PL210436B1

PL210436B1 - Nowe pochodne N-triazolilometylopiperazyny jako antagoniści akceptora neurokininy, lek zawierający te pochodne, sposób wytwarzania tych pochodnych oraz nowe pochodne piperazyno-N-butynoazydu stanowiące związki pośrednie

Info

Publication number: PL210436B1
Application number: PL348946A
Authority: PL
Inventors: Daniel Jasserand; Uwe Schön; Holger Sann; Reinhard Brückner; Christian Eeckhout
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2012-01-31
Also published as: CA2354213A1; AR028743A1; EP1176144A1; CZ301695B6; IL144299A; IN191021B; NO20013709D0; US6407106B1; SK284802B6; DE10036818A1; US20020065276A1; HU0102931D0; CZ20011813A3; NO20013709L; AU779318B2; NO323233B1; HUP0102931A3; AU5767501A; DZ3119A1; EP1176144B1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 2-indoilometylo-piperazyny, podstawionych na azocie podstawowego szkieletu piperazynowego resztą triazoilometylową, oddziałujących antagonistycznie w stosunku do receptora neurokininy. Wynalazek dotyczy następnie leków zawierających te nowe pochodne N-triazoliometylo-piperazyny. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych pochodnych piperazyny oraz produktów przejściowych tego sposobu.

Z opisu WO 98/57954 znane są już zwią zki o budowie podobnej do zwią zków wedł ug niniejszego wynalazku, dla których opisano ogólnie własności antagonistycznego oddziaływania w stosunku do tachykininy, neurokininy A lub także neurokininy B i które są w stanie wpływać na ośrodkowy układ nerwowy (= ZNS).

W opisie EP 0 899 270 A1 opisane został y pochodne 2-indoilometylo-piperazyny o innym wzorze podstawienia w stosunku do związku według niniejszego wynalazku, które wykazują własności antagonistyczne w stosunku do receptora neurokininy.

Ponadto z opisu EP 0 655 442 A1 znane są dalsze pochodne 2-indoilometylo-piperazyny o innym wzorze podstawienia w stosunku do związku według niniejszego wynalazku, które wykazują własności oddziaływania antagonistycznego w stosunku do tachykininy, neurokininy A lub neurokininy B i dla których przewidywano, że nadają się do wpływania na ośrodkowy układ nerwowy.

U podstaw opracowania wynalazku leż ało zadanie oddania do dyspozycji nowych substancji czynnych o własnościach antagonistycznych w stosunku do receptora neurokininy (= NK) i o polepszonym profilu działania, które nadają się zwłaszcza do leczenia zaburzeń obwodowych, takich jak zaburzenia czynnościowe i zapalne przewodu żołądkowo-jelitowego.

Niespodziewanie obecnie stwierdzono, że pewna grupa nowych pochodnych N-triazoilometylo-piperazyny odznacza się specyficznymi własnościami antagonistycznymi w stosunku do receptora NK-1 a jej działanie obejmuje korzystnie obszar obwodowy. Dzięki temu grupa związków według wynalazku okazuje się być szczególnie odpowiednia do leczenia zaburzeń obwodowych wywołanych przez NK-1, zwłaszcza do leczenia zaburzeń czynnościowych i zapalnych przewodu żołądkowo-jelitowego.

Przedmiotem wynalazku są więc nowe pochodne N-triazolilometylopiperazyny jako antagoniści akceptora neurokininy o ogólnym wzorze I

w którym:

₁

R¹ oznacza wodór lub C1-C4-alkil, ₂

R² oznacza C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu, zawierający ewentualnie 1 lub 2 wiązań podwójnych, podstawiony ewentualnie jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilera i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub tlenu, fenylo-C1-C4-alkil podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom wę gla pierś cienia jest zastą piony przez atom azotu lub oznacza fenylo-C1-C4-alkoksyl, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i

R³ oznacza C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil lub cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierś cieniu, lub

PL 210 436 B1

R² oraz R³ wspólnie z azotem, z którym są związane tworzą grupę cykliczną o wzorze a,

w którym

A oznacza azot, tlen, metylen lub metyliden, którego podwójne wiązanie utworzone jest wspólnie z sąsiadującym atomem węgla w pozycji 3 grupy a n oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3

R⁴ oznacza wodór, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, fenyl podstawiony ewentualnie jedno lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu, fenylo-(C1-C4) alkil, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu i którego łańcuch C1-C4-alkilowy podstawiony jest ewentualnie jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia jest zastąpionych przez atom azotu, lub cykloalkilo-C1-C4-alkil, którego grupa cykloalkilowa zawiera 5 - 6 atomów w pierścieniu, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy wę gla pierś cienia jest zastą pionych przez atom azotu i/lub tlenu i

R⁵ oznacza wodór, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, lub 45

R⁴ oraz R⁵ razem oznaczają układ spiroetylenodioksy związany z węglem grupy a, C3-C4-alkilen związany z dwoma sąsiednimi atomami grupy a lub fenyl skondensowany z dwoma sąsiednimi atomami węgla grupy a, lub

R² oraz R³ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynowy, który jest dwukrotnie podstawiony przez C4-alkilen związany każdorazowo z dwoma sąsiednimi atomami węgla, oraz fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami.

Korzystnymi nowymi pochodnymi o ogólnym wzorze I, wyżej podanym, są związki w których:

R¹ oznacza wodór, ₂

R² oznacza C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu, podstawiony ewentualnie jednokrotnie C1-C4-alkilem i w którym ewentualnie 1 atom wę gla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub tlenu, fenylo-C1-C4-alkil podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub oznacza fenylo-C2-C4-alkil, podstawiony w pierścieniu fenylowym jednokrotnie lub dwukrotnie C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i

2 3

R³ oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, z tym zastrzeżeniem, że R² i R³nie oznaczają równocześnie izobutylu lub

R² oraz R³ wspólnie z azotem, z którym są związane tworzą grupę cykliczną o wzorze a, w którym

N oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3, z tym zastrzeż eniem, ż e n oznacza 2 lub 3 o ile oba i R⁴ ₅ i R⁵ oznaczają wodór a A równocześ nie oznacza metylen,

R⁴ oznacza wodór, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, fenyl podstawiony ewentualnie jednokrotnie C1-C4-alkilem lub C1-C4-alkoksylem w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia zastąpione są przez atom azotu, fenylo-C1-C4-alkil, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu, cykloalkil z 5 - 6 atomami w pierścieniu i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu lub cykloalkilo-C1-C4-alkil, którego grupa cykloalkilowa zawiera 5 - 6 atomów węgla w pierścieniu, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu i/lub tlenu

4 5

R⁵ oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil z tym, że R⁴ i R⁵ nie są przyłączone do tego samego atomu pierścienia grupy a lub

PL 210 436 B1

R⁴ oraz R⁵ razem oznaczają układ spiroetylenodioksy związany z węglem grupy a lub C3-C4-alkilen związany z dwoma sąsiednimi atomami grupy a.

Korzystnie w związkach o ogólnym wzorze I węgiel C-2 pierścienia piperazynowego noszący na sobie resztę 1H-indol-3-ilometylową ma konfigurację R.

Korzystnie w nowych pochodnych o ogólnym wzorze I istniejąca ewentualnie grupa a oznacza pirolidynę podstawioną przez R⁴ i R⁵, przy czym obydwa R⁴ i R⁵ nie oznaczają równocześnie wodoru lub oznacza podstawiony każdorazowo przez R⁴ i R⁵ 2,5-dihydropirol, piperydynę, piperazynę, morfolinę lub diazepan.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyna oraz dichlorowodorek (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyny.

Przedmiotem wynalazku jest również lek zawierający substancję czynną oraz zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki, charakteryzujący się tym, że zawiera farmakologicznie skuteczną ilość nowej pochodnej o ogólnym wzorze I wyżej określonej.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogólnym wzorze I scharakteryzowany dalej oraz produkty pośrednie tego sposobu.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o ogólnym wzorze IV

Jeśli w związkach o wzorze I podstawniki oznaczają lub zawierają grupy C1-C4-alkilowe lub C1-C4-alkoksylowe, mogą to być grupy prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Jeśli podstawniki zawierają chlorowiec, w grę wchodzą w szczególności fluor, chlor lub brom, korzystnie fluor lub chlor.

Jeśli podstawniki w związku o wzorze I oznaczają lub zawierają cykloalkil, może on oznaczać czysty pierścień karbocykliczny lub stanowić pierścień karbocykliczny, w którym każdorazowo 1 - 2 atomy węgla w pierścieniu zastąpione zostało azotem lub tlenem. Jeśli podstawniki w związku o wzorze I oznaczają lub zawierają fenyl, może on stanowić zarówno fenyl jak też fenyl, w którym każdorazowo 1 - 2 atomy węgla w pierścieniu zastąpione zostało azotem.

R¹ oznacza korzystnie wodór. O ile R¹ oznacza C1-C4-alkil, korzystnie jest to metyl.

R² oznacza korzystnie alkil-(C1-C4), w szczególności metyl, etyl, izopropyl lub t-butyl; di-(C1-C4)-alkiloamino-(C1-C4)alkil, w szczególności oznacza dimetyloaminoetyl lub dimetyloamino-n-propyl; (C1-C4)-alkoksykarbonylo-(C1-C4)-alkil, w szczególności oznacza etoksykarbonylometyl; cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu, podstawiony ewentualnie jednokrotnie (C1-C4)-alkilem, w szczególności jest podstawiony metylem, zwłaszcza ewentualnie podstawiony cyklopentyl, cykloheksyl lub piperydynyl; fenylo-(C1-C4)-alkil, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno lub dwukrotnie (C1-C4)-alkilem, zwłaszcza jest podstawiony metylem, lub (C1-C4)-alkoksylem, zwłaszcza metoksylem, w szczególności ewentualnie podstawiony pirydyl; lub fenylo-C2-C4-alkil podstawiony w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie (C1-C4)-alkilem, zwłaszcza metylem, lub (C1-C4)-alkoksylem, zwłaszcza metoksylem.

R³ oznacza korzystnie (C1-C4)-alkil, w szczególności metyl, etyl lub izopropyl; lub (C1-C4)-alkoksykarbonylo-(C1-C4)-alkil, w szczególności etoksykarbonylometyl.

Korzystne są takie związki o wzorze I, w których R² i R³ nie oznaczają równocześnie izobutylu.

O ile R² i R³ wspólnie z azotem, z którym są związane tworzą grupę o wzorze a, R⁴ stanowi korzystnie wodór, (C1-C4)-alkil, w szczególności metyl lub izopropyl; (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkil, w szczególnoś ci oznacza metoksymetyl; (C1-C4)alkoksykarbonylo(C1-C4)-alkil, w szczególnoś ci oznacza etoksykarbonylometyl; di-(C1-C4)-alkiloamino (C1-C4)-alkil, w szczególności oznacza dimetyloaminoetyl; fenyl podstawiony ewentualnie jednokrotnie (C1-C4)-alkilem, jest podstawiony zwłaszcza metylem, lub (C1-C4)-alkoksylem, w szczególności metoksylem, w szczególności ewentualnie podstawiony fenyl, pirydyl, pirymidyl lub pirazolil; fenylo-(C1-C4)-alkil podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie chlorowcem, (C1-C4)-alkilem, jest podstawiony zwłaszcza metylem, lub (C1-C4)-alkoksylem, zwłaszcza metoksylem, w szczególności ewentualnie podstawiony benzyl lub pirydylo(C1-C4)-alkil; cykloalkil z 5 do 6 atomami węgla w pierścieniu, w szczególności cykloheksyl, pirolidynyl lub piperydynyl; lub też cykloalkilo-(C1-C4)-alkil, którego pierścień cykloalkilowy wykazuje 5 do 6 atomów węgla w pierścieniu, w szczególności pirolidynylo-C1-C2-alkil, morfolinoetyl lub cykloheksylometyl.

W przypadku ewentualnie istniejącej grupy o wzorze a, R⁵ oznacza korzystnie wodór; C1-C4-alkil, w szczególności metyl; lub (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkil, w szczególności metoksymetyl.

Korzystne są takie związki o wzorze I, w których w przypadku istniejącej ewentualnie grupy o wzorze a, R⁴ i R⁵ nie są związane z tym samym atomem grupy a, z wyjątkiem korzystnych związków

PL 210 436 B1 o wzorze I, w których R⁴ i R⁵ wspólnie z jednym atomem węgla z grupy a oznaczają związaną grupę spiroetylenodioksy.

Korzystne są także związki o wzorze I, w których R⁴ i R⁵ oznaczają C3-C4-alkilen związany z dwoma są siednimi atomami pierś cienia grupy a.

W przypadku ewentualnie istniejącej grupy o wzorze a, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3. O ile oba R⁴ i R⁵ oznaczają wodór a A równocześnie oznacza metylen, n wynosi korzystnie 2 lub 3.

Podstawniki R⁴ i R⁵ z grupy a, ogólnie mogą być związane z dowolnym atomem pierścienia grupy, włączywszy w to atom pierścienia utworzony przez A, który nie oznacza tlenu.

O ile atom pierścienia grupy a podstawiony jest R⁴ lub R⁵, to te podstawniki R⁴ i R⁵ znajdują się na miejscu atomów wodoru występujących w innym wypadku na tym samym miejscu tak, że pozostają zachowane takie same wartościowości wiązań atomów pierścienia grupy a.

O ile A oznacza metyliden, to to podwójne wiązanie korzystnie utworzone jest z są siednim atomem węgla znajdującym się w pozycji 3 grupy a, który w tym wypadku tworzy także grupę metylidenową.

Związki o wzorze I oraz ich sole addycyjne można wytworzyć poddając reakcji: a) związek o ogólnym wzorze II w którym R¹ posiada znaczenie podane wyżej, ze związkiem o ogólnym wzorze III, w którym R² i R³ posiadają znaczenie podane wyżej i w którym ewentualnie istniejące grupy reaktywne są blokowane przez odpowiednie grupy ochronne, lub też b) poddając reakcji związek o ogólnym wzorze IV w którym R¹ posiada znaczenie podane wyż ej, ze zwią zkiem o ogólnym wzorze wzór w którym

R² i R³ posiadają znaczenie podane wyżej i w którym ewentualnie istniejące grupy reaktywne są blokowane przez odpowiednie grupy ochronne, i ponownie odszczepiając ewentualnie istniejące grupy ochronne a następnie, w przypadku potrzeby, otrzymany związek o wzorze I przeprowadzając w sól addycyjną z kwasem lub też przeprowadzając sól addycyjną z kwasem w wolny związek o wzorze I.

Według wariantu sposobu a), w celu otrzymania związku o wzorze I, można poddawać reakcji drugorzędową funkcyjną grupę aminową podstawionej pochodnej piperazyny o wzorze II z N,N-dipodstawioną azydobutynoaminą o wzorze III. Reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, przykładowo octan etylu lub dimetyloformamid (DMF), lub korzystnie w mieszaninie takich rozpuszczalników. Szczególnie korzystna jest mieszanina z octanu etylu i DMF.

Odpowiednie temperatury reakcji leżą między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika względnie mieszaniny rozpuszczalników. O ile stosuje się związki o wzorze III, które wykazują dodatkowe grupy funkcyjne reaktywne w warunkach reakcji, to te dodatkowe grupy funkcyjne celowo blokuje się znanymi grupami ochronnymi.

Odpowiednie grupy ochronne, które wprowadza się znanymi sposobami i później w znany sposób dają się odszczepić znane są przykładowo z publikacji J. A. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Presss, 1973 lub z T. W. Green i P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley and Sons, 1991.

Fachowiec może każdorazowo wybrać odpowiednie grupy ochronne za pomocą rutynowych sposobów.

Związki o wzorze II i ich postaci stereoizomerowe są znane z opisu EP 0 655 442 A1 i mogą zostać wytworzone opisanymi tam sposobami lub analogicznie do opisanych tam sposobów.

Związki o wzorze III można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze VI w którym R² i R³ posiadają znaczenia podane wyżej a Y oznacza ulatniająca się grupę dająca się odszczepić, z azydkiem metalu alkalicznego, korzystnie azydkiem sodu w sposób znany sam przez się dla tworzenia wiązania azydkowego. Jako lotne grupy Y wchodzą w grę, w szczególności, chlorowiec, korzystnie chlor lub też grupy sulfonyloksy, które tworzą dobre grupy lotne, przykładowo grupy (niżej)alkanosulfonyloksy, takie jak metanosulfonyloksy lub ewentualnie grupy benzylosulfonyloksy podstawione ewentualnie w pierścieniu przez chlorowiec lub niższy alkil, takie jak grupa p-toluilosulfonyloksy.

Związki o wzorze VI można wytworzyć poddając reakcji w znany sposób związek o wzorze V ze związkiem o wzorze ogólnym VII, w którym Y posiada wyż ej podane znaczenie. Otrzymane zwią zki o wzorze VI moż na jeszcze pożądanie oczyszczać. W celu oczyszczenia, związki o wzorze VI można przeprowadzić przykładowo

PL 210 436 B1 w odpowiednie sole, takie jak szczawiany i oczyszczać sposobem krystalizacji, znanym sam przez się. Wyżej wymienione sole związków o wzorze VI można także stosować bezpośrednio do dalszych reakcji.

Drugorzędowe aminy o wzorze V są znane jako takie. Związki o wzorze VII są także znane jako takie. Korzystnie, jako związek o wzorze VII można stosować 1,4-dichloro-2-butyn.

Według wariantu sposobu b), w celu otrzymania związku o wzorze I, można poddawać reakcji piperazyno-N-butynoazyd o wzorze IV z drugorzędową aminą o wzorze V. Reakcje można przeprowadzić znanymi sposobami, przykładowo sposobami znanymi z publikacji K. Banert, Chemische Berichte, 122 (1989) 1963-1967 lub sposobami analogicznymi do nich, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak octan etylu lub eter, przykładowo tetrahydrofuran (= THF) lub dioksan. O ile jest to możliwe, w korzystnym wariancie wykonania można zastosować jako rozpuszczalnik samą drugorzędową aminę o wzorze V, przykładowo morfolinę. Odpowiednią temperaturę reakcji musi się wybrać w zależności od zastosowanej drugorzędowej aminy o wzorze V. O ile amina o wzorze V jest w temperaturze pokojowej ciekła lub stała, można pracować w temperaturach zwykle między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia zwykłego rozpuszczalnika, przykładowo do około 100°C. Jeśli stosuje się bardziej lotne aminy o wzorze V, przykładowo dimetyloaminę lub dietyloaminę, pracuje się celowo w niższych temperaturach, przykładowo między -78°C a -10°C i korzystnie pod zwiększonym ciśnieniem, przykładowo 1,5 do 3 barów. Reakcje pod zwiększonym ciśnieniem można prowadzić w znanych autoklawach.

Jeśli stosuje się aminy o wzorze V, które wykazują dodatkowe grupy funkcyjne reaktywne w warunkach reakcji, przykładowo drugą drugorzędową funkcyjną grupę aminową, czyli jeśli stosuje się piperazynę, to te dodatkowe grupy funkcyjne celowo blokuje się znanymi grupami ochronnymi.

Odpowiednie grupy ochronne, które można wprowadzić znanymi sposobami i później znowu znanymi sposobami je odszczepić, są znane przykładowo z publikacji wymienionych dla wariantu a). O ile jako aminę o wzorze V stosuje się piperazynę, jako grupa ochronna korzystna jest grupa t-butoksykarbonylowa. Fachowiec może rutynowymi sposobami wybrać każdorazowo odpowiednią grupę ochronną.

Związki o wzorze IV stanowią nowe związki, które nadają się jako produkty pośrednie do wytwarzania nowych substancji czynnych, przykładowo do wytwarzania związków o wzorze I. Związki o wzorze IV można wytworzyć poddając reakcji związki o wzorze ogólnym VIII, w którym R¹ i Y posiadają wyżej podane znaczenia, z azydkami metali alkalicznych, korzystnie azydkiem sodu w sposób znany dla tworzenia azydów.

Związki o wzorze VIII można wytworzyć, poddając reakcji związki o wzorze II ze związkami o wzorze VII w znany sposób.

Związki o wzorze I można w znany sposób wyizolować z mieszaniny reakcyjnej i oczyścić. Sole addycyjne z kwasami można w zwykły sposób przeprowadzić w wolne zasady i te zasady można ewentualnie w znany sposób przeprowadzić w dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami.

Jako fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze I wchodzą w grę ich sole z kwasami nieorganicznymi, przykładowo kwasem siarkowym, kwasami fosforowymi lub chlorowcowodorowymi, korzystnie kwasem chlorowodorowym lub z kwasami organicznymi, przykładowo niższymi alifatycznymi kwasami mono-, di lub trikarboksylowymi, takimi jak kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub z kwasami sulfonowymi, przykładowo kwasami (niżej)aklinosulfonowymi, jak kwas metanosulfonowy lub kwasami benzenosulfonowymi ewentualnie podstawionymi w pierścieniu benzenowym przez chlorowiec czy niższy alkil, takimi jak kwas p-toluenosulfonowy.

Korzystną solą związku o wzorze I jest dichlorowodorek (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyny, ponieważ jest stosunkowo dobrze rozpuszczalna w wodzie.

Związki o wzorze I zawierają w każdym przypadku jeden chiralny atom węgla, mianowicie atom wodoru noszący na sobie resztę 1H-indol-3-ilometylową w pozycji 2 głównego szkieletu piperazynowego. Związki o wzorze I mogą więc istnieć w wielu postaciach stereoizomerycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno mieszaninę izomerów optycznych jak też czyste izomeryczne związki o wzorze I. Korzystne są związki o wzorze I, w których reszta indolilometylowa znajduje się w pozycji 2R pierścienia piperazynowego. W przypadku, gdy podczas syntezy związku o wzorze I stosuje się mieszaninę izomerów optycznych związku wyjściowego, przykładowo związków o wzorze II lub związków o wzorze IV, otrzyma się także związki o wzorze I w postaci mieszaniny izomerów optycznych. Wychodząc z jednorodnych stereochemicznie postaci związku wyjściowego można otrzymać także jednorodnie stereochemicznie związki o wzorze I. Jednorodne optycznie związki o wzorze I można otrzymać

PL 210 436 B1 z mieszaniny izomerów optycznych w znany sposób, np. przez rozdzielenie chromatograficzne na chiralnych materiałach rozdzielających lub przez reakcję z odpowiednimi optycznie czynnymi kwasami, przykładowo kwasem winowym lub kwasem kamforo-10-sulfonowym i następcze rozdzielanie na optycznie czynne przeciwieństwa przez frakcjonującą krystalizację uzyskanej soli diastereoizomerycznej.

Pierścień 1,2,3-triazolowy w związkach o wzorze I może istnieć w wielu postaciach tautomerycznych, tak, że atom wodoru może być związany z różnymi atomami pierścienia 1,2,3-triazolowego. W ramach niniejszego wynalazku związki o wzorze I powinny obejmować wszystkie moż liwe tautomery pierścienia triazolowego.

Związki o wzorze I i ich sole addycyjne z kwasami wykazują własności antagonistyczne w stosunku do receptora neurokininy (= NK) i nadają się do leczenia stanów chorobowych u większych ssaków, zwłaszcza ludzi, u których neurokininy uczestniczą jako neurotransmitery.

Grupa związków według wynalazku odznacza się przy tym szczególnie korzystnym profilem działania, który odznacza się wysokim selektywnym powinowactwem do receptorów NK-1. Ponadto grupa związków według wynalazku odznacza się dobrą tolerancją w ciągu przedłużonego czasu podawania leku i stosunkowo dobrą dostępnością przy podawaniu doustnym.

Ze względu na ich profil działania oraz ich selektywny i odwracalny potencjał wiązania z receptorami NK-1, grupa związków według wynalazku nadaje się zwłaszcza do hamowania procesów, w których uczestniczy neurokinina wiążąca się z receptorami NK-1, taka jak substancja P. Dzięki temu związki te nadają się selektywnie do leczenia stanów chorobowych, w których uczestniczy substancja P. Substancja P, przykładowo, odgrywa rolę przy przekazywaniu sygnału bólu, przy wymiotach, zapaleniach neuronowych, zapaleniach pęcherza moczowego, chorobach zapalnych stawów i dolegliwościach astmatycznych. Ze wzgl ę du na oddział ywanie ukierunkowane w korzystny sposób na obszar obwodowy, profil działania związku nadaje się do wykorzystania w leczeniu patologicznych zaburzeń obwodowych, zwłaszcza do leczenia zaburzeń czynnościowych i zapalnych w przewodzie żołądkowe-jelitowym. Do zaburzeń czynnościowych nadających się do leczenia związkami według wynalazku zaliczają się w szczególności zaburzenia dolnego odcinka przewodu jelitowego znane jako „irritable bowel syndrom” (= IBS) lub zespół jelita drażliwego. Główne objawy IBS stanowią bóle dolnej części brzucha, które wydają się być spowodowane nadwrażliwością trzewnego doprowadzającego układu nerwowego i anomalia w oddawaniu stolca, zwłaszcza nienormalne przyspieszone przesuwanie się stolca w okrężnicy. Podwyższona trzewna wrażliwość na ból pod wpływem mechanicznych lub chemicznych podrażnień w przewodzie jelitowym prowadzi do tego, że pacjenci z IBS już przy fizjologicznym niewielkim rozciąganiu okrężnicy spowodowanym trawieniem, np. już przy niewielkim wydzielaniu się gazów i lekkim wzdęciu, którego u zdrowych ludzi prawie się nie zauważa, cierpią silne bóle trzewnowe. Do zaburzeń w przewodzie żołądkowo-jelitowym uwarunkowanych stanami zapalnymi, na które w korzystny sposób wpływają związki według wynalazku, należą choroby zapalne jelita cienkiego i grubego ogólnie zestawiane pod pojęciem IBD (= inflammatory bowel disease/choroby zapalne jelit), między innymi Colitis ulcerosa/zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna. Profil działania związków odznacza się stosunkowo dobrą dostępnością przy podawaniu doustnym, z korzystną selektywnością antagonistycznego oddziaływania w stosunku do receptorów neurokininy przy niepożądanych działaniach ubocznych zastosowań leczniczych ukierunkowanych zwłaszcza w obszarze obwodowym. W zakresach dawek blokujących receptor NK-1 w farmakologicznych badaniach testowych nie stwierdzono w tym wypadku żadnego sercowo-naczyniowego działania antagonistycznego dla wapnia. Ponadto można założyć dla związków według wynalazku, że nie występują żadne znaczniejsze działania uboczne ze strony centralnego układu nerwowego.

Opis metod badań farmakologicznych

Numery przykładów podane w badaniach farmakologicznych dla stosowanych badanych związków odnoszą się do przykładów wytwarzania opisanych dalej.

1. Oznaczenie siły wiązania substancji badanych z receptorami NK-1 in vitro.

Powinowactwo badanych substancji do ludzkich receptorów NK-1 mierzono in vitro. Oznaczano hamowanie wiązania fizjologicznej neurokininy (substancja P) na receptorach neurokininy-1.

Badania wiązania receptora prowadzono ze znaczoną [³H]-substancją P, jako ligandem. Do doświadczeń wiązania inkubowano różne próbki preparatów błony komórkowej komórek CHO (= komórki jajowe chińskiego chomika, chinese hamster oocytes), które eksprymowano ludzkim receptorem NK-1 („Accession Number” przynależny sekwencji kwasów nukleinowych = M74290; „Accession Number” przynależny sekwencji białek = P25103; por. Takeda Y.; Chou, K.B., Takeda, J.; Sachais, B. S.

i Krause, J. E.; Biochemical and Biophysical Research Communications, 179 (3) (1991) 1232 - 1240),

PL 210 436 B1 z roztworem znaczonego ligandu, przy czym wsady do inkubacji albo nie zawierały substancji badanej lub dodatek substancji badanej w różnych stężeniach. Następnie każdorazowo oddzielano od siebie ligandy związane w próbkach i wolne poprzez sączenie przez włókna szklane. Frakcję pozostałą na sączku wielokrotnie przemywano roztworem buforowym a następnie mierzono radioaktywność frakcji pozostałej na sączku za pomocą licznika beta-scyntylacyjnego.

Dla związków z przykładów 1 oraz 8 do 65 oznaczano każdorazowo powinowactwo do ludzkich receptorów NK-1 przez jednorazowy pomiar badanej substancji w stężeniu 10^-7 mola/l. Wszystkie wymienione wyżej substancje badane wykazują w tym modelu badania wypieranie substancji P, fizjologicznego ligandu receptora NK, w wielkości > 75%. Związki z przykładów 1, 8-15, 17-29, 34-47, 49-55, 57, 59-60 i 62-65 wykazują każdorazowo wypieranie > 90%.

Dla związków z przykładów 2 i 4 - 6, dla każdej substancji badanej, jako IC50, oznaczono stężenie, które powoduje połowę maksymalnego wypierania związanego ligandu. Z tych wyników wyliczono odpowiednie stałe inhibicji (wartość Ki) dla substancji badanej i podawano jako ujemny logarytm dziesiętny wartości Ki (wartość = pKi). Wartość pKi jest miarą powinowactwa badanej substancji do ludzkich receptorów NK-1. W tym modelu badania substancje badane pokazane w następującej tablicy 1 wykazują następujące wartości pKi

T a b l i c a 1

Powinowactwo substancji badanych do ludzkich receptorów NK-1

Nr przykładu	pKi
2	8,4
4	8,3
5	8,3
6	8,4

2. Oznaczenie czynnościowego antagonizmu w stosunku do NK-1 substancji badanych na wyizolowanej tkance ze świnek morskich in vitro

Antagonistyczne oddziaływanie badanych substancji w stosunku do receptora NK-1 mierzono in vitro na wyizolowanych preparatach pierścieniowych z aorty świnek morskich Pirbright-White utrzymywanych w natlenianym roztworze odżywczym. Oznaczano hamowanie przez substancje badane rozluźnienia napięcia preparatu aorty po stymulacji wywołanej przez substancję P stanowiącą agonistę NK-1.

W celu zmierzenia skurczu umięśnienia naczynia preparaty umocowywano na haku, związanym nicią z aparatem mierzącym siłę i rejestrowano każdorazowo skurcz na rejestratorze. Preparaty aorty tonizowano fenyloefryną/Phenylephrin. Następnie receptory NK-1 preparatu przed i po dodaniu substancji badanej pobudzano za pomocą 0,01 μmola substancji P, przez co wywoływano spadek napięcia. Spadek napięcia przed i po podaniu substancji badanej oznaczano ilościowo w procentach. Wyliczano skuteczne stężenie dla hamowania spadku napięcia o wielkości równej połowie maksymalnego (= EC50). Jako wielkości znamionowe podawano ujemny logarytm dziesiętny wartości EC50 (wartość = pEC50). Wartość pEC50 jest miarą czynnościowej aktywności badanej substancji w stosunku do receptorów NK-1.

W tym modelu badania substancje badane pokazane w następującej tablicy 2 wykazują następujące wartości pEC50:

T a b l i c a 2

Czynnościowy antagonizm w stosunku do NK-1 substancji badanych na izolowanych tkankach świnek morskich

Nr przykładu	pEC50
1	9,0
2	9,1
3	8,4
4	8,6
5	8,7
6	8,9

PL 210 436 B1

3. Oznaczanie antagonistycznego działania substancji badanych w stosunku do substancji P in vivo

W celu oznaczenia antagonistycznego działania substancji badanych w stosunku do substancji P, jako standardowy model badawczy zastosowano skutki farmakologiczne w stosunku do przejściowego niedociśnienia u świnek morskich wywołanego substancją P spowodowanego podawaniem dożylnym (=i.v.) substancji P. Oznaczano działanie hamujące substancji badanych w stosunku do obniżania ciśnienia krwi wywoływanego substancją P z jednej strony po i.v. i z drugiej strony po doustnym (p.o.) podaniu substancji badanej.

Męskim osobnikom świnek morskich wszczepiano pod narkozą (ketamina 67 mg/kg, ksylazyna 13 mg/kg) każdorazowo cewnik do tętnicy Arteria Carotis Communis i do żyły Vena Jugularis. Cewnik tętniczy służył do pomiaru ciśnienia krwi. Przez dostęp żylny prowadzono podawanie substancji P względnie przy podawaniu i.v, także i podawanie substancji badanej. Po fazie wyrównywania 20 minut podawano 50 pmoli/zwierzę substancji P (Bolus, i.v.) jako bodziec badawczy. W minutę po podaniu bodźca badawczego oznaczano każdorazowo wywołane w ten sposób maksymalne obniżenie ciśnienia krwi, jako kontrolę dla późniejszej stymulacji receptorów NK-1 przez substancję badaną. Następnie podawano substancję badaną. Przy badaniach i.v. podawano substancję badaną w dawkach od 0,01 do 0,1 μmoli/kg. Przy badaniach p.o. podawano substancję badaną w dawkach od 0,1 do 3,2 μmoli/kg. Przy badaniach p.o. jako nośnik służyła tyloza względnie tyloza/etanol. Następnie mierzono każdorazowo wielkość hamowanego każdorazowo przez substancję badaną obniżania ciśnienia krwi, poczynając od 1 minuty po podaniu substancji badanej w odstępach co 15 minut. Z tych pomiarów określano jako wielkości ED50 takie dawki, w których występuje w zależności od czasu 50%-owe hamowanie przez substancję badaną obniżenia ciśnienia krwi wywołane substancją P. Jako wielkość znamionową podawano ujemny logarytm dziesiętny ED50 (= pED50).

W tym modelu badania substancja badana z przykładu 1 wykazuje w jedną godzinę po podaniu i.v. wartość pED50 wynoszącą 7,6. Ta sama substancja badana z przykładu lwi godzinę po podaniu p.o. wykazuje wartość pED50 wynoszącą 6,2. Związek z przykładu 6 wykazuje w jedną godzinę po podaniu i.v. wartość pED50 wynoszącą 7,0. Te wartości potwierdzają wysoką siłę oddziaływania farmakologicznego związków o wzorze 1, w szczególności także przy podawaniu doustnym.

Na tym samym modelu badawczym badano także substancje badane pod kątem oddziaływania obniżającego ciśnienie krwi związanego z własnościami antagonistycznymi w stosunku do wapnia. W tym celu badano działanie substancji badanych na podstawowe ciśnienie krwi. Substancja z przykładu 1 nie wykazuje żadnego znaczniejszego obniżania ciśnienia krwi w badanym zakresie dawkowania (dawki i.v. do 0,1 μmoli/kg i dawki p.o. do 3,2 μmoli/kg). Stanowi to wskazówkę, że w tym zakresie dawkowania nie występują żadne działania uboczne antagonistyczne w stosunku do wapnia. Niewielkie uboczne działanie antagonistyczne w stosunku do wapnia związków według wynalazku daje się stwierdzić także na modelu standartowym do badań in vitro, przykładowo na izolowanej tkance jelita krętego świnek morskich.

W badaniu standartowym w celu oznaczenia związków przenikających do ZNS/ośrodkowego układu nerwowego o działaniu antagonistycznym w stosunku do NK-1 („gerbil foot tapping test”, porównaj N.M. Rupniak, A.R. Williams, European Journal of Pharmacology, 265 (1994) 179-183) związek z przykładu 1 nawet w wysokich dawkach do 30 mg/kg podawanych p.o. nie wykazuje efektów typowych dla antagonistów NK-1 przenikających do ZNS.

Związki o wzorze 1 można podawać w zwykłych farmaceutycznych postaciach podawania leku. Dawki przeznaczone do podawania mogą być indywidualnie różne i mogą zmieniać się w zależności od rodzaju leczonego stanu chorobowego i stosowanej substancji. Ogólnie do podawania ludziom i większym ssakom odpowiednie są postaci leku o zawartości substancji czynnej od 0,1 do 80 mg, w szczególności 1 do 10 mg substancji czynnej w pojedynczej dawce.

Związki mogą być zawarte według wynalazku razem ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami w preparatach farmaceutycznych w postaci cieczy lub postaci stałej. Jako przykłady stałych preparatów można wymienić preparaty do podawania doustnego, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulaty lub też czopki. Preparaty te mogą zawierać zwykłe farmaceutyczne nieorganiczne i/lub organiczne nośniki, takie jak talk, cukier mlekowy lub skrobia, obok zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, takich jak przykładowo środki smarne lub środki rozsadzające tabletkę. Ciekłe preparaty, takie jak zawiesiny lub emulsje substancji czynnych mogą zawierać zwykłe rozcieńczalniki, takie jak woda, oleje i/lub substancje dyspergujące, takie jak poliglikole

PL 210 436 B1 i podobne. Moż na dodawać dodatkowo dalszych substancji, takich jak ś rodki konserwujące, środki polepszające smak i podobne.

Substancje czynne mogą być mieszane i przygotowywane z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i nośnikami w znany sposób. Do wytworzenia stałych postaci leku substancje czynne mogą być przykładowo w znany sposób mieszane z substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami i granulowane na sucho lub na mokro. Granulat lub proszek moż na napeł niać bezpoś rednio do kapsułek lub w zwykły sposób sprasowywać do postaci rdzenia tabletki. Mogą one być pożądanie w znany sposób przerabiane w drażetki.

Przytoczone dalej przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, bez ograniczenia jego zakresu.

P r z y k ł a d 1 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyna

Sposób syntezy 1

A) Do zawiesiny 43 g K₂CO₃ w 100 ml DMF w temperaturze 20°C w atmosferze gazu ochronnego dodaje się 22 ml 1,4-dichloro-2-butynu. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C a następnie wkrapla do tej przedmieszki roztwór 50 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)piperazyny w 200 ml DMF. Tak otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 godzin w 50°C. Miesza się dalej w temperaturze pokojowej przez noc, odsącza nierozpuszczony osad i przemywa ten osad dwukrotnie każdorazowo 200 ml octanu etylu. Połączone przesącze odparowuje się do suchości pod próżnią a otrzymany olej oczyszcza się metoda chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; faza ruchoma: n-heksan/octan etylu 60/40 do 30/70). Połączone frakcje produktu ponownie odparowuje się do suchości. Otrzymuje się 40,4 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-(4-chloro-2-butyn-1-ylo)piperazyny w postaci bezpostaciowego żółtawego ciała stałego, które bez dalszego oczyszczania stosuje się do następnego etapu syntezy.

B) Do roztworu 40,0 g pochodnej chlorobutynylo-piperazyny otrzymanej w etapie 1A) w 200 ml dimetylosulfotlenku (= DMSO) dodaje się w temperaturze pokojowej i w atmosferze gazu ochronnego 5,76 g NaN3. Powstałą mieszaninę miesza się dalej przez 24 godziny w atmosferze gazu ochronnego w pokojowej temperaturze. Do tej przedmieszki dodaje się roztwór 50 g chlorku amonu w 300 ml wody. Fazę wodną ekstrahuje się następnie 500 ml eteru metylo-t-butylowego (= MTBE). Fazę organiczną myje się kolejno 200 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i 200 ml wody, suszy przez noc nad siarczanem sodu i odparowuje na koniec do suchości pod próżnią. Pozostającą żółtawą pianę oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; faza ruchoma: octan etylu/n-heksan 65/35 do 80/20). Połączone frakcje produktu ponownie odparowuje się do suchości. Otrzymuje się 33,2 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-(4-azydo-2-butyn-1-ylo)piperazyny w postaci bezpostaciowego żółtawego ciała, które bez dalszego oczyszczania stosuje się do następnego etapu syntezy.

C) 25,5 g pochodnej azydowej otrzymanej uprzednio w etapie 1B) rozpuszcza się w 10 ml morfoliny i ogrzewa przez 4 godziny w atmosferze gazu ochronnego w 80°C. Powstałą mieszaninę miesza się dalej przez noc w atmosferze gazu ochronnego w pokojowej temperaturze a następnie odparowuje pod próżnią do suchości. Pozostałość przenosi się do 500 ml octanu etylu i ponownie odparowuje do suchości pod próżnią. Otrzymaną pianę oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; faza ruchoma: octan etylu/etanol 100/0 do 85/15). Połączone frakcje produktu odparowuje się do suchości. Otrzymuje się 22,0 g tytułowego związku w postaci bezpostaciowego żółtawego ciała stałego. Tt. = 92° do 98°C (temperatura zeszklenia), [a]_D ²⁰ = 5° (c = 1,0 w metanolu).

D) Do roztworu 39,0 g tytułowego związku otrzymanego uprzednio w etapie C) w 100 ml MTBE w atmosferze gazu ochronnego dodaje się 20 ml bezwodnego etanolu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 40 do 50°C i do tej przedmieszki dodaje się 81 ml 1,6 n HCl w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się dalej w 50°C przez dalsze 10 minut. Następnie dodaje się powoli 1000 ml MTBE, po czym zaczyna wypadać sól. W celu całkowitego strącenia miesza się jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsącza od fazy ciekłej i sól dwukrotnie przemywa się MTBE. Po wysuszeniu w próżni o-trzymuje się 39,5 g stałego związku tytułowego w postaci białego do beżowego dichlorowodorku. Tt. = 213° do 216°C, [a]_D ²⁰ = -3,6° (c = 1,0 w metanolu).

Sposób syntezy 2

A) 17,0 ml 1,4-dichloro-2-butynu rozpuszcza się w atmosferze gazu ochronnego w 100 ml toluenu i roztwór zadaje 42,6 g K2CO3. Po ogrzaniu powstałej zawiesiny do 50°C wkrapla się do tej przedmieszki powoli roztwór 10 ml morfoliny w 100 ml toluenu. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się

PL 210 436 B1 następnie przez 5 godzin w temperaturze 50°C a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Odsącza się od K2CO3, przemywa dwukrotnie każdorazowo po 100 ml toluenu i połączone przesącze zatęża się w próżni. Pozostałość przenosi się do około 100 ml toluenu i fazę organiczną wymywa kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i NaCl. Fazę organiczną odparowuje się do suchości pod próżnią. Otrzymuje się 14,3 g surowego 1-(4-chloro-2-butyn-1-ilo)morfoliny w postaci oleju, który w celu oczyszczenia przeprowadza się w monoszczawian:

W celu oczyszczenia 14,0 g poprzednio otrzymanego surowego związku przenosi się do 80 ml MTBE. Sączy się wypadły osad i przemywa dwukrotnie każdorazowo 100 ml MTBE. Połączone przesącze podgrzewa się w atmosferze gazu ochronnego do 50°C. Do tej przedmieszki dodaje się roztwór 10,0 g kwasu szczawiowego w 40 ml etanolu podgrzany do 50°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Odsącza się powstały szczawian i ciało stałe przemywa się jeszcze trzykrotnie każdorazowo 20 ml MTBE. Otrzymuje się 13,0 g monoszczawianu 1-(4-chloro-2-butyn-1-ilo)morfoliny; tt = 144-146°C.

B) 510 mg otrzymanej poprzednio w przykładzie 1/ sposób syntezy 2A) soli kwasu szczawiowego rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w atmosferze gazu ochronnego w 10 ml DMF. Do tej przedmieszki dodaje się 154 mg NaN3 i miesza się przez 10 minut. Następnie dodaje się 0,6 ml trietyloaminy. Powstałą zawiesinę miesza się dalej przez 15 godzin i tak powstałą 1-(4-azydo-2-butyn-1-ilo)morfolinę bezpośrednio w postaci zawiesiny bez dalszej obróbki lub oznaczania stosuje się do następujących dalej etapów.

C) Otrzymaną poprzednio w przykładzie 1/ sposób syntezy 2B) zawiesinę związku azydowego rozcieńcza się 60 ml octanu etylu. Do tej przedmieszki dodaje się 1,5 ml 55%-owego wagowego roztworu (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)piperazyny w THF, ogrzewa się powstałą mieszaninę przez 15 godzin do wrzenia i miesza się dalej następnie przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór myje się trzykrotnie każdorazowo 50 ml wody i fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu. Pozostałość pozostałą po odparowaniu i suszeniu pod próżnią identyfikuje się przez połączoną chromatografię cieczową/spektroskopię masową (= LC/MS) jako związek tytułowy.

P r z y k ł a d 2 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(piperazynometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyna

A) 1,0 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-[4-azydo-2-butyn-1-ylo]piperazyny (wytwarzanie patrz przykład 1/ sposób syntezy 1B) rozpuszcza się w atmosferze gazu ochronnego w 50 ml octanu etylu. Do tej przedmieszki dodaje się 0,4 g t-butoksykarbonylopiperazyny i ogrzewa się powstałą mieszaninę reakcyjną przez 8 godzin pod chłodnicą zwrotną w 80°C. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i fazę organiczną przemywa następnie trzykrotnie każdorazowo 10 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni do suchości. Otrzymuje się 1,4 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyny w postaci żółtobrązowej piany, którą bez dalszego oczyszczania stosuje się do następnych etapów syntezy.

B) 330 mg związku otrzymanego poprzednio w etapie 2A) rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Do tej przedmieszki dodaje się 10 ml 1,5 n HCl w izopropanolu i powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się roztwór 0,4 g NaOH w 10 ml wody. Odparowuje się w próżni prawie do suchości i pozostałość ekstrahuje się 50 ml CH2CI2. Fazę organiczną myje się 100 ml wody i odparowuje w próżni do suchości. Otrzymuje się 270 mg soli związku tytułowego z kwasem solnym w postaci piany o tt. >200°C.

P r z y k ł a d 3 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1-metylo-indolo-3-metylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyna

A) Do zawiesiny 7,4 g K2CO3 w 150 ml THF najpierw dodaje się 50 ml 55%-wego wagowo roztworu (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)piperazyny w THF a następnie 25 ml wody. Do tej przedmieszki dodaje się roztworu 12,2 g bezwodnika t-butoksykarbonylowego w 50 ml THF i miesza się przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość przenosi się do 300 ml MTBE i fazę organiczną myje się kolejno dwukrotnie po 100 ml wody, raz 50 ml 15%-owego wagowo roztworu kwasu winowego i jeszcze czterokrotnie po 100 ml wody a następnie suszy się nad siarczanem sodu/SiO2. Po odsączeniu od środka suszącego przesącz zatęża się pod próżnią i pozostałość przenosi do 20 ml MTBE. Po podgrzaniu do 60°C dodaje

PL 210 436 B1 się 120 ml ligroiny i zmniejsza się następnie objętość roztworu przez destylacje w próżni o około 100 ml. Po ponownym dodaniu 100 ml ligroiny pozostawia się przez 3 dni do wytrącenia. Sączy się wypadłe ciało stałe, myje jeszcze trzykrotnie każdorazowo po 30 ml ligroiny i suszy w próżni w 60°C. Otrzymuje się 82,0 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-(t-butoksykarbonylo)piperazyny w postaci ciała stałego o tt.= 155 - 156°C.

B) 5,0 g otrzymanej poprzednio w punkcie 3A) pochodnej piperazyny z ochronną grupą BOC rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w atmosferze gazu ochronnego w 100 ml suchego DMF. Do tej przedmieszki dodaje się 0,2 g NaH (60%-owy w oleju mineralnym) i miesza się dalej przez 10 minut. Następnie wkrapla się roztwór 1,9 ml CH3 w 5 ml DMF i po zakończeniu dodawania miesza się dalej przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę 100 g lodu, 18 g Na2S2O3 i 50 ml wody. Fazę wodną ekstrahuje się mieszaniną z 200 ml octanu etylu i 100 ml MTBE, fazę organiczną przemywa jednokrotnie wodą i odparowuje pod próżnią do suchości. Olejową pozostałość przenosi się do 100 ml metanolu, przemywa 50 ml eteru dietylowego i ponownie odparowuje do suchości. Otrzymuje się 5,5 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1-metylo-indol-3-ilometylo)-4-(t-butoksykarbonylo) piperazyny w postaci szklistego ciała stałego, które bez dalszego oczyszczania kieruje się do dalszych etapów syntezy.

C) 5,9 g otrzymanej poprzednio w etapie 3B) indolilo-N-metylowanej pochodnej piperazyny rozpuszcza się w 60 ml metanolu. Do tej przedmieszki dodaje się łącznie powoli 10 ml wodnego 1 n HCl i pozostawia do mieszania przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do 100 ml metanolu i myje dwukrotnie każdorazowo 20 ml n-heksanu. Fazę metanolową zatęża się w próżni a pozostałość przenosi do mieszaniny ze 100 ml wody i 100 ml MTBE i pozostawia do odstania przez noc. Górną fazę organiczną dekantuje się znad fazy wodnej i 3 razy ekstrahuje każdorazowo 30 ml 0,1 n wodnego HCl. Neutralizuje się fazę organiczną nasyconym wodnym roztworem K2CO3, po której to operacji wypada pierwsza frakcja (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1-metylo-indol-3-ilometylo)-4-(t-butoksykarbonylo)piperazyny w postaci bezpostaciowego ciała stałego, które na drodze przeprowadzenia w szczawian i następującej dalej neutralizacji ponownie oczyszcza się do postaci zasady. Przez neutralizację fazy wodnej otrzymuje się dalszą frakcję ciała stałego. Połączone frakcje ciała stałego, które otrzymane zostały przez sączenie fazy organicznej i z fazy wodnej suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się łącznie 4,6 g wymienionej wyżej indolilometylowanej pochodnej piperazyny z usuniętą grupą ochronną.

D) 0,52 ml 1,4-dichloro-2-butynu poddaje się reakcji z 1,2 g otrzymanej w etapie 3C) indolilo-N-metylowanej pochodnej piperazyny z usuniętą grupą ochronną w sposób opisany w przykładzie 1/ /sposób syntezy 1A). Po chromatografii (żel krzemionkowy; faza ruchoma: octan etylu/n-heksan 65/35 do 80/20) otrzymuje się 840 mg (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1-metylo-indol-3-ilometylo)-4-(4-chloro-2-butyn-1-ylu) w postaci piany, który bez dalszego oczyszczania stosuje się do następnych etapów syntezy.

E) 820 g chlorobutynylowej pochodnej piperazyny otrzymanej w etapie 3D poddaje się reakcji z 130 mg NaN3 jak to opisano w przykładzie 1/ sposób syntezy 1B). Otrzymuje się 760 mg (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-[1-metylo-indol-3-ilometylo]-4-(4-azydo-2-butyn-1-ylo)piperazyny w postaci piany, którą bez dalszego oczyszczania stosuje się do następnych etapów reakcji.

F) 740 mg związku azydowego otrzymanego poprzednio w etapie 3E) rozpuszcza się w 15 ml morfoliny. Mieszaninę reakcyjną przetwarza się jak to opisano w przykładzie 1/ sposób syntezy 1C). Po chromatografii (żel krzemionkowy, faza ruchoma: CH2Cl2/etanol) otrzymuje się 470 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego, które bez dalszego oczyszczania stosuje się do dalszych etapów syntezy.

G) 440 mg otrzymanego poprzednio w etapie 3F) związku tytułowego przeprowadza się za pomocą 1 ml 1,6 n HCl w izopropanolu, jak to opisano w przykładzie 1/ sposób syntezy 1D) w sól z HCl. Otrzymuje się 425 mg monohydratu dihydrochlorku związku tytułowego w postaci ciała stałego o tt. = 192-200°C.

P r z y k ł a d 4 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(dimetyloaminometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyna

660 mg (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-[4-azydo-2-butyn-1-ylo]piperazyny (wytwarzanie patrz przykład 1/ sposób syntezy 1B)) dodaje się do autoklawu schłodzonego

PL 210 436 B1 do temperatury -20°C. Do autoklawu dodaje się roztwór 2 moli dimetyloaminy w 30 ml THF schłodzony do -20°C. Po zamknięciu autoklawu miesza się przez jeden dzień w temperaturze 70°C i pod ciśnieniem 2,0 do 2,2 bara. Następnie, nie zmieniając innych warunków miesza się jeszcze przez noc w temperaturze pokojowej. Odparowuje się w próżni do suchości i otrzymuje 700 mg związku tytułowego w postaci piany.

W celu wytworzenia soli, rozpuszcza się 680 mg związku tytułowego w 10 ml metanolu. Do tej przedmieszki dodaje się 1,5 ml 1,5 n HCl w izopropanolu a następnie odparowuje w próżni do suchości. Pozostałość dwukrotnie przenosi się każdorazowo do 20 ml i każdorazowo ponownie odparowuje do suchości. Pozostające ciało stałe suspenduje się w 10 ml MTBE i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w stanie wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i następującym dalej sączeniu, stały osad trzykrotnie myje się każdorazowo po 10 ml MTBE i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 670 mg dihydratu soli dihydrochlorowodorowej tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego, które m.in. poddaje się charakteryzacji analizą pierwiastkową.

Sposobami opisanymi w poprzednich przykładach lub analogicznymi do nich można wytworzyć związki o wzorze I podane także w tablicy 3. O ile w następujących dalej tablicach 3 i 4 podstawniki i r^A wspólnie stanowią „a”, R² i R³ wspólnie z atomem azotu z którym są związane tworzą one poprzednio opisaną grupę cykliczną o wzorze a (patrz strona 4), w której R⁴, R⁵, A i n posiadają znaczenia podane każdorazowo w tabelach.

T a b l i c a 3

Dalsze związki o ogólnym wzorze I

Przykład Nr	Konfiguracja na C-2 indolilo-piperazyny	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	A	n
5	R	H	Et	Et	-	-	-	-
6	R	H	i-Pr	i-Pr	-	-	-	-
7	S	H	a	H	H	0	2

Stosowane skróty: i-Pr = izopropyl; Et = etyl.

Zautomatyzowanym sposobem wytwarzania wytwarza się następujące związki z przykładów 8 do 65.

W tym celu na wsad, poddaje się reakcji roztwór 0,03 mmola (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-(4-azydo-2-butyn-1-ylo)piperazyny o wzorze IV (wytwarzanie patrz przykład 1 (sposób syntezy 1B)) w 1 ml octanu etylu, każdorazowo z roztworem 0,03 mmola drugorzędowej aminy o wzorze V przewidzianej jako partner reakcji w 1 ml octanu etylu a następnie rozcieńcza się 3 ml octanu etylu.

Na mieszaninę reakcyjną podaje się gazowy azot i każdorazowo miesza się przez 6 godzin w temperaturze 70°C. Punkt końcowy reakcji oznacza się za pomocą analizy chromatograficznej cienkowarstwowej. Po ukończonej reakcji poszczególne mieszaniny reakcyjne każdorazowo odparowuje się w próżni do suchości. Z pozostałości, bez dalszego oczyszczania, każdorazowo pobiera się próbkę do wysokosprawnej chromatografii cienkowarstwowej (= HPLC) i do automatycznej spektroskopii masowej w celu określenia czystości względnie w celu potwierdzenia budowy.

Zgodnie z tym wyżej podanym zautomatyzowanym sposobem wytwarzania można wytworzyć związki o wzorze I podane w następującej dalej tablicy 4. Wszystkie związki o wzorze I podane w tablicy 4 wykazują konfiguracje R na węglu C-2 szkieletu piperazynowego, związanym z resztą indilolometylową.

PL 210 436 B1

T a b l i c a 4

Dalsze związki o ogólnym wzorze I

Przykład Nr	R¹	R²	R³	R⁴	_R5	A	n
8	h	C-C6H11	Me	-	-	-	-
9	H	a	H	H	CH=	1
10	H	a	2-Me	5-Me	CH2	1
11	H	a	4-Me	H	N(R⁴)	2
12	H	a	4-Bzl	H	N(R⁴)	2
13	H	a	3-Me	5-Me	O	2
14	H	a	4-(-O-(CH2)2-O-)-4	CR⁴R⁵	2
15	H	a	H	H	CH2	2
16	H	a	3-COOEt	H	CH2	2
17	H	a	4-pirydyl-2)	H	N(R⁴)	2
18	H	-(CH2)2-(pirydyl-2)	Me	-	-	-	-
19	H	a	4-(piperydynyl-1)	H	CHR⁴	2
20	H	(1 -Me-piperydynyl-4)	Me	-	-	-	-
21	H	-(CH2)2-NMe2	Me	-	-	-	-
22	H	-(CH2)3-NMe2	Me	-	-	-	-
23	H	a	2-(pirydyl-3)	H	CH2	1
24	H	-CH2-(pirydyl-3)	Me	-	-	-	-
25	H	-CH2-(pirydyl-4)	Et	-	-	-	-
26	H	i-Pr	t-Bu	-	-	-	-
27	H	a	(2S)-COOt-Bu	H	CH2	1
28	H	a	4-(pirolidynyl-1)	H	CHR⁴	2
29	H	a	2-(CH2)4-3	CH2	2
30	H	a	2-(=CH-CH=CH-CH=)-3	=C=	2
31	H	Bzl	i-Pr	-	-	-	-
32	H	i-Bu	i-Bu	-	-	-	-
33	H	c-C6H11	c-C6Hn	-	-	-	-
34	H	a	(2S)-CH2-(pirolidynyl-1)	H	CH2	1
35	H	a	4-CH(CHa)-Phe	H	N(R⁴)	2
36	H	a	4-CH2-C(O) Et	H	N(R⁴)	2
37	H	a	4-(CH2)2-Phe	H	N(R⁴)	2
38	H	a	4-(pirymidyl-2)	H	N(R⁴)	2
39	H	a	4-(pirazolil-2)	H	N(R⁴)	2
40	H	-CH2C(O)OEt	CH2C(O)OEt	-	-	-	-
41	H	t-Bu	Me	-	-	-	-
42	H	a	4-c-C6Hn	H	N(R⁴)	2
43	H	a	4-Me	H	N(R')	3

PL 210 436 B1 cd. Tablica 4

P. Nr	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	A	n
44	H	-(CH2)2-[3,4-di(OMe)-Phe]	Me	-	-	-	-
45	H	a	4-i-Pr	H	N(R⁴)	2
46	H	a	4-(CH2)2-(morfolinyl-1)	H	N(R⁴)	2
47	H	a	(2R)-CH2Ome	(5R)- CH2OMe	CH2	1
48	H	-CH2-(furanyl-2)	-(CH₂)₂C(O)OEt	-	-	-	-
49	H	a	4-[(2-OMe)Phe]	H	CHR⁴	1
50	H	a	4-Bzl	H	N(R⁴)	3
51	H	a	4-(4-F-Bzl)	H	N(R⁴)	2
52	H	a	4-CH2-c-C6Hn	H	N(R⁴)	2
53	H	a	4-Phe	H	CHR⁴	2
54	H	-(CH2)2-Phe	Me	-	-	-	-
55	H	a	2-Me	H	CH2	1
56	H	-(CH2)2-O-(4-Cl-Phe)	Me	-	-	-	-
57	H	C-C5H9	Me	-	-	-	-
58	H	Dodekahydro-1H-karbazoil-1	Me	-	-	-	-
59	H	-CH2-(3-Me-pirydyl-2)	Me	-	-	-	-
60	H	a	2-CH2-NEt2	H	CH2	2
61	H	a	3-Phe	3-Me	CH2	2
62	H	a	4-(6-Me-pirydyl-2)	H	N(R⁴)	2
63	H	a	4-CH2-(pirydyl-4)	H	N(R⁴)	2
64	H	a	4-(CH2)3-(pirolidynyl-1)	H	N(R⁴)	2
65	H	a	4-(3-Me-Bzl)	H	N(R⁴)	2

Zastosowane skróty: c = cyklo; Me = metyl; Et = etyl; Phe = fenyl; Bzl = benzyl; i-Pr = izopropyl; i-Bu = izobutyl; t-Bu = trzeciorzę dowy butyl/t-butyl.

P r z y k ł a d I

Kapsułki zawierające (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-[(5-morfolinometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]piperazynę

Sporządzono kapsułki o następującym składzie w jednej kapsułce:

(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-[(5-morfolinometylo)-2H-1,2,3,-triazol-4-ylo)metylo]piperazyna 20 mg skrobia kukurydziana 60 mg cukier mlekowy 300 mg octan etylu g.s.

Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy z pomocą octanu etylu przerabia się do jednorodnej pastowatej mieszaniny. Pastę rozkrusza się i powstały granulat nakłada się na odpowiednią blachę i suszy v/ temperaturze 45°C do usunięcia rozpuszczalnika. Wysuszony granulat przeprowadza się przez maszynę do rozdrabniania i miesza w mieszalniku z dalszymi następującymi substancjami pomocniczymi:

talk 5 mg stearyniam magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg a następnie napełnia się do kapsułek o gramaturze 400 mg (rozmiar kapsułek 0).

Claims

1. Nowe pochodne N-triazolilometylopiperazyny jako antagoniści akceptora neurokininy o ogólnym wzorze I w którym:

R¹ oznacza wodór lub C1-C4-alkil,

R² oznacza C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu, zawierający ewentualnie 1 lub 2 wiązań podwójnych, podstawiony ewentualnie jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub tlenu, fenylo-C1-C4-alkil podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub oznacza fenylo-C1-C4-alkoksyl, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i

R³ oznacza C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil lub cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu, lub

2 3 w którym R² i R³ posiadają znaczenie podane wyżej i w którym ewentualnie istniejące grupy reaktywne są blokowane przez odpowiednie grupy ochronne, i ponownie odszczepia się ewentualnie istniejące grupy ochronne a następnie, w przypadku potrzeby, otrzymany związek o wzorze I przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem lub też przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w wolny związek o wzorze I.

2. Nowe pochodne o ogólnym wzorze I, według zastrz. 1, w którym:

₁

R¹ oznacza wodór,

R² oznacza C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, cykloalkil z 5 - 6 atomami w pierścieniu, podstawiony ewentualnie jednokrotnie C1-C4-alkilem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub tlenu, fenylo-C1-C4-alkil podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub oznacza fenylo-C2-C4-alkil, podstawiony w pierścieniu fenylowym jednokrotnie lub dwukrotnie C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i

N oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3, z tym zastrzeżeniem, ż e n oznacza 2 lub 3 o ile oba R⁴ ₅ i R⁵ oznaczają wodór a A równocześ nie oznacza metylen,

R⁴ oznacza wodór, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, fenyl podstawiony ewentualnie jednokrotnie C1-C4-alkilem lub C1-C4-alkoksylem w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia zastąpione są przez atom azotu, fenylo-C1-C4-alkil, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu lub cykloalkilo-C1-C4-alkil, którego grupa cykloalkilowa zawiera 5 - 6 atomów węgla w pierścieniu, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu i/lub tlenu,

2 3

R² oraz R³ wspólnie z azotem, z którym są związane tworzą grupę cykliczną o wzorze a.

w którym

A oznacza azot, tlen, metylen lub metyliden, którego podwójne wiązanie utworzone jest wspólnie z sąsiadującym atomem węgla w pozycji 3 grupy a

N oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3

R⁴ oznacza wodór, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, fenyl podstawiony ewentualnie jedno lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu, fenylo-(C1-C4)-alkil, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu i którego łańcuch C1-C4-alkilowy podstawiony jest ewentualnie jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia jest zastąpionych przez atom azotu, lub cykloalkilo-C1-C4-alkil, którego grupa cykloalkilowa zawiera 5 - 6 atomów węgla w pierścieniu, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia jest zastąpionych przez atom azotu i/lub tlenu i

R⁵ oznacza wodór, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, lub

R oraz R razem oznaczają układ spiroetylenodioksy związany z węglem grupy a, C3-C4-alkilen związany z dwoma sąsiednimi atomami grupy a lub fenyl skondensowany z dwoma sąsiednimi atomami węgla grupy a, lub

PL 210 436 B1

3. Nowe pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 lub 2, znamienne tym, że węgiel C-2 pierścienia piperazynowego noszący na sobie resztę 1H-indol-3-ilometylową ma konfigurację R.

4. Nowe pochodne o ogólnym wzorze I według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że istniejąca ewentualnie grupa a oznacza pirolidynę podstawioną przez R⁴ i R⁵, przy czym obydwa R⁴ i R⁵ nie oznaczają równocześnie wodoru lub oznacza podstawiony każdorazowo przez R⁴ i R⁵ 2,5-dihydropirol, piperydynę, piperazynę, morfolinę lub diazepan.

5. (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metylo}piperazyna według zastrz. 4.

6. Dichlorowodorek (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-2-(1H-indol-3-ilometylo)-4-{[5-(morfolinylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo]metyloIpiperazyny według zastrz. 4.

7. Lek zawierający substancję czynną oraz zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki, znamienny tym, że zawiera farmakologicznie skuteczną ilość substancji czynnej stanowiącej nowe pochodne o ogólnym wzorze I określone w zastrz. 1.

8.Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-triazolometylopiperazyny o ogólnym wzorze I

PL 210 436 B1 w którym R¹oznacza wodór lub C1-C4-alkil,

R² oznacza C1-C4 alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu, zawierający ewentualnie 1 lub 2 wiązań podwójnych, podstawiony ewentualnie jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub tlenu, fenylo-C1-C4-alkil podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu lub oznacza fenylo-C1-C4-alkoksyl, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i

R³ oznacza C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil lub cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla pierścieniu, lub

R² oraz R³wspólnie z azotem, z którym są związane tworzą grupę cykliczną o wzorze a, w którym

A oznacza azot, tlen, metylen lub metyliden, którego podwójne wiązanie utworzone jest wspólnie z sąsiadującym atomem węgla w pozycji 3 grupy a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3

R⁴ oznacza wodór, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, di-C1-C4-alkiloamino-C1-C4-alkil, fenyl podstawiony ewentualnie jedno lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia są zastąpione przez atom azotu, fenylo-(C1-C4) alkil, podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie chlorowcem, C1-C4-alkilem i/lub C1-C4-alkoksylem i w którym ewentualnie 1 atom węgla pierścienia jest zastąpiony przez atom azotu i którego łańcuch C1-C4alkilowy podstawiony jest ewentualnie jedno- lub dwukrotnie C1-C4-alkilem, cykloalkil z 5 - 6 atomami węgla w pierścieniu i w którym ewentualnie 1 - 2 atomów węgla pierścienia jest zastąpionych przez atom azotu lub cykloalkilo-C1-C4-alkil, którego grupa cykloalkilowa zawiera 5 - 6 atomów węgla w pierścieniu, i w którym ewentualnie 1 - 2 atomy węgla pierścienia jest zastąpionych przez atom azotu i/lub tlenu i

R⁵ oznacza wodór, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkil, lub

R² oraz R³ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynowy, który jest dwukrotnie podstawiony przez C4-alkilen związany każdorazowo z dwoma sąsiednimi atomami węgla, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze I z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji:

a) związek o ogólnym wzorze II

PL 210 436 B1 ₁ w którym R¹ posiada znaczenie podane wyżej, ze związkiem o ogólnym wzorze III,

R2_t

N—C—C=C—C—N,

R3 w którym R² i R³ posiadają znaczenie podane wyżej i w którym ewentualnie istniejące grupy reaktywne są blokowane przez odpowiednie grupy ochronne, lub też

b) poddaje się reakcji związek o ogólnym wzorze IV ₁ w którym R¹ posiada znaczenie podane wyż ej, ze zwią zkiem o ogólnym wzorze V

R2,

NH

R3

9. Nowe pochodne piperazyno-N-butynoazydu stanowiące związki pośrednie o ogólnym wzorze IV w którym R² oznacza wodór lub C1-C4-alkil.