HU226687B1 - N-(triazolylmethyl)-piperazine derivatives with neurokinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
N-(triazolylmethyl)-piperazine derivatives with neurokinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226687B1 HU226687B1 HU0102931A HUP0102931A HU226687B1 HU 226687 B1 HU226687 B1 HU 226687B1 HU 0102931 A HU0102931 A HU 0102931A HU P0102931 A HUP0102931 A HU P0102931A HU 226687 B1 HU226687 B1 HU 226687B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- group
- alkyl
- hetero
- ring
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 16
- FQXWSUOMZGXWNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-triazol-4-ylmethyl)piperazine Chemical class C=1NN=NC=1CN1CCNCC1 FQXWSUOMZGXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940122540 Neurokinin receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- -1 2 -substituted 2,5-dihydropyrrole Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- QBQHUKKLUVZUBC-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-[[5-(morpholin-4-ylmethyl)-2h-triazol-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C(=NNN=3)CN3CCOCC3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 QBQHUKKLUVZUBC-MQWQBNKOSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobut-2-yne Chemical compound ClCC#CCCl RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOWMTYKIOFIWJW-UHFFFAOYSA-N 2-(piperazin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1CNCCN1 ZOWMTYKIOFIWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- PSXYBVZXJVVGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobut-1-ynyl)piperazine Chemical class ClCCC#CN1CCNCC1 PSXYBVZXJVVGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- SJBBXFLOLUTGCW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SJBBXFLOLUTGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJDDRXBEIZREB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-azidobut-2-ynyl)piperazine Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC#CCN1CCNCC1 XKJDDRXBEIZREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029062 15 gene Proteins 0.000 description 1
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QESQMBFGNQJJSI-UHFFFAOYSA-N 3-azidobut-1-yn-1-amine Chemical class NC#CC(C)N=[N+]=[N-] QESQMBFGNQJJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical group C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022642 Intestinal dilatation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DWGVULJBKRHKFG-UHFFFAOYSA-N O.O.Cl.Cl.C1CNCCN1 Chemical compound O.O.Cl.Cl.C1CNCCN1 DWGVULJBKRHKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FCJMOVVIWNTNOJ-HSZRJFAPSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2R)-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-[[5-(piperazin-1-ylmethyl)-2H-triazol-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C(=NNN=3)CN3CCNCC3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 FCJMOVVIWNTNOJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SXASYKWUZQHLET-HSZRJFAPSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-[[5-(morpholin-4-ylmethyl)-2h-triazol-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C(=NNN=3)CN3CCOCC3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 SXASYKWUZQHLET-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- KXZQSLRCBAWLFV-GOSISDBHSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(1-methylindol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C)NCCN1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KXZQSLRCBAWLFV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VDVKCIZYUBDLIT-OAQYLSRUSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2h-triazol-4-yl]methyl]-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)CC1=NNN=C1CN1C[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VDVKCIZYUBDLIT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical group C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- ZQVBNUIFDLXAFI-UHFFFAOYSA-N piperazine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].C1C[NH2+]CC[NH2+]1 ZQVBNUIFDLXAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004760 visceral afferent Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 226 687 Β1
Találmányunk a piperazin-alapváz nitrogénatomján triazolil-metil-csoporttal helyettesített, neurokininreceptor-antagonista hatású új 2-(indolil-metil)-piperazinszármazékokra vonatkozik. Találmányunk tárgya továbbá az említett új N-(triazolil-metil)-piperazin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az új piperazinszármazékok előállítására, valamint az eljárásnál felhasználható közbenső termékek.
A WO 98/57954 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban hasonló szerkezetű és általában taxikinin-, neurokinin A vagy neurokinin B antagonista hatással rendelkező és a központi idegrendszer befolyásolására képes vegyületek kerültek ismertetésre.
Az EP 0 899 270 A1 sz. európai közrebocsátási iratban a találmány szerinti vegyületektől eltérő helyettesítőket tartalmazó, neurokininreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező 2-(indolil-metil)-piperazinszármazékok kerültek ismertetésre.
Az EP 0 655 442 A1 sz. európai közrebocsátási iratban a találmány szerinti vegyületektől eltérő módon helyettesített és általában taxicinin-, neurokinin A és/vagy neurokinin B antagonista hatással rendelkező és a központi idegrendszer befolyásolására képes
2-(indolil-metil)-piperazin-származékokat írtak le.
Találmányunk célkitűzése neurokinin (NK) receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkező és jobb hatásprofilt mutató olyan új gyógyászati hatóanyagok kifejlesztése, amelyek különösen perifériális zavarok (pl. a gyomor-bél rendszer funkcionális és gyulladásos zavarai) kezelésére alkalmasak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy új N-(triazolil-metil)-piperazin-származékok egy csoportja NK-1 receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkezik, és hatását előnyösen a perifériás tartományban fejti ki. A találmány szerinti vegyületek előnyösen NK-1 által előidézett perifériás zavarok - különösen a gyomor-bél rendszer funkcionális és gyulladásos zavarai - kezelésére alkalmasak.
Találmányunk tárgya az (I) általános képletű új vegyületek [mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport, amely adott esetben egy-két kettős kötést tartalmazhat; a (hetero)fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, amelynek a kis szénatomszámú alkillánca adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy spiro(4-5 szénatomos alkilén)-csoporttal helyettesítve lehet; vagy a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; és
R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)vagy adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített és 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, valamely (a) általános képletű gyűrűs csoportot képez; ahol
A jelentése nitrogénatom, oxigénatom, metiléncsoport vagy metilidéncsoport, amelyben a kettős kötés az (a) csoport 3-helyzetében levő szomszédos szénatommal együtt van képezve;
n jelentése 1—3;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkilés/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenilcsoport; a (hetero)fenilgyűrűben adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, amelynek a kis szénatomszámú alkiilánca adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet; 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagy 5-6 gyűrűatomot magában foglaló ciklo(hetero)alkilcsoportot tartalmazó ciklo(hetero)alkil-kis szénatomszámú alkilcsoport; és
R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; vagy
R4 és R5 együtt az „alcsoport egyik szénatomjához kapcsolódó spiroetilén-dioxi-csoportot, az „alcsoport két szomszédos atomjához kapcsolódó
3-4 szénatomos alkiléncsoportot, vagy az „alcsoport két szomszédos szénatomján keresztül anellált fenilcsoportot képez; vagy
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidingyűrűt képez, amely két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó négy szénatomos alkiléncsoporttal helyettesítve van] és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamint az eljárás közbenső termékei.
Az (I) általános képletű vegyületek helyettesítői helyén levő, vagy az e csoportokban előforduló kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. A „halogénatom” kifejezésen előnyösen
HU 226 687 Β1 fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen fluorvagy klóratom értendő.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituensei helyén vagy az e csoportokban előforduló ciklo(hetero)alkilcsoportok csak szénatomokból álló karbociklusok vagy 1-3 gyűrűszénatom helyén nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó karbociklusok lehetnek. A heteroatom előnyösen nitrogén- vagy oxigénatom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő szubsztituensek helyén vagy az e csoportokban levő (hetero)fenilcsoport fenilcsoport vagy olyan fenilcsoport lehet, amelyben 1-3 gyűrűszénatom helyén nitrogénatom van jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituensei helyén vagy az e csoportokban levő heterofenilcsoport kifejezésen olyan fenilcsoportok értendők, amelyek
1-3 gyűrűszénatomja helyén nitrogénatom van jelen.
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az R1 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metilcsoport lehet.
R2 jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metil-, etil-, izopropil- vagy tercier butilcsoport; di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, különösen dimetilamino-etil- vagy dimetil-amino-n-propil-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, különösen etoxi-karbonil-metil-csoport; adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal különösen metilcsoporttal - helyettesített 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport, különösen adott esetben helyettesített ciklopentil-, ciklohexil- vagy piperidinilcsoport; a heterofenilgyűrűben adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal - különösen metilcsoporttal - vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal - különösen metoxicsoporttal - helyettesített heterofenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen adott esetben helyettesített piridilcsoport; vagy a fenilgyűrűben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal - különösen metilcsoporttal - és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal - különösen metoxicsoporttal - helyettesített fenil-(2—4 szénatomos alkilcsoport.
R3 jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport; vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen etoxi-karbonil-metilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 egyidejűleg nem jelent izobutilcsoportot.
Ha R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, „a” általános képletű csoportot képez, úgy R4 jelentése előnyösen hidrogénatom; kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metil- vagy izopropilcsoport; kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, különösen metoxi-metil-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, különösen etoxi-karbonil-metil-csoport; di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkiljcsoport, különösen dimetil-amino-etil-csoport; adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal - különösen metilcsoporttal - vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal - különösen metoxicsoporttal - helyettesített (hetero)fenilcsoport, különösen adott esetben helyettesített fenil-, piridil-, pirimidil- vagy pirazolilcsoport; a (hetero)fenilgyűrűben adott esetben egy halogénatommal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal - különösen metilcsoporttal - vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal - különösen metoxicsoporttal - helyettesített (hetero)fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, különösen adott esetben helyettesített benzil- vagy piridil(kis szénatomszámú alkilj-csoport; 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport, különösen ciklohexil-, pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport; vagy 5-6 gyűrűatomot magában foglaló ciklo(hetero)alkilgyűrűt tartalmazó ciklo(hetero)alkil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, különösen pirrolidinil-(1—2 szénatomos alkil)-, morfolino-etil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
Az „a általános képletű csoportban R5 előnyösen hidrogénatomot; kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot; vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkilj-csoportot, különösen metoxi-metll-csoportot képvisel.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek az „a” általános képletű csoportjában R4 és R5 nem ugyanahhoz az atomhoz kapcsolódik, kivéve azokat az előnyös (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 és R5 együtt az „a” általános képletű csoport egyik szénatomjához kapcsolódó spiroetiléndioxi-csoportot képez. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 az „a” általános képletű csoport két szomszédos szénatomjához kapcsolódó 3-4 szénatomos alkiléncsoportot képez.
Az „a általános képletű csoportban n jelentése 1-3. Amennyiben R4 és R5 jelentése hidrogénatom és A egyidejűleg metiléncsoportot képvisel, úgy n értéke előnyösen 2 vagy 3.
Az „a” általános képletű csoportban R4 és R5 általában a gyűrű bármely atomjához kapcsolódhat, beleértve az A helyén levő gyűrűatomot is, feltéve, hogy az nem oxigénatom. Ha az egyik gyűrűatom R4 vagy R5 csoporttal helyettesítve van, úgy R4 vagy R5 az ugyanezen a helyen levő hidrogénatom helyére lép, és ezáltal az „a” általános képletű csoportban levő gyűrűatomok vegyértékkötései megmaradnak. Ha A jelentése metilidéncsoport, úgy a kettős kötést előnyösen az „a általános képletű csoport 3-helyzetében levő szomszédos szénatom képezi, amely ebben az esetben szintén metilidéncsoportot képez.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az „a” általános képletű csoport R4 és R5 által helyettesített pirrolidincsoportot képvisel, mimellett R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy az „a” általános képletű csoport jelentése R4 és R5 által helyettesített 2,5-dihidropirrol-, piperidin-, piperazin-, morfolin- vagy diazepáncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-ben3
HU 226 687 Β1 zoil]-2-( 1 H-indol-3-il-metil)-4-[[5-(morfolino-metil)-2H1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazin.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott, és az adott esetben jelen levő reakcióképes csoportok megfelelő védőcsoportokkal védve vannak); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol R1 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott, és az adott esetben jelen levő reakcióképes csoportok megfelelő védőcsoportokkal védve vannak), és az adott esetben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
A találmány szerinti eljárás a) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített piperazinszármazék szekunder aminofunkcióját valamely (III) általános képletű Ν,Ν-diszubsztituált azidobutinaminnal reagáltatjuk. A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben végezzük el. Reakcióközegként pl. dipoláros aprotikus oldószereket (pl. etil-acetát vagy dimetil-formamid) vagy előnyösen ilyen oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen etil-acetát és dimetil-formamid elegyében dolgozhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben az alkalmazott reakciókörülmények között reakcióképes funkcionális csoportokat tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, úgy ezeket a funkcionális csoportokat célszerűen önmagukban ismert védőcsoportokkal megvédjük. A találmány szerinti eljárásnál felhasználható, önmagukban ismert módszerekkel bevihető, majd ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel lehasítható védőcsoportok pl. az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre: J. A. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, (1973), vagy T. W. Green és P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley and Sons, (1991). A megfelelő védőcsoportok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik és rutinmódszerekkel történik.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok és sztereoizomer formáik az EP 0 655 442 A1 sz. európai közrebocsátási iratból ismertek, és az említett szabadalmi bejelentésben leírt vagy azokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Y jelentése lehasítható kilépőcsoport) az azidképzés önmagukban ismert módszerei szerint valamely alkálifém-aziddal - előnyösen nátrium-aziddal - reagáltatunk. Az Y kilépőcsoport előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy valamely szulfoniloxi-csoport (pl. kis szénatomszámú alkil-szulfonil-oxicsoport, mint pl. metánszulfonil-oxi-csoport; vagy a benzolgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, mint pl. p-toluolszulfonil-oxi-csoport) lehet.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel (ahol Y jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon reagáltatunk. A kapott (VI) általános képletű vegyületet kívánt esetben tisztíthatjuk. E célból a (VI) általános képletű vegyületet pl. megfelelő sóvá (mint pl. oxalát) alakítjuk, és önmagukban ismert kristályosítási módszerekkel tisztítjuk. A (VI) általános képletű vegyületek említett sóit a további reakciókban közvetlenül felhasználhatjuk.
Az (V) általános képletű szekunder aminok ismert vegyületek. A (VII) általános képletű vegyületek szintén ismertek; (VII) általános képletű vegyületként előnyösen 1,4-diklór-2-butint alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás b) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket valamely (IV) általános képletű piperazin-N-butin-azid és egy (V) általános képletű szekunder amin reakciójával állítjuk elő. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. a K. Bánért, Chemische Berichte 122 1963-1967 (1989) irodalmi helyen leírt vagy azzal analóg eljárásokkal. A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. etil-acetát vagy valamely éter, mint pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) végezhetjük el. Az eljárás egyik lehetséges foganatosítási módja szerint az (V) általános képletű szekunder amin (pl. morfolin) tölti be az oldószer szerepét. A reakció-hőmérsékletet a felhasznált (V) általános képletű szekunder amintól függően választjuk meg. Szobahőmérsékleten folyékony vagy szilárd (V) általános képletű aminok felhasználása esetén szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet (kb. 100 °C-ig) közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Illékony (V) általános képletű aminok (pl. dimetil-amin vagy dietil-amin) alkalmazása esetén célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (pl. -78 ’C és 10 ’C között) és előnyösen nagyobb nyomáson (pl. 1,5-3 bar között) dolgozhatunk. A nagyobb nyomás alatt elvégzett reakciót önmagukban ismert módszerekkel autoklávokban hajtjuk végre. Az alkalmazott reakciókörülmények között további reakcióképes funkcionális csoportokat tartalmazó (V) általános képletű aminok alkalmazása esetén (pl. piperazin felhasználásakor jelen levő második szekunder aminofunkció), ezt a további funkcionális csoportot célszerűen önmagukban ismert védőcsoportokkal megvédjük. A védőcsoportok önmagukban ismert módszerekkel vihetők be, majd szintén önmaguk4
HU 226 687 Β1 bán ismert módszerekkel lehaslthatók. Az a) eljárásváltozatnál megadott irodalmi helyeken leírt védőcsoportokat alkalmazhatjuk. Ha (V) általános képletű aminként piperazint alkalmazunk, úgy előnyösen a tercier butoxi-karbonil-csoport töltheti be a védőcsoport szerepét. A megfelelő védőcsoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik és rutinmódszerekkel történik.
A (IV) általános képletű vegyületek újak, és a találmányunk szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek szintézisének közbenső termékei.
A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és Y jelentése a fent megadott) az azidképzés önmagában ismert módszerei szerint valamely alkálifém-aziddal - előnyösen nátrium-aziddal - reagáltatunk.
A (Vili) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk, amelyekből kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képezhetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (pl. kénsav, foszforsav vagy hidrogén-halogenidek, előnyösen hidrogénklorid) vagy szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono-, di- vagy trikarbonsavak, mint pl. maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav) vagy szulfonsavakkal (pl. kis szénatomszámú alkil-szulfonsavak, mint pl. metánszulfonsav; vagy a benzolgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak, mint pl. p-toluolszulfonsav) képezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói közül a vízben viszonylag jól oldódó (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1Hindol-3-il-metil)-4-[[5-(morfolino-metil)-2H-1,2,3-triazol4-il]-metil]-piperazin-dihidrokloridot említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek egy királis szénatomot tartalmaznak, éspedig a piperazin-alapváz
2-helyzetében levő, az 1H-indol-3-il-metil-csoportot hordozó szénatomot. Az (I) általános képletű vegyületek több sztereoizomer formában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek keverékeire és az izomertiszta (I) általános képletű vegyületekre egyaránt kiterjed. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperazingyűrűhöz kapcsolódó indolil-metil-csoport 2R-konfigurációjú. Ha az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél a kiindulási anyagokat [pl. a (II) vagy (IV) általános képletű vegyületeket] optikai izomerek keverékei alakjában alkalmazzuk, úgy az (I) általános képletű vegyületeket is optikai izomerek keverékei alakjában kapjuk. Sztereokémiailag egységes formában levő kiindulási anyagok alkalmazása esetén szintén sztereokémiailag egységes (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A sztereokémiailag egységes (I) általános képletű vegyületeket az optikai izomerek keverékeiből önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. királis elválasztóanyagon végzett kromatográfiás elválasztással, vagy megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősav vagy kámfor-10-szulfonsav) végzett reagáltatással, majd a kapott diasztereomer sók frakcionált kristályosítása útján az optikailag aktív antipódok szétválasztásával.
Az (I) általános képletű vegyületekben az 1,2,3-triazolgyűrű több tautomer formában lehet jelen oly módon, hogy a hidrogénatom az 1,2,3-triazolgyűrű különböző atomjaihoz kapcsolódhat. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületeknek a triazolgyűrűn képezett valamennyi lehetséges tautomerjére kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik neurokinin (NK) receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és nagyobb emlősök - különösen az ember - olyan betegségállapotainak a kezelésére alkalmazhatók, amelyekben neurokininek átviteli anyagként részt vesznek. A találmány szerinti vegyületek különösen kedvező hatásprofillal rendelkeznek, amelyeket a NK-1 receptorokkal szemben mutatott, nagymértékben szelektív affinitás jellemez. A találmány szerinti vegyületek továbbá hosszabb időn át tartó adagolás esetén is jól elviselhetők, és viszonylag jó orális biológiai értékesülést mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek hatásprofiljuk, valamint az NK-1 receptorokhoz való szelektív és reverzibilis kötődésük révén különösen olyan folyamatok gátlására alkalmasak, amelyekben a NK-1 receptorokhoz kötődő neurokininek (pl. P-anyag) részt vesznek. A találmány szerinti vegyületek tehát olyan betegségállapotok szelektív kezelésére alkalmasak, amelyekben a P-anyag részt vesz. A P-anyag pl. a fájdalomátvitelben, hányásban, neurogén gyulladásokban, húgyhólyaggyulladásban, gyulladásos ízületi betegségekben és asztmatikus panaszokban vesz részt. A találmány szerinti vegyületek hatásukat előnyösen a perifériás tartományban fejtik ki, ezért hatásprofiljuk révén perifériás patológiai zavarok, különösen a gyomor-bél rendszer funkcionális és gyulladásos zavarainak kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti vegyületekkel kezelhető funkcionális zavarok közé tartoznak különösen az ún. „irritable bowel syndrome” (IBS; ingerléses bél szindróma) néven ismert alsó bélúti zavarok. Az IBS jelentős tünetei közé tartozik a viszkerális afferens idegrendszer túlzott érzékenységén alapuló alhasi fájdalom, valamint a székelési rendellenesség, különösen a széklet rendellenesen gyors áthaladása a vastagbélen. A bélrendszerben mechanikai vagy kémiai ingerek hatására fellépő fokozott viszkerális fájdalomérzékenység oda vezet, hogy az IBS-betegek már a vastagbélnek az emésztés fiziológiája következtében fellépő kismértékű tágulásainak (pl. enyhe gázképződés és enyhe felfúvódás) hatására az egészséges egyének által szinte észre sem vett erős viszkerális fájdalmakban szenvednek. A gyomorbél rendszernek a találmány szerinti vegyületek által kedvezően befolyásolható gyulladásos eredetű zava5
HU 226 687 Β1
1. táblázat
Tesztvegyületek humán NK-1 receptorokhoz mutatott affinitása rai (összefoglaló néven IBD; „inflammatory bowel disease”) közé tartoznak a vékonybélben és vastagbélben fellépő gyulladásos zavarok, pl. colitis ulcerosa és morbus Crohn. A találmány szerinti vegyületek jó orális biológiai értékesülést mutatnak, neurokininreceptor-antagonista hatásuk kedvező módon szelektív és a perifériás tartományban történő alkalmazáskor fellépő nemkívánatos mellékhatásoktól mentesek. így farmakológiai kísérletek szerint az NK-1 receptort blokkoló dózistartományban kardiovaszkuláris kalciumantagonista hatás nem lép fel. A találmány szerinti vegyületek számottevő központi idegrendszeri kísérőhatásokat feltehetően nem mutatnak.
A farmakológiai tesztmódszerek leírása
A farmakológiai vizsgálatokban szereplő tesztvegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.
1. Tesztvegyületek NK-1 receptorokhoz mutatott kötődésének in vitro meghatározása
A tesztvegyületek humán NK-1 receptorokhoz való affinitását in vitro mérjük. Ennek során meghatározzuk a fiziológiai neurokinin (P-anyag) neurokinin-1 receptorokhoz való kötődésének gátlását.
A receptorkötődési vizsgálatoknál ligandként [3H]P-anyagot alkalmazunk. A kötődési vizsgálatokhoz a humán NK-1 receptort [a megfelelő nukleinsav „hozzáférhetőségi száma”=M74290; a megfelelő proteinszekvencia „hozzáférhetőségi száma'-P25103; lásd Takeda Y.; Chou, K. B., Takeda, J.; Sachais, B. S. és Krause, J. E.; Biochemical and Biophysical Research Communications, 179 (3) 1232-1240 (1991)] kifejező CHOsejtek (kínai hörcsög petesejtek, kínai hörcsög oociták) membránkészítményének különböző mintáit a jelzett ligand oldatával inkubáljuk. Az inkubációs elegyek tesztvegyületet nem tartalmaznak, vagy a tesztvegyületet különböző koncentrációkban tartalmazzák. Ezután a mintákban levő kötött és szabad ligandot üvegszálon történő átszűréssel egymástól elválasztjuk. A szűrőn levő frakciót pufferoldattal többször mossuk, majd a szűrőben maradó frakció radioaktivitását béta szcintillációs számlálóval mérjük.
Az 1. és 8-65. példák szerinti vegyület humán NK-1 receptorokhoz mutatott affinitását a tesztvegyület 10-7 mol/liter koncentrációban végzett egyszeri mérésével határozzuk meg. A fenti vegyületek ebben a tesztmodellben a fiziológiai NK-receptor-ligandként használt P-anyagot >75%-ban szorították le. Az 1., 8-15., 17-29., 34-47., 49-55., 57., 56-60. és 62-65. példák szerinti vegyületek >90%-os leszorítást mutattak.
A 2. és 4-6. példák esetében IC50-értéknek a kötött ligand félmaximális leszorításához szükséges tesztvegyület-koncentrációt tekintjük. A fenti értékekből a tesztvegyület megfelelő gátlási állandóját (Κ,-érték) kiszámítjuk, és a Krérték tízes számrendszerű negatív logaritmusaként (pKrérték) adjuk meg. A ρΚ,-érték a tesztvegyületek humán NK-1 receptorokhoz mutatott affinitása mértékeként szolgál. A vizsgált tesztvegyületeknek a fenti tesztmodellben kapott pKrértékeit az 1. táblázatban tüntetjük fel.
| Példa sorszáma | PK |
| 2. | 8,4 |
| 4. | 8,3 |
| 5. | 8,3 |
| 6. | 8,4 |
2. Tesztvegyületek funkcionális
NK-1 antagonizmusának meghatározása izolált tengerimalac-szöveten
A tesztvegyületek NK-1 receptor antagonista hatását Pirbright-White tengerimalacok aortájából izolált, oxigénezett tápoldatban tartott gyűrűkészítményen in vitro mérjük. Az aortakészítmény NK-1 agonista P-anyaggal végzett ingerlése által előidézett tónus relaxációjának a tesztvegyület által kiváltott gátlását határozzuk meg.
Az érizomzat összehúzódásának mérése céljából a készítményeket kampón rögzítjük, egy szállal erőmérő berendezéssel kötjük össze, és az összehúzódásokat regisztráljuk. Az aortakészítményeket fenilefrinnel ionizáljuk. A készítmények NK-1 receptorait a tesztvegyület hozzáadása előtt és után 0,01 pmol P-anyaggal ingereljük, és ily módon a tónus relaxációját idézzük elő. A tesztvegyület hozzáadása előtt és után jelentkező elernyedést százalékosan fejezzük ki. EC50-értéknek a tónuselernyedés félmaximális gátlásához szükséges koncentrációt tekintjük. Az ECso-érték tízes számrendszerű negatív logaritmusát megadjuk (pECso-érték). A pEC50-érték a tesztvegyületek NK-1 receptorokon mutatott funkcionális hatékonysága mértékeként szolgál. Néhány tesztvegyületnek a fenti tesztmodellben meghatározott pEC50-értékét a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Tesztvegyületek funkcionális NK-1 antagonizmusa izolált tengerimalac-szöveten
| Példa sorszáma | pECjo |
| 1. | 9,0 |
| 2. | 9,1 |
| 3. | 8,4 |
| 4. | 8,6 |
| 5. | 8,7 |
| 6. | 8,9 |
3. Tesztvegyületek P-anyag antagonista hatásának in vivő meghatározása
A tesztvegyületek P-anyag antagonista hatásának meghatározásához a P-anyag által előidézett farmakológiai hatások standard tesztmodelljeként tengerimalacoknak a P-anyag intravénás adagolása által kiváltott
HU 226 687 Β1 átmeneti hipotenzióját alkalmazzuk. Ennek során meghatározzuk az intravénásán és orálisan adagolt tesztvegyületeknek a P-anyag által kiváltott vérnyomáscsökkentésre kifejtett gátlóhatását.
Hím tengerimalacoknál az egyik artéria carotis communisbe és az egyik juguláris vénába narkózis alatt (67 mg/kg ketamin, 13 mg/kg xilazin) katétert illesztünk be. Az artériás katéter a vérnyomásmérésre szolgál. A P-anyagot, illetve a tesztvegyületet intravénásán adagoljuk. Húszperces kiegyenlítődési időszak után serkentőanyagként 50 pmol/állat mennyiségben P-anyagot adunk be (bolus iv.). Az ingerlés után 1 perccel az előidézett maximális vémyomáscsökkenést meghatározzuk; ez szolgál az NK-1 receptorok későbbi ingerlésének kontrolljaként. A tesztvegyületet 0,01-0,1 pmol/kg intravénás dózisban, illetve az orális vizsgálatoknál 0,1-3,2 pmol/kg po. dózisban adagoljuk. A perorális vizsgálatoknál hordozóként tilózt, illetve tilóz/etanol rendszert alkalmazunk. A tesztvegyület által előidézett vérnyomáscsökkenés-gátlás mérését a tesztvegyület hozzáadása után 1 perccel kezdjük meg, és 15 perces időközökben 90 percen át folytatjuk. A mérési eredményekből meghatározzuk az ED50-értéket, amely koncentrációnál a tesztvegyület a P-anyag által előidézett vémyomáscsökkenést 50%-kal gátolja. Jellemző adatként az ED5o-érték tízes számrendszerbeli negatív logaritmusát adjuk meg (pED50).
A fenti tesztmodellben az 1. példa szerinti vegyület pED50-értéke iv. adagolás után egy órával 7,6. Az 1. példa szerinti vegyület pED50-értéke po. adagolás után egy órával 6,2. A 6. példa szerinti vegyület pED50-értéke iv. adagolás után 1 órával 7,0. A fenti adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős farmakológiái hatással rendelkeznek, különösen orális adagolás esetén.
A fenti tesztmodellben továbbá a kalciumantagonista tulajdonságokon alapuló vérnyomáscsökkentő hatást vizsgáljuk. Ennek során mérjük a tesztvegyületek alapvémyomásra kifejtett hatását. Az 1. példa szerinti vegyület a vizsgált dózistartományban (iv. dózisoknál 0,1 μΓηοΙ/kg értékig és po. dózisoknál 3,2 pmol/kg értékig) szignifikáns vérnyomáscsökkentést nem mutat. Ez azt jelzi, hogy a megadott dózistartományban kalciumantagonista mellékhatások nem lépnek fel. A találmány szerinti vegyületek csekély kalciumantagonista mellékhatásai in vitro standard tesztmodellekkel (pl. izolált tengerimalac-szövet) igazolhatók.
A központi idegrendszer számára permeábilis és NK-1 antagonista hatással rendelkező vegyületek standard tesztje [„gerbil foot tapping test, lásd N. M. Rupniak, A. R. Williams, European Journal of Pharmacology 265 179-183 (1994)] szerint az 1. példa vegyülete még 30 mg/kg po. értékig terjedő magas dózisban sem mutat a központi idegrendszer számára permeábilis NK-1 antagonistákra jellemző hatásokat.
Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagdózis tág határokon belül változhat, és mindenkor az adott eset körülményeitől (a kezelendő állapot súlyossága, a hatóanyag aktivitása stb.) függ.
Embernek és nagyobb emlősnek történő beadás esetén egyszeri dózisként általában 0,1-80 mg, előnyösen
1-10 mg hatóanyag-tartalmú gyógyászati készítményeket alkalmazunk.
Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A szilárd készítmények orálisan (tabletták, drazsék, kapszulák, porok vagy granulátumok) vagy rektálisan (kúpok) adagolhatok. A fenti készítmények szokásos szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokat (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő) és szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. csúsztatóanyagok vagy szétesést elősegítő anyagok) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények (pl. szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. víz, olajok) és/vagy szuszpendálószereket (pl. polietilénglikolok stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények további segédanyagokat (pl. konzerválószerek, ízjavító adalékok stb.) tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatjuk elő. Ennek során a hatóanyagot a hordozóanyagokkal és segédanyagokkal összekeverjük, majd galenikus formára hozzuk. Szilárd gyógyszerformák előállítása esetén a hatóanyagot a segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük, majd nedves- vagy szárazgranulálásnak vetjük alá. A granulátumot vagy port közvetlenül kapszulákba töltjük, vagy szokásos módon tablettamagokká préseljük, amelyeket kívánt módon drazsírozhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa (2R)-1-[3,5-bisz(Trifíuor-metil)-benzoil]-2-(1H-indol3- il-metil)-4-[[5-(morfolino-metil)-2H-1,2,3-triazol4- il]-metll]-piperazin
1. szintézisét
A) 43 g kálium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 20 °C-on védőgáz-atmoszférában 22 ml 1,4-diklór-2-butint adunk. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 50 g (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil]-2-(1H-indol-3-il-metil)-piperazln és 200 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on keverjük, egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, az oldhatalan csapadékot szűrjük és 2*200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgélen; eluálószer: 60:40-30:70 arányú n-hexán/etilacetát elegyek). Az egyesített termékfrakciókat ismét szárazra pároljuk. Amorf, sárgás, szilárd anyag alakjában 40,4 g (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2(1H -indol-3-il-metil)-4-(4-klór-2-bu tin-1 -il)-piperazint ka7
HU 226 687 Β1 púnk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
B) 40,0 g, az 1A) példa szerint előállított klór-butinilpiperazin-származék 200 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatához szobahőmérsékleten védőgáz-atmoszférában 5,76 g nátrium-azidot adunk. A képződő elegyet védőgáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50 g ammónium-klorid 300 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A vizes fázist 500 ml metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist egymás után 200 ml telített konyhasóoldattal és 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga habot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (kovasavgél; eluálószer: 65:35-80:20 arányú etil-acetát/hexán elegyek). Az egyesített termékfrakciókat ismét szárazra pároljuk. Sárgás, szilárd anyag alakjában 33,2 g (2R)1 -[3,5-bisz(trifluor-meti l)-benzoil]-2-( 1 H-indol-3-il-metil)-4-(4-azido-2-butin-1-il)-piperazint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
C) 25,5 g, az 1B) példa szerint előállított azidovegyületet 10 ml morfolinban oldunk. A reakcióelegyet védőgáz-atmoszférában 4 órán át 80 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátban felvesszük és vákuumban ismét szárazra pároljuk. A kapott habot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; eluálószer: 100:0-85/15 arányú etilacetát/etanol elegyek). Az egyesített termékfrakciókat szárazra pároljuk. Sárgás, amorf szilárd anyag alakjában 22,0 g cím szerinti (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil]-2-(1H-indol-3-il-metil)-4-[[5-(morfolino-metil)2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazint kapunk.
Op.: 92-98 °C (üvegátmeneti hőmérséklet); [a]^°=5° (c=1,0, metanol).
D) 39,0 g, az 1C) példa szerint előállított címvegyület és 100 ml metil-tercier-butil-éter oldatához védőgázatmoszférában 20 ml absz. etanolt adunk. Az elegyet 40-50 °C-ra melegítjük, és 81 ml 1,6 n izopropanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át 50 °C-on melegítjük, majd lassan 1000 ml metil-tercier-butil-étert adunk hozzá. A sókiválás lassan megkezdődik. Az elegyet a kicsapódás teljessé tétele céljából 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a sót metil-tercier-butil-éterrel kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk. 39,5 g szilárd, fehér-drapp színű (2R)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-( 1 H-indol-3-ilmetil)-4-[[5-(morfolino-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metilj-piperazin-dihidrokloridot kapunk.
Op.: 213-216 ’C [a]í?=-3,6’ (c=1,0, metanol).
2. szintézisút
A) 17,0 ml 1,4-diklór-2-butint védőgáz-atmoszférában 100 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 42,6 g kálium-karbonátot adunk. Az 50 °C-ra felmelegedett szuszpenzióhoz 10 ml morfolin és 100 ml toluoi oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán át 50 ’C-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kálium-karbonátot leszűrjük és 2*100 ml toluollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 100 ml toluolban felvesszük. A szerves fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Olaj alakjában 14,3 g nyers 1-(4-klór-2-butin-1-il)-morfolint kapunk, amelyet tisztítás céljából monooxaláttá alakítunk.
14,0 g fenti nyersterméket 80 ml metil-tercier-butiléterben felveszünk. A kiváló csapadékot szűrjük és 100 ml metil-tercier-butil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrieteket védőgáz-atmoszférában 50 ’C-ra melegítjük. Az elegyhez 10,0 g oxálsav 40 ml etanollal képezett, 50 ’C-ra melegített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át keverjük. A kiváló oxalátot szűrjük és 3*20 ml metil-tercier-butiléterrel mossuk. 13,0 g [1-(4-klór-2-butin-1-il)-morfolinjmonooxalátot kapunk. Op.: 144-146 ’C.
B) 510 mg, az 1. példa 2. szintézisút A) bekezdése szerint kapott oxálsavas sót szobahőmérsékleten védőgáz-atmoszférában 10 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 154 mg nátrium-azidot adunk, és 10 percen át keverjük. Az elegyhez 0,6 ml trietil-amint adunk. A képződő szuszpenziót 15 órán át keverjük. A képződő 1-(4-azido-2-butin-1-il)-morfolint a szuszpenzióban további feldolgozás és jellemzés nélkül a következő lépésnél felhasználjuk.
C) Az 1. példa 2. szintézisút B) lépése szerint kapott azidovegyületet 60 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyhez 1,5 ml 55 tömeg%-os tetrahidrofurános (2R)-1 -[3,5bisz(trifiuor-metil)-benzoil]-2-(1 H-indol-3-il-metil)-piperazin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át forrás közben, majd 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 3*50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és magasvákuumban bepároljuk. A magasvákuumban történő szárítás után nyert maradékot kombinált folyadékkromatográfiával és tömegspektroszkópiával [LC/MS] tisztítjuk és cím szerinti vegyületként azonosítjuk.
2. példa (2R)-1-[3,5-bisz(Trífluor-metil)-benzoil]-2-(1H-indol3- il-metil)-4-[[5-(piperazino-metil)-2H-1,2,3-triazol4- il]-metil]-piperazin
A) 1,0 g az 1. példa 1B) szintézisút szerint előállított (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(4-azido-2-butin-1 -il)-piperazint védőgáz-atmoszférában 50 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 0,4 g tercier butoxi-karbonil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 80 ’C-on forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A szerves fázist 3*10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Világosbarna hab alakjában 1,4 g (2R)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-( 1 -metil-indol3-il-metil)-4-[[5-(4-tercier-butoxi-karbonil-piperazin1 -il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
B) 330 mg, a 2A) példa szerint kapott vegyületet 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 10 ml 1,5 n izo8
HU 226 687 Β1 propanolos hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,4 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Hab alakjában 270 mg (2R)1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1 H-indol-3-il-metil)-4-[[5-(piperazino-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metiljpiperazin sósavas sót kapunk. Op.: >200 °C.
3. példa (2R)-1-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil]-2-(1-metilindol-3-il-metil)-4-[[(5-(morfolino-metil)-2H-1,2,3triazol-4-il)]-metil]-piperazin
A) 7,4 g kálium-karbonát és 150 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához előbb 50 ml 55 tömeg%-os tetrahidrofurános (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1Hindol-3-il-metil)-piperazin-oldatot, majd 25 ml vizet adunk. Az elegyhez 12,2 g tercier butoxi-karbonilanhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml metil-tercier-butil-éterben felvesszük. A szerves fázist egymás után 100 ml vízzel, 1*50 ml 15 tömeg%-os vizes borkősavoldattal és 4*100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát és kovasav felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml metil-tercier-butil-éterben felvesszük, 60 °C-ra melegítjük, 120 ml ligroint adunk hozzá, és a térfogatot vákuumdesztillációval kb. 100 ml-re csökkentjük. Ezután ismét 100 ml ligroint adunk hozzá, és az elegyet 3 napon át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 3*30 ml ligroinnal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Szilárd anyag alakjában 82,0 g (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil]-2-( 1 H-indol-3-il-metil)-4-(tercier-butoxi-karbonil)-piperazint kapunk. Op.: 155-156 °C.
B) 5,0 g, a 3A) példa szerint előállított BOC-védett piperazinszármazékot szobahőmérsékleten védőgáz-atmoszférában 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 0,2 g 60%-os ásványolajos nátriumhidridet adunk, és 10 percen át keveijük. Az elegyhez 1,9 ml metil-jodid 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk, és az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, A reakcióelegyet 100 g jég, 18 g nátrium-tioszulfát és 50 ml víz elegyébe öntjük. A vizes fázist 200 ml etil-acetát és 100 ml metil-tercierbutil-éter elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 100 ml metanolban felvesszük, 50 ml dietil-éterrel mossuk és ismét szárazra pároljuk. Üvegszerű szilárd anyag alakjában 5,5 g (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1-metil-indol-3-il-metil)-4-(tercierbutoxi-karbonil)-piperazint kapunk. A terméket a következő lépésnél tisztítás és jellemzés nélkül használjuk fel.
C) 5,9 g, a 3B) példa szerint kapott indolil-N-metílezett piperazinszármazékot 60 ml metanolban oldunk. Az oldathoz lassan összesen 10 ml 1 n vizes sósavat adunk, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml metanolban felvesszük és 2*20 ml n-hexánnal mossuk. A metanolos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml metil-tercier-butil-éter elegyében felvesszük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A szerves fázist az alsó vizes fázistól dekantálással elválasztjuk és 3*30 ml 0,1 n vizes sósavval extraháljuk. A szerves fázist telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ekkor a (2R)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-( 1 -metil-indol3-il-metil)-piperazin első frakciója amorf szilárd anyag alakjában kiválik. Ezt a terméket oxaláttá történő átalakítás, majd semlegesítéssel bázissá történő visszaalakítás útján tisztítjuk. A vizes fázis semlegesítésével további szilárdanyag-frakciót kapunk. A szerves és vizes frakció szűrésével nyert, egyesített szilárdanyag-frakciókat magasvákuumban szárítjuk, összesen 4,6 g, védőcsoportot nem tartalmazó indolil-N-metilezett piperazinszármazékot kapunk.
D) 0,52 ml 1,4-diklór-2-butint és 1,2 g, a 3C) példa szerint kapott, védőcsoportot nem tartalmazó indolil-Nmetilezett piperazinszármazékot az 1. példa 1. szintézist A) bekezdésében leírt módon reagáltatunk. Kromatografálás (kovasavgél; 65:35-80:20 arányú etilacetát/n-hexán elegyek) után hab alakjában 840 mg (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1-metil-indol3-il-metil)-4-(4-klór-2-butin-1 -il)-piperazint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
E) 820 mg, a 3D) példa szerint kapott klór-butinil-piperazin-származékot az 1. példa 1. szintézisút B) lépésénél leírt módon 130 mg nátrium-aziddal reagáltatunk. Hab alakjában (2R)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]2-(1 -metil-indol-3-il-metil)-4-(4-azido-2-butin-1 -il)-piperazint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
F) 740 mg, a 3E) példa szerint kapott azidovegyületet 15 ml morfolinban oldunk. A reakcióelegyet az 1. példa 1. szintézisút C) lépésénél leírtak szerint dolgozzuk fel. Kromatografálás után (kovasavgél; futtatószer: diklór-metán/etanol elegy) fehér szilárd anyag alakjában 470 mg cím szerinti (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil]-2-(1-metil-indol-3-il-metil)-4-[[(5-(morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)]-metil]-piperazint kapunk. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
G) 440 mg, a 3F) példa szerint kapott cím szerinti vegyületet az 1. példa 1. szintézisút D) bekezdésénél leírt módon 1 ml 1,6 n izopropanolos hidrogén-kloriddal hidrokloridsóvá alakítunk. 425 mg (2R)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1-metil-indol-3-il-metil)-4[[(5-(morfolino-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)]-metil]-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk.
Op.: 192-200 °C.
4. példa (2R)-1-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil]-2-(1H-indol3-il-metil)-4-[[5-(dimetil-amino-metil)-2H-1,2,3triazol-4-il]-metil]-piperazin
660 mg, az 1. példa 1. szintézisút B) lépése szerint kapott (2R)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-( 1H9
HU 226 687 Β1 indol-3-il-metil)-4-(4-azido-2-butin-1-il)-piperazÍnt -20 °C-ra előhűtött autoklávba mérünk be. Ezután 2 mól dimetil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal képezett, -20 °C-ra hűtött oldatát adjuk hozzá. Az autoklávot lezárjuk és egy napon át 70 °C-on, 2,0-2,2 bar nyomáson keverjük. A reakcióelegyet egyébként változatlan körülmények között egy éjjelen át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Hab alakjában 700 mg cím szerinti (2R)-1-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1 H-indol-3-il-metil)-4[[5-(dimetil-amino-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazint kapunk.
Sóképzés céljából 680 mg cím szerinti vegyületet 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1,5 ml 1,5 n izopropanolos hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet magasvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot, 2*20 ml, felvesszük és ismét szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 10 ml metil-tercier-butil-éterben szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, 3*10 ml metiltercier-butil-éterrel mossuk és magasvákuumban szá5 rítjuk. Amorf szilárd anyag alakjában 670 mg (2R)1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-( 1 H-indol-3-il-metil)-4-[[5-(dimetil-amino-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazin-dihidroklorid-dihidrát-sót kapunk. A terméket elemi analízissel azonosítjuk.
5-7. példák
A 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket az 1-4. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. Az „a jelölés azt jelenti, hogy R2 és R3 a nitro15 génatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, a korábbiakban (lásd 4. oldal) megadott (a) képletű gyűrűs csoportot képez (ahol R4, R5, A és n jelentése a 3. táblázatban megadott).
3. táblázat
| Példa sorszáma | Indolil-piperazin C-2 konfigurációja | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A | Π |
| 5. | R | H | Et | Et | - | - | - | - |
| 6. | R | H | i-Pr | i-Pr | - | - | - | - |
| 7. | S | H | a | H | H | O | 2 |
A 3. táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: i-Pr=izopropil; Et=etil.
8-65. példák
A 4. táblázatban feltüntetett vegyületeket automatizált eljárással állítjuk elő.
0,03 millimól, az 1. példa B. szintézisút 1. bekezdé- 35 se szerint előállított, (IV) általános képletű (2R)-1-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(1H-indol-3-il-metil)-4(4-azido-2-butin-1-il)-piperazin és 1 ml etil-acetát oldatát 0,03 millimól (V) általános képletű szekunder amin 1 ml etil-acetáttal képezett oldatával reagáltatjuk. 40 A reakcióelegyet 3 ml etil-acetáttal hígítjuk, nitrogén alá helyezzük és 6 órán át 70 °C-on keverjük. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás úton határozzuk meg. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékból HPLC-vizsgálat és a tisztaság automatikus tömegspektroszkópiával történő meghatározása céljából további tisztítás nélkül mintát veszünk.
A 4. táblázatban feltűntetett vegyületeket a fenti automatizált előállítási eljárással állítjuk elő. A 4. táblázatban feltüntetett valamennyi vegyületben a piperazingyűrűnek az indolil-metil-csoportot hordozó 2-es szénatomja R-konfigurációjú. Az „a” jelölés azt jelenti, hogy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, a korábbiakban (lásd 4. oldal) megadott (a) képletű gyűrűs csoportot képez (ahol R4, R5, A és n jelentése a 4. táblázatban megadott).
4. táblázat
További (I) általános képletű vegyületek
| Példa sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A | n |
| 8. | H | c-C6Hn | Me | - | - | - | - |
| 9. | H | a | H | H | HC= | 1 | |
| 10. | H | a | 2-Me | 5-Me | CH2 | 1 | |
| 11. | H | a | 4-Me | H | N(R4) | 2 | |
| 12. | H | a | 4-Bzl | H | N(R4) | 2 | |
| 13. | H | a | 3-Me | 5-Me | O | 2 | |
| 14. | H | a | 4-(-O-(CH2)2-0-)-4 | CR4R5 | 2 |
HU 226 687 Β1
4. táblázat (folytatás)
| Példa sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A | n |
| 15. | H | a | H | H | ch2 | 2 | |
| 16. | H | a | 3-COOEt | H | ch2 | 2 | |
| 17. | H | a | 4-(piridil-2) | H | N(R4) | 2 | |
| 18. | H | —(CH2)2-(piridil-2) | Me | - | - | - | - |
| 19. | H | a | 4-(piperidinil-1) | H | CHR4 | 2 | |
| 20. | H | 1-Me-(piperidinil-4) | Me | - | - | - | - |
| 21. | H | -<CH2)2-NMe2 | Me | - | - | - | - |
| 22. | H | -(CH2)3-NMe2 | Me | - | - | - | - |
| 23. | H | a | 2-(piridil-3) | H | CH2 | 1 | |
| 24. | H | -CH2-(piridil-3) | Me | - | - | - | - |
| 25. | H | —CH2-(piridil-4) | Et | - | - | - | - |
| 26. | H | i-Pr | t-Bu | - | - | - | - |
| 27. | H | a | (2S)-COOt-Bu | H | ch2 | 1 | |
| 28. | H | a | 4-(pirrolidinil-1) | H | CHR4 | 2 | |
| 29. | H | a | 2-(CH2)4-3 | ch2 | 2 | ||
| 30. | H | a | 2-(=CH-CH=CH-CH=)-3 | =C= | 2 | ||
| 31. | H | Bzl | i-Pr | - | - | - | - |
| 32. | H | i-Bu | i-Bu | - | - | - | - |
| 33. | H | c-C6Hii | c-C6Hi.| | - | - | - | - |
| 34. | H | a | (2S)-CHz-(pirrolidinil-1) | H | ch2 | 1 | |
| 35. | H | a | 4-CH(CH3)-Phe | H | N(R4) | 2 | |
| 36. | H | a | 4-CH2-C(O)OEt | H | N(R4) | 2 | |
| 37. | H | a | 4-(CH2)2Phe | H | N(R4) | 2 | |
| 38. | H | a | 4-(pirimidil-2) | H | N(R4) | 2 | |
| 39. | H | a | 4-(pirazolil-2) | H | N(R4) | 2 | |
| 40. | H | -CHz-C(O)OEt | -CH2-C(O)OEt | - | - | - | - |
| 41. | H | t-Bu | Me | - | - | - | - |
| 42. | H | a | 4-c-C6H11 | H | N(R4) | 2 | |
| 43. | H | a | 4-Me | H | N(R4) | 3 | |
| 44. | H | -(CH2)2-[3,4- Di(OMe)-Phe] | Me | - | - | - | - |
| 45. | H | a | 4-i-Pr | H | N(R4) | 2 | |
| 46. | H | a | 4-(CH2)2-(morfolinil-1) | H | N(R4) | 2 | |
| 47. | H | a | (2R)-CH20me | (5R)-CH2OMe | ch2 | 1 | |
| 48. | H | -CH2-(furanil-2) | ~(CH2)2C(O)OEt | - | - | - | - |
| 49. | H | a | 4-[(2-OMe)-Phe] | H | CHR4 | 1 | |
| 50. | H | a | 4-Bzl | H | N(R4) | 3 | |
| 51. | H | a | 4-(4-F-Bzl) | H | N(R4) | 2 | |
| 52. | H | a | 4-CH2-c-C6H11 | H | N(R4) | 2 | |
| 53. | H | a | 4-Phe | H | CHR4 | 2 | |
| 54. | H | -(CH2)2-Phe | Me | - | - | - | - |
| 55. | H | a | 2-Me | H | ch2 | 1 | |
| 56. | H | -(CH2)2-O-(4-CI- Phe) | Me | - | - | - | |
| 57. | H | Me | - | - | - |
HU 226 687 Β1
4. táblázat (folytatás)
| Példa sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A | n |
| 58. | H | dodekahidro-1H- karbazolil-1- | Me | - | - | - | - |
| 59. | H | -CH2-(3-Me-piridil-2) | Me | - | - | - | - |
| 60. | H | a | 2-CH2-NEt2 | H | CH2 | 2 | |
| 61. | H | a | 3-Phe | 3-Me | ch2 | 2 | |
| 62. | H | a | 4-(6-Me-piridil-2) | H | N(R4) | 2 | |
| 63. | H | a | 4-CH2-piridil-4) | H | N(R4) | 2 | |
| 64. | H | a | 4-(CH2)3-(pirrolidinil-1) | H | N(R4) | 2 | |
| 65. | H | a | 4-(3-Me-Bzl) | H | N(R4) | 2 |
A 4. táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
c=ciklo; Me=metil; Et=etil; Phe=fenil; Bzl=benzil; i-Pr=izopropil; i-Bu=izobutil; t-Bu=tercier-butil.
66. példa (2R)-1-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil]-2-(1H-indol3- il-metil)-4-[[5-(morfolino-metil)-2H-1,2,3-triazol4- il]-metil]-plperazint tartalmazó kapszulák Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
| (2R)-1-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil]- | |
| 2-(1H-indol-3-il-metil)-4-[[5-( morfolino- | |
| metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazin 20 | |
| Kukoricakeményítő | 60 |
| Tejcukor | 300 |
| Etil-acetát | q.s. |
| A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és tejcukrot az etil-acetát segítségével homogén pasztaszerű keverékké dolgozzuk el. A pasztát aprítjuk, a képződő granulátumot megfelelő tálcán szétterítjük, és az oldószer eltávolítása céljából 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot aprítjuk és keverőberendezésben az alábbi | |
| segédanyagokkal összekeverjük. Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| Talkum | 5 mg |
| Magnézium-sztearát | 5 mg |
| Kukoricakeményítő | 9 mg |
A keveréket 400 mg űrtartalmú (0 kapszulanagyságú) kapszulákba töltjük.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek [mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített,5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport, amely adott esetben egy-két kettős kötést tartalmazhat; a (hetero)fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, amelynek a kis szénatomszámú alkillánca adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy spiro(4-5 szénatomos alkilén)-csoporttal helyettesítve lehet; vagy.a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; ésR3 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, vagy adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített és 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, valamely (a) általános képletű gyűrűs csoportot képez; aholA jelentése nitrogénatom, oxigénatom, metiléncsoport vagy metilidéncsoport, amelyben a kettős kötés az (a) csoport 3-helyzetében levő szomszédos szénatommal együtt van képezve;n jelentése 1-3;R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkilés/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenilcsoport; a (hetero)fenilgyűrűben adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, amelynek a kis szénatomszámú alkillánca adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve le12HU 226 687 Β1 hét; 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagy 5-6 gyűrűatomot magában foglaló ciklo(hetero)alkilcsoportot tartalmazó ciklo(hetero)alkil-kis szénatomszámú alkilcsoport; ésR5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; vagyR4 és R® együtt az „alcsoport egyik szénatomjához kapcsolódó spiroetilén-dioxi-csoportot, az „alcsoport két szomszédos atomjához kapcsolódó 3-4 szénatomos alkiléncsoportot, vagy az „alcsoport két szomszédos szénatomján keresztül anellált fenilcsoportot képez; vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidingyűrűt képez, amely két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó négy szénatomos alkiléncsoporttal helyettesítve van] és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekbenR1 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; adott esetben egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; a heterofenilgyűrűben adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített heterofenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; vagy a fenilgyűrűben egy vagy két kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(2—4 szénatomos alkil)-csoport; ésR3 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 egyidejűleg nem képviselhet izobutilcsoportot; vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, „a” általános képletű gyűrűs csoportot képez; ahol n értéke 1-3, azzal a feltétellel, hogy n értéke 2 vagy
- 3, ha R4 és R® jelentése hidrogénatom és A egyidejűleg metiléncsoportot képvisel;R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; adott esetben egy kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenilcsoport; adott esetben a (hetero)fenilgyűrűben egy halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagy 5-6 gyűrűatomot magában foglaló ciklo(hetero)alkilcsoportot tartalmazó ciklo(hetero)alkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; ésR® jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy R4 és R® nem kapcsolódhat az „a” általános képletű csoport ugyanahhoz a gyűrűatomjához; vagyR4 és R® együtt az „a” általános képletű csoport egyik szénatomjához kapcsolódó spiroetilén-dioxi-csoportot, vagy az „a” általános képletű csoport két szomszédos gyűrűatomjához kapcsolódó 3-4 szénatomos alkiléncsoportot képez.3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperazingyűrűnek az 1H-indol-3-il-metil-csoportot hordozó 2-es helyzetű szénatomja R-konfigurációjú.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az adott esetben jelen levő „a” általános képletű csoport jelentése R4 és R® által helyettesített pirrolidingyűrű, mimellett R4 és R® egyidejűleg nem képviselhet hidrogénatomot; vagy az „a” általános képletű csoport jelentése R4 és R® által helyettesített 2,5-dihidropirrol-, piperidin-, piperazin-, morfolin- vagy diazepangyűrű.
- 5. A 4. igénypont szerinti (2R)-1-[3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil]-2-(1 H-indol-3-il-metil)-4-[[5-(morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazin.
- 6. Az 5. igénypont szerinti (2R)-1-[3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil]-2-(1H-indol-3-il-metil)-4-[[5-(morfolinometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-metil]-piperazin-dihidroklorid.
- 7. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
- 8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek [mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport, amely adott esetben egy-két kettős kötést tartalmazhat; a (hetero)fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, amelynek a kis szénatomszámú alkillánca adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy spiro(4-5 szénatomos alkilén)-csoporttal helyettesítve lehet; vagy a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)csoport; ésR3 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, vagy adott esetben egy vagy két kis szénatomszá13HU 226 687 Β1 mú alkilcsoporttal helyettesített és 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, valamely (a) általános képletű gyűrűs csoportot képez; aholA jelentése nitrogénatom, oxigénatom, metiléncsoport vagy metilidéncsoport, amelyben a kettős kötés az (a) csoport 3-helyzetében levő szomszédos szénatommal együtt van képezve;n jelentése 1-3;R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkifés/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenilcsoport; a (hetero)fenilgyűrűben adott esetben egy vagy két halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített (hetero)fenil-kis szénatomszámú alkilcsoport, amelynek a kis szénatomszámú alkillánca adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet; 5-6 gyűrűatomot tartalmazó ciklo(hetero)alkilcsoport; vagy 5-6 gyűrűatomot magában foglaló ciklo(hetero)alkilcsoportot tartalmazó ciklo(hetero)alkil-kis szénatomszámú alkilcsoport; ésR5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; vagyR4 és R5 együtt az „alcsoport egyik szénatomjához kapcsolódó spiroetilén-dioxi-csoportot, az „alcsoport két szomszédos atomjához kapcsolódó 3-4 szénatomos alkiléncsoportot, vagy az „alcsoport két szomszédos szénatomján keresztül anellált fenilcsoportot képez; vagyR2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidingyűrűt képez, amely két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó négy szénatomos alkiléncsoporttal helyettesítve van] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott, és az adott esetben jelen levő reakcióképes csoportok megfelelő védőcsoportokkal védve vannak); vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol R1 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott, és az adott esetben jelen levő reakcióképes csoportok megfelelő védőcsoportokkal védve vannak), és az adott esetben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
- 9. A (IV) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10036818A DE10036818A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0102931D0 HU0102931D0 (en) | 2001-09-28 |
| HUP0102931A2 HUP0102931A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0102931A3 HUP0102931A3 (en) | 2003-07-28 |
| HU226687B1 true HU226687B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=7650544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102931A HU226687B1 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-11 | N-(triazolylmethyl)-piperazine derivatives with neurokinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407106B1 (hu) |
| EP (1) | EP1176144B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002053577A (hu) |
| KR (1) | KR100924405B1 (hu) |
| CN (1) | CN1167698C (hu) |
| AR (1) | AR028743A1 (hu) |
| AT (1) | ATE244716T1 (hu) |
| AU (1) | AU779318B2 (hu) |
| BR (1) | BR0103048A (hu) |
| CA (1) | CA2354213C (hu) |
| CZ (1) | CZ301695B6 (hu) |
| DE (2) | DE10036818A1 (hu) |
| DK (1) | DK1176144T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ3119A1 (hu) |
| ES (1) | ES2201007T3 (hu) |
| HK (1) | HK1042699A1 (hu) |
| HU (1) | HU226687B1 (hu) |
| IL (1) | IL144299A (hu) |
| IN (1) | IN191021B (hu) |
| NO (1) | NO323233B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ513041A (hu) |
| PL (1) | PL210436B1 (hu) |
| PT (1) | PT1176144E (hu) |
| RU (1) | RU2288918C2 (hu) |
| SK (1) | SK284802B6 (hu) |
| TW (1) | TWI304403B (hu) |
| UA (1) | UA73728C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105737B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA77515C2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-12-15 | Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity | |
| PT1501808E (pt) * | 2002-04-26 | 2008-09-26 | Lilly Co Eli | Antagonistas de receptores taquiquininas |
| AR039329A1 (es) * | 2002-04-26 | 2005-02-16 | Lilly Co Eli | Derivados de triazol, antagonistas de receptor de taquicinina |
| US20060160794A1 (en) * | 2003-06-12 | 2006-07-20 | Amegadzie Albert K | Tachykinin receptor antagonists |
| US20070082905A1 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-12 | De Vries Michiel H | Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same |
| BRPI0613881A2 (pt) * | 2005-07-25 | 2011-02-15 | Hoffmann La Roche | derivados de triazol substituìdo e seu uso como antagonistas de receptor de neuroquinina 3 |
| PE20081229A1 (es) * | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| EP2129381A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-12-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
| EP2467159A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy |
| DK2729147T3 (en) | 2011-07-04 | 2017-12-18 | Irbm - Science Park S P A | NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA |
| RU2020131446A (ru) | 2018-02-26 | 2022-03-28 | Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. | Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли |
| EP4117673A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Treatment of stem cell deficiency |
| CN115184498B (zh) * | 2022-07-15 | 2023-02-21 | 山东京卫制药有限公司 | N-Boc-哌嗪中有关物质哌嗪的检测方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111730A (en) | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5883098A (en) | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| HUP9900822A3 (en) * | 1995-05-25 | 1999-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and method for treating tachykinin-mediated diseases |
| GB9513118D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP0873320B1 (en) * | 1995-12-18 | 2002-06-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists |
| KR100458346B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2005-06-21 | 듀파 인터내셔날 리서치 베 파우 | 피페라진및피페리딘화합물 |
| AUPO735997A0 (en) * | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE19824865A1 (de) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | Neue Harnstoffderivate |
| DE59814233D1 (de) * | 1997-08-27 | 2008-07-03 | Solvay Pharm Gmbh | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten |
| ES2162731B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-02-16 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10036818A patent/DE10036818A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-23 CZ CZ20011813A patent/CZ301695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 SK SK757-2001A patent/SK284802B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 AR ARP010102959A patent/AR028743A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-10 CN CNB011228261A patent/CN1167698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 HU HU0102931A patent/HU226687B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 TW TW090117136A patent/TWI304403B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 IL IL14429901A patent/IL144299A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 ZA ZA200105737A patent/ZA200105737B/xx unknown
- 2001-07-16 IN IN672MU2001 patent/IN191021B/en unknown
- 2001-07-18 NZ NZ513041A patent/NZ513041A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 KR KR1020010043215A patent/KR100924405B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 AT AT01117433T patent/ATE244716T1/de active
- 2001-07-19 DK DK01117433T patent/DK1176144T3/da active
- 2001-07-19 ES ES01117433T patent/ES2201007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 DE DE50100358T patent/DE50100358D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 PT PT01117433T patent/PT1176144E/pt unknown
- 2001-07-19 EP EP01117433A patent/EP1176144B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 JP JP2001224792A patent/JP2002053577A/ja active Pending
- 2001-07-26 CA CA2354213A patent/CA2354213C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU57675/01A patent/AU779318B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 BR BR0103048-5A patent/BR0103048A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 RU RU2001121084/04A patent/RU2288918C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 UA UA2001075403A patent/UA73728C2/uk unknown
- 2001-07-27 NO NO20013709A patent/NO323233B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PL PL348946A patent/PL210436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 US US09/915,558 patent/US6407106B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-28 DZ DZ010054A patent/DZ3119A1/xx active
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104096A patent/HK1042699A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5827849A (en) | Cyclic dericatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| EP0459136B1 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| KR102534962B1 (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| EP1487821B1 (de) | Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen | |
| ES2225947T3 (es) | Ompuestos de azacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo. | |
| DE19952146A1 (de) | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US8765763B2 (en) | Substituted piperazines as CGRP antagonists | |
| KR20010043032A (ko) | 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체 | |
| US5376666A (en) | Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl | |
| EP1770086A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| HU226687B1 (en) | N-(triazolylmethyl)-piperazine derivatives with neurokinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2197789A1 (en) | Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising these compounds and processes for their preparation | |
| FI108726B (fi) | Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA3182325A1 (en) | Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| KR19990081093A (ko) | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| Matsuhisa et al. | Nonpeptide arginine vasopressin antagonists for both V1a and V2 receptors: Synthesis and pharmacological properties of 2-phenyl-4'-(2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine-1-carbonyl) benzanilide derivatives | |
| JP2023531495A (ja) | セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法 | |
| AU2007229063A1 (en) | Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| US11993603B2 (en) | Preparation for 6-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-based JAK kinase inhibitor and application thereof | |
| EP1318996B1 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists | |
| HU199455B (en) | Process for producing diazinylpiperidine derivatives of cyclic amides and imides | |
| WO2008022747A1 (en) | Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| US6458821B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |