UA73728C2 - Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine, methods for the preparation thereof, medicament and intermediary compound - Google Patents
Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine, methods for the preparation thereof, medicament and intermediary compound Download PDFInfo
- Publication number
- UA73728C2 UA73728C2 UA2001075403A UA2001075403A UA73728C2 UA 73728 C2 UA73728 C2 UA 73728C2 UA 2001075403 A UA2001075403 A UA 2001075403A UA 2001075403 A UA2001075403 A UA 2001075403A UA 73728 C2 UA73728 C2 UA 73728C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hetero
- disubstituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 191
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical group C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- FQXWSUOMZGXWNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-triazol-4-ylmethyl)piperazine Chemical class C=1NN=NC=1CN1CCNCC1 FQXWSUOMZGXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 47
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- -1 derivatives of M-triazolylmethylpiperazine Chemical class 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobut-2-yne Chemical compound ClCC#CCCl RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOWMTYKIOFIWJW-UHFFFAOYSA-N 2-(piperazin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1CNCCN1 ZOWMTYKIOFIWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042135 Stomatitis necrotising Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008585 noma Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HIBREDQLOHWYLQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorobut-2-yne Chemical compound CC#CC(Cl)Cl HIBREDQLOHWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXYBVZXJVVGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobut-1-ynyl)piperazine Chemical class ClCCC#CN1CCNCC1 PSXYBVZXJVVGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100338513 Mus musculus Hdac9 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 101100338514 Xenopus laevis hdac9 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000030564 negative regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004760 visceral afferent Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових, дієвих як антагоністи рецепторів нейрокініну похідних 2 2-індолілметил-піперазину, заміщених в атома азоту піперазинового скелета триазолілметильною групою.
Винахід стосується далі лікарських засобів, які містять ці нові похідні М-триазолілметилпіперазину Крім того, винахід стосується способу отримання цих нових похідних піперазину, а також проміжних продуктів, які отримують цим способом.
Із заявки МУО 98/57954 вже відомі схожі своєю структурою із пропонованими сполуками сполуки, яким 70 приписують загальні властивості, які антагоністично діють на тахікінін, нейрокінін А або також на нейрокінін
В і які здатні впливати на центральну нервову систему (ЦНС).
В ЕР 0899270 А1 описано похідні 2-індолілметилпіперазину з відмінним від пропонованих у даному винаході сполук зразком заміщення, які мають властивості антагоністів рецепторів нейрокініну.
Відомі далі описані в ЕР 0655442 А1 інші похідні 2-індолілметилпіперазину з відмінним від пропонованих у 12 даному винаході сполук зразком заміщення, яким приписують у принципі властивості антагоністів тахікініну, нейрокініну А або також нейрокініну В і які вважають придатними для впливу на ЦНС.
З урахуванням вищевикладеного в основу даного винаходу було покладено завдання отримати нові активні речовини з властивостями антагоністів рецепторів нейрокініну (МК-рецепторів) і з досконалішим механізмом дії, які можна було б застосовувати насамперед для лікування периферичних розладів, таких як функціональні і викликані запаленнями розлади шлунково-кишкового тракту.
Несподівано було встановлено, що група нових похідних М-триазолілметилпіперазину відрізняється наявністю специфічних властивостей, притаманних антагоністам МК-1-рецепторів, і виявляє свою дію оптимально в периферичній ділянці. Тим самим група сполук за винаходом, що очевидно, придатна насамперед для лікування індукованих МК-1 периферичних розладів, зокрема для лікування функціональних і викликаних с 22 запаленнями розладів шлунково-кишкового тракту. Го)
Об'єктом винаходу відповідно до цього є нові сполуки загальної формули (в) вс М иа
КІ Х "дз с
Зм І сч н
СЕ, у; М й со 1 но ї- в якій
ВЕ! позначає водень або (нижч.)алкіл, в: позначає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить « 0 необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в гетерофенільному кільці галогеном, шщ с (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого й необов'язково одно-або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С /-Свалкіленом, або позначає необов'язково "» одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою феніл(нижч.)алкоксигрупу і
ВЗ позначає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений -і (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, або с В? і ВЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а з н4 з - / "Хе 20. --- - А4 а з Зб
ІЧ е) ЗЕ в якій
А позначає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом з суміжним атомом вуглецю в положенні З групи а, п позначає ціле число від 1 до З, о В? позначає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.) алкоксикарбоніл, (нижч.) ко алкоксикарбоніл (нижч.) алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений в бо (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або, цикло(гетеро)алкіл(інижч.)алкіл, цикло (гетеро) алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і
В? позначає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, або бо В" ї 25 обидва разом позначають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з двома суміжними атомами групи а С3-С.алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю групи а феніл, або
В2 ї ЕЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене
С,алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю, а також фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І.
Ще одним об'єктом винаходу є лікарські засоби, які містять сполуки формули І.
Об'єктом винаходу є далі спосіб одержання сполук формули І, а також проміжні продукти, які одержують цим способом.
Якщо замісники в сполуках формули | являють собою або містять нижчі алкільні або алкоксигрупи, то ці 70 групи можуть бути прямоланцюговими або розгалуженими і можуть містити від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо ж замісники містять галоген, то таким може бути насамперед фтор, хлор або бром, оптимально фтор або хлор.
Якщо замісники в сполуках формули І являють собою або містять цикло(гетеро)алкіл, то таким можуть бути чисті карбоцикли або ж карбоцикли, в яких відповідно 1-3 вуглецевих атоми циклу замінені на азот, кисень і/або сірку. Як гетероатоми оптимальні азот і кисень. Якщо замісники в сполуках формули | являють собою або 75 містять (гетеро)феніл, то таким може бути феніл або ж феніл, де відповідно 1-3 вуглецевих атома циклу замінені на азот.
В" позначає оптимально водень. Якщо ж К' являє собою (нижч.)алкіл, то оптимальний метил. 2 позначає оптимально (нижч.)алкіл, насамперед метил, етил, ізопропіл або трет-бутил; ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, насамперед диметиламіноетил або диметиламіно-н-пропіл; (нижч)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, насамперед етоксикарбонілметил; необов'язково однозаміщений (нижч.)алкілом, насамперед метилом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, насамперед необов'язково заміщений циклопентил, циклогексил або піперидиніл; необов'язково одно- або двозаміщений у гетерофенільному кільці (нижч.)алкілом, насамперед метилом, або (нижч.)алкоксигрупою, насамперед метоксигрупою, гетерофеніл(нижч.) алкіл, насамперед необов'язково заміщений піридил; або одно- або с двозаміщений в фенільному кільці (нижч.)алкілом, насамперед метилом, або (нижч.)алкоксигрупою, насамперед г) метоксигрупою, феніл-Со-Салкіл.
ВЗ позначає оптимально (нижч.)алкіл, насамперед метил, етил або ізопропіл; або (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, насамперед етоксикарбонілметил.
Оптимальними є такі сполуки формули І, в яких В? і ЕЗ не позначають одночасно ізобутил. со
Зо Якщо КК? і КЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють групу формули а, то с оптимальними значеннями Б 7 є водень; (нижч.)алкіл, насамперед метил або ізопропіл; М (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, насамперед метоксиметил; (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, насамперед етоксикарбонілметил; ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, насамперед диметиламіноетил; необов'язково і) однозаміщений (нижч.)алкілом, насамперед метилом, або (нижч.)алкоксигрупою, насамперед метоксигрупою, ча (гетеро)феніл, насамперед необов'язково заміщений феніл, піридил, піримідил або піразоліл, необов'язково однозаміщений в (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом, насамперед метилом, або (нижч.)алкоксигрупою, насамперед метоксигрупою, (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, насамперед необов'язково заміщений бензил або піридил(нижч.)алкіл; цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, насамперед циклогексил, « Піролідиніл або піперидиніл; або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільне кільце якого містить з с 5-6 атомів циклу, насамперед піролідиніл-С.-Соалкіл, морфоліноетил або циклогексилметил. ц За наявності групи формули а К ? позначає оптимально водень; (нижч.)алкіл, насамперед метил; або "» (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, насамперед метоксиметил.
До оптимальних належать такі сполуки формули І, у яких за наявності групи формули а К 7 і КЕ? не зв'язані з одним і тим же атомом групи а, за винятком зазначених як оптимальні сполуки формули І, де Кі? обидва - разом позначають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу. Оптимальними є також сполуки 2) формули І, де В" і В? позначають зв'язаний з двома суміжними атомами циклічної групи а Сз-Сдлалкілен.
За наявності групи формули а Н позначає ціле число від 1 до 3. Якщо ж ВЕ" і ЕР? обидва разом позначають
Ше водень і А одночасно являє собою метилен, то Н оптимально позначає 2 або 3. ко 20 У принципі замісники К7 ї КЕ? у групі а можуть бути зв'язані з будь-яким атомом цієї групи, включаючи со утворені за допомогою А атоми циклу, які у розгляданому випадку не є киснем. Якщо один з кільцевих атомів групи а заміщений В" або Р, то або В", або 2? замінює на тому ж самому місці атом водню, присутній в інших випадках на цьому місці, що дозволяє таким чином зберегти ковалентність кільцевих атомів групи а. Якщо А св ЯВЛЯЄ собою метиліден, то його подвійний зв'язок утворюється оптимально із суміжним атомом вуглецю в положенні З групи а, який у цьому випадку також утворює металіденову групу. (Ф) До оптимальних належать далі такі сполуки формули І, де необов'язково присутня група а являє собою ка заміщений замісниками вліво піролідин, при цьому обидва замісники ВЛ ЇВ не позначають одночасно водень, або де необов'язково присутня група а являє собою заміщений відповідно замісниками К 1 ї во бо 2,5-дигідропірол, піперидин, піперазин, морфолін або діазепан.
Особливо бажаними є сполуки формули І (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-Т5-«морфолінометил)-2Н-1,2,3-тріазол-4-іл|мети л/)піперазин.
Сполуки формули І, так само як і їхні кислотно-адитивні солі можна отримати таким чином: 65 а) сполуку загальної формули ЇЇ а
Б, / ли
МН
ІІ
СЕ, ї
М і 70 де В! має зазначені вище значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ЇЇ
Не
М-с-сжсо-6-М. ш 7 н. Нн на 2 2 де В? і ВЗ мають зазначені вище значення і де присутні реакційноздатні групи блоковано відповідними /5 захисними групами, або б) сполуку загальної формули ІМ о же их - м-0-с-2-62-м
Н, н,
ІУ
ОК, Ї її . ві с 1 , , шо. . о де К' має зазначені вище значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули М на ра У внз . 2 53 | | | Що | | | (ее) зо де К- і Кк" мають зазначені вище значення і де присутні реакційноздатні групи блоковано відповідними захисними групами, і потім необов'язково використовувані захисні групи знов віддеплюють, після чого отриману с сполуку формули в разі потреби переводять в її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль переводять М у вільну сполуку формули І.
Згідно з варіантом а) способу для отримання сполуки формули | вторинну амінофункцію заміщеного ме) похідного піперазину формули ІІ можна піддавати взаємодії з М, М-двозаміщеним азидобутинаміном формули ПІ. ї-
Цю реакцію можна провести в інертному в умовах реакції розчиннику, такому як диполярно-апротонний розчинник, наприклад етилацетат або диметилформамід (ДМФ), або оптимально в суміші таких розчинників.
Особливо бажана суміш з етилацетату і ДМФ. Реакцію рекомендується проводити при температурах в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, відповідно суміші розчинників. При використанні « бполук формули І, які містять додаткові, реакційноздатні в умовах реакції функціональні групи, ці останні з с доцільно блокувати відомими захисними групами. Придатними в цих цілях захисними групами, які вводять за відомими методами і потім знову відщдщеплюють також за відомими методами, є, наприклад, групи, відомі з ів . НЯ . . . . . . и?» публікацій У.АЛМУ/. "МсОтіе Ргоїесіїме Стгоимрзв іп Огдапіс Спетівігу", вид-во Ріепит Ргезз (1973) або Т.М/.«гееп і
Р.О.М. МуУців "Рго(есіме ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів", вид-во УМПеу апа Бопз (1991). Фахівець може сам,
Керуючись звичайними методами, вибрати відповідні захисні групи. -І Сполуки формули Ії і їхні стереоїзомерні форми відомі з ЕР 0655442 АТ і їх можна отримати за допомогою описаних у цій заявці способів або аналогічних ним. о Сполуки формули ІІЇ можна отримувати, піддаючи звичайним шляхом сполуки загальної формули МІ т що с-с-8ЕО--60-У митр чІ ко З н, на і42) де В2 і ЕЗ мають зазначені вище значення і де У позначає відщеплювану відхідну групу, взаємодії з азидом лужного металу, оптимально азидом натрію, з утворенням азидного зв'язку. Як відхідну групу У можна розглядати насамперед галоген, оптимально хлор, або сульфонілоксигрупи, які створюють легко відщеплювані відхідні групи, наприклад (нижч.)алкансульфонілоксигрупа, така як метансульфонілоксигрупа, або необов'язково
Ге! заміщена в бензольному кільці галогеном або (нижч.)алкілом бензол сульфонілоксигрупа, така як п-толуолсульфонілоксигрупа. де Сполуки формули МІ можна отримувати, піддаючи звичайним шляхом сполуки формули М взаємодії зі сполукою формули МІЇ бо кДж УтІ 2 н. де М має зазначене вище значення. Одержані сполуки формули МІ у разі потреби можна піддавати очищенню. Для такого очищення сполуки формули МІ можна, наприклад, переводити у відповідні солі, такі як оксалати, і потім очищати за допомогою відомих методів кристалізації. Разом з тим вищеназвані солі сполук бо формули МІ можна безпосередньо використовувати в подальших реакціях.
Вторинні аміни формули М у принципі відомі, так само як і сполуки формули МІ Як сполуку формули МІЇ оптимально використовувати 1,4-дихлор-2-бутин.
Згідно з варіантом б) способу для отримання сполуки формули І! піперазин-М-бутиназид формули ІМ можна піддавати взаємодії з вторинним аміном формули М. Цю реакцію можна здійснювати відомим чином, наприклад, за описаним К.Вапегі в СПпетізспе Вегіспіе 122, стор. 1963-1967 (1989) методом або за аналогічними йому методами в інертному в умовах реакції розчиннику, такому як етилацетат або простий ефір, наприклад в тетрагідрофурані (ТГФ) або діоксані. Згідно з одним з оптимальних варіантів способу вторинний амін пропонованої формули М, наприклад морфолін, можна як такий використати у функції розчинника. Відповідну /о температуру реакції потрібно вибирати залежно від використовуваного вторинного аміну формули МУ. Якщо амін формули М наявний при кімнатній температурі в рідкому або твердому вигляді, то, як правило, працюють при температурах в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння звичайних розчинників, наприклад до порядку 100 ас. При використанні летких амінів формули М, наприклад диметиламіну або диетиламіну, доцільно працювати при низьких температурах, наприклад в інтервалі від -78 до -109С, і оптимально при 75 підвищеному тиску, наприклад від 1,5 до З бар. Реакції при підвищеному тиску здійснюють в автоклавах відомої конструкції. Якщо застосовують аміни формули М, які містять додаткові, реакційноздатні в умовах реакції функціональні групи, наприклад ще одну повторну амінофункцію, зокрема при використанні піперазину, то ці додаткові функціональні групи доцільно блокувати відомими захисними групами. Придатні в цих цілях захисні групи, які можна вводити за відомими методами і потім знов віддеплювати також за відомими методами, 2о відомими, наприклад, з публікацій, зазначених вище у варіанті а) способу. При використанні як амін формули М піперазину оптимальна як захисна група трет-бутоксикарбонільна група. Фахівець, керуючись звичайними методами, може сам вибрати відповідні захисні групи.
Сполуки формули ІМ є новими сполуками, які можна використовувати як проміжні продукти для отримання нових активних речовин, зокрема для отримання сполук формули І. Одна з можливостей одержання сполук Га формули ІМ полягає в тому, що сполуки загальної формули МІЇЇ о (8) вс их як
М-2-с5Б0-0-ї н. н,
Гой УХТІ со ст, Х сч
М - їй са де В і М мають зазначені вище значення, піддають звичайним шляхом взаємодії з азидом лужного металу, м оптимально азидом натрію, з утворенням азидного зв'язку
Сполуки формули МІ! можна отримати здійснюваною за звичайною технологією взаємодією сполук формули
І їз сполуками формули МІ.
Сполуки формули І можна звичайним шляхом виділяти з реакційної суміші і очищати Кислотно-адитивні солі « дю можна звичайним чином переводити у вільні основи і ці останні в разі потреби також відомим шляхом можна - переводити в фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. с Як фізіологічно прийнятні солі сполук формули | можна розглядати їхні солі з неорганічними кислотами, :з» такими, наприклад, як сірчана кислота, фосфорні кислоти або галогеноводневі кислоти, оптимально хлористоводнева кислота, або з органічними кислотами, наприклад нижчими аліфатичними моно-, ди- або трикарбоновими кислотами, такими як малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна кислота, винна кислота, - 35 лимонна кислота, або з сульфокислотами, наприклад з (нижч.)алкансульфокислотами, такими як метансульфокислота, або необов'язково заміщеними в бензольному кільці галогеном або нижчим алкілом (95) бензосульфокислотами, таким як п-толуолсульфокислота. Оптимальною сіллю відповідної сполуки формули І є - дигідрохлорид (22К)-1- ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл| -2-(1Н-індол-3-ілметил) -4-Ч5-(морфолінометил)-2-Н-1,2,3-тріазол-4-іл|Іметил)іпіперазину, оскільки ця сіль здатна відносно добре іме) 50 розчинятися у воді. со Сполуки формули І! містять у будь-якому випадку хіральний атом вуглецю, а саме атом вуглецю, який несе 1Н-індол-3-ілметильну групу в положенні 2 піперазинового скелета. Тим самим сполуки формули І можуть бути представлені в декількох стереоїзомерних формах. Даний винахід включає як суміші оптичних ізомерів, так і чисті ізомери сполук формули І. До оптимальних належать сполуки формули І, де індолілметильна група займає 59 21І-положення піперазинового кільця. Якщо при синтезі сполук формули | застосовують суміші оптичних ізомерів
ГФ) початкової сполуки, наприклад сполук формули ІІ або сполук формули ІМ, то і сполуки формули І отримують
ГФ також у вигляді сумішей оптичних ізомерів. Використовуючи однорідні в стереохімічному розумінні форми початкової сполуки, можна отримувати також стереохімічно однорідні сполуки формули І. Стереохімічно однорідні сполуки формули | можна отримати з сумішей оптичних ізомерів за відомою технологією, наприклад бо шляхом хроматографічного розділення з використанням хіральних розділових матеріалів або взаємодією з відповідними оптично активними кислотами, наприклад винною кислотою або камфор-10-сульфокислотою, і подальшим розділенням на оптично активні антиподи шляхом фракційної кристалізації отриманих діастереомерних солей. в У сполуках формули І 1,2,3-триазольне кільце може бути представлене в декількох таутомерних формах, унаслідок чого атом водню може бути зв'язаний з різними атомами 1,2,3-тріазольного кільця. Згідно з винаходом сполуки формули | включають усі можливі таутомери тріазольного кільця
Сполуки формули І, так само як і їхні кислотно-адитивні солі мають властивості антагоністів рецепторів нейрокініну (МК-рецепторів) і придатні для лікування хворобливих станів у великих ссавців, насамперед людини, при яких нейрокініни відіграють роль медіаторів. При цьому група сполук, пропонованих у винаході, відрізняється особливо ефективним механізмом дії, який характеризується насамперед високою селективною спорідненістю з МК-1-рецепторами. Крім того, група сполук за винаходом відрізняється також хорошою сумісністю при їхньому застосуванні протягом тривалого періоду часу і порівняно високою біодоступністю при оральному введенні. 70 Завдяки механізму їхньою дії та їхній вибірковій і оборотній здатності зв'язуватися з МК-1-рецепторами, групу сполук за винаходом можна застосовувати насамперед для придушення процесів, у яких беруть участь зв'язувані з МК-1-рецепторами нейрокініни, такі як речовина П. Тим самим зазначені сполуки придатні для застосування при вибірковому лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з участю речовини Р. Так, наприклад, речовина Р відіграє певну роль при передачі болів, блювоті, нейрогенних запаленнях, запаленнях сечового /5 Міхура, запальних захворюваннях суглобів і астматичних скаргах. Завдяки їхнім властивостям сполуками за винаходом вдається цілеспрямовано й ефективно впливати на відповідну ділянку організму і тому їх можна застосовувати для лікування периферичних патологічних розладів, насамперед для лікування функціональних і пов'язаних із запаленнями розладів шлунково-кишкового тракту До таких функціональних розладів, при лікуванні яких можна використовувати пропоновані сполуки, належать насамперед розлади нижніх ділянок кишечника, го Відомі як так званий синдром подразливого кишечника (СПК) Характерними симптомами СПК є болі підочеревинної ділянки, зумовлені здогадно надчутливістю вісцеральної аферентної нервової системи, і розлади випорожнень, насамперед аномальна прискорена дефекація з прямої кишки. Підвищена чутливість до вісцеральних болів у порівнянні з механічними або хімічними подразненнями у шлунково-кишковому тракті призводить до того, що пацієнти, які страждають на СПК, навіть при незначних розширеннях прямої кишки, сч ов пов'язаних із процесом нормального травлення, наприклад, уже при незначному газоутворенні і легкому здутті, на яке здорова людина практично не реагує, відчувають сильні вісцеральні болі. До зумовлених запаленнями і) розладів у шлунково-кишковому тракті, на які ефективно можна впливати сполуками за винаходом, належать запальні розлади в ділянці тонкого і товстого кишечника, прийняті під загальною назвою "запальне захворювання кишечника" (ЗЗ3К), зокрема виразковий коліт і хвороба Крона На відміну від інших терапевтичних засобів, які со зо Чілеспрямовано застосовують насамперед для лікування відповідної периферичної ділянки і які викликають небажані побічні ефекти, механізм дії сполук за винаходом відрізняється їхньою порівняно високою оральною с біодоступністю при одночасно ефективній вибірковості антагоністичного щодо рецепторів нейрокініну впливу. М
Так, зокрема, при фармакологічних дослідженнях з використанням сполук у різних дозуваннях, які блокували
МК-1-рецептор, не було виявлено ніякої антагоністичної щодо кальцію дії в серцево-судинній системі. Крім ме) з5 того, можна передбачити, що пропоновані у винаході сполуки скільки-небудь помітно побічно не діють на М. центральну нервову систему.
Опис методів фармакологічних досліджень
Зазначені номери прикладів сполук, застосовуваних у фармакологічних дослідженнях як тестовані речовини, стосуються описаних нижче прикладів одержання. « 1. Визначення іп міїго здатності до зв'язування досліджуваних речовин з МК-1-рецепторами з с Спорідненість досліджуваних речовин до МК-1-рецепторів людини визначали іп міго. При цьому виявляли . інгібування скріплення фізіологічного нейрокініну (речовини Р) з рецепторами нейрокініну 1. "» Дослідження зі зв'язування з рецепторами проводили з використанням | ЗНІ -речовини Р як ліганду. У досліді на зв'язування різні зразки препаратів мембран клітин яєчника китайського хом'яка, які експресують МК-1-рецептор людини, (реєстраційний номер відповідної нуклеотидної послідовності в нуклеїнових кислотах -І М74290; реєстраційний номер відповідної амінокислотної послідовності білка Р25103; (пор. М. ТаКеда; К.В.
Споц, У. ТаКеда; 8.5. Заспаіїв і 9. Е. Кгаизе, Віоспетіса! апа Віорпузісаї Кезеагсй Сотптипісайопв, 179(3), о стор. 1232-1240 (1991)), інкубували в розчині міченого ліганду, при цьому інкубовані суміші не містили -І досліджувану речовину або містили добавки останньої в різних концентраціях. Потім зв'язані в зразках і вільні Лліганди розділяли відповідно шляхом фільтрації через скловолокнистий фільтр. Осад на фільтрі декілька разів о промивали буферним розчином, після чого за допомогою сцинтиляційного лічильника р-випромінювання
ІЧ е) вимірювали радісактивність цього осаду на фільтрі.
Спорідненість сполук з прикладів 1 і 8-65 до МК-1-рецепторів людини визначали відповідно шляхом одноразового вимірювання на досліджуваних речовинах, узятих у концентрації 10 "моль/л. Виявлена в цих дослідженнях міра витіснення фізіологічного ліганду МК-рецепторів, речовини Р, всіма вищеназваними о досліджуваними речовинами становила » 7595. У сполук із прикладів 1, 8-15, 17-29, 34-47, 49-55, 57, 59-60 і 62-65 цей показник витіснення становив відповідно » 9095. о Значення ІС5БО для кожної з досліджуваних речовин із прикладів 2 і 4-6 визначали за концентрацією, яка забезпечує 5095-е витіснення зв'язаного ліганду від максимального. Виходячи з цього, для досліджуваної 60 речовини розраховували відповідну константу інгібування (К;- значення), яку виражали у вигляді десятинного кологарифму К/- значення (рК;- значення). рК/-Значення є мірою визначення спорідненості досліджуваних речовин з МК-1-рецепторами людини Для сполук, які використовували в дослідженнях, зазначених нижче в таблиці 1, були отримані такі рК/- значення: б5 Таблиця 1 з МК-1-рецепторами людини 6 ва 2. Визначення іп мійго функціонального МК-1-антагонізму досліджуваних речовин на виділеній тканині то морської свинки
Дію досліджуваних речовин як антагоністів МК-1-рецепторів визначали іп міго на виділених, витриманих в оксигенованому поживному розчині колечках з аорти морських свинок лінії Рігогідпі- М/пйе. На цих препаратах виявляли ефективність досліджуваних речовин за інгібуванням релаксації тонусу, викликаної після стимуляції
МК-1-агоністом, речовиною Р. то Для вимірювання скорочувальної здатності м'язів гладкої мускулатури судин препарати закріпляли на гачку і з'єднували ниткою з динамометром, показники з якого реєстрували в кожному випадку за допомогою самописця
Препарати тонізували фенілефрином. Потім МК-1-рецептори препаратів стимулювали до і після введення досліджуваної речовини 0,01мкмоля речовини Р, що викликало релаксацію тонусу. Кількісне співвідношення між релаксацією до і після введення досліджуваної речовини виражали у відсотках Далі розраховували ефективну 720 концентрацію, яка забезпечує 5095-е інгібування релаксації тонусу від максимального (ЕС 50). Як показник використали десятинний кологарифм значення ЕС 50 (рЕСьо). Це значення рЕС 5о є мірою визначення функціональної ефективності досліджуваних речовин щодо МК-1-рецепторів.
Для використовуваних у дослідженнях сполук, зазначених нижче в таблиці 2, були отримані такі ря рЕСво-значення: о на виділеній тканині морської свинки со то во сч ї- яв с з о в611вя - 3. Визначення іп мімо дії досліджуваних речовин як антагоністів речовини Р
Щоб виявити антагоністичну щодо речовини Р дію досліджуваних речовин як стандартну тестову модель для « досягнення індукованих речовиною Р фармакологічних ефектів, використали морських свинок, яким внутрішньовенно вводили речовину Р, викликаючи тим самим тимчасову гіпотензію. При цьому визначали не) с інгібувальну дію досліджуваних речовин, порівнюючи зниження кров'яного тиску, індуковане речовиною Р після з» внутрішньовенного введення, з одного боку, і після орального введення досліджуваних субстанцій з другого боку.
Самцям морських свинок під наркозом (кетамін б7мг/кг, ксилазин 1 мг/кг) імплантували відповідно катетер у загальну сонну артерію і в яремну вену. Артеріальний катетер було взято для вимірювання кров'яного тиску,
Ше тоді як венозний катетер використали для введення речовини Р, відповідно для внутрішньовенного введення і г) тестованої субстанції. Після 20-хвилинної рівноважної фази як стимул (подразник) уводили речовину Р у кількості 5Опмолів/тварину (струменеве введення внутрішньовенно). Через хвилину після введення
Ше досліджуваного подразника в кожному випадку визначали індуковане ним максимальне зниження кров'яного ко 20 тиску, що було контролем при подальшій стимуляції МК-1-рецепторів досліджуваною речовиною. Після цього вводили досліджувану субстанцію. При внутрішньовенному застосуванні досліджувану речовину вводили в со дозах від 0,01 до 0,1мкмолі/кг. При пероральному застосуванні тестовану речовину вводили в дозах від 0,1 до 3З,2мкмолі/кг. Інертним наповнювачем при пероральному введенні були тилоза, відповідно спиртовий розчин тилози (в етанолі). Потім, починаючи з 19! і закінчуючи 9022 хвилиною після введення тестованої речовини, з 99 інтервалами по 15 хвилин кожний вимірювали міру зниження кров'яного тиску, індукованого відповідною
ГФ) тестованою речовиною. На основі одержаних даних виявляли те дозування, при якому залежно від часу з введення досліджуваної речовини досягалося 5095-е інгібування зниження кров'яного тиску, індукованого речовиною Р, і виходячи з цього, визначали ЕбО 5о-значення, які виражали у вигляді десяткового кологарифму о ЕОво(рЕОво).
У цій тестовій моделі рРЕО5о-значення речовини з прикладу 1 через годину після внутрішньовенного введення становило 7,6. рРЕЮв5о-Значення тієї ж речовини з прикладу 1 через годину після перорального введення становило 6,2. РЕ» 5о-Значення сполуки з прикладу 6 через годину після внутрішньовенного введення становило 7,0. Ці значення підтверджують високу фармакологічну ефективність сполук формули І, насамперед при їхньому оральному застосуванні. бо В аналогічних дослідженнях пропоновані сполуки тестували також на їхню дію, яка знижує кров'яний тиск,
базовану на їхніх властивостях як антагоністів кальцію. Для цього досліджували можливий вплив тестованих речовин на базальний кров'яний тиск. При застосуванні сполуки з прикладу 1 у досліджуваному діапазоні дозування (внутрішньовенно вводили дози аж до 0,1мкмоля/кг і перорально вводили дози аж до 3,2мкмоля/кг) не спостерігалося скільки-небудь помітного пониження тиску. Це свідчить про відсутність побічних дій з боку пропонованих сполук при їхньому використанні у зазначеному діапазоні дозування, які вони могли б в іншому випадку виявляти як антагоністи кальцію. Відсутність при застосуванні сполук за винаходом зазначених побічних ефектів стосовно кальцію можна підтвердити і на стандартній іп міго-моделі, де використовують, наприклад, тканину, виділену з підздухвинної кишки морських свинок. 70 У стандартному тесті на виявлення здатних проникати до ЦНС сполук, які мають дію антагоністів
МК-1-рецепторів ("дегрії їоої (арріпуд ев, див. М.М. Кирпіак, А.К. МУШіате, Епгореап доцгпа! ої
Рпагтасоіоду 265, стор. 179-183 (1994)), сполука з прикладу 1 навіть при введенні у високих дозах аж до
ЗОмг/кг перорально не виявила ніяких ефектів, типових для здатних проникати до ЦНеС антагоністів
МК-1-рецепторів.
Сполуки формули | можна застосовувати у вигляді звичайних фармацевтичних композицій. Їх можна призначати в індивідуально підібраному дозуванні, яке залежить від стану пацієнта, що потребує даної терапії, і від застосовуваної субстанції. Як правило, однак, при введенні людині і великим ссавцям рекомендуються лікарські форми з умістом активної речовини від 0,1 до 8Омг, насамперед від 1 до 1Омг на одну разову дозу.
Згідно з винаходом сполуки формули | можна включати до складу твердих або рідких фармацевтичних композицій спільно із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями. Як тверді лікарські форми можна назвати призначені для орального застосування препарати, такі як таблетки, драже, капсули, порошки або грануляти, а також супозиторії. Такі препарати, поруч зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами, наприклад замаслювачами або розпушувачами (в таблетках), можуть містити у своєму складі звичайні неорганічні і/або органічні носії, такі, наприклад, як тальк, молочний цукор або сч ов Крохмаль. Рідкі препарати, такі як суспензії або емульсії активних речовин, можуть містити звичайні розріджувачі, такі як вода, олії і/або суспендувальні агенти, наприклад поліетиленгліколі і т.ін. До складу (8) препаратів можна додатково додавати інші допоміжні речовини, такі, наприклад, як консерванти, смакові добавки тощо.
Активні речовини можна за звичайною технологією змішувати з фармацевтичними допоміжними речовинами оз зо іабо носіями і потім виготовляти відповідні композиції. Так, зокрема, для виготовлення твердих лікарських форм, наприклад, після змішування активних речовин звичайним шляхом з допоміжними речовинами і/або с носіями ці суміші можна мокрим або сухим методом гранулювати. Отриманий гранулят або порошок можна ї- безпосередньо використати при виготовленні капсул або за звичайною технологією таблетувати. У разі потреби можливе виготовлення також за відомою технологією драже. о
Нижче винахід детальніше пояснено на прикладах, які ніяким чином не обмежують його обсягу. ча
Приклад 1 (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-Т5-«"«морфолінометил)-2Н-1,2,3-тріазол-4-ілі метил) піперазин
Варіант 1 синтезу «
А) До суспензії з 43г КоСОз в 100мл ДМФ при 209С в атмосфері захисного газу додавали 22мМл -у с 1.4 дихлор-2-бутину. Суміш нагрівали до 509С, після чого до неї краплями додавали 50г ц (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)піперазину в 200мл ДМФ. Отриману суміш протягом "» БбБгод перемішували при 502С. Перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі, потім відфільтровували від нерозчиненого осаду і цей осад двічі промивали порціями по 200 мл етилацетату
Відповідно. Об'єднані фільтрати упарювали досуха під вакуумом і отриману олію очищали за допомогою -і колонкової хроматографії (силікагель; елюенти: н-гексан/"оетилацетат у співвідношенні 60:40-30:70). Об'єднані о продуктові фракції повторно упарювали досуха. У результаті отримали 40,4г (2К)-1-ІЗ,5-біс (трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(4-хлор-2-бутин-1-іл)упіперазину у вигляді аморфної твердої -і речовини жовтуватого кольору, яку без подальшого очищення використали на наступній стадії синтезу. юю 50 Б) До розчину з 40,0г отриманого на стадії ЛА) похідного хлорбутинілпіперазину в 200Омл диметилсульфоксиду (ДМСО) додавали при кімнатній температурі і в атмосфері захисного газу 5,76бг Маму.
ІЧ е) Утворену суміш протягом 24год продовжували перемішувати в атмосфері захисного газу при кімнатній температурі. Потім до неї додавали розчин з 5Ог хлориду амонію в З0Омл води, після чого водну фазу екстрагували 50Омл метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ). Органічну фазу послідовно промивали 200мл насиченого розчину кухонної солі і 200мл води, сушили над сульфатом натрію і насамкінець упарювали досуха під вакуумом. Залишок - пінисту речовину жовтуватого кольору - очищали за допомогою колонкової о хроматографії (силікагель; елюенти: етилацетат/н-гексан у співвідношенні 65:35-80:20). Об'єднані продуктові іме) фракції повторно упарювали досуха. У результаті отримали 33,2г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(4-азидо-2-бутин-1-іл)упіперазину у вигляді 60О жовтуватої твердої речовини, яку без подальшого очищення використовували на наступній стадії синтезу.
У) 25,5г отриманого на стадії 1Б) азидного похідного розчиняли в їОмл морфоліну і протягом 4год нагрівали в атмосфері захисного газу до 802С. Перемішування продовжували далі при кімнатній температурі протягом ночі, після чого упарювали досуха під вакуумом. Залишок розчиняли в 500мл етилацетату і повторно упарювали досуха під вакуумом. Отриману пінисту речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; б5 елюенти: етилацетат/"етанол у співвідношенні 100:0-85:15). Об'єднані продуктові фази упарювали досуха, отримавши в результаті 22,0г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді аморфної твердої речовини жовтуватого кольору, ілл 92-982С (перехідна температура склування), (91029 -5е (с -1,0 у метанолі).
Г) До розчину з 39,0г отриманої на стадії 18) сполуки, зазначеної в заголовку, в 100мл МТБЕ в атмосфері захисного газу додавали 20мл абс. етанолу. Отриману реакційну суміш нагрівали до 40-502С, після чого до неї додавали 81мл 1,бн НОЇ в ізопропанолі. Суміш протягом наступних 10хв перемішували при 50 С. Потім повільно додавали 1000мл МТЕББЕ, після чого почалося випадання солі в осад Для повнішого осадження перемішування продовжували ще протягом 2год при кімнатній температурі, потім відфільтровувати від рідкої фази і сіль двічі промивали МТБЕ. Після сушіння під вакуумом отримали 39,5г твердої сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді дигідрохлориду, забарвленого в білий до бежевого колір, (пл 213-2162С; І915797-3,60 (с -1,0 у метанолі).
Варіант 2 синтезу
А) 17,0мл 1,4-дихлор-2-бутину в атмосфері захисного газу розчиняли в 100мл толуолу і до розчину домішували 42,6бг КоСОз. Після нагрівання утвореної суспензії до 50 С до неї повільно краплями додавали розчин з 1Омл морфоліну в 100мл толуолу. Утворену реакційну суміш спочатку перемішували ще протягом 5бгод при 502С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Далі відфільтровувати від К»СО»з, двічі промивали 75 порціями по 100мл толуолу відповідно і об'єднані фільтрати концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в приблизно 100мл толуолу і органічну фазу послідовно промивали насиченими водними розчинами Мансо» і
Масі. Потім органічну фазу упарювали досуха під вакуумом. У результаті отримали 14,3г сирового 1-(4-хлор-2-бутин-1-іл)морфоліну у вигляді олії, яку для очищення переводили в монооксалат.
Для очищення 14,0г отриманої вище сирової сполуки розчиняли в ЗВОмл МТБЕ, після чого відфільтровували від випалого осаду і двічі промивали порціями по 100мл МТБЕ відповідно. Об'єднані фільтрати нагрівали в атмосфері захисного газу до 5020. Потім до цієї суміші додавали нагрітий до 502 розчин з 10,0г щавлевої кислоти в 40мл етанолу. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш перемішували ще протягом ночі, потім утворений оксалат відфільтровували і тверду речовину тричі промивали порціями по 20мл
МТБЕ відповідно. У результаті отримали 13,0г (1-(4-хлор-2-бутин-1-іл)Ї морфолін|монооксалату, Гл 144-146260. с
Б) 510мг отриманої на попередній стадії 2А) солі щавлевої кислоти розчиняли при кімнатній температурів (У атмосфері захисного газу в їОмл ДМФ. До цього розчину додавали 154мг Мама і перемішували протягом 10хв.
Потім додавали 0,бмл триетиламіну. Утворену суспензію продовжували перемішувати протягом наступних 15год і отриманий таким шляхом 1-(4-азидо-2-бутин-1-іл)уморфолін без подальшої переробки або визначення властивостей використали на подальшій стадії синтезу. со
У) Отриману на попередній стадії 2Б) суспензію азидної сполуки розводили бОмл етилацетату. Потім до неї. СУ додавали 1,5мл 5Бмас.9о-го розчину (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-З-ілметил)піперазину в
ТГФ, утворену суміш нагрівали протягом 15год до кипіння, після чого продовжували перемішування протягом З - днів при кімнатній температурі. Розчин, який утворився в результаті, тричі промивали порціями по 5О0мл води со відповідно і органічну фазу сушили над сульфатом натрію. Утворений після упарювання і сушки під вакуумом 30 залишок з допомогою комбінованої рідинної хроматографії і мас-спектроскопії (РХ/МС) ідентифікували як - сполуку, зазначену в заголовку.
Приклад 2 (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-ЇТ5-(піперазинометил)-2Н-1,2,3-тріазол-4-іл «
Уметил)піперазин 7 70 А) 1,0г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(4-азидо-2-бутин-1-іл)піперазину с (одержання див. приклад 1/варіант 1Б) синтезу) в атмосфері захисного газу розчиняли в 5Омл етилацетату. До з цього розчину додавали 0,4г трет-бутоксикарбонілпіперазину й утворену реакційну суміш нагрівали протягом вгод при охолоджуванні зворотним холодильником до 802. Потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого органічну фазу тричі промивали порціями по 1Омл води відповідно. Органічну фазу - 15 сушили над сульфатом натрію і упарювали досуха під вакуумом. У результаті отримали 1,4г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1-метиліндол-З-ілметил)-4-115-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)- (95) 2ІН-1,2,3-тріазол-4-іл| метил)| піперазину у вигляді жовтокоричневої пінистої речовини, яку без подальшого - очищення безпосередньо використовували на наступній стадії синтезу.
Б) 3ЗОмг отриманої на попередній стадії 2А) сполуки розчиняли в 1Омл метанолу, після чого до цього ко 20 розчину додавали 1Омл 1,5н. НСІ в ізопропанолі і утворену суміш протягом ночі перемішували при кімнатній со температурі. Потім додавали розчин з 0,4г Маон в 10мл води. Далі упарювали під вакуумом майже досуха і залишок екстрагували 5О0мл СНоСі». Органічну фазу промивали 100мл води і упарювали досуха під вакуумом. У результаті отримали 270мг солянокислої солі зазначеної в заголовку сполуки у вигляді пінистої речовини,
Бо пл "20096.
Приклад З о (2К)-1-І3,5-біс (трифторметил) ко бензоїл|-2-(1-метиліндол-З-метил)-4-(5-(морфолінометил)-2Н-1,2,3-тріазол-4-іл))метил)піперазин
А) До суспензії з 7,4г КоСОз в 150мл ТГФ спочатку додавали 5Омл Б5Бмас.9о-го розчину (2К)-1-І3,5-біс бо (трифторметил) бензоїл|-2-(1Н-індол-3-ілметил)піперазину в ТГФ, а потім 25мл води. До цієї суміші додавали розчин з 12,2г трет-бутоксикарбонілангідриду в 5Омл ТГФ і протягом 12год перемішували при кімнатній температурі. Після концентрування реакційної суміші під вакуумом залишок розчиняли в ЗООмл МТБЕ і органічну фазу послідовно двічі промивали порціями по 100мл води, один раз 5О0мл 15мас.бо-го водного розчину винної кислоти і повторно чотири рази порціями по 100мл води відповідно і потім сушили над сульфатом натрію/5іО 5. 65 Після відфільтровування від сушильного агента фільтрат концентрували під вакуумом і залишок розчиняли в 20мл МТБЕ. Після нагрівання до 60 «С додавали 120мл лігроїну і об'єм знижували потім шляхом вакуумної перегонки приблизно на 100Омл. Після вторинного додання 100мл лігроїну витримували для осадження протягом
З днів. Потім випалу в осад тверду речовину відфільтровували, тричі промивали порціями по ЗОмл лігроїну відповідно і сушили під вакуумом при 602. У результаті отримали 82,0г 85 (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(1Н-індол-З-ілметил)-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазину у вигляді твердої речовини, (дл 155-15620.
Б) 5,0г отриманого на попередній стадії ЗА) похідного піперазину із захисною БОК-групою розчиняли при кімнатній температурі в атмосфері захисного газу в 100мл сухого ДМФ. До цього розчину додавали 0,2г Ман (60905-го в мінеральній олії) ЇЇ продовжували перемішування протягом 1Охв. Потім краплями додавали розчин з 70 1,Умл СНУЗІ в 5мл ДМФ і, завершивши додавання, перемішували ще протягом 4год при кімнатній температурі.
Після цього реакційну суміш зливали на суміш з 100г льоду, 18г Ма»52О»з і 5Ббмл води. Водну фазу екстрагували сумішшю з 200мл етилацетату і 100мл МТБЕ, а органічну фазу промивали один раз водою і упарювали досуха під вакуумом. Маслянистий залишок розчиняли в 100мл метанолу, промивали 5Омл диетилового ефіру і повторно упарювали досуха. У результаті отримали 5,5г 75... (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1-метиліндол-3-ілметил)-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазину у вигляді склуватої твердої речовини, яку без подальшого очищення і визначення властивостей безпосередньо використовуали на наступній стадії синтезу.
У) 5,9г отриманого на попередній стадії ЗБ) індоліл-М-метилованого похідного піперазину розчиняли в бОмл метанолу. До цього розчину повільно додавали в сумі ТОмл Мн. водного НСЇ і протягом 48год перемішували при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розчиняли в 100мл метанолу і двічі промивали порціями по 20мл н-гексану відповідно. Метанольну фазу концентрували під вакуумом і залишок розчиняли в суміші з 10Омл води і 100мл МТБЕ, після чого витримували протягом ночі. Потім органічну фазу у вигляді надосадової рідини відділяли від водної фази шляхом декантації і тричі екстрагували порціями по ЗОмл Он. водного НОСІ відповідно. Далі органічну фазу нейтралізовували насиченим водним розчином КоСО»з, після чого в осад Га випадала перша фракція (2К)-1-І(3,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(1-метиліндол-3-ілметил)піперазину у вигляді аморфної твердої речовини, яку за рахунок переведення в оксалат і подальшої нейтралізації очищали з і) одержанням початкової основи. Нейтралізацією водної фази одержували ще одну фракцію твердої речовини
Об'єднані фракції вищеназваних твердих речовин, отримані шляхом фільтрації з органічної і водної фаз, сушили під високим вакуумом, отримавши в результаті в сумі 4,б6г зазначеного вище індоліл-М-метилованого похідного о піперазину без захисних груп.
ГУ 0,52мл 1,4-дихлор-2-бутину піддавали взаємодії з 1,2г отриманого на попередній стадії ЗВ) с індоліл-М-метилованого похідного піперазину аналогічно описаному в прикладі 1 варіанту ТА) синтезу. Після ч- хроматографії (силікагель; елюенти: етилацетат/н-гексан у співвідношенні 65:35-80:20) отримали 840мг (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1-метиліндол-3-ілметил)-4-(4-хлор-2-бутин-1-іл)піперазину у вигляді о
Ппінистої речовини, яку без подальшого очищення використали на наступній стадії синтезу. ч-
Д) 820мг одержаного на попередній стадії ЗГ) похідного хлорбутинілпіперазину піддавали аналогічно описаному в прикладі 1 варіанту 1Б) синтезу взаємодії зі 130мг Мамо, отримавши в результаті 7бОмг (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1-метиліндол-З-ілметил)-4-(4-азидо-2-бутин-1-іл)упіперазину у вигляді « пінистої речовини, яку без подальшого очищення використовували на наступній стадії синтезу.
Е) 740мг отриманої на попередній стадії ЗД) азидосполуки розчиняли в 1ї5мл морфоліну. Потім реакційну й с суміш переробляли аналогічно описаному в прикладі 1 варіанту 18) синтезу. Після хроматографії (силікагель; ц елюенти: СНоСіо/етанол) отримали 47Омг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, яку "» без подальшого очищення використали на наступній стадії синтезу.
Ж) 440мг сполуки, отриманої на попередній стадії ЗЕ) синтезу, з допомогою мл 1,6бн. НСІ в ізопропанолі аналогічно описаному в прикладі 1 варіанту 1Г) переводили в НСІі-сіль, отримавши в результаті 425мг зазначеної -І в заголовку сполуки у формі дигідрохлориду і моногідрату у вигляді твердої речовини, дл, 192-200. о Приклад 4 (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-Ц5-«(диметиламінометил)-2Н-1,2,3-тріазол-4- - І іл| метил)піперазин юю 50 ббомг (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(4-азидо-2-бутин-1-іл)піперазину (одержання див. у прикладі 1, варіант 1Б) синтезу) розміщували в попередньо охолоджений до -202С автоклав.
ІЧ е) Потім додавали охолоджений до -202С розчин з 2 молів диметиламіну в ЗОмл ТГФ. Після герметизації автоклава перемішували протягом одного дня при 702 і при тиску 2,0-2,2 бара. Далі в тих самих умовах продовжували перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Насамкінець упарювали досуха, отримавши в 22 результаті 70Омг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді пінистої речовини.
ГФ! Для утворення солі бдОмг зазначеної в заголовку сполуки розчиняли в їОмл метанолу. До цього розчину додавали 1,5мл 1,5н. НОСІ в ізопропанолі, після чого упарювали досуха під вакуумом. Залишок двічі розчиняли в о 20мл метанолу відповідно і обидва рази повторно упарювали досуха. Залишок - тверду речовину -суспендували в 1їОмл МТБЕ і протягом 2год нагрівали із зворотним холодильником до кипіння. Після охолоджування до 60 кімнатної температури і подальшої фільтрації твердий осад тричі промивали порціями по 10мл МТБЕ відповідно і сушили під високим вакуумом. Таким шляхом отримали б7Омг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду і дигідрату, охарактеризованого зокрема за результатами елементного аналізу як аморфна тверда речовина.
За допомогою описаних вище у прикладах способів або аналогічних з ними можна отримати також сполуки бо формули І, подані в нижченаведеній таблиці 3. Якщо в цій таблиці 3, так само як і далі в таблиці 4 замісники В?
і ЕЗ разом позначають групу "а", то обидва вони разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють описану вище на стор. З циклічну групу формули а, де В", ВУ, А і п мають відповідно значення, зазначені в цих таблицях. ііі СЛИВ індолілпіперазином 0-2 51711 нів 1-5 1о ноя 1-0 1717171717181 нів но
Використані скорочення: і-Рг--:ізопропіл, ЕЄЇ-етил
Наведені далі сполуки з прикладів 8-65 отримували автоматизованим способом.
У цих цілях на кожну порцію суміші використовували розчин О,ОЗммоля (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(4-азидо-2-бутин-1-іл)упіперазину формули ІМ (одержання див. приклад 1/варіант 1Б) синтезу) в 1 мл етилацетату і здійснювали відповідно взаємодію з розчином 0,0Зммоля передбаченого як співкомпонент реакції вторинного аміну формули М в 1мл етилацетату, після чого розводили З мл етилацетату. Через реакційну суміш пропускали газоподібний азот і щоразу протягом бгод перемішували при 709С. Завершення реакції визначали за допомогою тонкошарової хроматографії.
Завершивши обмінну реакцію, кожну з реакційних сумішей упарювали досуха під вакуумом. З утвореного залишку без подальшого очищення відбирали відповідно пробу, яку піддавали рідинній хроматографії високого розділення (РХВР) і автоматичній мас-спектроскопії для визначення міри чистоти, відповідно для підтвердження одержаної структури. сч
За допомогою вищеназваного автоматизованого способу можна отримувати сполуки формули І, наведені нижче в таблиці 4. Усі ці сполуки формули | в таблиці 4 у вуглецю, який несе індолілметильну групу, С-2 (о) піперазинового скелета мають К-конфігурацію.
Фо й й
Мо водні вевни ме 11117311 ї- ис шини нини ти ПО по не з ПОЕТИ СС ПО НО НОНОСтеНН КСЗНЕЯ щ время вра мно в 00001131 вм 00000001 осна»оюя свя ч зо вв ннрсна я но - ПИЕСИИ СТ ПО ВОНО УНН НОСА КУНА г» ПОСТИ СС ПОН ПОН сти НЕСЕ в рН пбндківидил Г |ме 1311
ПОЕТ ПО ПОЗ НСНУ що бю || о пмелпервидиняхю | м мо фніденаамеао/11ме 11311
Шо а зніденанмеаоГ|ме 11311 - в 0010000 тех нс юю носовим 10000000 он|росснкввдкю 00080000 со в 1 тв 11 0000 бвусвють нс 80000008 неєтаммю носно й в 00000001 2бняю сна о 50000081 тссноюононюв ох в юю м (ви 1 11111111 ва (ни 1 в 11111111 во вени 1ововни 11111 0500 бюнеюоядяях нон вн 80000111 роонснают ному 2 80000511 зовоюют ному 8 000000000рожнаюте 011 з бо 38 Нн а 4-(піримідил-2) Нн мВ 2
81 1117511 зе | я |мкурї бю н/сбниоююто |снюдют 00300000 ям | лтяю 1 1ме 17777771 1 8 ряжювни 11 мно вро он наван | 01 вв 80000011 (ноочморфолни но ом 2 7 80000004 оюсносме (БЕюснооме сно т 8 | бноФурани) Дснаююют 0-11 ен 80000000000004роеюМмете 011 но сна т яю нариви 11 моз рек 11 змо я 80000004 жбнавювни ному 2 я 8 ратв11ндснаі з я сбнают 01000000 го ПО ЗНОС ПО ОО КОН УНН НО КСЗІ вон олонявошатю | м я аю вв Ндодетпдретняарваютит | Ме | 71111711 вн сновмелвяде м сч юн 8 00000000000раснамва11но сн з о
ПОСТИ СТ ПОЗ НО НННЯ НОЕУ НА НСС
20000001 нбмеложию ноомкух 80000000 тони но омку а со » я 10000 Жодних муз 81000051 змен 1 мву? сч - ц-цикло; Ме - метил; Еї-етил; Рпе- феніл; ВгІ-бензил; іІ-Рг-ізопропіл; і-Вихізобутил; т-Ви- трет-бутил со
Приклад І: Капсули, які містять у своєму складі (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил) бензоїл|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(5-(морфолінометил)-2Н-1,2,3-тріазол-4-іл)уметил|піперазин -
Виготовляють капсули такого складу, кожна з яких містить (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил) бензоїл|-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-(5-«морфолінометил)-2Н- « 1,2,3-тріазол-4-ілуметил|піперазин 20мг кукурудзяний крохмаль бомг но) с молочний цукор ЗООмг ; » етилацетат 9мг
Активну речовину, кукурудзяний крохмаль і молочний цукор спільно з етилацетатом переробляють відповідним чином з одержанням у результаті гомогенної пастоподібної суміші Потім цю пасту подрібнюють і ш- отриманий гранулят уміщують на металевий піддон і для видалення розчинника сушать при 45 С. Висушений
Ге) гранулят пропускають через дробарку, після чого у відповідному змішувачі змішують з іншими допоміжними речовинами, а саме -І з 50 тальк Бмг стеарат магнію Бмг со кукурудзяний крохмаль У9мг і насамкінець інкапсулюють, виготовляючи капсули об'ємом 40Омг (розмір капсул 0). (Ф.
Claims (1)
- Формула винаходу іме)1. Сполуки загальної формули І 60 б5 с Ез с Ні х -К2 и жк Я й ще МО М Н СЕ; гй ї й в якій В" означає водень або (нижч.)алкіл, де (нижч.) означає нижчий, в: означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С /-Свалкіленом, або означає необов'язково одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою феніл(нижч.)алкоксигрупу і ВЗ означає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або В2 ї ЕЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а в 4 а с 7 ув (8) - «Р А 1 СчсНап зи в якій с А означає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом із суміжним атомом вуглецю в положенні З групи а, с п означає ціле число від 1 до 3, - в означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл, со (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений у і - (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і « В? означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл або 70 В ї КЕ? обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з 8 с двома суміжними атомами групи а С3-С.алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю Із» групи а феніл або В? ії ВЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене 15 С алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю, - а також фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І.2. Сполуки загальної формули | за п. 71, де атом вуглецю С-2 піперазинового кільця, який несе о 1Н-індол-3-ілметильну групу, має К-конфігурацію.- З. Сполуки загальної формули | за п. 2, ю 50 й означає водень, (Че в: означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково однозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, необов'язково одно- або двозаміщений в гетерофенільному кільці (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою гетерофеніл(нижч.)алкіл або Необов'язково одно- або двозаміщений в фенільному кільці (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою феніл-Со-С.алкіл і о ВЗ означає (нижч.)алкіл або (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл за умови, що К2 і КЗ не являють собою іме) одночасно ізобутил, або В? і ВЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а, 60 в якій п означає ціле число від 1 до 3, за умови, що п означає 2 або 3, якщо ВК" і 2? обидва означають водень і одночасно А являє собою метилен, В? означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково однозаміщений (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою бо (гетеро)феніл, необов'язково однозаміщений у (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом або(нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або, цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і В? означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, за умови, що В" і 2? не зв'язані з одним і тим же кільцевим атомом групи а, або В і 25 обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу або зв'язаний з двома суміжними кільцевими атомами групи а С3-С,алкілен.4. Сполуки загальної формули | за будь-яким із попередніх пунктів, де необов'язково присутня група а являє собою заміщений замісниками К 7 ії КЕ? піролідин, при цьому К7 і ЕК? обидва не означають одночасно 70 водень, або являє собою відповідно заміщений замісниками Б 1 і во 2,5-дигідропірол, піперидин, піперазин, морфолін або діазепан.5. Сполука загальної формули | за п. 4, яка являє собою (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі -2-( 1 Н-індол-3 -ілметил)-4-15 -"морфолінометил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл|метил)піперазин.б. Сполука загальної формули !| за п. 5, яка являє собою дигідрохлорид79. (28)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1І-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-Щ15-(морфолінометил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл|мети л/)піперазину.7. Лікарський засіб, який містить у своєму складі фармакологічно ефективну кількість сполуки за п. 1 |і звичайні фармацевтичні допоміжні речовини і/або носії.8. Спосіб одержання сполук загальної формули а ЩІ. Ез с Ні х -К2 Мі Де лк ЧАЙ ще Ми сч Н о СЕ; гй ї ж с в якій с ВЕ! означає водень або (нижч.)алкіл, м в: означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить со необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в (гетеро)фенільному кільці їч- галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С /-Свалкіленом, або означає необов'язково одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою феніл(нижч.)алкоксигрупу і « ВЗ означає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений з с (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або ц В2 ї ЕЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а "» ра а ; з 5-1. Ач - сНноп т (95) в якій -1 А означає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом з суміжним атомом вуглецю в положенні З групи а, ко 50 п означає ціле число від 1 до 3, «со в' означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений у (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозамішений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 (Ф) атомами циклу або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і ка ВЗ означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл або В ї КЕ? обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з бо двома суміжними атомами групи а С3-С.алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю групи а феніл або В? ії ВЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене С алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю, а також їхні фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що 65 сполуку загальної формули ІІ8) ЇЇ Ез з ли М чн | р як СЕ»з й МІ 70 кн де В" має зазначені вище значення, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули ІП! к2 МІ й М-б-ство-с--м, ЕЗ І - де К2 ії ВЗ мають зазначені вище значення та де присутні реакційноздатні групи блоковано відповідними захисними групами, і потім, при необхідності, захисні групи відщеплюють, після чого одержану сполуку формули ! у разі потреби переводять в її кислотно-адитивну сіль або кислотно-дадитивну сіль переводять у вільну сполуку формули |.9. Спосіб одержання сполук загальної формули о Ез с и -в2 сч з Не ж Я о М М КЗ що я М Н СЕ» й о м сч ж - в якій В! означає водень або (нижч.)алкіл, с в? означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить - необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С /-Свалкіленом, або означає необов'язково « одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою - 70 феніл(нижч.)алкоксигрупу і с ВЗ означає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений :з» (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або В" і ВУ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а Й 4 й ,а - Гу вв - «Р 1 о І туСсНнап т ш- в якій ГІ 50 А означає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом з суміжним атомом вуглецю в положенні З групи а, со п означає ціле число від 1 до 3, в' означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіл-аміно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений 55 галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений у ГФ) (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 о атомами циклу або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і В? означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл або В" ї 2? обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з двома суміжними атомами групи а С3-С.алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю групи а феніл або В2 ї ЕЗ обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене 65 С алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю, а також їхні фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули ІМ ІВ) , М ще КОХ й: М М-С-сС5С- 0 - 9| в. н- З ше СЕ з й м о де КЕ! має зазначені вище значення, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули М 2 М 5 МН 3 де ВК? і КЗ мають зазначені вище значення і де присутні реакційноздатні групи блоковано відповідними захисними групами, і потім, при необхідності, захисні групи відщеплюють, після чого одержану сполуку формули ! у разі потреби переводять в її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль переводять у вільну сполуку формули |.10. Сполуки загальної формули ЇМ ІВ) , М сч ЕС "м З й: М мМ-с-с5С-С-М оН. Не ше СЕ со З зо й сч Й м о со де В! означає водень або (нижч.)алкіл.м. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ші с з -І (95) -І з 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10036818A DE10036818A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73728C2 true UA73728C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=7650544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001075403A UA73728C2 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-27 | Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine, methods for the preparation thereof, medicament and intermediary compound |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407106B1 (uk) |
| EP (1) | EP1176144B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002053577A (uk) |
| KR (1) | KR100924405B1 (uk) |
| CN (1) | CN1167698C (uk) |
| AR (1) | AR028743A1 (uk) |
| AT (1) | ATE244716T1 (uk) |
| AU (1) | AU779318B2 (uk) |
| BR (1) | BR0103048A (uk) |
| CA (1) | CA2354213C (uk) |
| CZ (1) | CZ301695B6 (uk) |
| DE (2) | DE10036818A1 (uk) |
| DK (1) | DK1176144T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3119A1 (uk) |
| ES (1) | ES2201007T3 (uk) |
| HK (1) | HK1042699A1 (uk) |
| HU (1) | HU226687B1 (uk) |
| IL (1) | IL144299A (uk) |
| IN (1) | IN191021B (uk) |
| NO (1) | NO323233B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ513041A (uk) |
| PL (1) | PL210436B1 (uk) |
| PT (1) | PT1176144E (uk) |
| RU (1) | RU2288918C2 (uk) |
| SK (1) | SK284802B6 (uk) |
| TW (1) | TWI304403B (uk) |
| UA (1) | UA73728C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105737B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA77515C2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-12-15 | Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity | |
| DE60321907D1 (de) * | 2002-04-26 | 2008-08-14 | Lilly Co Eli | Tachykininrezeptorantagonisten |
| MY141559A (en) * | 2002-04-26 | 2010-05-14 | Lilly Co Eli | Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists |
| WO2005000821A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-01-06 | Eli Lilly And Company | Tachykinin receptor antagonists |
| US20070082905A1 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-12 | De Vries Michiel H | Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same |
| ATE487704T1 (de) * | 2005-07-25 | 2010-11-15 | Hoffmann La Roche | Substituierte triazolderivate und ihre verwendung als antagonisten des neurokinin-3-rezeptors |
| PE20081229A1 (es) * | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| WO2011020874A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy |
| ES2672099T3 (es) | 2011-07-04 | 2018-06-12 | Irbm - Science Park S.P.A. | Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal |
| AU2019223237A1 (en) | 2018-02-26 | 2020-09-03 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| WO2021180885A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
| CN115184498B (zh) * | 2022-07-15 | 2023-02-21 | 山东京卫制药有限公司 | N-Boc-哌嗪中有关物质哌嗪的检测方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5883098A (en) | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| KR19990021857A (ko) * | 1995-05-25 | 1999-03-25 | 후지야마 아키라 | 뉴로키닌 수용체 길항물질로서 1-벤조일-2-(인돌일-3-알킬)-피페라진 유도체 |
| GB9513118D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2240835A1 (en) * | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists |
| KR100458346B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2005-06-21 | 듀파 인터내셔날 리서치 베 파우 | 피페라진및피페리딘화합물 |
| AUPO735997A0 (en) * | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE59814233D1 (de) * | 1997-08-27 | 2008-07-03 | Solvay Pharm Gmbh | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten |
| DE19824865A1 (de) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | Neue Harnstoffderivate |
| ES2162731B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-02-16 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10036818A patent/DE10036818A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-23 CZ CZ20011813A patent/CZ301695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 SK SK757-2001A patent/SK284802B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 AR ARP010102959A patent/AR028743A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-10 CN CNB011228261A patent/CN1167698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 HU HU0102931A patent/HU226687B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 IL IL14429901A patent/IL144299A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 TW TW090117136A patent/TWI304403B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 ZA ZA200105737A patent/ZA200105737B/xx unknown
- 2001-07-16 IN IN672MU2001 patent/IN191021B/en unknown
- 2001-07-18 KR KR1020010043215A patent/KR100924405B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 NZ NZ513041A patent/NZ513041A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 EP EP01117433A patent/EP1176144B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 PT PT01117433T patent/PT1176144E/pt unknown
- 2001-07-19 DK DK01117433T patent/DK1176144T3/da active
- 2001-07-19 DE DE50100358T patent/DE50100358D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 AT AT01117433T patent/ATE244716T1/de active
- 2001-07-19 ES ES01117433T patent/ES2201007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 JP JP2001224792A patent/JP2002053577A/ja active Pending
- 2001-07-26 BR BR0103048-5A patent/BR0103048A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 AU AU57675/01A patent/AU779318B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 CA CA2354213A patent/CA2354213C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 US US09/915,558 patent/US6407106B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 UA UA2001075403A patent/UA73728C2/uk unknown
- 2001-07-27 RU RU2001121084/04A patent/RU2288918C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 NO NO20013709A patent/NO323233B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PL PL348946A patent/PL210436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-28 DZ DZ010054A patent/DZ3119A1/xx active
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104096A patent/HK1042699A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100196559B1 (ko) | 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체 | |
| DE69426376T2 (de) | Substituierte Azepino (2,1-a)isochinolin Verbindungen | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| CN104513229A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| KR101712679B1 (ko) | 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도 | |
| WO2016170323A1 (en) | Isoxazolyl substituted imidazopyridines | |
| CA3097811A1 (en) | Factor xiia inhibitors | |
| UA73728C2 (en) | Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine, methods for the preparation thereof, medicament and intermediary compound | |
| US20030166616A1 (en) | Novel 2-phenylpiperazine derivatives | |
| BR112017026191B1 (pt) | Compostos tricíclicos inibidores de fosfodiesterase, sua composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
| DE4304650A1 (de) | Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0855397B1 (en) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same | |
| CN114907387B (zh) | 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用 | |
| US6344456B1 (en) | Piperazinone derivatives and their uses | |
| KR101730790B1 (ko) | 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 | |
| WO2024059525A2 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of anaplastic lymphoma kinase and ros1 kinase | |
| CN116535361A (zh) | 取代羟基嘧啶类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制法和药物用途 | |
| WO2023215449A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders | |
| CN114315705A (zh) | 一类urat1抑制剂及其制备方法与用途 | |
| CN116535390A (zh) | pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| MXPA01007227A (en) | N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists | |
| EP0270293A1 (en) | Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy | |
| JPH09100276A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| EP0199096A1 (en) | Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |