La fase orgánica se neutralizó con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}, tras lo cual precipitó una primera fracción de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(1-metil-indol-3-ilmetil)piperazina en forma de un sólido amorfo que, después de la transformación en el oxalato y de la subsiguiente neutralización, se volvió a purificar para dar la base. Mediante neutralización de la fase acuosa se obtuvo otra fracción de sólido. Las fracciones de sólido reunidas, que se obtuvieron por filtración a partir de la fase orgánica y a partir de la fase acuosa, se secaron en alto vacío. En total, se obtuvieron 4,6 g del derivado de piperazina indolil-N-metilado desprotegido antes mencionado.
D)
0,52 ml de 1,4-dicloro-2-butina se hicieron reaccionar, tal como se ha descrito en el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1A), con 1,2 g del derivado de piperazina indolil-N-metilado desprotegido precedentemente obtenido en el apartado 3C). Después de la cromatografía (gel de sílice, agente eluyente: acetato de etilo/n-hexano 65/35 a 80/20), se obtuvieron 840 mg de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1-metil-indol-3-ilmetil)-4-(4-cloro- 2-butin-1-ilo) en forma de espuma que se empleó, sin purificación ulterior, para la siguiente etapa de síntesis.
E)
820 mg del derivado de clorobutinil-piperazina, precedentemente obtenido en el apartado 3D), se hicieron reaccionar, tal como se describe en el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1B), con 130 mg de NaN_{3}. Se obtuvieron 760 mg de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[1-metil-indol-3-ilmetil]-4-[4-azido- 2-butin-1-il]piperazina en forma de espuma, que se empleó, sin purificación ulterior, para la siguiente etapa de síntesis.
F)
740 mg del compuesto de azido, precedentemente obtenido en el apartado 3E), se disolvieron en 15 ml de morfolina. La mezcla de reacción se trató tal como se describe en el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1C). Después de la cromatografía (gel de sílice, agente eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etanol) se obtuvieron 470 mg del compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco que se empleó, sin purificación ulterior, para la siguiente etapa de síntesis.
G)
440 mg del compuesto del enunciado, precedentemente obtenido en el apartado 3F), se transformaron en la sal HCl con 1 ml de HCl 1,6 N en isopropanol, tal como se describe en el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1D). Se obtuvieron 425 mg del dihidrocloruro-monihidrato del compuesto del enunciado en forma de un sólido, p.f. = 192º-200ºC.
Ejemplo 4 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-{[5- (dimetilaminometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il] metil}-piperazina
660 mg de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-il-metil)- 4-[4-azido-2-butin-1-il]piperazina (preparación, véase el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1E)) se añadieron a un autoclave previamente enfriado a -20ºC. A ello se añadió una solución, enfriada a -20ºC, de 2 moles de dimetilamina en 30 ml de THF. Después de cerrar el autoclave, se agitó durante un día a 70ºC y a una presión de 2,0 hasta 2,2 bar. A continuación, se continuó agitando durante una noche a la temperatura ambiente, en condiciones por lo demás no modificadas. Se concentró por evaporación en vacío hasta sequedad y se obtuvieron 700 mg del compuesto del enunciado en forma de espuma.
Para la formación de sales, 680 mg del compuesto del enunciado se disolvieron en 10 ml de metanol. A esta carga previa se añadieron 1,5 ml de HCl 1,5 N en isopropanol y, a continuación, se concentró por evaporación en alto vacío hasta sequedad. El residuo se recogió dos veces, en cada caso con 20 ml, y en cada caso se concentró de nuevo por evaporación hasta sequedad. El sólido remanente se suspendió en 10 ml de MTBE y se calentó a ebullición bajo enfriamiento a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente y de la subsiguiente filtración, el precipitado sólido se lavó tres veces, en cada caso con 10 ml de MTBE, y se secó en alto vacío. Se obtuvieron 670 mg de una sal dihidrocloruro-dihidrato del compuesto del enunciado en forma de un sólido amorfo que, entre otros, se caracterizó mediante análisis elemental.
Según los procedimientos descritos en los Ejemplos precedentes y según procedimientos análogos a ellos, también se pueden preparar los compuestos de la fórmula I indicados en la siguiente Tabla 3. Si en las siguientes Tablas 3 y 4, los sustituyentes R^{2} y R^{3} representan juntos "a", R^{2} y R^{3} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un grupo cíclico de la fórmula a precedentemente descrito (en la página 3), en donde R^{4}, R^{5}, A y n poseen los significados indicados en cada caso en las Tablas:
TABLA 3 Otros compuestos de la fórmula general I
Ej, nº Configuración en el C-2 de R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} A n
indolil-piperazina
5 R H Et Et - - - -
6 R H i-Pr i-Pr - - - -
7 S H a H H O 2
abreviaturas utilizadas: i-Pr = isopropilo; Et = etilo
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 8 a 65 se prepararon según un procedimiento de preparación automatizado. Para ello, por cada tanda se hizo reaccionar una solución de 0,03 mmol de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(4-azido-2- butin-il)piperazina de la fórmula IV (preparación, véase el Ejemplo 1/Vía de síntesis 1B)) en 1 ml de acetato de etilo, en cada caso con una solución de 0,03 mmol de la amina secundaria de la fórmula V prevista como participante en la reacción en 1 ml de acetato de etilo y, a continuación, se diluyeron con 3 ml de acetato de etilo. A la mezcla de reacción se añadió gas nitrógeno y se agitó en cada caso durante 6 horas a 70ºC. El punto final de la reacción se determinó mediante cromatografía en capa delgada. Después de completada la reacción, las mezclas de reacción individuales se concentraron en cada caso por evaporación en vacío hasta sequedad. A partir del residuo se recogió, sin purificación ulterior, en cada caso una muestra para la cromatografía líquida de alto rendimiento (= HPLC) y para la espectroscopía de masas automática para la determinación de la pureza o bien para la confirmación de la estructura.
Según el procedimiento de preparación automatizado precedentemente indicado se pueden preparar los compuestos de la fórmula I recogidos en la siguiente Tabla 4. Todos los compuestos de la fórmula I indicados en la Tabla 4 presentan la configuración R en el carbono C-2 del esqueleto de piperazina que porta el radical indolilmetilo.
TABLA 4 Otros compuestos de la fórmula general I
Ej. n^{o} R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} A n
8 H c-C_{6}H_{11} Me - - - -
9 H \alpha H H HC= 1
10 H \alpha 2-Me 5-Me CH_{2} 1
11 H \alpha 4-Me H N(R^{4}) 2
12 H \alpha 4-Bzl H N(R^{4}) 2
13 H \alpha 3-Me 5-Me O 2
14 H \alpha 4-(O-(CH_{2})_{2}-O-)-4 CR^{4}R^{5} 2
15 H \alpha H H CH_{2} 2
16 H \alpha 3-COOEt H CH_{2} 2
17 H \alpha 4-(piridil-2) H N(R^{4}) 2
18 H -(CH_{2})_{2}-(piridil-2) Me - - - -
19 H \alpha 4-(piperidinil-1) H CHR^{4} 2
20 H (1-Me-piperidinil-4) Me - - - -
21 H -(CH_{2})_{2}-NMe_{2} Me - - - -
22 H -(CH_{2})_{3}-NMe_{2} Me - - - -
23 H \alpha 2-(piridil-3) H CH_{2} 1
24 H -CH_{2}-(piridil-3) Me - - - -
25 H -CH_{2}-(piridil-4) Et - - - -
26 H i-Pr t-Bu - - - -
27 H \alpha (2S)-COOt-Bu H CH_{2} 1
28 H \alpha 4-(pirrolidinil-1) H CHR^{4} 2
29 H \alpha 2-(CH_{2})_{4}-3 CH_{2} 2
30 H \alpha 2-(=CH-CH=CH-CH=)-3 =C= 2
31 H Bzl i-Pr - - - -
32 H i-Bu i-Bu - - - -
33 H c-C_{6}H_{11} c-C_{6}H_{11} - - -
34 H \alpha (2S)-CH_{2}-(pirrolidinil-1) H CH_{2} 1
35 H \alpha 4-CH(CH_{3})-Phe H N(R^{4}) 2
36 H \alpha 4-CH_{2}-C(O)OEt H N(R^{4}) 2
37 H \alpha 4-(CH_{2})_{2}-Phe H N(R^{4}) 2
TABLA 4 (continuación)
Ej. n^{o} R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} A n
38 H \alpha 4-(pirimidil-2) H N(R^{4}) 2
39 H \alpha 4-(pirazolil-2) H N(R^{4}) 2
40 H -CH_{2}-C(O)OEt -CH_{2}-C(O)OEt - - - -
41 H t-Bu Me - - - -
42 H \alpha 4-c-C_{6}H_{11} H N(R^{4}) 2
43 H \alpha 4-Me H N(R^{4}) 3
44 H -(CH_{2})_{2}-[3,4-Di(OMe)-Phe] Me - - - -
45 H \alpha 4-i-Pr H N(R^{4}) 2
46 H \alpha 4-(CH_{2})_{2}-(morfolinil-1) H N(R^{4}) 2
47 H \alpha (2R)-CH_{2}OMe (5R)-CH_{2}OMe CH_{2} 1
48 H -CH_{2}-(furanil-2) -(CH_{2})_{2}C(O)OEt - - - -
49 H \alpha 4-[(2-OMe-)Phe] H CHR^{4} 1
50 H \alpha 4-Bzl H N(R^{4}) 3
51 H \alpha 4-(4-F-Bzl) H N(R^{4}) 2
52 H \alpha 4-CH_{2}-c-C_{6}H_{11} H N(R^{4}) 2
53 H \alpha 4-Phe H CHR^{4} 2
54 H -(CH_{2})_{2}-Phe Me - - - -
55 H \alpha 2-Me H CH_{2} 1
56 H -(CH_{2})_{2}-O-(4-Cl-Phe) Me - - - -
57 H c-C_{5}H_{9} Me - - - -
58 H dodecahidro-1H-carbazolil-1- Me - - - -
59 H -CH_{2}-(3-Me-piridil-2) Me - - - -
60 H \alpha 2-CH_{2}-NEt_{2} H CH_{2} 2
61 H \alpha 3-Phe 3-Me CH_{2} 2
62 H \alpha 4-(6-Me-piridil-2) H N(R^{4}) 2
63 H \alpha 4-CH_{2}-(piridil-4) H N(R^{4}) 2
64 H \alpha 4-(CH_{2})_{3}-(pirrolidinil-1) H N(R^{4}) 2
65 H \alpha 4-(3-Me-Bzl) H N(R^{4}) 2
Abreviaturas empleadas: c= ciclo; Me = metilo ; Et = etilo; Phe = fenilo; Bzl = bencilo; i-Pr = isopropilo;
i-Bu = isobutilo; t-Bu= terc.-butilo
Ejemplo I Cápsulas que contienen (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3- ilmetil)-4-[(5-(morfolinometil)-2H- 1,2,3-triazol-4-il)metil]piperazina:
Se preparan cápsulas con la siguiente composición por cada cápsula:
(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-
(1H-indol-3-ilmetil)-4-[(5-(morfolinometil)-
2H-1,2,3-triazol-4-il)metil]piperazina 20 mg
Almidón de maíz 60 mg
Lactosa 300 mg
Acetato de etilo c.s.
La sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa se tratan, con ayuda de acetato de etilo, para formar una mezcla pastosa homogénea. La pasta se desmenuza, y el granulado resultante se lleva a una bandeja adecuada y se seca a 45ºC para eliminar el disolvente. El granulado secado se hace pasar a través de una máquina desmenuzadora y se combina en una mezcladora con los otros coadyuvantes siguientes:
Talco 5 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de maíz 9 mg
y, a continuación, se envasa en cápsulas de 400 mg (= tamaño de la cápsula 0).

Claims (9)

1. Compuestos de la fórmula general I,
1
en donde
R^{1} significa hidrógeno o alquilo inferior,
R^{2} significa alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, que contiene eventualmente 1-2 dobles enlaces, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior o espiro-alquileno C_{4}-C_{5}, o fenil-alcoxi inferior, eventualmente sustituido en el anillo de fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, y
R^{3} significa alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior o ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, o
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico de la fórmula a
2
en donde
A significa nitrógeno, oxígeno, metileno o metilideno, cuyo doble enlace se forma en común con el carbono contiguo en la posición 3 del grupo a,
n significa un número entero de 1 a 3,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, dialquil inferior-amino-alquilo inferior, (hetero)fenilo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo o ciclo(hetero)alquil-alquilo inferior, cuyo grupo ciclo(hetero)alquilo presenta 5-6 átomos del anillo y,
R^{5} significa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior, o
R^{4} y R^{5}, en común, significan espiroetilendioxi unido a un carbono del grupo a, alquileno C_{3}-C_{4} unido a dos átomos vecinos del grupo a o fenilo condensado a través de dos carbonos vecinos del grupo a, o
\newpage
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina que está sustituido dos veces mediante alquileno C_{4} unido en cada caso a través de dos átomos de carbono vecinos, conteniendo grupos alquilo o alcoxi inferior 1 a 4 átomos de carbono,
así como sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula I.
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en donde
R^{1} significa hidrógeno,
R^{2} significa alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido una vez con alquilo inferior, heterofenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de heterofenilo, una o dos veces, con alquilo inferior o alcoxi inferior, o fenil-alquilo C_{2}-C_{4}, sustituido en el anillo de fenilo, una o dos veces, con alquilo inferior o alcoxi inferior, y
R^{3} significa alquilo inferior o alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, con la condición de que R^{2} y R^{3} no representen al mismo tiempo isobutilo, o
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico de la fórmula a, en donde
n significa un número entero de 1 a 3, con la condición de que n represente 2 ó 3, si R^{4} y R^{5} significan ambos hidrógeno y, al mismo tiempo, A representa metileno,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, dialquil inferior-amino-alquilo inferior, eventualmente sustituido una vez con alquilo inferior o alcoxi inferior, (hetero)-fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una vez, con alquilo inferior o alcoxi inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo o ciclo(hetero) alquil-alquilo inferior, cuyo radical ciclo(hetero)alquilo presenta 5-6 átomos del anillo, y
R^{5} significa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior, con la condición de que R^{4} y R^{5} no estén unidos al mismo átomo del anillo del grupo a, o
R^{4} y R^{5}, en común, significan espiroetilendioxi unido a un carbono del grupo a, o alquileno C_{3}-C_{4} unido a dos átomos vecinos del grupo a.
3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2, en donde el carbono C-2 del anillo de piperazina, que porta el radical 1H-indol-3-il-metilo, presenta la configuración R.
4. Compuestos de la fórmula general I según una de las reivindicaciones precedentes, en donde un grupo a eventualmente presente representa pirrolidina sustituida con R^{4} y R^{5}, no pudiendo significar R^{4} y R^{5} ambos al mismo tiempo hidrógeno, o representa 2,5-dihidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina o diazepan sustituido en cada caso con R^{4} y R^{5}.
5. (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-{[5- morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metil}piperazina según la reivindicación 4.
6. Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(1H-indol-3- ilmetil)-4-{[5-(morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metil}piperazina según la reivindicación 5.
7. Medicamento que contiene una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos habituales.
\newpage
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I,
1
en donde
R^{1} significa hidrógeno o alquilo inferior,
R^{2} significa alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, que contiene eventualmente 1-2 dobles enlaces, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior o espiro-alquileno C_{4}-C_{5}, o fenil-alcoxi inferior, eventualmente sustituido en el anillo de fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, y
R^{3} significa alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior o ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con alquilo inferior, o
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico de la fórmula a
2
en donde
A significa nitrógeno, oxígeno, metileno o metilideno, cuyo doble enlace se forma en común con el carbono contiguo en la posición 3 del grupo a,
n significa un número entero de 1 a 3,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, dialquil inferior-amino-alquilo inferior, (hetero)fenilo, eventualmente sustituido, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, (hetero)fenil-alquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo de (hetero)fenilo, una o dos veces, con halógeno, alquilo inferior y/o alcoxi inferior, cuya cadena de alquilo inferior está eventualmente sustituida, una o dos veces, con alquilo inferior, ciclo(hetero)alquilo con 5-6 átomos del anillo o ciclo(hetero)alquil-alquilo inferior, cuyo grupo ciclo(hetero)alquilo presenta 5-6 átomos del anillo, y
R^{5} significa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior, o
R^{4} y R^{5}, en común, significan espiroetilendioxi unido a un carbono del grupo a, alquileno C_{3}-C_{4} unido a dos átomos vecinos del grupo a o fenilo condensado a través de dos carbonos vecinos del grupo a, o
R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina que está sustituido dos veces mediante alquileno C_{4} unido en cada caso a través de dos átomos de carbono vecinos, conteniendo grupos alquilo o alcoxi inferior 1 a 4 átomos de carbono,
así como sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general II
3
en donde R^{1} posee el significado anterior, con un compuesto de la fórmula general III,
4
en donde R^{2} y R^{3} poseen los significados anteriores, y en donde grupos reactivos, en todo caso presentes, están bloqueados por grupos protectores adecuados, o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general IV
5
en donde R^{1} posee el significado anterior, con un compuesto de la fórmula general V,
6
en donde R^{2} y R^{3} poseen los significados anteriores, y en donde grupos reactivos, en todo caso presentes, están bloqueados por grupos protectores adecuados,
\newpage
y grupos protectores, en todo caso presentes, se separan seguidamente de nuevo y un compuesto de la fórmula I obtenido se transforma, en caso deseado, en su sal por adición de ácido o, una sal por adición de ácido se transforma en un compuesto libre de la fórmula I.
9. Compuestos de la fórmula general IV
5
en donde
R^{1} significa hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono.
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