ES2246073T3 - Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores. - Google Patents
Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores.Info
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Abstract
Un compuesto según la fórmula (I) en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados: R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C8, hidroxialquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C8, benciloxi, alcanoiloxi C1-C7, (alquil C1-C6)tio, alcoxicarbonilo C2-C7, aminocarbonilo, (alquil C2-C7)aminocarbonilo, di-(alquil C3-C13) aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio, y NR4R5, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, bencilo y fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C6 y benciloxi; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 y benciloxi; k es 0 ó 1, A se selecciona de alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido una a tres veces con alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, flúor o fenilo.
Description
Piridilalcano-, alqueno- y
alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, útiles
como agentes citostáticos e inmunosupresores.
La invención se refiere a nuevos piridilalcano,
alqueno y alquinocarboxamida sustituidas con un resto hidrocarbonado
saturado, una o varias veces insaturado en el grupo ácido
carboxílico, a procedimientos para la síntesis de estos compuestos,
a medicamentos que los contienen y a su producción, así como a su
uso terapéutico, en especial como agentes citostáticos y agentes
inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de
diversos tipos de tumores y en el control de reacciones inmunes, por
ejemplo, de enfermedades autoinmunes.
Existe una acuciante necesidad de nuevos fármacos
y/o medicamentos para terapia citostática que no solo posean una
potente actividad, sino que también ejerzan menores efectos
secundarios en comparación con muchos agentes cancerostáticos
clásicos, de modo que se haga accesible el tratamiento de un
espectro lo más amplio posible de tumores. Por otro lado, estarían
disponibles agentes citostáticos eficaces para una terapia eficaz.
Ingredientes activos de este tipo también serían excepcionalmente
adecuados en las indicaciones médicas para una terapia de
combinación, estando asociados con otros agentes citostáticos o con
radiación (por ejemplo, rayos X, elementos radiactivos tales como
cobalto o acelerador lineal y similares), con procedimientos
operativos, tratamiento térmico, etc.
Además, desde otro punto de vista, existe una
gran necesidad en el campo de la terapia tumoral de nuevos
compuestos, por ejemplo, para superar o evitar resistencias, que
enrriquezcan el panel de cancerostáticos basados en nuevos modos de
acción en el caso ideal.
Este objeto se solucionó con éxito mediante la
creación de los derivados piridilalcano, alqueno y
alquinocarboxamida que se definen con detalle en las
reivindicaciones y medicamentos que los contienen, así como el uso
de estos compuestos, opcionalmente en combinación con otros agentes
activos adecuados y adyuvantes, en especial para la terapia o
prevención citostática e inmunosupresora.
Es conocido en la técnica que diversos compuestos
de piridina sustituidos de una forma específica tienen propiedades
farmacológicamente útiles; sin embargo, al contrario que las
acciones de los compuestos conforme a la invención, estos se sitúan
en campos de indicación totalmente diferentes.
Así, en el documento EP 0 210 782 se describen
\omega-piridilalcano y/o alqueno amidas con
actividad antialérgica a las que se hace referencia por tener una
acción inhibidora de 5-lipoxigenasa y
antihistamínica, conteniendo los componentes de estos compuestos un
anillo de piperazina u homopiperazina y el anillo de piridina puede
estar unido en la posición 2, 3 ó 4. El documento JP 63.179.869
describe otras piridilamidas,
\omega-piridilalcano y alquenoamidas como
sustancias antialérgicas eficaces que contienen un anillo de
piperidina sustituido en el componente amina. En Chem. Pharm. Bull
37, 100-105 (1989) así como en J. Med. Chem. 1989,
583-593 se describen compuestos de estructura
similar con las mismas propiedades. Además, en Chem. Pharm. Bull
39(12) 3236-3243 (1991) se describen
N-[-[\omega-
[N-alquil-N-(fenilmetil)-amino]alquil]-3-arilpropenamidas de estructura similar. Estos compuestos se pueden usar para inhibir acetilcolinesterasa.
[N-alquil-N-(fenilmetil)-amino]alquil]-3-arilpropenamidas de estructura similar. Estos compuestos se pueden usar para inhibir acetilcolinesterasa.
La síntesis y evaluación farmacológica de
carboxamidas heterocíclicas que pueden estar sustituidas en un
extremo de la molécula por heterociclos totalmente distintos tales
como tiofeno, quinolina, indol, benzimidazol o indazol así como
piridina se describen en J. Med. Chem., 1996, páginas
4692-4706. No obstante, estos compuestos poseen una
actividad dirigida contra las psicosis.
Piridilureas, piridiltioureas y
piridilcarbonamidas en las que la porción amida está unida a través
de una cadena alquilo sustituida con arilo con un anillo piperidina
o anillo piperidina o anillo piperazina se describen por ejemplo en
el documento EP-A-0 428 434 o en la
publicación EP-A-0 512 902 como
antagonistas del receptor de neuroquinina y la sustancia P. Además,
piridil(alquil)carbonamidas,
piridil(alquil)sulfonamidas y ureas análogas, en las
que la porción amida está unida al anillo piperidina a través de
una cadena alquilo, se describen en el la publicación
EP-A-0 479 601 como ingredientes
activos con propiedades antiarrítmicas.
Otros compuestos muy estrechamente relacionados
estructuralmente se representan por los compuestos de piperidina
descritos en el documento EP-A-0 330
026. Estos compuestos conocidos se distinguen por una actividad
anticolinesterasa, una actividad antiamnésica, así como actividades
dirigidas contra hiperquinesia, demencia senil, manías y enfermedad
de Alzheimer.
Por el documento WO 94/01402 y en base a unas
pocas sustituciones ejemplificadas se conocen los compuestos en la
forma de
2-aminopentan-3-oles
o
4-aminopent-1-en-3-oles
sustituidos con \alpha,\omega-diarilo, cuyo
átomo de nitrógeno puede estar sustituido, entre otros, por 3- ó
4-piridilcarbonilo, piridilalquilcarbonilo o
piridilalquenocarbonilo. Sin embargo, estos compuestos conocidos
representan antagonistas de taquiquinina que se usan para el
tratamiento de dolor, inflamación, migrañas y artritis.
Otras amidas con un resto piperidina y
2-aril-4-piperidil-butilamina
sustituidas varias veces específicas y su uso como antagonistas de
neuroquinina se citan en el documento GB 2 304 714 A, sin embargo,
no se describen ejemplos concretos de un compuesto para una
sustitución 3-piridilo como un resto arilo.
Aparte de ésteres, éteres, tioéteres, o tioamidas
y muchos otros derivados funcionales, los alcano y alquenoamidas de
\omega-imidazolilalcano/alquenoaminas con una
cadena de hasta 6 átomos de carbono también están comprendidos por
la fórmula general publicada en el documento WO 93/14070 como
antagonistas del receptor H_{3} de la histamina con acción
anticonvulsionante, antidepresiva, antialérgica y antisecretora. No
obstante, no se describe concretamente o incluso se menciona ni un
solo ejemplo de un compuesto para una piridilalcano o
alquenoamida.
En el documento WO 91/15 485 se describe la
producción de ésteres y amidas del ácido
piridin-3,5-dicarboxílico, así como
su uso para el tratamiento de estados patológicos tumorales. Estos
compuestos se diferencian de los compuestos conforme a la invención
descritos más adelante en características estructurales muy
importantes, por ejemplo, por el grupo dicarboxilo en el anillo de
piridina o por la ausencia de la cadena hidrocarbonada entre el
anillo piridina y el grupo amida. Los compuestos descritos en el
documento WO 89/07 443 en forma de R(-)-niguldipina
ópticamente pura y otras dihidropiridinas análogas con actividad
citotóxica tienen grandes diferencias estructurales. No obstante,
al compararlas con estos compuestos de piridilo conocidos, los
compuestos conforme a la invención poseen de forma inesperada una
mejor actividad y un espectro de acción más amplio a pesar de su
gran diferencia estructural, por lo que las posibilidades de terapia
conforme a la invención con los nuevos compuestos se extienden a
combatir numerosos tipos distintos de tumores con mecanismos
causales diferentes, así como a posibilidades para el tratamiento
inmunosupresor tales como enfermedades autoinmunes.
A la vista de esta técnica, fue totalmente
inesperado el hallazgo de que los compuestos conforme a la fórmula
general (I) con las sustituciones particulares definidas más
adelante tienen actividades farmacológicas superiores que los hacen
particularmente adecuados en una forma excelente para la terapia de
enfermedades tumorales con respecto a un amplio espectro
antiproliferativo.
El hallazgo farmacológico de que, además de la
eficacia citostática, en especial con diferentes espectros de
tumores, los compuestos conforme a la invención poseen también
propiedades inmunosupresoras y además propiedades abortivas
favorables sin efectos mutágenos perjudiciales se debe considerar
igualmente sorprendente. Como resultado de la estructura molecular
particular ahora descubierta, se ofrece una nueva clase de
compuestos con, entre otras, pronunciada actividad cancerostática,
citostática, antiproliferativa e inhibidora del crecimiento anómalo
de células con un nuevo modo de acción.
Las nuevas piridilcarboxamidas sustituidas con
arilo están comprendidas por la siguiente fórmula general:
en la que G se selecciona de G1,
G2, G3, G4, G5 o G6 con la condición de que G debe contener al
menos un anillo aromático, por lo cual G1, G2, G3, G4, G5 y G6
corresponden a las siguientes
fórmulas:
cuyos significados de los
sustituyentes se describen de forma más específica más
adelante.
La síntesis de estos nuevos compuestos se lleva a
cabo por medio de procedimientos conocidos análogos, cuyas
condiciones, reaccionantes adecuados, tales como materiales de
partida e intermedios respectivos adecuados, así como disolventes,
se ilustran con detalle más adelante. En resumen, las diversas
variantes del procedimiento se basan en las siguientes etapas:
conforme al procedimiento (A), los compuestos de
la fórmula (I) se preparan del modo que los ácidos carboxílicos de
fórmula (II),
en la que R^{1}, R^{2}, A y k
tienen los significados dados antes o se hacen reaccionar sus
derivados reactivos con compuestos de fórmula
(III)
(III)H --
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}-- D -- G
en la que D, G y R^{3} se han
definido antes, por ejemplo en la forma de sus ésteres, anhídridos,
haluros de ácidos, en especial cloruros de ácido, o ésteres de
alquilo inferior sencillos activados como bases libres o sales de
adición de ácidos, opcionalmente en presencia de agentes de
condensación, por ejemplo, carbodiimidas, en un disolvente
adecuado, preferiblemente inerte, o disolvente aprótico polar o
mezcla de disolventes, así como, opcionalmente, en presencia de una
base auxiliar en forma de carbonato o amina orgánica, a una
temperatura de reacción que varía especialmente de -40ºC a 180ºC,
con preferencia, de -10ºC a 130ºC;
o
conforme al procedimiento (B), se pueden producir
los compuestos de fórmula (I), en la que G corresponde a los
significados de G3a, G4, G5 o G6, y, opcionalmente X es igual a
NR^{11}, tal que hacen reaccionar compuestos de fórmula (IV)
con agentes de alquilación o
arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido
carbámico, ácido tiocarbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de
fórmula (Va) a
(Ve),
en las que cada L representa un
nucleófugo adecuado,
o
de acuerdo con el procedimiento (B1), también se
pueden producir compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el
significado de G3a con X= NR^{11} de acuerdo a la definición
anterior, de una forma tal que los compuestos de fórmula (IV) se
hacen reaccionar en un disolvente inerte y/o mezcla de disolventes
adecuada con un agente de alquilación y/o arilación adecuado de
fórmula (Va), en la que m, n, R^{8}, R^{9} y R^{10} se
definen como antes y el grupo lábil L puede ser un derivado reductor
de un alcohol, por ejemplo, un átomo de halógeno, o éster de ácido
sulfúrico, por lo que la reacción tiene lugar preferiblemente en
presencia de bases como se ha citado antes en el procedimiento (A)
y, en el caso de usar compuestos de fórmula (Va) en forma de sus
cloruros o bromuros como productos de partida, la reacción se puede
acelerar mediante adición de yoduros de metales alcalinos tales
como yoduro sódico o yoduro potásico y la temperatura de reacción
puede variar, en especial de 0ºC a 180ºC, con preferencia de 20ºC a
130ºC; o
conforme al procedimiento (B2), también se pueden
producir compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el significado
G4 a G6 conforme a la definición anterior, de forma que los
productos de partida de fórmula (IV) se hacen reaccionar con un
ácido carboxílico, ácido tiocarbámico, ácido carbámico, ácido
sulfónico y/o ácido fosfínico de fórmula (VIb) a (VIe),
en la que m, Y, Z, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{12}, Ar^{1}, Ar^{2} y, de forma
opcional el grupo NR^{8}R^{9} tienen los significados anteriores
o con sus derivados capaces de reaccionar, preferiblemente en
presencia de bases auxiliares en disolventes y en las condiciones
como las descritas en el procedimiento (A),
o
conforme al procedimiento (B3), también se pueden
producir compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto
carbamoilo conforme a la definición G4b con Z = O, es decir, es un
grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- NR^{8}R^{9}
de forma que se hacen reaccionar
compuestos de fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, con un
producto intermedio con un transmisor de grupo carbonilo,
preferiblemente con carbonato de bis-triclorometilo
(trifosgeno) o carbonildiimidazol, en especial en un disolvente
inerte absoluto en presencia de una amina orgánica terciaria como
base auxiliar y, seguidamente, sin purificación o aislamiento del
producto intermedio, este se hace reaccionar con una amina primaria
o secundaria de fórmula
(VII),
(VII)H --
NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} y ^{9} u
opcionalmente el resto NR^{8}R^{9} tienen los significados
conforme a las definiciones anteriores, pudiendo variar la
temperatura para esta primera reacción parcial especialmente de
-40ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC, y, para la segunda
reacción parcial, de 0ºC a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de
20ºC a 120ºC, y de este modo se pueden producir los compuestos de
fórmula (I) en la que G representa un resto tiocarbamoilo conforme
a la definición G4b con Z = S, es decir, es un
grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}-- NR^{8}R^{9}
de una forma idéntica a partir de
compuestos de partida de las fórmulas (IV) y (VII) ya que se usa
tiocarbonildiimidazol o tiofosgeno como transmisor del grupo
tiocarbonilo,
o
conforme al procedimiento (B4), se pueden
producir compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto
carbamoilo o resto tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con
R^{9} = hidrógeno, es decir, es un grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NHR^{8}
de modo que los compuestos de
partida de fórmula (IV), en la que X = NR^{11} se hacen
reaccionar con un isocianato o isotiocianato de fórmula
(VIII),
(VIII)Z
\biequal C \biequal N --
R^{8}
en la que R^{8} tiene el
significado definido antes, con preferencia en disolventes inertes
absolutos como se ha considerado en el procedimiento (B3) anterior,
en especial a una temperatura de acción que puede variar en el
intervalo de -20ºC a 150ºC, con preferencia de 20ºC a
100ºC.
Son objeto de la invención otras sales de adición
de ácidos farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos preferidos de
sales de adición con ácidos inorgánicos adecuados con
hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos y fosfatos.
Sales de adición de ácidos orgánicos son preferiblemente acetatos,
benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos, malatos, maleatos,
metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos, tartratos y
tosilatos.
Los compuestos de fórmula (I), así como sus sales
de adición de ácidos también pueden estar opcionalmente presentes
como hidratos u otros solvatos. La invención incluye tales hidratos
y solvatos.
En los compuestos de fórmula (I) que se definen
más adelante y en las reivindicaciones con detalle, las
definiciones para sus átomos o grupos atómicos tienen
preferiblemente los siguientes significados:
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo;
Alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada y
significa preferiblemente un resto alquilo
C_{1}-C_{6}, en especial un grupo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, ciclopropilmetilo, pentilo, isopentilo,
terc-pentilo, neopentilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo
o hexilo.
Alquileno significa por ejemplo metileno,
etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno,
undecametileno o dodecametileno.
Alquenilo significa preferiblemente alquenilo
C_{3}-C_{6} y puede ser de cadena lineal o
ramificado y significa preferiblemente un grupo alilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 4-pentenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
2-hexenilo, 5-hexenilo,
4-metil-3-pentenilo
o
2,2-dimetil-3-butenilo.
\newpage
Alquenileno significa por ejemplo etenileno,
propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, hexadienileno,
heptenileno, heptadienileno, octenileno, octadienileno, nonenileno,
nonadienileno o decenileno, decadienileno, undecenileno,
undecadienileno, dodecenileno o dodecadienileno.
Alquinilo significa preferiblemente alquinilo
C_{2}-C_{6}que puede ser de cadena lineal o
ramificada y puede significar preferiblemente un grupo etinilo,
propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo,
4-pentinilo, 5-hexinilo o
4-metil-2-pentinilo.
Alquinileno significa por ejemplo propinileno,
butinileno, pentinileno, hexinileno, hexeninileno, heptinileno,
octinileno, noninileno, noneninileno, decinileno, deceninileno,
undecinileno o dodecinileno.
Cicloalquilo es preferiblemente un resto
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en especial un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo.
Cicloalquileno significa preferiblemente
ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno,
cicloheptileno o ciclooctileno.
Hidroxialquilo contiene un grupo hidroxilo en uno
de los restos alquilo anteriormente citados, en especial en un
resto alquilo C_{1}-C_{6}, por lo que entre los
restos hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, se prefieren
los restos hidroximetilo e hidroxieti-
lo.
lo.
Aparte del átomo de oxígeno, los restos alcoxi,
con preferencia alcoxi C_{1}-C_{6} o
cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, en especial contienen
uno de los grupos alquilo y/o cicloalquilo preferidos anteriormente
citados con hasta 6 u 8 átomos de carbono. Grupos particularmente
preferidos para este son los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
Alcoxi, en especial alcoxi
C_{1}-C_{6}, total o parcialmente reemplazado
por flúor es por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi o
2,2,2-trifluoroetoxi.
Aralquilo tal como fenilalquilo, en especial
fenilalquilo C_{1}-C_{3} y/o diarilalquilo tal
como difenilalquilo C_{1}-C_{3} o triaralquilo
tal como trifenilmetilo contienen 1 y/o 2 y/o 3 grupos fenilo en un
grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo en cualquier posición.
Entre estos, se prefieren de modo particular los restos bencilo y
difenilmetilo.
Aparte del átomo de azufre, los restos alquiltio
contienen uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6}
anteriormente citados, en especial los grupos metiltio, etiltio,
isopropiltio y terc-butiltio.
Aparte del átomo de oxígeno, los restos
alcanoiloxi contienen preferiblemente un grupo acilo alifático con
1 a 7 átomos de carbono. Entre los grupos alcanoiloxi preferidos
están los grupos acetoxi, propioniloxi y pivaloiloxi.
Carboxialquilo, en especial carboxialquilo
C_{2}-C_{7}, y carboxialquenilo, en especial
carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, contiene un grupo
carboxilo de uno de los restos alquileno y alquenilo anteriormente
citados, en especial restos alquileno
C_{1}-C_{6} y/o alquenileno
C_{2}-C_{6}. Entre estos, se prefieren los
restos carboximetilo, carboxietilo, carboxietenilo, carboxibutilo y
carboxibutadienilo.
Grupos alcoxicarbonilo, con preferencia grupos
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} contienen, aparte
del grupo carbonilo, uno de los grupos alcoxi anteriormente citados,
en especial grupos alcoxi C_{1}-C_{6}. Grupos
alcoxicarbonilo preferidos son los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y
terc-butoxicarboni-
lo.
lo.
Aparte del grupo carbonilo, alquilaminocarbonilo,
en especial grupos
alquil(C_{2}-C_{7})aminocarbonilo
y dialquilaminocarbonilo, preferiblemente grupos
dialquil(C_{3}-C_{13})aminocarbonilo,
contiene un resto alquilamino y/o dialquilamino cuyos grupos
alquilo corresponden especialmente a los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} de la descripción anterior. Grupos
preferidos son los grupos dimetilaminocarbonilo,
dietilaminocarbonilo y diisopropilaminocarbonilo.
Restos aminoalquilo, en especial restos
aminoalquilo C_{1}-C_{6}, contienen cada uno un
grupo amino en uno de los restos alquilo
C_{1}-C_{6}anteriormente citados, por lo que
son particularmente preferidos los grupos aminometilo y
aminoetilo.
Aparte del grupo amino no sustituido, el grupo
amino de la fórmula NR^{4}R^{5} es uno de los grupos
alquilamino mencionados a continuación, en especial, grupos
alquilamino C_{1}-C_{6} y/o grupos
dialquilamino, en especial grupos di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino.
Alquilamino contiene especialmente uno de los
grupos alquilo C_{1}-C_{6} mencionados
anteriormente. Grupos preferidos son grupos metilamino, etilamino,
propilamino, isopropilamino, butilamino y
terc-butilamino.
El resto di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino preferido tiene dos de los
grupos alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente
citados iguales o distintos en el átomo de nitrógeno. Grupos
preferidos son los grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
diisopropilamino, isopropilo, metilamino, dibutilamino o
terc-butilmetilamino.
Acilo, en especial acilo
C_{1}-C_{6}, significa el resto de un ácido
carboxílico de cadena lineal o ramificada o cíclico saturado o no
saturado alifático. Restos acilo preferidos son formilo, acetilo,
propionilo, acriloilo, butirilo, isobutirilo, metacriloilo,
ciclopropilcarbonilo, pentanoilo, pivaloilo, ciclobutilcarbonilo,
hexanoilo y dimetilacriloilo.
Alcanosulfonilo, en especial (alcano
C_{1}-C_{6})sulfonilo es preferiblemente
el grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo,
butanosulfonilo, pentanosulfonilo o hexanosulfonilo.
Heterociclos saturados de cuatro a siete miembros
con uno o dos heteroátomos son por ejemplo azetidina,
tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano,
tetrahidropiridina, piperidina, hexahidroazepina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina, hexahidrodiazepina o
hexahidrooxazepina.
Heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco o
seis miembros con uno a tres heteroátomos son por ejemplo furilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o
triazinilo.
Sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- o
tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16
átomos de carbono y al menos un anillo aromático son preferiblemente
benzociclobutilo, indanilo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, dihidrobenzocicloheptenilo,
tetrahidrobenzocicloheptenilo, bifenilenilo, fluorenilo, antrilo,
dihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
dihidrodibenzociclooctenilo o tetrahidrodibenzociclooctenilo. Sus
derivados mono o dioxo, es decir, por ejemplo, los restos de
indanona, tetralona, antrona, antraquinona, fluorenona, fenantrona,
dibenzocicloheptenona, dihidrodibenzocicloheptenona o
tetrahidrodibenzociclooctenona también se considerarán sistemas de
anillo carbocíclico parcialmente hidrogenados.
Sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- o
tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a
preferiblemente 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático
son, por ejemplo imidazotiazolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo,
benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo,
isoindolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzooxazolilo,
benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo,
oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
benzopiranoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo,
piridoindolilo,
1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenafteno,
acridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
dihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo,
dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
dihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo,
dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo,
dihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo o
dihidropiridobenzotiaze-
pinilo.
pinilo.
Además, sus derivados mono y dioxo y/u
opcionalmente sus posibles tautómeros también se considerarán como
sistemas de anillo heterocíclicos parcialmente hidrogenados, es
decir, por ejemplo, los restos de indolinona, isatina, de
benzoxazolona y/o sus tautómeros hidroxibenzoxazol, de
benzoisoxazolona, benzotiazolona, benzoisotiazolona y
benzoimidazolona y/o sus tautómeros hidroxibenzoisoxazol,
hidroxibenzotiazol, hidroxibenzoisotiazol e hidroxibenzimidazol, de
indazolinona, de oxazolopiridinonas, tiazolopiridinonas,
pirazolopiridinonas e imidazopiridinonas y/o sus tautómeros;
hidroxioxazolopiridinas, hidroxitiazolopiridinas,
hidroxipirazolopiridinas e hidroxiimidazopiridina, los restos de
cromanona, cromona, quinolinona, dihidroquinolinona,
tetrahidrocarbazolona, acridona, fenantridona, benzoisoquinolinona,
de dihidrodibenzooxepinonas, benzocicloheptatiofenonas,
dihidrotienobenzotiepinonas, dihidrodibenzotiepinonas,
dihidrodibenzoazepinonas, benzocicloheptapiridinonas,
dihidropiridobenzoxazepinonas, dihidropiridobenzodiazepinonas,
dihidropiridobenzooxazepinonas, dihidrodibenzotiazepinonas y de
dihidropiridobenzotiazepinonas.
Heterociclos saturados y no saturados de cuatro a
siete miembros que pueden contener uno o dos heteroátomos
seleccionados de N y/o S y/u O, son, por ejemplo, azetidina,
pirrolidina, piperidina, (1H)-tetrahidropiridina,
hexahidroazepina, (1H)-tetrahidroazepina,
pirazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tiomorfolin-1,1-dióxido,
hexahidrodiazepina o hexahidrooxazepina.
Sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- o
tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16
átomos de anillo y al menos un anillo aromático (como el grupo
-NR^{8}R^{9}) que, aparte del átomo de nitrógeno esencial,
pueden contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales
seleccionados de N y/o S y/u O, son por ejemplo indolina,
isoindolina, (1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-
tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzooxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol,
(10H)-dihidroacridina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-fenoxazina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzoazepina,
(5H)-dihidrodibenzoazepina,
(5H)-octahidrodibenzoazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetrahidrodibenzoazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona
o
(11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona.
De forma concreta, la invención se refiere a
nuevas piridilalcano, piridilalqueno y piridilalquino ácido amidas
de la fórmula (I)
en la que los sustituyentes tienen
los siguientes
significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, benciloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, (alquil C_{2}-C_{7})aminocarbonilo, di-(alquil C_{3}-C_{13})aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio, y NR^{4}R^{5}, en la que
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, bencilo y
fenilo;
- R^{2}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
- R^{3}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
- k
- es 0 ó 1,
- A
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, en el que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, S, NR^{6}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6} y (alcano C_{1}-C_{6})sulfonilo;
- \quad
- 1,2-ciclopropileno;
- \quad
- alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo; y
- \quad
- etinileno
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alcadienileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alquinileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alqueninileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo; y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, en los que, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal, una a tres unidades metileno están reemplazadas isostéricamente por O, S, NR^{7}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{7} el mismo significado que R^{6}, pero seleccionándose independientemente del mismo;
- G
- se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
- G^{1}
- tiene el significado
-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- m es 0 ó 1,
- R^{8}
- se selecciona de
- \quad
- bencilo, difenilmetilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y bien están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo consiste en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- o tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{9}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos de cuatro a siete miembros saturados y no saturados, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, S y O;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y están bien unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o a través de anillo hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclicos anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{10}
- tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
- G^{2}
- es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
- \quad
- que está unido a D por medio de un doble enlace,
- \quad
- teniendo R^{8} y R^{9} el significado anterior o representando el grupo =CR^{8}R^{9} un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O;
- G^{3}
- se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados anteriores,
- n
- es 0, 1 ó 2
- X
- es NR^{11}, O o S, en la que
- R^{11}
- tiene los mismos significados que R^{4}, pero se selecciona independientemente del mismo,
- \quad
- y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
- \quad
- en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado de
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, que, además del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O;
- G^{4}
- se selecciona de
(G4a)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
- \quad
- y
(G4b)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NR^{8}R^{9}
- \quad
- con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m y los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- no sean idénticos, e
- Y
- se selecciona de
- \quad
- metileno, etileno, etenileno, y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace, y
- Z
- es O o S;
- G^{5}
- tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
\newpage
- R^{12}
- se selecciona de
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos aromáticos monocíclicos de cinco y seis miembros que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O;
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta bien a través de un anillo aromático o uno hidrogenado; y
- \quad
- el grupo consistente en un sistema de anillo heterocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado;
- G^{6}
- se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que X tiene el significado anterior y
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente de cada uno de fenilo, piridilo y naftilo;
y en los que los sistemas de anillo en los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los
sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están
opcionalmente sustituidos independientemente de los demás con uno a
tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con
flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo,
carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7},
carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino,
aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil
C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino y para dos restos
adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el
Grupo G opcionalmente sustituidos con uno a tres de los mismos o
diferentes grupos, seleccionados de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
los isómeros cis y trans, isómeros E y Z de los
compuestos antes definidos, en especial en el caso de que A sea un
anillo ciclopropano o D contenga uno o más dobles enlaces,
incluyendo los enantiómeros, diastereoisómeros y otros isómeros
correspondientes de los compuestos anteriormente definidos,
opcionalmente en forma pura o como sus mezclas racémicas y/o no
racémicas;
los tautómeros de los compuestos anteriormente
definidos, en el caso opcional de que G represente o contenga un
anillo aromático heterocíclico con sustitución simultánea con
grupos hidroxi, mercapto o amino libres; así como las sales de
adición de ácidos correspondientes de los compuestos anteriormente
definidos incluyendo sus hidratos y solvatos,
con la excepción de hidrocloruro de
N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)-amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida.
Conforme a una realización preferida, la
invención se refiere a nuevas piridilalcano, piridilalqueno y
piridilaIquino ácido amidas de la fórmula (I)
en la que los sustituyentes tienen
los siguientes
significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, etinilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, (alquil C_{1}-C_{4})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{5}, aminocarbonilo, di(alquil C_{3}-C_{9})aminocarbonilo, carboxi, fenoxi, feniltio y piridiloxi;
- R^{2}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3} y benciloxi;
- k
- es 0 ó 1,
- A
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}) o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
- \quad
- 1,2-ciclopropileno;
- \quad
- alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo, hidroxi y/o flúor;
- \quad
- alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o flúor;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con metilo o flúor, y
- \quad
- etinileno,
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquinileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo, y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, estando uno a tres unidades metileno reemplazadas isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO o SO_{2};
- G
- se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
- G^{1}
- representa
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que
- m
- es 0 ó 1,
- R^{8}
- se selecciona de
\newpage
- \quad
- bencilo, difenilmetilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranoilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolinilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzosoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{9}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo y hexahidrodiazepinilo;
- \quad
- el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo y triazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno
- \quad
- el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, piridoindolilo, dihidrobenzoisoquinolinilo y fenotiazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{10}
- tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o es hidroxi;
- G^{2}
- es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
- \quad
- que está unido a D a través de un doble enlace,
- \quad
- en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado del
- \quad
- grupo consistente en indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
- G^{3}
- se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
- n
- es 0 ó 1,
- x
- representa NR^{11}, O o S, en la que
- R^{11}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, propinilo, bencilo y fenilo,
- \quad
- y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
- \quad
- en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
- \quad
- indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, carbazol, tetrahidrocarbazol, 1,1-di-oxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6- ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G^{4}
- se selecciona de
(G4a)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
- \quad
- y
(G4b)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NR^{8}R^{9}
- \quad
- con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- no sean idénticos,
- Y
- se selecciona de
- \quad
- metileno, etileno, etenileno y ciclopropileno o representa un enlace, y
- Z
- tiene el significado O o S;
- G^{5}
- tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
- R^{12}
- se selecciona de
- \quad
- fenilo, indenilo, naftilo, antrilo;
- \quad
- furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, benzotienilo y quinolinilo;
- G^{6}
- se selecciona de
- \quad
- en la que X tiene el significado anterior y
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en
los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo
=CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos
de forma independiente uno de otro con uno a tres de los mismos o
diferentes grupos seleccionados de
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el
Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos
seleccionados independientemente de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
Conforme a otra realización particularmente
preferida, la invención se refiere a nuevos compuestos según la
fórmula (I)
en la que los sustituyentes tienen
los siguientes
significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
- R^{2}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, cloro, metilo, hidroxi y metoxi;
- R^{3}
- es hidrógeno
\newpage
- k
- es 0,
- A
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxi o flúor;
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo o flúor;
- \quad
- alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo; y
- \quad
- etinileno;
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquinileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{10}, alquenileno C_{3}-C_{10} y alquinileno C_{3}-C_{10}, en los que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, NH, N(CH_{3}) o CO, o un grupo etileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO o CO-NH, o un grupo propileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO-NH, NH-CO-O u O-CO-NH;
- G
- se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
- G^{1}
- tiene el significado
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que
- m
- es 0 ó 1,
- R^{8}
- se selecciona de
- \quad
- bencilo, difenilmetilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, tienopirimidinilo, cromanonilo, quinolilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazoleilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{9}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antrilo;
- \quad
- furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo,
- \quad
- benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo y benzotriazolilo;
- R^{10}
- tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
- G^{2}
- es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
- \quad
- que está unido a D a través de un doble enlace,
- \quad
- en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
- G^{3}
- se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
- n
- es 0 ó 1,
- x
- representa NR^{11}, O o S, en la que
- R^{11}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, bencilo y fenilo,
- \quad
- y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
- \quad
- en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
- \quad
- indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodi- benzodiazepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G^{4}
- se selecciona de
(G4a)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
- \quad
- y
(G4b)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NR^{8}R^{9}
- \quad
- con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
- \quad
- no sean idénticos,
- Y
- se selecciona de
- \quad
- metileno y etileno, o representa un enlace, y
- Z
- representa O o S;
- G^{5}
- representa
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
- R^{12}
- se selecciona de
- \quad
- fenilo, naftilo, antrilo;
- \quad
- tienilo, piridilo, benzotienilo y quinolinilo;
- G^{6}
- representa
- \quad
- en la que X tiene el significado anterior y
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en
los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo
=CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos
de forma independiente uno de otro con uno a tres grupos
seleccionados independientemente de
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el
Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos
seleccionados independientemente de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
De acuerdo con una realización muy particular, la
invención se refiere a compuestos conforme a la fórmula (I)
- \quad
- en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
- R^{2}
- es hidrógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno;
- k
- es 0,
- A
- se selecciona de
- \quad
- etileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
- \quad
- butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
- \quad
- OCH_{2}, SCH_{2},
- \quad
- etenileno y 1,3-butadienileno;
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con fenilo, alquinileno C_{3}-C_{8}; y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{8} y alquinileno C_{3}-C_{8}, en los que una o dos unidades metileno están isostéricamente reemplazadas por O, NH o CO;
- G
- se selecciona de
- \quad
- ciclopentilfenilmetileno, ciclohexilfenilmetilo, ciclohexilhidroxifenilmetilo, difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, difeniletilo, difenilhidroxi etilo, difeniletileno, trifenilmetilo, trifeniletilo, trifenilhidroxietilo, trifeniletileno, naftilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, hidroxitetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, hidroxifluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, hidroxitetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrodibenzocicloheptenilo, hidroxidihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
- \quad
- feniltienilmetilo, feniltienilhidroximetilo, feniltienilmetileno, ditienilmetilo, ditienilhidroximetilo, ditienilmetileno, fenilfurilmetilo, fenilfurilhidroximetilo, fenilfurilmetileno, fenilpiridilmetilo, fenilpiridilhidroximetilo, fenilpiridilmetileno;
- \quad
- tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinilideno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilideno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno;
- \quad
- fenilpirrolilo, difenilpirrolilo, feniltienilo, difeniltienilo, fenilpirazolilo, difenilpirazolilo, fenilimidazolilo, difenilimidazolilo, fenilpiridilo, difenilpiridilo, indolilo, oxoindolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolilo, benzotriazolilo;
- \quad
- difenilmetilamino, difenilmetilmetilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, ciclohexilfenilamino, trifenilmetilamino, bifenililamino, difenilamino;
- \quad
- N-indolinilo, N-isoindolinilo, N-tetrahidroquinolinilo, N-tetrahidrobenzazepinilo, N-fenil-tetrahidrobenzoazepinilo, N-1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, N-1H,3H-benzo[de]-isoquinolinilo, N-dihidrodibenzoazepinilo;
- \quad
- difenilmetiloxi, difenilmetiltio;
- \quad
- difenilacetilamino, difenilacetil-fenilamino, difenilpropionilamino, difenilacriloilamino, naftilacetilamino, furoilacrilamino, benzoilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino, furoilamino;
- \quad
- difenilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, bifenililaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilfenilamino, difenilfurilaminocarbonilamino, indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, 1H,3H-benzo[de]isoquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, feniltetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino;
- \quad
- tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino y difenilfosfinoiloxi,
y en el que los sistemas de anillo aromáticos en
G están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de
otro con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
- \quad
- en el que los restos alquilo y cicloalquilo en el grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
Muy particularmente, realizaciones concretas
preferidas de la invención se representan por los siguientes
compuestos:
(1) hidrocloruro de
N-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 23 como hidrocloruro),
(2)
N-[6-(3,3-difenil-ureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 270),
(3)
N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 207),
(4)
N-(8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 17),
(5)
N-(8-hidroxi-8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 41),
(6)
N-[4-(3,3-difenil-ureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 268),
(7)
N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 225),
(8)
N-[6-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 295),
(9)
3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida
(sustancia 310),
(10)
N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 214),
(11)
N-(6-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 31),
(12)
N-(6,6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 120),
(13)
N-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 63),
(14)
N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 250),
(15)
N-(5-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 27),
(16)
N-(7-fenil-heptil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 3),
(17)
N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 247),
(18)
N-[4-(benzhidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 187), y
(19)
N-(4-{[2-(benzhidrilmetilamino)-etil]-metilamino}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 193).
Otra materia objeto de la invención son
procedimientos conocidos análogos ya citados de forma resumida
antes conforme a diferentes variantes para la producción de los
compuestos de fórmula (I) conforme a la invención.
Conforme al procedimiento (A), los compuestos de
fórmula (I) se obtienen haciendo reaccionar ácidos carboxílicos de
fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2}, A y k
tienen los significados dados antes o sus derivados reactivos con
compuestos de fórmula
(III)
(III)H
--
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}-- D -- G
en la que D, G y R^{3} son como
se han definido
antes.
Derivados reactivos del compuesto (II) pueden
ser, por ejemplo, ésteres activados, anhídridos, haluros de ácido
(en especial cloruros de ácido) o ésteres de alquilo inferior
sencillos. Ésteres activados adecuados son, por ejemplo, éster de
p-nitrofenilo, éster de
2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo,
éster de cianometilo, ésteres de
N-hidroxisucinimida,
N-hidroxi-ftalimidas,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxipiperidina, de
2-hidroxipiridina, de
2-mercaptopiridina y similares. Los anhídridos
pueden ser anhídridos asimétricos o mixtos, tal como los que se
obtienen, por ejemplo, con cloruro de pivaloilo o con
cloroformiatos. Para esto se pueden usar cloroformiatos aromáticos
(por ejemplo, éster clorofórmico de fenilo), arilalifático (por
ejemplo, éster clorofórmico de bencilo) o alifáticos (por ejemplo,
éster clorofórmico de metilo, de etilo o de isobutilo).
La reacción de compuestos (II) con compuestos
(III) también se puede llevar a cabo en presencia de agentes de
condensación tales como diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol,
1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
y similares. Si se usan carbodiimidas como agente de condensación,
se pueden añadir de forma ventajosa reaccionantes tales como
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxipiperidina y similares.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden usar
para reacción como bases libres, así como en la forma de sus sales
de adición de ácidos. Para esto, se prefieren las sales de ácidos
inorgánicos, es decir, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros o
sulfatos.
La reacción de compuestos (II) o sus derivados
reactivos con compuestos (III) se lleva a cabo normalmente en un
disolvente adecuado, preferiblemente inerte. Como ejemplos se
pueden citar hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno, hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno),
éteres (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter
dimetílico de glicol), acetato de etilo, acetonitrilo o disolventes
polares apróticos tales como, por ejemplo, dimetil sulfóxido,
dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Se pueden
usar disolventes puros, así como mezclas de dos o más.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en
presencia de una base auxiliar. Ejemplos adecuados para esto son
carbonatos de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato
potásico), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico) o bases
orgánicas tales como, por ejemplo, trietilamina,
etildiisopropilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina o piridina. También se puede usar
un exceso adecuado del compuesto (III) como base. Si se usan
compuestos (III) en forma de sus sales de adición de ácidos,
entonces resulta apropiado considerar la cantidad de base auxiliar
usada como equivalente.
Las temperaturas de reacción pueden, en función
de la reactividad de los eductos, variar en un amplio intervalo.
Por lo general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de -40ºC
a 180ºC, con preferencia de -10ºC a 130ºC, en especial a la
temperatura de ebullición del disolvente usado.
Los compuestos de partida (II) y (III) son
conocidos y/o se pueden producir de acuerdo con procedimientos
convencionales de una forma análoga. Además, la producción de
ejemplos representativos se describe a continuación.
De acuerdo con el procedimiento (B), compuestos
de fórmula (I), en la que G corresponde a los significados G3a, G4,
G5 o G6 y, opcionalmente, X es igual a NR^{11}, también se pueden
producir haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV)
con agentes de alquilación o
arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido
carbámico, ácido tiocarbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de
fórmula (Va) a
(Ve),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada L es un nucleófugo
adecuado. El tipo de nucleófugo L y las condiciones de reacción
dependen de la naturaleza del resto que se va a
transmitir.
Además del procedimiento (A), compuestos de
fórmula (I) en la que G tiene el significado de G3a con X =
NR^{11} de acuerdo con la definición anterior, también se pueden
producir de acuerdo con otra variante del procedimiento conforme al
procedimiento (B1) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV)
con un agente de alquilación y/o agente de arilación adecuado de
fórmula (Va) en la que m, n, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como
se han definido antes y el grupo lábil L puede ser los derivados
reactivos de un alcohol, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como
cloro, bromo o yodo, o un éster de ácido sulfónico, es decir, por
ejemplo, un resto metanosulfoniloxi, trifluormetanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi,
p-bromobencenosulfoniloxi y
m-nitrobencenosulfoniloxi.
La reacción de los compuestos (IV) y (Va) se
lleva a cabo normalmente en un disolvente inerte adecuado. Tales
disolventes pueden ser, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos
(benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano,
dioxano, éter dimetílico de glicol), acetato de etilo, acetonitrilo,
cetonas (acetona, etilmetilcetona), disolventes próticos polares
tales como alcoholes (etanol, isopropanol, butanol, éter
monometílico de glicol) o disolventes apróticos polares tales como,
por ejemplo, dimetil sulfóxido, dimetilformamida o
N-metilpirrolidona. También se pueden usar
disolventes puros, así como mezclas de dos o más de los mismos. Con
preferencia, las reacciones se llevan a cabo en presencia de bases,
por lo que se pueden usar las mismas bases que se han citado antes
en el procedimiento (A). Si se usan cloruros o bromuros como
compuesto (Va), la reacción se puede acelerar mediante la adición
de yoduros de metales alcalinos, por ejemplo yoduro sódico, yoduro
potásico. Las temperaturas de reacción pueden variar de 0ºC a
180ºC dependiendo de la reactividad de los eductos, pero
preferiblemente varía de 20ºC a 130ºC.
Además del procedimiento (A), los compuestos de
fórmula (I), en la que G tiene los significados G4 a G6 conforme a
la definición anterior, también se pueden producir conforme al
procedimiento (B2) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV)
con un ácido carboxílico, ácido tiocarbámico, ácido carbámico,
ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de las fórmulas (VIb) a (VIe),
en las que m, Y, Z, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12}, Ar^{1},
Ar^{2} y, opcionalmente el grupo NR^{8}R^{9}, tienen los
significados anteriores,
o sus derivados capaces de
reaccionar.
Derivados preferidos de ácidos carboxílicos (VIb)
y/o ácidos sulfónicos (VId) que pueden reaccionar son anhídridos de
ácidos carboxílicos y/o anhídridos de ácidos sulfónicos o haluros
de acilo y/o sulfonilo simétricos o asimétricos, en especial
cloruros de acilo y/o sulfonilo. Derivados preferidos de ácidos
carbámicos y/o ácidos tiocarbámicos (VIe) y/o ácidos fosfínicos
(VIe) que pueden reaccionar son los haluros de carbamoilo,
tiocarbamoilo y/o fosfinilo, en especial cloruros de carbamilo,
tiocarbamoilo y/o fosfinilo. La reacción de los ácidos (VI) y/o sus
derivados reactivos con compuestos (IV) se produce preferiblemente
en presencia de bases auxiliares en disolventes y en condiciones
como las descritas en el procedimiento (A).
Además de los procedimientos (A) y (B2), los
compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto
carbamoilo conforme a la definición
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- NR^{8}R^{9}
también se pueden producir conforme
al procedimiento(B3) haciendo reaccionar compuestos de
fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, hasta un intermedio con un
transmisor de grupo carbonilo y, seguidamente, sin purificación o
aislamiento del intermedio, se hace reaccionar éste con una amina
primaria o secundaria de la fórmula
(VII),
(VII),H-NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} y R^{9} o, de
forma opcional, los restos NR^{8}R^{9}, tienen los significados
conforme a las definiciones
anteriores.
El carbonato de
bis-triclorometilo (trifosgeno) y carbonildiimidazol
han demostrado ser transmisores del grupo carbonilo particularmente
reactivos. La reacción de compuestos de fórmula (IV) con trifosgeno
y/o carbonildiimidazol se lleva a cabo de forma típica en un
disolvente inerte absoluto en presencia de una amina orgánica
terciaria como una base auxiliar de un modo tal que la solución de
los compuestos (IV) y la base auxiliar se vierte lentamente en una
solución de una cantidad equivalente de transmisor de grupo
carbonilo. De este modo, la reacción requiere relaciones molares de
1:1 para la reacción del compuesto (IV) y carbonildiimidazol y,
como contraste, una relación de 1:0,35 para el uso de trifosgeno.
Después de la reacción completa de los componentes al producto
intermedio se añade compuesto (VII) en cantidades estequiométricas
o en exceso como una solución o como sólido, de modo que la
reacción se completa de forma típica a temperatura elevada.
Disolventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos tales
como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos
clorados (por ejemplo diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno), éteres (por
ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), ésteres tales
como acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo o
disolventes apróticos polares tales como formamida o
dimetilformamida. Se pueden usar disolventes puros así como mezclas
de diversos disolventes. Algunas veces resulta ventajoso llevar a
cabo la primera reacción parcial a baja temperatura en un
disolvente muy volátil de baja viscosidad y eliminar el disolvente
después de la formación del intermedio y reemplazarlo por un
disolvente de alta temperatura de ebullición. Como bases auxiliares
son adecuadas aminas tales como por ejemplo trietilamina,
etildiisopropilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina o piridina. Si los compuestos (IV)
o (VII) se usan como sales, la cantidad de la base auxiliar se
aumenta en consecuencia. Las temperaturas de reacción varían de
-40ºC a 50ºC para la primera reacción parcial, con preferencia de
0ºC a 30ºC, y de 0ºC a 150ºC para la segunda reacción parcial, con
preferencia de 20ºC a 120ºC.
Los compuestos de fórmula (I), en la que G
representa a resto tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con Z
= S, es decir, es un grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}-- NR^{8}R^{9}
se pueden producir de una forma
totalmente correspondiente a partir de compuestos (IV) y (VII),
usando tiocarbonildiimidazol o tiofosgeno como un transmisor del
grupo
tiocarbonilo.
Finalmente, además de los procedimientos (A),
(B2) y (B3), los compuestos de fórmula (I), en la que G representa
un resto carbamoilo o tiocarbamoilo conforme a la definición G4b
con R^{9} = hidrógeno, es decir, es un grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NHR^{8}
también se pueden producir conforme
al procedimiento (B4) haciendo reaccionar los compuestos de la
fórmula (IV) de partida en la que X = NR^{11}, con un isocianato
o isotiocianato de la fórmula (VIII), en la que R^{8} tiene el
significado conforme a la
definición,
(VIII)Z=C=N-R^{8}
La reacción de los compuestos de fórmula (IV) con
los isocianatos y/o isotiocianatos de fórmula (VIII) se lleva a
cabo de este modo en disolventes inertes absolutos como se ha
mencionado en el procedimiento (B3). También se pueden usar mezclas
de varios disolventes. De este modo, las temperaturas de reacción
pueden variar en el intervalo de -20ºC a 150ºC, aunque con
preferencia variarán de 20ºC a 100ºC.
Los compuestos (I) se obtienen primero
normalmente en forma de sus bases libres o sus hidratos o solvatos,
dependiendo del tipo de aislamiento y purificación. Sus sales de
adición con ácidos farmacéuticamente aceptables se obtienen de forma
típica convirtiendo la base con el ácido deseado en un disolvente
adecuado. Dependiendo del número de centros básicos de compuestos
(I), se pueden encontrar uno o más equivalentes ácidos por mol de
base.
Disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos clorados tales como diclorometano o cloroformo; éteres
tales como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano;
acetonitrilo; cetonas tales como acetona o etil metil cetona;
ésteres como acetato de metilo o acetato de etilo o alcoholes de
bajo peso molecular tales como metanol, etanol o isopropanol; y
agua. También se pueden usar disolventes puros así como mezclas de
dos o tres disolventes. Las sales se pueden aislar por
cristalización, precipitación o evaporación del disolvente. De este
modo, éstos se acumulan como hidratos o solvatos.
Las bases se pueden recuperar de las sales por
alcalinización, por ejemplo, con solución acuosa de amoníaco,
carbonato de álcali o solución diluida de hidróxido sódico.
A continuación se presentan ejemplos de síntesis
para los productos finales conforme a la invención para ilustrar
adicionalmente las anteriores variantes de procedimientos.
Para los productos finales de la invención
conforme a la fórmula (I)
En los ejemplos de producción para los productos
finales, las abreviaturas representan los siguientes términos:
PF | = | punto de fusión, |
TA | = | temperatura ambiente, |
MPLC | = | cromatografía líquida de media presión |
THF | = | tetrahidrofurano, |
DMF | = | dimetilformamida, |
abs. | = | absoluto, |
CDI | = | carbonildiimidazol, |
EDC | = | hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, |
HOBT | = | 1-hidroxibenzotriazol, |
TEA | = | trietilamina. |
Espectro de RMN de ^{1}H = Espectro de
resonancia de protón, adquirido a 100 MHz. Los desplazamientos
químicos se dan en ppm frente a TMS como patrón (\delta = 0,0),
por lo que
s | = | singlete, |
d | = | doblete, |
t | = | triplete, |
dt | = | doblete-triplete, |
m | = | multiplete, |
ar | = | aromático, |
Py | = | piridina. |
Se suspenden 1,34 g (9,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico en 20 ml de
diclorometano absoluto y, después de la adición de dos gotas de
piridina se enfría en un baño de hielo a aproximadamente 0ºC sin
humedad. Se añaden lentamente 2 ml (23,2 mmol) de cloruro de
oxalilo y se agita primero la mezcla durante 30 minutos en hielo y
luego durante la noche a TA. A continuación, se eliminan el
disolvente y el cloruro de oxalilo por destilación en un evaporador
rotatorio. Con el fin de eliminar totalmente el cloruro de oxalilo,
se seca adicionalmente el residuo incoloro durante dos horas a alto
vacío. El cloruro de ácido obtenido de este modo se suspende en 20
ml de diclorometano absoluto y se enfría en un baño de hielo a
aproximadamente 0ºC con exclusión de humedad. Se añaden gota a gota
a la suspensión 2,4 g (7,5 mmol) de
8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilamina
en 40 ml de diclorometano absoluto junto con 0,9 g (9,0 mmol) de
TEA. Después de completarse la adición, se retira el baño de hielo
y se agita la reacción durante otras dos horas a TA. La mezcla se
concentra a continuación, se suspende en solución de hidróxido
sódico al 10% y se extrae tres veces con éster etílico del ácido
acético. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución
saturada de NaCl, se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se
elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y, después de eliminar
el disolvente, el residuo se disuelve en metanol y se añade a una
solución metanólica de HCl. La sal HCl extraída se cristaliza dos
veces en 70 ml de acetona. Cristales incoloros con PF
126-129ºC. Rendimiento 2,4 g (42%).
C_{28}H_{30}F_{2}N_{2}O_{3} \cdot HCl
(485,0)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1670, 1635, 1550 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1600 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,00 - 2,15 (12H, m, C-(CH_{2})_{6}-C)
- 3,20 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- 3,84 (1H, t, Ar_{2}CH, J =7,7 Hz)
- 6,80 - 8,00 (13H, m, Ar, Py, CH=CH, NH, HCl)
- 8,30 - 8,45 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
- 9,30 - 9,45 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,6 g (17,6 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 1,8 ml (20,8
mmol) de cloruro de oxalilo y 5,0 g (16,0 mmol) de
6-(3,3-difenil-ureido)-hexilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (100/0 hasta
95/5), seguidamente, se cristaliza en 25 ml de éster etílico del
ácido acético/éter de petróleo (4/1): Cristales incoloros con PF.
105 -107ºC; Rendimiento 1,1 g (15%).
C_{27}H_{30}N_{4}O_{2}
\hskip1cm(442,6)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3340, 3270 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1655, 1540 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,25 - 1,80 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C)
- 3,20 - 3,60 (4H, m, CONHCH_{2})
- 4,50 - 4,75 (1H, m, NH)
- 6,38 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,40 - 6,65 (1H, m, NH)
- 7,05 - 7,50 (11H, m, Ar, Py)
- 7,54 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,60 - 7,75 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,70 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,8 g (18,8 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 2,2 ml (25,5
mmol) de cloruro de oxalilo y 5,0 g (17,0 mmol) de
4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); a
continuación, se frota el residuo oleoso con éter diisopropílico
hasta que se produce cristalización: Cristales incoloros con PF
92-94ºC; Rendimiento 0,7 g (9%).
C_{28}H_{31}N_{3}O
\hskip1cm(425,6)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3300 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1655, 1530 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) :
- 1,45 - 1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,35 - 3,60 (10H, m, N-CH_{2}, Tetrahidroazepina, CONHCH_{2})
- 4,30 - 4,55 (1H, m, ArCH)
\newpage
- 6,10 - 6,35 (1H, m, NH)
- 6,37 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,60 - 7,50 (10H, m, Ar, Py)
- 7,59 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,60 - 7,90 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,65 (1H, m, Py)
- 8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,7 g (18,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 5 ml (57,9
mmol) de cloruro de oxalilo, 3,9 ml (28,0 mmol) de TEA y 4,0 g (14,0
mmol) de 8,8- difeniloctilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5);
seguidamente, éste se cristaliza dos veces en 100 ml de éster
etílico del ácido acético/éter diisopropílico: Cristales incoloros
con PF. 92-93ºC con un rendimiento de 3,1 g
(54%).
C_{28}H_{32}N_{3}O
\hskip1cm(412,6)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3240 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1645, 1550 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,10 - 2,20 (12H, m, C-(CH_{2})_{6}-C)
- 3,36 (2H, dt, CONHCH_{2}, J =6,5 Hz, J =12,7 Hz)
- 3,88 (1H, t, Ar_{2}CH, J =7,7 Hz)
- 5,55 - 5,80 (1H, m, NH)
- 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,05 - 7,40 (11H, m, Ar, Py)
- 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,65 - 7,85 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,65 (1H, m, Py)
- 8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Se calientan a reflujo en 50 ml de THF exento de
humedad 3,4 g (23,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico y 3,7 g (23,0
mmol) de CDI. Después de una hora se enfría hasta TA y se añaden
6,5 g (21,9 mmol) de
8-hidroxi-8,8-difeniloctilamina,
disuelto en 20 ml de THF, gota a gota. Después de completarse la
adición, se lleva a cabo la agitación durante otras tres horas a TA
y se deja reposar durante la noche. Se añaden 50 ml de agua a la
mezcla y se extrae tres veces con éster etílico del ácido acético
por agitación. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución
saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el
disolvente a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y seguidamente, se
cristaliza dos veces en 200 ml y 140 ml de éster etílico del ácido
acético: Cristales incoloros con PF 139-140ºC con un
rendimiento de 3,7 g (39%).
C_{28}H_{32}N_{2}O_{2}
\hskip1cm(428,6)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3270 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1660, 1540 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,05 - 1,70 (10H, m, C-(CH_{2})_{5}-C)
- 2,05 - 2,40 (2H, m, C(OH)-CH_{2})
- 3,27 (2H, dt, CONHCH_{2}, J = 6,4 Hz, J = 12,3 Hz)
- 4,59 (1H, s, OH)
- 6,66 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,8 Hz)
- 7,05 - 7,65 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO, NH)
- 7,75 - 7,90 (1H, m, Py)
- 8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,65 - 8,75 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 3,5 g (23,5 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 4,0 g (31,5
mmol) de cloruro de oxalilo y 6,0 g (21,1 mmol) de
4-(3,3-difenil-ureido)-butilamina.
En la purificación, primero se realiza la
cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5), seguidamente, se
cristaliza en 100 ml de éster etílico del ácido acético. Cristales
de color beige con PF 123-125ºC. Rendimiento 4,1 g
(46%).
C_{25}H_{26}N_{4}O_{2}
\hskip1cm(414,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3400, 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1670, 1640, 1560 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1600 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,45 - 1,70 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 3,10 - 3,55 (4H, m, CONHCH_{2})
- 4,60 - 4,80 (1H, m, NH)
- 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,70 - 6,95 (1H, m, NH)
- 7,05 - 7,50 (11H, m, Ar, Py)
- 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,60 - 7,80 (1H, m, Py)
- 8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 1,8 g (12,1 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 4,0 g (31,5
mmol) de cloruro de oxalilo y 2,6 g (10,8 mmol) de
4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina.
En la purificación, primero se realiza la
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10);
seguidamente se cristaliza en 10 ml de éster etílico del ácido
acético: Cristales incoloros con PF 118-120ºC con un
rendimiento de 0,37 g (9%).
C_{24}H_{25}N_{3}O
\hskip1cm(371,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3260 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1550 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,50 - 2,10 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,55 - 2,90 (2H,m, N-CH_{2})
- 3,25 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- 4,00 (4H, s, ArCH_{2})
- 5,60 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,00 - 7,90 (10H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
- 8,30 - 8,45 (1H, m, Py)
- 8,45 - 8,65 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,2 g (14,8 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 2,5 g (19,7
mmol) de cloruro de oxalilo, 4,5 g (44,5 mmol) de TEA y 5,0 g (13,4
mmol) de hidrocloruro de
6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-
hexilamina.
En la purificación, primero se realiza la
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5 a
93/7), seguidamente se cristaliza en 15 ml de acetonitrilo:
Cristales incoloros con PF 97-99ºC con un
rendimiento de 1,35 g (21%).
C_{29}H_{32}N_{4}O_{2}
\hskip1cm(468,6)
\newpage
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1670, 1540 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,10 - 1,75 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C)
- 2,80 - 3,55 (8H, m, CONHCH_{2}, ArCH_{2})
- 4,50 - 4,70 (1H, m, NH)
- 6,31 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,65 - 6,85 (1H, m, NH)
- 7,00 - 7,40 (9H, m, Ar, Py)
- 7,50 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,55 - 7,75 (1H, m, Py)
- 8,45 - 8,70 (2H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 4,1 g (27,5 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 4,7 g (37,0
mmol) de cloruro de oxalilo, 5,0 g (49,4 mmol) de TEA y 8,6 g (25,0
mmol) de hidrocloruro de
6-(tosilamino)-hexilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y
seguidamente se cristaliza en 60 ml de acetonitrilo: Cristales
incoloros con PF 91-93ºC con un rendimiento de 4,0 g
(40%).
C_{21}H_{27}N_{3}O_{3}S
\hskip1cm(401,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3320, 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1530 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,15 - 1,70 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C)
- 2,40 (3H, s, CH_{3})
- 2,75 - 3,05 (2H, m, SO_{2}NHCH_{2})
- 3,15 - 3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
- 5,55 - 5,80 (1H, m, NH)
- 6,62 (1H, d, CH=CHCO, J =15,9 Hz)
- 6,60 - 6,85 (1H, m, NH)
- 7,15 - 7,95 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
- 8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,80 (1H, m, Py)
Se suspenden en 100 ml de THF 8,0 g (36,3 mmol)
de
N-(4-hidroxi-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
9,5 g (36,3 mmol) de trifenilfosfina y 7,6 g (36,3 mmol) de
1,8-naftalinsultam y se añaden gota a gota en tres
horas en atmósfera protectora 6,3 g (36,3 mmol) de éster dietílico
del ácido azodicarboxílico disuelto en 50 ml de THF y ligero
enfriamiento (hasta aproximadamente 15ºC). La mezcla se deja reposar
durante la noche a TA sin enfriamiento adicional. Seguidamente, se
elimina el disolvente a vacío y el residuo se purifica por
cromatografía dos veces sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10) y CHCl_{3}/CH_{3}OH (99/1 hasta
95/5) y, después de eliminar el disolvente, se cristaliza en 30 ml
de éster etílico del ácido acético. Cristales incoloros con PF
122-124ºC. Rendimiento de 1,0 g (6%).
C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S
\hskip1cm(407,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1640, 1580 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,60 - 2,35 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 3,47 (2H, dt, CONHCH_{2}, J =6,2 Hz, J =12,2 Hz)
- 3,87 (2H, t, SO_{2}NCH_{2}, J =6,5 Hz)
- 6,25 - 6,60 (1H, m, NH)
- 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,60 - 6,90 (1H, m, Ar)
- 7,10 - 8,20 (8H, m, Ar, Py) CH=CHCO)
- 8,40 - 8,85 (2H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 5.
Tamaño del lote: 3,2 g (21,6 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 3,85 g (23,8
mmol) de CDI y 4,2 g (25,9 mmol) de
6-hidroxi-6,6-difenil-hexilamina
en 60 ml THF absoluto.
Al llevar a cabo la reacción, la amina se añade
gota a gota a 0ºC. En el tratamiento, se usa cloroformo en la
extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel
de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (92/8). Seguidamente, se
cristaliza en 25 ml de éster etílico del ácido acético y 45 ml de
acetonitrilo. Cristales incoloros con PF 145-147ºC.
Rendimiento 2,5 g (29%).
C_{26}H_{28}N_{2}O_{2}
\hskip1cm(400,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3240 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1560 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,15 - 1,80 (6H, m, C-(CH_{2})_{3}-C)
- 2,15-2,65 (3H, m, C(OH)CH_{2})
- 3,20 - 3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
- 5,65 - 6,00 (1H, m, NH)
- 6,42 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,05 - 7,55 (11H, m, Ar, Py)
- 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,60 - 7,85 (1H, m, Py)
- 8,40 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,6 g (17,4 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 6,0 g (47,3
mmol) de cloruro de oxalilo y 4,0 g (15,9 mmol) de
6,6-difenil-hex-5-enilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10) y, seguidamente, se
cristaliza dos veces en éster etílico del ácido acético. Cristales
incoloros con PF 120-121ºC. Rendimiento 2,2 g
(36%).
C_{26}H_{26}N_{2}O
\hskip1cm(382,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3250 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1560 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
- 1,30 - 1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 1,95 - 2,40 (2H,m, =CH-CH_{2})
- 3,20 - 3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
- 5,70 - 5,90 (1H, m, NH)
- 6,06 (1H, t, =CH-CH_{2}, J =7,3 Hz)
- 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,00 - 7,60 (11H, m, Ar, Py)
- 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,65 - 7,95 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,65 (1H, m, Py)
- 8,65 - 8,90 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,5 g (17,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 5,9 g (46,3
mmol) de cloruro de oxalilo y 4,5 g (15,4 mmol) de
4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butilamina.
En la purificación, primero se realiza una
prepurificación por cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH (85/15/2) y, a continuación, se lleva a cabo una cromatografía ultrarrápida con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Seguidamente se produce la cristalización. Cristales incoloros con PF 183ºC. Rendimiento 4,6 g (70%).
NH_{4}OH (85/15/2) y, a continuación, se lleva a cabo una cromatografía ultrarrápida con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Seguidamente se produce la cristalización. Cristales incoloros con PF 183ºC. Rendimiento 4,6 g (70%).
C_{27}H_{26}N_{4}O
\hskip1cm(422,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3230 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1665, 1550 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1625 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,25 - 1,90 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 3,10 - 3,45 (2H,m, CONHCH_{2})
- 3,70 - 4,00 (2H, m, Imidazol-CH_{2})
- 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,05 - 7,80 (15H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO, Imidazol)
- 8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
Se suspenden 2,4 g (16,1 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico y 5,3 ml
(38,0 mmol) de TEA en 80 ml de diclorometano absoluto y se enfría
hasta aproximadamente 0ºC con exclusión de humedad. Se añaden 2,9 g
(18,9 mmol) de HOBT al 88% y 3,6 g (18,8 mmol) de EDC y la mezcla
se agita durante 30 minutos con enfriamiento en hielo. Se disuelven
5,3 g (17,0 mmol) de
4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butilamina
en 30 ml de diclorometano absoluto y se añade gota a gota con
enfriamiento en hielo. La mezcla se agita durante la noche a TA sin
enfriamiento adicional. El precipitado formado se separa por
filtración en 120 ml de isopropanol. Cristales incoloros con PF
194-196ºC. Rendimiento 4,2 g (71%).
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}
\hskip1cm(363,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1545 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H
((CD_{3})_{2}SO):
- 1,05 - 1,60 (6H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, ciclopropano)
- 1,70 - 1,95 (1H, m, ciclopropano)
- 2,10 - 2,35 (1H, m, ciclopropano)
- 2,90 - 3,35 (4H, m, CONHCH_{2})
- 6,52 (1H, d, CH=CHCO, J =15,9 Hz)
- 7,00 - 7,55 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
- 7,85 - 8,30 (3H, m, NH, Py)
- 8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,70 - 8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 5.
Tamaño del lote: 1,7 g (11,3 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 1,7 g (10
mmol) de CDI y 2,4 g (9,4 mmol) de
5-hidroxi-5,5-difenilpentilamina
en 40 ml de THF absoluto.
Al llevar a cabo la reacción, la amina se añade
gota a gota a 0ºC. En el tratamiento, se usa cloroformo para la
extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel
de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10). Seguidamente, se
realiza la cristalización tres veces en éster etílico del ácido
acético. Cristales incoloros con PF 157-159ºC.
Rendimiento 1,1 g (30%).
C_{25}H_{26}N_{2}O_{2}
\hskip1cm(386,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3250 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1540 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,20 - 1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,15 - 2,50 (2H, m, C(OH)CH_{2})
- 2,50 - 3,10 (1H, m, OH)
- 3,20 - 3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
- 5,80- 6,10 (1H, m, NH)
- 6,40 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,00 - 7,90 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
- 8,45- 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60-8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 5,1 g (33,9 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 6,6 ml (76,4
mmol) de cloruro de oxalilo y 5,9 g (30,8 mmol) de
7-fenil-heptilamina.
En la purificación, se realiza primero una
prepurificación por cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y seguidamente, se lleva a cabo una
cromatografía ultrarrápida con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5).
Material sólido amorfo con PF 61-63ºC. Rendimiento
2,3 g (23%).
C_{21}H_{26}N_{2}O
\hskip1cm(322,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1650, 1530 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,10 -1,80 (10H, m, C-(CH_{2})_{5}-C)
- 2,60 (2H, t, Ar-CH_{2}, J =7,4 Hz)
- 3,38 (2H, dt, CONHCH_{2}, J =6,5 Hz, J =12,6 Hz)
- 5,80- 6,10 (1H, m, NH)
- 6,47 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,05 - 7,40 (6H, m, Ar, Py)
- 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
- 7,65 - 7,85 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 14.
Tamaño del lote: 2,0 g (13,4 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 3,0 g (29,6
mmol) de TEA, 2,4 g (15,6 mmol) de HOBT al 88%, 3,0 g (15,6 mmol) de
EDC y 4,0 g (13,4 mmol) de hidrocloruro de
4-difenilacetilaminobutilamina. En la purificación,
se separa por filtración el precipitado formado, se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5)
y, seguidamente, se cristaliza en 70 ml de isopropanol. Los
cristales formados se purifican una vez más por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Material sólido
amorfo con PF 171-172ºC. Rendimiento 2,85 g
(51%).
C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}
\hskip1cm(413,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3280 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1660, 1640, 1545 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1600 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40 - 1,70 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 3,20 - 3,50 (4H, m, CONHCH_{2})
- 4,94 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,00 - 6,20 (1H, m, NH)
- 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,60 - 6,80 (1H, m, NH)
- 7,05 - 7,50 (11H, m, Ar, Py)
- 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,60 - 7,80 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 5.
Tamaño del lote: 1,9 g (12,6 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 2,5 g (15,1
mmol) de CDI y 3,7 g (14,5 mmol) de
4-(benzhidril-amino)-butilamina en
60 ml de THF absoluto. Al llevar a cabo la reacción, la amina se
añade gota a gota a -15ºC y la mezcla de reacción se agita durante
tres horas a esta temperatura. En el tratamiento, se usa cloroformo
para la extracción. La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Seguidamente,
se cristaliza tres veces en 20 ml y 13 ml de
1-clorobutano y 10 ml de acetonitrilo. Cristales
color beige con PF 101-102ºC. Rendimiento 1,0 g
(20%).
C_{25}H_{27}N_{3}O
\hskip1cm(385,5)
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3260 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1660, 1560 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,45 - 1,90 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,50 - 2,80 (2H, m, NCH_{2})
- 3,25 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- 4,81 (1H,s, Ar_{2}CH)
- 6,32 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 6,30 - 6,55 (1H, m, NH)
- 7,10 - 7,80 (14H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
- 8,45 - 8,75 (2H, m, Py)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 5,5 g (36,8 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 12,7 g
(100,0 mmol) de cloruro de oxalilo y 10,9 g (33,5 mmol) de
4-{[2-(benzhidril-metil-amino)-etil]-metil-amino}-butilamina.
En la purificación, se somete primero a
cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH (97/3 hasta 90/10) y,
seguidamente, el residuo oleoso se frota con éter diisopropílico
hasta que se produce la cristalización. Cristales incoloros con PF
89-91ºC. Rendimiento 3,0 g (19%).
C_{29}H_{36}N_{4}O
\hskip1cm(456,6)
\newpage
Espectro IR (KBr):
- \nu (NH) 3300 cm^{-1}
- \nu (C=O) 1670, 1650, 1530 cm^{-1}
- \nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40 - 1,75 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,21 (6H, s, CH_{3})
- 2,25 - 2,75 (6H, m, NCH_{2})
- 3,20 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- 4,39 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,00 - 7,55 (12H, m, Ar, Py, NH)
- 7,60 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
- 7,65 - 7,85 (1H, m, Py)
- 8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
- 8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo
i)
Se colocan en atmósfera de gas protectora 7,65 g
(313,8 mmol) de virutas de magnesio y se añaden gota a gota 55,1 g
(314,8 mmol) de 4-bromofluorobenceno disuelto en
250 ml de THF absoluto de modo que la mezcla de reacción ebulle
suavemente. Después de completar la adición, se calienta la mezcla
durante 30 minutos a reflujo y, a continuación, se enfría la
suspensión. Mientras se enfría en un baño de hielo, se añade gota a
gota solución de 25,0 g (105,4 mmol) de éster metílico del ácido
8-bromooctanoico en 100 ml de THF absoluto.
Seguidamente, la mezcla se calienta durante otros 30 minutos a
reflujo. Después de enfriar, se añade solución de NH_{4}Cl a la
reacción y se extrae mediante agitación en éter diisopropílico. La
fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de
petróleo/éster etílico del ácido acético (20/1 hasta 10/1):
Rendimiento 36,4 g (87%).
Se añaden a 0,3 g de ácido toluenosulfónico 31,9
g (80 mmol) de bromuro de
8-hidroxi-8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilo
disuelto en tolueno y la mezcla se calienta seguidamente durante
una hora con separación de agua a reflujo. Después de eliminar el
disolvente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con éter de petróleo/éster etílico del ácido acético (90/1):
Rendimiento 28,6 g (94%).
Se disuelven en 350 ml de etanol 9,7 g (25,5
mmol) de bromuro de
8,8-bis-(4-fluorofenil)-oct-7-enilo
y se añade a 0,5 g de paladio (5%) sobre carbón activado. La mezcla
se agita en atmósfera de hidrógeno (aproximadamente una hora) hasta
que se consume la cantidad teórica de hidrógeno que se va a
recoger. A continuación, la mezcla se separa por filtración de un
catalizador y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de
petróleo/éter etílico del ácido acético (80/1 hasta 40/1)):
Rendimiento 8,6 g (89%).
\newpage
Se agitan en 80 ml de DMF durante dos horas a
70ºC 9,0 g (23,6 mmol) de bromuro de
8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilo
y 4,7 g (25,0 mmol) de sal ftalimida potásica. Después de enfriar,
la mezcla se concentra y se extrae con éster etílico del ácido
acético y solución de NaCl por agitación. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El residuo
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de
petróleo/éter etílico del ácido acético (60/1 hasta 30/1):
Rendimiento 8,1 g (77%).
Se calientan a reflujo en 50 ml de etanol durante
2 horas 8,1 g (18,1 mmol) de
2-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-isoindol-1,3-diona
y 1,8 ml (37,0 mmol) de hidrato de hidrazina. La solución enfriada
se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (98/2/2):
Rendimiento 2,4 g (42%).
Ejemplo
ii)
Se disuelven en 20 ml de diclorometano 8,0 g
(69,0 mmol) de hexametilenodiamina y se añaden, gota a gota con
enfriamiento 10,0 g (42,3 mmol) de cloruro de ácido de
N,N-difenilcarbamida en 20 ml de diclorometano. La
mezcla se agita durante 12 horas a TA y, seguidamente, se añade
solución 2M de NaOH. La fase orgánica se lava con 30 ml de agua, se
seca sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente a vacío. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (95/5/0 hasta 95/5/1): Rendimiento 5,7 g
(43%).
Ejemplo
iii)
Se agitan en 200 ml de DMF durante 6 horas a 60ºC
20,0 g (89,5 mmol) de
1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina,
25,2 g (89,5 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 18,5 g
(134,3 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se concentra a vacío y
el residuo se distribuye entre 300 ml de éster etílico del ácido
acético y 100 ml de agua. La fase acuosa se extrae con 50 ml de
éster etílico del ácido acético y las fases orgánicas reunidas se
lavan con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se
evapora a vacío hasta sequedad: Rendimiento 39,5 g.
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de un modo análogo al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 38,0 g (< 89,5 mmol) de
2-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-butil]-isoindol-1,3-diona
y 8,7 ml (179 mmol) hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol. La
mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El
residuo se suspende en 400 ml de diclorometano y se lava dos veces
cada uno con 50 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, se elimina el disolvente
a vacío. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de
sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (95/5/0 hasta 90/9/1):
Rendimiento 15,6 g (59%).
Ejemplo
iv)
La reacción de Grignard se lleva a cabo de forma
análoga al Ejemplo i)a). Tamaño del lote: 16 g (658 mmol) de
virutas de magnesio, 103 g (656 mmol) de bromobenceno y 52 g (219
mmol) de éster de ácido 8-bromooctanoico:
Rendimiento 66,5 g (84%).
La producción de la ftalimida se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo i)d).
Tamaño del lote: 66,0 g (183 mmol) de bromuro de
8-hidroxi-8,8-difenil-octilo
y 33,3 g (180 mmol) de sal ftalimida potásica. El tiempo de
reacción se incrementa hasta cinco horas.
La purificación se realiza por cristalización en
1-clorobutano: Rendimiento 60,6 g (79%).
La producción del doble enlace se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo i)b).
Tamaño del lote: 39,6 g (92,7 mmol) de
2-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-isoindol-1,3-diona
y 0,3 g de ácido toluenosulfónico. El producto bruto acumulado se
procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 37,9 g
(100%).
La hidratación del doble enlace se produce de
forma análoga al Ejemplo i)c).
Tamaño del lote: 20,0 g (48,9 mmol) de
2-(8,8-difenil-oct-7-enil)-isoindol-1,3-diona
y 0,7 g de paladio (5%) sobre carbón activado en etanol/éster
etílico del ácido acético (1/1).
El producto bruto acumulado se procesa
seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 18,9 g
(94%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 18,5 g (45,0 mmol) de
2-(8,8-difenil-octil)-isoindol-1,3-diona
y 8,0 ml (160 mmol) de hidrato de hidrazina en etanol.
La mezcla de reacción de concentra a vacío. El
residuo se suspende en 400 ml de cloroformo y se lava dos veces con
solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico y, seguidamente, el, disolvente se elimina a vacío. El
producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación
adicional: Rendimiento 12,6 g (100%).
Ejemplo
v)
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 10,0 g (23,4 mmol) de
2-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-isoindol-1,3-diona
y 2,5 ml (51,4 mmol) de hidrato de hidrazina en etanol.
La mezcla de reacción de concentra a vacío. El
residuo se suspende en cloroformo y se lava dos veces con 50 ml de
solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico y, seguidamente, el disolvente se elimina a vacío. El
producto bruto acumulado se purifica seguidamente sin procesado
adicional: Rendimiento 6,7 g (97%).
Ejemplo
vi)
La reacción de la diamina se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo 21.
Tamaño del lote: 10,5 g (45,3 mmol) de cloruro de
ácido N,N-difenilcarbámico y 12,0 g (136,3 mmol) de
1,4-diaminobutano en diclorometano.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0
hasta 95/5/1): Rendimiento 9,0 g (70%).
Ejemplo
vii)
Se agitan durante 6 horas en 250 ml de tolueno a
80ºC 20 g (100,9 mmol) de anhídrido de ácido naftálico y 9,9 g
(111,0 mmol) de 1,4-diaminobutano. Después de
enfriar, la mezcla de reacción de concentra a vacío, se suspende en
200 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml de cloroformo. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico y el
disolvente se elimina a vacío. El residuo se suspende en 150 ml de
éster etílico del ácido acético y se separa por filtración la
porción insoluble. El disolvente se elimina a vacío y el producto
bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional:
Rendimiento 13,0 g (48%).
Se disuelven 5,0 g (18,6 mmol) de
4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina
en 200 ml de THF y se añaden 6,1 g (160,7 mmol) de LiAIH_{4} en
porciones con enfriamiento. La suspensión se agita durante 24 horas
a TA y durante 8 horas a reflujo. Después de enfriar, se añade
cuidadosamente etanol gota a gota hasta que no aparece más espuma.
La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo
se distribuye entre cloroformo y agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y, después de eliminar el disolvente, se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/0,5 hasta 90/10/1):
Rendimiento 2,2 g (49%).
Ejemplo
viii)
Se disuelven en 80 ml de diclorometano 5,4 g
(20,8 mmol) de cloruro de ácido
N,N-difenilcarbámico, 4,5 g (20,8 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-1,6-diaminohexano
y 2,1 g (20,8 mmol) de TEA y se agita a TA durante 12 horas.
Seguidamente, la mezcla se lava dos veces cada una con 50 ml de
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente
se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se procesa
seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 8,75 g
(85%).
Se disuelven en 70 ml de etanol 7,5 g (17,7 mmol)
de éster terc-butílico del ácido
N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-carbámico
y, después de la adición de 3,8 ml (45 mmol) de ácido clorhídrico
concentrado, se calienta a reflujo durante tres horas. La solución
enfriada se concentra a vacío y el residuo se cristaliza en
isopropanol: Rendimiento 5,6 g (84%).
Ejemplo
ix)
La reacción de la amina se lleva a cabo de forma
análoga a la reacción viii)a).
Tamaño del lote: 6,7 g (35,1 mmol) de cloruro de
tolueno-4-sulfonilo, 7,5 g (35,0
mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-1,6-diaminohexano
y 3,6 g (35,6 mmol) de TEA en 60 ml de diclorometano.
El producto bruto acumulado se procesa
seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 13,5 g.
La liberación de la amina se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 13,0 g (< 35 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
N-[6-(tosil-amino)-hexil]-carbámico
y 7,7 ml (93 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 100 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se calienta durante tres
horas a reflujo. El producto bruto acumulado se procesa
seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 9,8 g
(80%).
Ejemplo
x)
Se disuelven 38,5 g (335 mmol) de
N-hidroxisuccinimida y 76,0 g (369 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida en 700 ml de dioxano y se añaden 50,0 g
(335 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico. La
suspensión se agita a TA durante 20 horas. La mezcla se filtra y el
filtrado se concentra a vacío. El residuo se cristaliza dos veces,
cada una en 400 ml de isopropanol: Rendimiento 36,2 g (44%).
Se disuelven en 200 ml de THF 19 g (77,1 mmol) de
éster N-hidroxisuccinimida del ácido
3-(piridin-3-il)-acrílico
y se añaden 6,9 g (77,1 mmol) de
4-amino-1-butanol.
La mezcla se agita a TA durante tres días. Después de eliminar el
disolvente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10): Rendimiento 10,7 g
(63%).
Ejemplo
xi)
La reacción de Grignard se lleva a cabo de forma
análoga al Ejemplo i)a).
Tamaño del lote: 6,6 g (272,7 mmol) de virutas de
magnesio, 42,8 g (272,7 mmol) de bromobenceno y 19 g (90,9 mmol) de
éster metílico del ácido 6-bromohexanoico en 360 ml
de THF.
En el tratamiento se usa diclorometano para la
extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel
de sílice con diclorometano: Rendimiento 23,8 g (78%).
La producción de la ftalimida se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo i)d).
Tamaño del lote: 23,8 g (71,4 mmol) de bromuro de
6-hidroxi-6,6-difenilhexilo
y 13,2 g (71,4 mmol) de sal ftalimida potásica en 150 ml de
DMF.
El tiempo de reacción se incrementa hasta 6 horas
a 70ºC. En el procesado, la mezcla se distribuye entre cloroformo y
agua. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de
sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (99/1): Rendimiento 20,2 g
(70%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 8,0 g (20,0 mmol) de
2-(6-hidroxi-6,6-difenilhexil)-isoindol-1,3-diona
y 2 g (40,0 mmol) de hidrato de hidrazina en 80 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en 180 ml de
diclorometano y se lava dos veces, cada una con 20 ml de solución
al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y,
seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto
acumulado se cristaliza en 12 ml de éster etílico del ácido
acético: Rendimiento 4,4 g (81%).
Ejemplo
xii)
La generación del doble enlace se realiza de
forma análoga al Ejemplo i)b).
Tamaño del lote: 11,6 g (29,0 mmol) de
2-(6-hidroxi-6,6-difenilhexil)-isoindol-1,3-diona
y 0,3 g de ácido p-toluenosulfónico en 25 ml de
tolueno.
El producto bruto acumulado se cristaliza en 23
ml de éster etílico del ácido acético: Rendimiento 8,0 g (72%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 7,8 g (20 mmol) de
2-(6,6-difenil-hex-5-enil)-isoindol-1,3-diona
y 2,0 g (40,0 mmol) de hidrato de hidrazina en 80 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en 120 ml de éster
etílico del ácido acético y se lava dos veces, cada una con 10 ml
de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico y seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El producto
bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional:
Rendimiento 4,0 g (78%).
\newpage
Ejemplo
xiii)
Se colocan 1,7 g (70,8 mmol) de hidruro sódico en
130 ml de DMF y se añade con enfriamiento 1,0 g (54,5 mmol) de
4,5-difenilimidazol. La suspensión se agita durante
cuatro horas a TA y, seguidamente se añaden gota a gota con
enfriamiento 15,4 g (54,5 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida disuelta
en DMF. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se
agita durante 12 horas a TA, se añaden cuidadosamente gota a gota 10
ml de metanol y se filtra la suspensión. El filtrado se concentra a
vacío y el residuo se distribuye entre 500 ml de cloroformo y 170
ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se
evapora a vacío hasta sequedad. El residuo se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5)
y seguidamente se cristaliza en metanol: Rendimiento 16,5 g
(72%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 14,0 g (33,2 mmol) de
2-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-isoindol-1,3-diona
y 3,3 ml (66,4 mmol) de hidrato de hidrazina en 130 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en 250 ml de cloroformo y
se lava dos veces, cada una con 25 ml de solución al 10% de NaOH.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente se
elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se
procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 9,0 g
(93%).
Ejemplo
xiv)
La reacción de la amina se lleva a cabo de forma
análoga a la reacción viii)a).
Tamaño del lote: 5,0 g (25,6 mmol) de cloruro de
ácido
trans-2-fenilciclopropano-1-carboxílico,
4,8 g (25,6 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-1,4-diaminobutano
y 2,6 g (25,6 mmol) de TEA en 60 ml de diclorometano.
En el tratamiento, la fase orgánica se lava
primero con 30 ml de solución al 10% de NaOH y luego dos veces,
cada una con 50 ml de agua. La purificación se realiza por
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (99/1).
Rendimiento 8,25 g (93%).
La producción de la amina se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 7,5 g (21,6 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-carbámico
y 6,4 ml (77 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 150 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se calienta durante 6 horas
a reflujo. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin
purificación adicional: Rendimiento 5,3 g (80%).
Ejemplo
xv)
La reacción de Grignard se lleva a cabo de forma
análoga al Ejemplo i)a).
Tamaño del lote: 9,3 g (382 mmol) de virutas de
magnesio, 60,0 g (382,1 mmol) de bromobenceno y 20,1 ml (127,4 mmol)
de éster etílico del ácido etil-5- bromovalérico en
510 ml de THF.
En el tratamiento, se usa diclorometano para la
extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel
de sílice con cloroformo: Rendimiento 26,2 g (64%).
La producción de la ftalimida se lleva a cabo de
forma análoga al Ejemplo i)d).
Tamaño del lote: 26,0 g (81,4 mmol) de bromuro de
5-hidroxi-5,5-difenil-pentilo
y 15,1 g (81,4 mmol) de sal ftalimida potásica en 170 ml de
DMF.
El tiempo de reacción se incrementa hasta 6 horas
a 70ºC. En el tratamiento, la mezcla se distribuye entre cloroformo
y agua. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de
sílice con cloroformo: Rendimiento 14,9 g (48%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 5,0 g (13,0 mmol) de
2-(5-hidroxi-5,5-difenilpentil)-isoindol-1,3-diona
y 1,3 g (26,0 mmol) de hidrato de hidrazina en 50 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en 120 ml de cloroformo y
se lava dos veces, cada una con 10 ml de solución al 10% de NaOH.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, el
disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se
procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 2,4 g
(72%).
Ejemplo
xvi)
Producción análoga al Ejemplo 10.
Tamaño del lote: 10,0 g (52,0 mmol) de
7-fenil-heptanol, 13,6 g (5,0 mmol)
de trifenilfosfina, 7,7 g (52,0 mmol) de ftalimida y 8,2 ml (52,0
mmol) de éster dietílico del ácido azodicarboxílico en 200 ml de
THF.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con diclorometano: Rendimiento 11,2 g
(67%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 11,0 g (34,2 mmol) de
2-(7-fenil-heptil)-isoindol-1,3-diona
y 3,4 g (68,4 mmol) de hidrato de hidrazina en 100 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en 300 ml de cloroformo y
se lava dos veces, cada una con 20 ml de solución al 10% de NaOH.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, el
disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se
procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 6,1 g
(93%).
Ejemplo
xvii)
La reacción de la amina se lleva a cabo de forma
análoga a la reacción viii)a).
Tamaño del lote: 4,6 g (19,9 mmol) de cloruro de
difenilcloroacetilo, 3,8 g (20,2 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-1,4-diaminobutano
y 2,1 g (20,7 mmol) de TEA en 60 ml de diclorometano.
La purificación se realiza por cristalización en
isopropanol: Rendimiento 5,5 g (72%).
La formación de la amina se lleva a cabo de forma
análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 5,5 g (14,4 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
N-(4-difenilacetilaminobutil)-carbámico
y 4,1 ml (49 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 60 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se calienta durante tres
horas a reflujo. El producto bruto acumulado se procesa
seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 4,2 g
(90%).
Ejemplo
xviii)
Se colocan en 50 ml de DMF 5,0 g (26,6 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-1,4-diaminobutano,
5,5 g (39,8 mmol) de carbonato potásico y 0,9 g (5,3 mmol) de
yoduro potásico y se añaden gota a gota a TA 6,6 g (26,6 mmol) de
bromuro de benzhidrilo. La mezcla se agita durante 12 horas a 70ºC
y la suspensión se filtra después de enfriar y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en 200 ml de cloroformo y
se lava con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico y, seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El
producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación
adicional: Rendimiento 10,8 g.
La producción de la amina se produce de forma
análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 4,6 g (< 11,3 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
N-[4-(benzhidril-amino)-butil]-carbámico
y 5,2 ml (63 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 50 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se agita a TA durante 12
horas, seguidamente se concentra a vacío y el residuo se distribuye
entre 80 ml de cloroformo y 80 ml de agua. La fase acuosa se
basifica con solución al 30% de hidróxido sódico y se extrae dos
veces, cada una con 50 ml de cloroformo por agitación. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico y seguidamente, se
elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se
procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 1,7 g
(58%).
Ejemplo
xix)
Se colocan en 250 ml de DMF 15,1 g (171 mmol) de
N,N'-dimetiletilendiamina, 35 g (255 mmol) de
carbonato potásico y se añaden gota a gota a TA 30,9 g (125 mmol)
de bromuro de benzhidrilo. La mezcla se concentra a vacío. El
residuo se suspende en cloroformo y se lava con agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a
vacío. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de
sílice con cloroformo: Rendimiento 14,5 g (45%).
Se agitan durante cuatro horas en DMF a 70ºC 13,9
g (54,7 mmol) de
N1-benzhidril-N1,N2-dimetil-etan-1,2-diamina,
15,4 g (54,7 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida, 15,1 g
(109,5 mmol) de carbonato potásico y 1,6 g (10,6 mmol) de yoduro
sódico. Después de enfriar, la mezcla se concentra a vacío y el
residuo se distribuye entre cloroformo y agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y se evapora a vacío hasta que está seco.
La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (100/0 hasta 99/1): Rendimiento 20,8 g
(83%).
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a
cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 20,8 g (45,6 mmol) de
2-(4-{[2-(benzhidril-metilamino)-etil]-metilamino}-butil)-isoindol-1,3-diona
y 4,6 g (91,9 mmol) de hidrato de hidrazina en 200 ml de
etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se suspende en éster etílico del
ácido acético y se lava con solución al 10% de NaOH. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y seguidamente, se elimina el
disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se procesa
seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 10,9 g
(73%).
\newpage
En la Tabla siguiente, se presenta una serie de
Ejemplos para los productos finales conforme a la invención:
Los ingredientes activos conforme a la invención
se pueden procesar a los medicamentos deseados en la forma de sus
sales de adición de ácidos, hidratos o solvatos de forma individual
o combinados entre si, opcionalmente con adición de otros
ingredientes activos. En el caso de la combinación de los
ingredientes activos conforme a la invención con otros
medicamentos, éstos pueden también estar presentes por separado uno
al lado el otro en el envase del medicamento, por ejemplo, como
comprimidos al lado de viales, dependiendo de los
requerimientos.
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal en el que
se administra un compuesto o mezcla de compuestos conforme a la
fórmula (I), en la que los sustituyentes tienen los significados
definidos anteriormente, para el tratamiento de tumores y/o como un
agente citostático, agente cancerostático para la inhibición de
crecimiento celular anormal, para terapia o prevención
antiproliferativa o como un agente inmunosupresor, opcionalmente en
combinación con otros ingredientes activos citostáticos o
inmunosupresores u otros ingredientes activos adecuados para las
citadas indicaciones.
Además, la invención se refiere a un compuesto o
mezcla de compuestos conforme a la fórmula (I) para uso en un
procedimiento terapéutico en el que el uso terapéutico se lleva a
cabo en relación con una o más indicaciones con tumores o para la
inmunosupresión, opcionalmente en combinación con otros agentes
farmacéuticos adecuados para las citadas indicaciones.
El uso de uno o más compuestos conforme a la
fórmula (I), para la producción de medicamentos para el tratamiento
del cuerpo de un ser humano o animal, en especial en relación con
una o más indicaciones médicas en el tratamiento de tumores o para
inmunosupresión, opcionalmente en combinación con otros agentes
farmacéuticos adecuados en estas indicaciones o el uso de
compuestos conforme a la fórmula (I) en un procedimiento de
diagnóstico correspondiente también representan una realización
conforme a la invención.
Las respectivas indicaciones de tumores adecuadas
se ilustran en la última sección de la descripción en la memoria
descriptiva de los resultados de ensayos farmacológicos.
Igualmente, pertenece al alcance de la protección
conforme a la invención un procedimiento para la producción de
medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos conforme a la
fórmula (I) que son adecuados para el procesado de estos
ingredientes activos juntos con los correspondientes vehículos y
adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados para formas
farmacéuticas finales.
Dependiendo de la indicación médica que se esté
considerando, la forma farmacéutica adecuada respectiva se
selecciona para la aplicación terapéutica adecuada. En este
sentido, se consideran unidades de dosis aplicables en especial de
0,001 a 1000, 2000, 3000, 4000 ó 5000 mg, con preferencia de 0,01 a
100 mg, de una forma preferida de 1 a 10 mg, en especial también
dosis únicas de 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400,
500, 600 ó 800 mg.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos conforme a la fórmula (I) para el tratamiento de las
indicaciones anteriores, así como un agente de diagnóstico.
A continuación, para facilitar la comprensión de
la invención se describen los procedimientos de producción para los
respectivos medicamentos, así como una serie de ejemplos de formas
farmacéuticas y actividades farmacológicas. Estos ejemplos
proporcionados a continuación, así como los anteriores ejemplos de
síntesis sirven para ilustrar las reivindicaciones sin limitar el
alcance de protección.
El experto en la técnica puede modificar en
consecuencia la invención dentro del marco de su capacidad normal
sin desviarse del alcance protector.
La producción de medicamentos con una cantidad de
uno o más compuestos conforme a la invención y/o su uso en la
aplicación conforme a la invención se produce de la forma habitual
por medio de procedimientos de tecnología farmacéutica convencional.
Para esto, se procesan los ingredientes activos como tales o en
forma de sus sales junto con adyuvantes y vehículos adecuados
farmacéuticamente aceptables a formas farmacéuticas adecuadas para
las diversas indicaciones y tipos de aplicación. De este modo, los
medicamentos se pueden producir de una forma tal que se obtiene la
velocidad de liberación deseada respectiva, por ejemplo, una
liberación rápida y/o un efecto sostenido o de liberación lenta.
Las preparaciones para uso parenteral, a las que
pertenecen inyecciones e infusiones, están entre los medicamentos
empleados sistémicamente más importantes para tratamiento de
tumores, así como para otras indicaciones.
Con preferencia, se administran inyecciones para
el tratamiento de tumores. Estas se preparan bien en forma de
viales o también como las denominadas preparaciones para inyección
listas para usar, por ejemplo, jeringas listas para usar o jeringas
de un solo uso además de frascos perforados para varias
extracciones. La administración de las preparaciones para inyección
puede realizarse en la forma de aplicación subcutánea (s.c),
intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o intracutánea (i.c.). Las
formas respectivas para inyección adecuadas pueden producirse
especialmente como soluciones, suspensiones cristalinas, sistemas
de nanopartículas o de dispersión coloidal, tales como por ejemplo,
hidrosoles.
Las formulaciones inyectables también se pueden
producir como concentrados que se pueden ajustar con agentes de
dilución isotónica acuosos hasta la dosificación del ingrediente
activo deseada. Además, éstas se pueden producir en forma de polvos,
tales como por ejemplo, liofilizados, que se disuelven o dispersan
preferiblemente inmediatamente antes de la aplicación con
diluyentes adecuados. Las infusiones también se pueden formular en
forma de soluciones isotónicas, emulsiones grasas, formulaciones de
liposomas, microemulsiones y líquidos a base de micelas mixtas, por
ejemplo, con base de fosfolípidos. Como con las preparaciones para
inyección, las formulaciones para infusión también se pueden
preparar en forma de concentrados para su dilución. Las
formulaciones inyectables también se pueden aplicar en la forma de
infusiones continuas de forma estacionaria, así como en terapia
ambulatoria, por ejemplo, en forma de minibombas.
Se pueden añadir a las formas farmacéuticas
parenterales albúmina, diluyentes de plasma, compuestos
tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que influyen en el
pH, compuestos formadores de complejos o compuestos poliméricos, en
especial como sustancias para influir en la adsorción de los
ingredientes activos en proteínas o polímeros o también con el
objeto de reducir la adsorción del ingrediente activo en materiales
tales como instrumentos de inyección o materiales de envase, por
ejemplo, plástico o vidrio.
Los ingredientes activos se pueden encontrar en
nanopartículas en preparaciones para uso parenteral, por ejemplo,
sobre partículas finamente dispersadas a base de
poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos,
poliaminoácidos o poliéter uretanos. Las formulaciones parenterales
también se pueden modificar constructivamente en forma de
preparaciones de liberación lenta, por ejemplo, en base al principio
de unidad múltiple, en la que los ingredientes activos se
incorporan en una forma finamente distribuida y/o dispersada o como
suspensiones cristalinas, o en base al principio de dosis única, en
la que el ingrediente activo se incorpora en una forma
farmacéutica, por ejemplo, un comprimido o un gránulo que se
implanta posteriormente. Con frecuencia, estos implantes o
medicamentos de liberación lenta en formas farmacéuticas de dosis
única o de varias dosis consisten en polímeros biodegradables tales
como por ejemplo poliéter uretanos de ácido láctico y glicólico,
poliéter uretanos, poli(aminoácidos),
poli(met)acrilatos o
polisacáridos.
polisacáridos.
Como adyuvantes y vehículos en la elaboración de
preparaciones para uso parenteral son adecuados agua esterilizada,
sustancias que influyen en el valor del pH tales como por ejemplo
ácidos o bases orgánicos e inorgánicos, así como sus sales,
sustancias tampón para ajustar el valor del pH, agentes de
isotonicidad tales como por ejemplo cloruro sódico, carbonato
monosódico, glucosa y fructosa, agentes para reducir la tensión
superficial y/o tensioactivos y emulsionantes tales como, por
ejemplo, ésteres de ácidos grasos parciales de polioxietilen
sorbitán (Tween®) o por ejemplo ésteres de ácidos grasos de
polioxetileno (Cremophor®), aceites grasos tales como por ejemplo
aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja y aceite de ricino,
ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como por ejemplo oleato
de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (Miglyol®) así
como adyuvantes poliméricos tales como por ejemplo gelatina,
dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos disolventes orgánicos que
aumentan la solubilidad tales como por ejemplo propilenglicol,
etanol, N,N- dimetilacetamida, propilenglicol o compuestos
formadores de complejos tales como por ejemplo citratos y urea,
conservantes tales como por ejemplo benzoato de hidroxipropilo y
benzoato de hidroximetilo, alcohol bencílico, antioxidantes, tales
como por ejemplo sulfito sódico y estabilizadores tales como por
ejemplo EDTA.
En las suspensiones, es adecuada la adición de
agentes espesantes para evitar la sedimentación de los ingredientes
activos de tensioactivos y agentes que aportan péptidos, para
garantizar la capacidad del sedimento a agitarse o formadores de
complejos tales como EDTA. Esto también se puede conseguir con los
diversos complejos de agentes poliméricos, por ejemplo, con
polietilenglicoles, poliestireno, carboximetilcelulosa, Pluronics®
o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán. El
ingrediente activo también se puede incorporar en formulaciones
líquidas en forma de compuestos de inclusión, por ejemplo, con
ciclodextrinas. Como adyuvantes adicionales también son adecuados
agentes de dispersión. Para la producción de liofilizados, también
se usan coadyuvantes de detergencia, tales como por ejemplo
manitol, dextrano, sacarosa, albúmina humana, lactosa, PVP o
variedades de gelatina.
Siempre que los ingredientes activos no se
incorporen en las formulaciones farmacéuticas líquidas en forma de
una base, éstas se usan en forma de sus sales de adición de ácidos,
hidratos o solvatos en las preparaciones para uso parenteral.
Otra forma de aplicación sistémica importante es
la administración peroral como comprimidos, cápsulas de gelatina
dura o blanda, comprimidos revestidos, polvos, microgránulos,
microcápsulas, comprimidos alargados, gránulos, comprimidos
masticables, tabletas, gomas o bolsitas. Estas formas de
administración sólida perorales se pueden preparar también como
sistemas de acción sostenida y/o de liberación lenta. Entre estas
se encuentran medicamentos con una cantidad de uno o más
ingredientes activos micronizados, difusiones y formas de erosión
basadas en matrices, por ejemplo usando grasas, compuestos
poliméricos y/o de tipo céreo o los denominados sistemas depósito.
Como agente retardante y/o agente para controlar la liberación, son
adecuadas en soluciones orgánicas, así como en forma de
dispersiones acuosas sustancias formadoras de películas o de matriz,
tales como por ejemplo etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo
Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. En este sentido,
también se pueden citar las denominadas preparaciones bioadhesivas
en las que el mayor tiempo de retención en el cuerpo se consigue
por el contacto intenso con membranas mucosas del cuerpo. Un ejemplo
de un polímero bioadhesivo es el grupo de los Carbomers®.
Para aplicación sublingual, son especialmente
adecuados comprimidos tales como por ejemplo comprimidos no
disgregables en forma alargada de un tamaño adecuado con una lenta
liberación del ingrediente activo. A efectos de una liberación
dirigida de ingredientes activos en las diversas secciones del
tracto gastrointestinal, se pueden emplear mezclas de gránulos que
se liberan en las diversas ubicaciones, por ejemplo mezclas de
gránulos solubles en fluidos gástricos y solubles en el intestino
delgado y/o resistentes a los fluidos gástricos y solubles en el
intestino grueso. También se puede idear el mismo objetivo de
liberar en diversas secciones del tracto gastrointestinal por
comprimidos estratificados producidos de modo adecuado con un
núcleo, mediante lo cual el revestimiento del agente se libera
rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera
lentamente en el entorno del intestino delgado. También se puede
conseguir mediante comprimidos multiestratificados el objetivo de
liberación controlada en diversas secciones del tracto
gastrointestinal. Las mezclas de gránulos con agente de liberación
diferenciado se pueden llenar en cápsulas de gelatina dura.
Como adyuvantes adicionales para la producción de
formas farmacéuticas preparadas por compresión tales como
comprimidos o cápsulas de gelatina dura o blanda, así como
comprimidos revestidos y granulados se usan también agentes
antipegajosidad y lubricantes, agentes de dispersión tales como
dióxido de silicio amorfo por rayos X, disgregantes tales como
diversos tipos de almidón, PVP, ésteres de la celulosa como agentes
de granulación o retardadores, tales como por ejemplo compuestos
céreos y/o poliméricos a base de Eudragit®, celulosa o
Cremophor®.
También se usan antioxidantes, edulcorantes,
tales como por ejemplo sacarosa, xilitol o manitol, aromas
enmascaradores, compuestos aromáticos, conservantes, colorantes,
tampones, agentes de compresión directa tales como por ejemplo
celulosa microcristalina, almidón e hidrolizados del almidón (por
ejemplo Celutab®), lactosa, polietilenglicoles,
polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico, lubricantes, cargas tales
como lactosa o almidón, ligantes en forma de lactosa, variedades de
almidón tales como por ejemplo, almidón de trigo o de maíz y/o
almidón de arroz, derivados de la celulosa, por ejemplo
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice, polvo de talco,
estearatos tales como por ejemplo estearato de magnesio, estearato
de calcio, talco, talco siliconizado, ácido esteárico, alcohol
acetílico o grasas hidrogenadas y similares.
En este sentido, también se deben citar sistemas
terapéuticos orales construidos especialmente en base a principios
osmóticos tales como por ejemplo el GIT (Sistema Terapéutico
Gastrointestinal) u OROS (Sistémico Osmótico Oral).
Entre los comprimidos que se pueden administrar
por vía peroral se encuentran comprimidos efervescentes o tabletas,
los cuales representan ambos formas farmacéuticas instantáneas
bebibles inmediatamente que se disuelven rápidamente o quedan
suspendidas en agua.
Entre las formas administrables por vía peroral
también se encuentran soluciones, por ejemplo, gotas, zumos y
suspensiones, que se pueden producir conforme al procedimiento
citado antes y pueden contener además conservantes para aumentar la
estabilidad y opcionalmente compuestos aromáticos por razones de
una mejor ingesta y colorantes para una mejor diferenciación, así
como antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes tales como azúcar o
edulcorantes artificiales. Esto también se cumple para zumos
espesados que se formulan con agua antes de la ingestión. Para la
producción de formas inyectables líquidas también se pueden citar
resinas de intercambio iónico junto con uno o más ingredientes
activos.
Una forma de liberación especial consiste en la
preparación de las denominadas formas farmacéuticas flotantes, por
ejemplo basadas en comprimidos o gránulos que desarrollan gas
después de entrar en contacto con fluidos corporales y por tanto
flotan en la superficie del fluido gástrico. Además, también se
pueden formular los denominados sistemas de liberación controlados
electrónicamente mediante los cuales la liberación del ingrediente
activo se puede ajustar de forma selectiva a las necesidades
individuales.
Otro grupo de formas farmacéuticas para
administración sistémica y opcionalmente también eficaces por vía
tópica está representado por medicamentos aplicables por vía
rectal. Entre estos se encuentran los supositorios y las
formulaciones en enema. Las formulaciones en enema se pueden
preparar basándose en comprimidos con disolventes acuosos para
producir esta forma de administración. Las cápsulas rectales también
se pueden hacer disponibles basadas en gelatina u otros
vehículos.
Como bases de supositorios son adecuadas grasas
endurecidas, tales como por ejemplo Witepsol®, Massa Estari-
num®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles.
num®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles.
Para aplicación de larga duración con una
liberación de ingrediente activo sistémica de hasta varias semanas,
son adecuados implantes prensados que se formulan preferiblemente
con una base de los denominados polímeros biodegradables.
Como otro de los grupos importantes de
medicamentos sistémicamente activos que también se deben citar y
distinguir entre ellos son los sistemas transdérmicos, como las
formas rectales anteriormente citadas, que evitan la circulación
hepática y/o el metabolismo hepático. Estos emplastos se pueden
preparar especialmente como sistemas transdérmicos que pueden
liberar el ingrediente activo de una forma controlada durante
períodos de tiempo mayores o menores basándose en diferentes capas
y/o mezclas de adyuvantes y vehículos adecuados. Además de los
adyuvantes y vehículos adecuados tales como disolventes y
componentes poliméricos, por ejemplo, basados en Eudragit®, para la
producción de sistemas transdérmicos de este tipo, con el objeto de
mejorar y/o acelerar la penetración son adecuadas sustancias que
incrementan la infiltración en la membrana y/o promotores de la
permeación, tales como por ejemplo ácido oleico, Azone®, derivados
del ácido adipínico, etanol, urea y propilglicol.
Como medicamentos para administración tópica,
local o regional, son adecuadas como formulaciones especiales las
siguientes: emulsiones de aplicación vaginal o genital, cremas,
espumas, comprimidos, implantes intramusculares de liberación lenta,
soluciones para instilación ovular o transuretral. Para aplicación
oftálmica son adecuadas pomadas oculares altamente estériles,
soluciones y/o gotas o cremas y emulsiones.
Del mismo modo, se pueden diseñar para aplicación
ótica gotas otológicas, pomadas o cremas correspondientes. Para
ambas aplicaciones anteriormente citadas, también es posible la
administración de formulaciones semisólidas tales como por ejemplo
geles basados en Carbopols® u otros compuestos poliméricos tales
como por ejemplo polivinilpirrolidona y derivados de la
celulosa.
Para la aplicación habitual sobre la piel y
también sobre la membrana mucosa se pueden citar emulsiones, geles,
pomadas, cremas o sistemas de fase mixta y/o emulsiones anfífilas
(fase mixta aceite/agua-agua/aceite) convencionales,
así como liposomas y transfersomas. Como adyuvantes y/o vehículos
son adecuados alginato sódico como carga para geles para la
producción de una base adecuada o derivados de la celulosa, tales
como por ejemplo goma guar o goma xantana, cargas de gel
inorgánicas, tales como por ejemplo hidróxidos de aluminio o
bentonitas (denominados cargas de gel tixotrópicas), derivados del
poli(ácido acrílico), tales como por ejemplo Carbopol®,
polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o
carboximetilcelulosa. Además, son adecuados compuestos anfífilos de
alto y bajo peso molecular, así como fosfolípidos. Los geles pueden
estar presentes bien como hidrogeles con base de agua o como geles
orgánicos hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de
hidrocarburos de peso molecular alto y bajo y vaselina.
Se pueden usar tensioactivos aniónicos,
catiónicos o neutros como emulsionantes, por ejemplo, jabones
alcalinizados, jabones de metilo, jabones de amina, compuestos
sulfonados, jabones catiónicos, alcoholes grasos altos, ésteres de
ácidos grasos parciales de sorbitán y polioxietilensorbitán, por
ejemplo, los tipos Lanette, cera de lana, lanolina u otros
productos sintéticos para la producción de emulsiones aceite en agua
y/o agua en aceite.
Se pueden formular geles orgánicos hidrófilos,
por ejemplo, en base a polietilenglicoles de alto peso molecular.
Estas formas de tipo gel pueden lavarse. Para la producción de
pomadas, cremas o emulsiones se emplean como lípidos en la forma de
componentes grasos y/u oleosos aceite y/o céreos vaselina, ceras
naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de
ácidos grasos, por ejemplo como mono-, di- o triglicéridos, aceite
de parafina o aceites vegeta-
les, aceite de ricino endurecido o aceite de coco, grasas de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo, basadas en ácido acrílico, caprínico, laurico y esteárico, tales como por ejemplo Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Miglyol®.
les, aceite de ricino endurecido o aceite de coco, grasas de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo, basadas en ácido acrílico, caprínico, laurico y esteárico, tales como por ejemplo Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Miglyol®.
Para ajustar el valor del pH se usan ácidos y
bases osmóticamente eficaces, tales como por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido cítrico, solución de hidróxido sódico, solución
de hidróxido potásico, carbonato monosódico, otros sistemas tampón,
tales como por ejemplo citrato, fosfato,
tries-tampón o trietanolamina.
Para aumentar la estabilidad se pueden añadir
conservantes, por ejemplo tales como benzoato de metilo o propilo
(parabenos) o ácido sórbico.
Como otras formas de aplicación tópica se pueden
citar pastas, polvos o soluciones. Las pastas contienen agentes
lipófilos e hidrófilos auxiliares con cantidades muy altas de
material graso como base para aportar consistencia.
Los polvos o polvos de aplicación tópica pueden
contener por ejemplo diversos almidones tales como almidón de trigo
o de arroz, dióxido de silicio pirolítico o sílice, que también
sirven como diluyentes, para aumentar la fluidez, así como la
lubricidad y para prevenir aglomeraciones.
Las gotas nasales o pulverizaciones nasales
sirven como formas de aplicación nasal. En este sentido, se pueden
usar nebulizadores o cremas o pomadas nasales.
Además, las formulaciones en pulverización nasal
o polvo seco, así como los aerosoles de dosificación controlada son
también adecuados para administración sistémica de los ingredientes
activos.
Estos aerosoles y formulaciones de polvo seco a
presión y/o de dosificación controlada se pueden inhalar y/o
insuflar. Las formas de administración de este tipo también tienen
ciertamente importancia para la aplicación directa regional en el
pulmón o bronquios y laringe. De este modo, las composiciones de
polvo seco se pueden formular por ejemplo como gránulos blandos de
ingrediente activo, como una mezcla de ingrediente
activo-gránulos con vehículos adecuados tales como
por ejemplo lactosa y/o glucosa. Para inhalación o insuflación, son
adecuados aplicadores comunes que son adecuados para el tratamiento
de la nariz, boca y/o faringe. Los ingredientes activos también se
pueden aplicar por medio de un dispositivo de nebulización
ultrasónico. Como gas propulsor para las formulaciones de
pulverización de aerosol y/o aerosoles de dosificación controlada,
son adecuados tetrafluoretano o HFC 134a y/o heptafluorpropano o HFC
227, siendo preferidos los componentes hidrocarbonados no fluorados
u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura
ambiente, tales como por ejemplo propano, butano o éter dimetílico.
En lugar
de aerosoles de dosificación controlada, también se pueden usar sistemas de bombeo manual exentos de propulsores.
de aerosoles de dosificación controlada, también se pueden usar sistemas de bombeo manual exentos de propulsores.
Los aerosoles de gas propulsor también pueden
contener adecuadamente adyuvantes tensioactivos, tales como por
ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán, trioleato de sorbitán, lecitinas o lecitina
de soja.
Para aplicación regional in situ, son
adecuadas soluciones para instilación, por ejemplo, para
administración transuretral en tumores de vejiga o tumores
genitales, o para la dispersión en tumores hepáticos u otros
carcinomas de órganos.
Las respectivas formas farmacéuticas adecuadas se
pueden producir conforme a la prescripción y procedimientos basados
en fundamentos farmacéutico-físicos como se
describe, por ejemplo, en los siguientes manuales de referencia y se
incluye en la presente invención materia objeto de la presente
invención con respecto a la producción de los medicamentos
adecuados respectivos:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J.
Swarbrick, A. Cammarata), 2ª Ed., Filadelfia
Pennsilvania, (1970), versión en alemán: Physikalische
Pharmazie, (1987), 3ª edición, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch
der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim,
(1984), 5ª edición;
P.H. List, Arzneimformenlehre,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
(1985), 4ª edición;
H. Sucker, P. Fuchs, P.
Speiser, Pharmazeutische Technologie, GeorgTieme Verlag,
Stuttgart-Nueva York, (1991), 2ª
edición;
A.T Florence, D. Attwood,
Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximilian Press
Ltd., Hong Kong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable
Drugs, American Society of Hospital Pharmacists,
(1994), 8ª edición;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled
Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva
York-Basilea, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A.
Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, Volumen 2, Marcel Dekker Inc., Nueva York -
Basilea, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery,
Paperback APV, Volumen 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Acetic, P.C.
Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen and
Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B.
Schwartz, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Volumen 1,
Marcel Dekker Inc., Nueva York, 2ª Edición (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y.
Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes,
en J.C. Williams, T. Alien, Handbook of Powder Technology,
Elsevier Amsterdam-Londres-Nueva
York-Tokyo, (1994);
J.T Carstensen, Pharmaceutical Principles
of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc.,
Lancaster-Basilea, (1993).
ingrediente activo usado conforme a la invención | 5,000 g |
fosfato sódico ácido | 5,000 g |
tartrato sódico | 12,000 g |
alcohol bencílico | 7,500 g |
agua para inyección, c.s.p. | 1000,000 ml |
La solución se produce de acuerdo con el
procedimiento habitual, se esteriliza y se carga en viales de 10
ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto conforme a la
invención.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 1,000 g |
ácido clorhídrico, diluido | 5,000 g |
cloruro sódico | 6,000 g |
agua para inyección, c.s.p | 1000,000 ml |
La solución se produce de acuerdo con un
procedimiento habitual por agitación; la forma farmacéutica se
ajusta a un valor de pH adecuado mediante adición de ácido y
seguidamente se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un vial
contiene 100 mg del compuesto conforme a la invención.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 10,000 g |
lecitina de soja | 20,000 g |
triglicéridos saturados | 100,000 g |
hidróxido sódico | 7,650 g |
agua para inyección, c.s.p. | 1000,000 ml |
El(los) ingrediente(s)
activo(s) usado(s) conforme a la invención se
dispersa(n) en los triglicéridos saturados. A continuación
se añade lecitina de soja con agitación y seguidamente se añade la
solución acuosa de hidróxido sódico con homogeneización posterior.
La dispersión se esteriliza y carga en viales de 10 ml. Un vial
contiene 50 mg del compuesto conforme a la invención.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 10,000 g |
polímero de poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico) | 70,000 g |
polivinilpirrolidona | 0,200 g |
gelatina | 2,000 g |
lecitina de soja | 2,000 g |
solución isotónica de cloruro sódico | 1000,000 ml |
En primer lugar, se incorpora el ingrediente
activo en el polímero biodegradable que comprende poli(ácido
láctico) y poli(ácido glicólico) mediante un procedimiento adecuado
(secado por pulverización, evaporación del disolvente o separación
de fases) y a continuación se somete a un proceso de
esterilización. Las partículas se introducen en una jeringa ya
preparada de dos cámaras en la que se carga la solución adyuvante
que también se produce de una forma estéril. Las micropartículas
biodegradables se mezclan con un agente de dispersión poco antes de
la aplicación y se dispersan. Una jeringa ya preparada contiene 200
mg del compuesto activo conforme a la invención.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 25,000 g |
lecitina de soja | 25,000 g |
aceite de cacahuete | 400,000 g |
alcohol bencílico | 50,000 g |
Miglyole® c.s.p. | 1000,000 g |
El ingrediente activo se dispersa junto con la
lecitina de soja y el aceite de cacahuete. Se disuelve el alcohol
bencílico en Miglyole® y se añade a la dispersión. Se esteriliza
toda la dispersión y seguidamente se rellena en viales con un
contenido de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de ingrediente
activo.
La solución citada en el ejemplo b) también se
puede usar para la perfusión de, por ejemplo, el hígado.
Según necesidades, en lugar de ampollas con
solución para inyección, también se pueden conservar opcionalmente
los denominados frascos para perforación (viales) y también pueden
estar disponibles soluciones para infusión con una cantidad de uno o
más ingredientes activos conforme a la invención de una forma
convencional con la adición de sustancias tampón para ajustar el
valor fisiológico del pH y/o la isotonicidad y/o un valor de pH más
adecuado posible para la forma farmacéutica (euhidria) y otros
nutrientes requeridos opcionales, vitaminas, aminoácidos,
estabilizadores y otros adyuvantes necesarios, posiblemente
combinados con otros agentes farmacéuticos adecuados para las
indicaciones citadas.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 10,000 g |
lactosa | 5,200 g |
almidón, soluble | 1,800 g |
hidroxipropilmetilcelulosa | 900 g |
estearato de magnesio | 100 g |
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y
se compactan de una forma convencional, fijándose el peso de
comprimido de 180 mg. Cada comprimido contiene 100 mg de
ingrediente activo. Si se desea los comprimidos obtenidos de este
modo se revisten, dotándolos con un revestimiento pelicular y/o un
revestimiento entérico.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 10,000 g |
dióxido de silicio pirolítico | 500 g |
almidón de maíz | 2,250 g |
ácido esteárico | 350 g |
etanol | 3,0 l |
gelatina | 900 g |
agua purificada | 10,0 l |
talco | 300 g |
estearato de magnesio | 180 g |
A partir de estos componentes se produce un
granulado que se prensa hasta los núcleos de comprimidos revestidos
deseados. Cada núcleo contiene 50 mg de ingrediente activo. El
núcleo se puede procesar adicionalmente de una forma convencional a
comprimidos revestidos. Si se desea se puede aplicar de un modo
conocido una capa pelicular resistente al fluido gástrico o
retardante.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,050 g |
glicerina | 0,500 g |
sorbitol, solución al 70% | 0,500 g |
sacarina sódica | 0,010 g |
p-hidroxibenzoato de metilo | 0,040 g |
aromatizante | c.s. |
agua estéril, c.s.p. | 5 ml |
Los componentes citados anteriormente se mezclan
de una forma convencional hasta una suspensión y se llenan en un
vial bebible adecuado con un contenido de 5 ml.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,030 g |
lactosa | 0,100 g |
ácido esteárico | 0,004 g |
talco puro | 0,015 g |
edulcorante | c.s. |
aromatizante | c.s. |
almidón de maíz, c.s.p. | 0,500 g |
El ingrediente activo se compacta junto con los
adyuvantes a presión alta hasta comprimidos sublinguales, de forma
favorable de forma oblonga.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,050 g |
mezcla de glicéridos de ácidos grasos (Miglyole®) c.s.p. | 0,100 g |
El ingrediente activo se prepara en una pasta
junto con la mezcla de vehículo fluida y se mezclan entre si con
los otros adyuvantes adecuados para la encapsulación y se llenan en
cápsulas de gelatina blanda elástica que se sellan.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,150 g |
celulosa microcristalina | 0,100 g |
hidroxipropilmetilcelulosa | 0,030 g |
manitol | 0,100 g |
etilcelulosa | 0,050 g |
citrato de trietilo | 0,010 g |
El ingrediente activo se mezcla junto con los
adyuvantes, la celulosa microcristalina, la
hidroxipropilmetilcelulosa y el manitol, se humedece con líquido de
granulación y se conforma en gránulos. Estos se revisten
seguidamente con una solución de etilcelulosa y citrato de trietilo
en disolventes orgánicos en un aparato de lecho fluidizado. Una
cápsula de gelatina dura contiene 150 mg de ingrediente activo.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,500 g |
Eucerinum® anhidro | 60,000 g |
cera microcristalina | 15,000 g |
Aceite de vaselina, c.s.p. | 100,000 g |
Los adyuvantes anteriormente citados se funden y
se procesan seguidamente junto con el ingrediente activo hasta una
pomada de la forma convencional.
ingrediente activo usado conforme a la invención | 10,000 g |
propilenglicol | 50,000 g |
parafina, líquida | 100,000 g |
cera de parafina | 100,000 g |
Vaselina, c.s.p. | 1000,000 ml |
Los ingredientes activos usados conforme a la
invención se disuelven en propilenglicol aproximadamente a 60ºC. Al
mismo tiempo, se funden los componentes lipófilos a
60-70ºC y se combinan a continuación con la solución
de ingrediente activo. La pomada se emulsiona primero a
60-70ºC y a continuación se enfría hasta
35-40ºC con una emulsificación constante y luego se
llena en tubos de 10 g. Un tubo contiene 100 mg del compuesto
conforme a la invención.
Otra materia objeto es una formulación
farmacéutica que se caracteriza porque contiene un
ingrediente(s) activo(s)
usado(s) conforme a la invención como base o una de sus sales fisiológicamente aceptables junto con vehículos y/o diluyentes habituales para esto y es adecuada para administración por medio de inhalación.
usado(s) conforme a la invención como base o una de sus sales fisiológicamente aceptables junto con vehículos y/o diluyentes habituales para esto y es adecuada para administración por medio de inhalación.
En relación con la producción de los
medicamentos, son sales fisiológicamente aceptables particularmente
adecuadas de los ingredientes activos, como ya se ha ilustrado en
la sección de síntesis, las sales de adición de ácidos derivadas de
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como por ejemplo, en especial
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato,
citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-tosilato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato,
acetato, formiato, succinato, lactato, glutarato, gluconato o
tricarbalilato.
La administración del ingrediente o ingredientes
activos usados en la invención por medio de inhalación se produce
conforme a la invención de la forma convencional habitual para
administraciones de este tipo, por ejemplo, en la forma de un
aerosol de dosis controlada comercial o en combinación con un
espaciador. En aerosoles de dosis controlada, se dispone una
válvula dosificadora con la ayuda de la cual se administra una
cantidad medida de la composición. Para pulverización, las
presentes composiciones se pueden formular por ejemplo como
soluciones o suspensiones acuosas y se administran por medio de un
atomizador. Se pueden usar igualmente formulaciones para
pulverización de aerosol en las que el ingrediente activo está
suspendido con uno o dos estabilizadores en un propulsor como
vehículo y/o diluyente, por ejemplo tetrafluoretano o HFC 134a y/o
heptafluorpropano o HFC 227, no obstante de este modo se prefieren
compuestos hidrocarbonados no fluorados u otros propulsores que son
gaseosos a presión normal y temperatura ambiente tales como
propano, butano o éter dimetílico. De este modo, se pueden usar
también sistemas de bombeo manual exentos de propulsor o sistemas
de polvo seco como se describen más adelante.
De forma adecuada, los aerosoles con propulsor
también pueden contener adyuvantes tensioactivos, tales como por
ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácidos grasos de
polioxietilensorbitán, trioleato de sorbitán, lecitinas y ácido
oleico.
Para administración por medio de inhalación y/o
insuflación, los medicamentos con una cantidad de compuestos
conforme a la invención también se pueden formular en forma de
composiciones de polvo seco, por ejemplo, como gránulos blandos de
ingrediente activo o como una mezcla de polvo e ingrediente activo
con un vehículo adecuado, tal como por ejemplo lactosa y/o glucosa.
Las composiciones de polvo se pueden formular y administrar como
dosis únicas o como dosis múltiples.
Los compuestos conforme a la invención se
administran con preferencia por medio de un aerosol de dosis
controlada o en forma de una formulación de dosis de polvo seco,
conteniendo la última preferiblemente glucosa y/o lactosa como
sustancia vehículo.
Como aplicadores para inhalación de las
formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más
ingrediente(s) activo(s) usados conforme a la
invención, todos los aplicadores son adecuados por lo general para
aerosoles de dosis controlada y/o una formulación de dosis en polvo
seco, tales como por ejemplo los aplicadores habituales para la
nariz, boca y/o faringe o también dispositivos basados en un gas
propulsor para la liberación de un pulverizado (como aerosol de
dosis controlada o formulación de dosis en polvo seco) ya que éstos
se usan también para inhalaciones en la nariz, boca y/o faringe.
Otra realización también puede consistir en una
solución acuosa del ingrediente o ingredientes activos conforme a
la invención, que puede contener opcionalmente también otros
ingredientes activos y/o aditivos adicionales, que se aplican por
medio de un atomizador ultrasónico.
Dosis deseada por | por aerosol | |
aplicación | % en peso | |
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,500 mg | 0,66 |
estabilizador | 0,075 mg | 0,10 |
HFC 134a | 75,500 mg | 99,24 |
Dosis deseada por | por aerosol | |
aplicación | % en peso | |
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,250 mg | 0,32 |
estabilizador | 0,038 mg | 0,05 |
HFC 227 | 79,180 mg | 99,63 |
En los ejemplos a) y b) se coloca el ingrediente
activo micronizado después de la dispersión previa en una pequeña
cantidad del estabilizador en un recipiente de suspensión en el que
se encuentra la cantidad bruta de solución de gas propulsor. La
suspensión correspondiente se dispersa por medio de un sistema de
agitación adecuado (por ejemplo, un mezclador de alto rendimiento o
un mezclador de ultrasonidos) hasta que se origina una dispersión
ultrafina. La suspensión se mantiene a continuación y de forma
continua fluida en un aparato de llenado adecuado para propulsores
en frío o llenados a presión.
De forma alternativa, la suspensión también se
puede producir en una solución estabilizadora enfriada adecuada en
HFC 134a/227.
Los ejemplos c) a d) describen la composición y
producción de formulaciones de dosis de polvo seco.
mg/dosis | |
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,500 mg |
mg/dosis | |
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,500 mg |
lactosa, Farmacopea europea c.s.p. | 2,5 mg o |
c.s.p. | 5,0 mg |
mg/dosis | |
ingrediente activo usado conforme a la invención | 0,250 mg |
lactosa, Farmacopea europea c.s.p. | 2,5 mg o |
c.s.p. | 5,0 mg |
En el ejemplo c), se formula el ingrediente
activo después de la micronización con la adición de vapor en forma
de gránulos con un MMAD de 0,1 a 0,3 mm de diámetro y se usará en
un aplicador de polvo multidosis.
En los ejemplos d) y e) se microniza el
ingrediente activo, seguidamente se mezcla el material a granel con
la lactosa en cantidades predeterminadas y a continuación se llena
en un inhalador de polvo multidosis.
En todos los ejemplos descritos antes, el
ingrediente activo o el agente farmacéutico puede estar presente en
forma de sal farmacéuticamente aceptable y/o sal de adición de
ácido respectiva, con la condición de que la base no es la preferida
en cada caso.
La actividad inhibidora del crecimiento de
tumores de las sustancias se determinó en células tumorales humanas
en sistemas de ensayo normalizados. En los ensayos de rastreo, las
sustancias dieron valores de CI_{50} en un intervalo de
concentración de 0,1 nM a 10 \muM.
Se cultivaron células HepG2 derivadas de
carcinoma de hígado humano a una densidad de 20.000 células/ml en
placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se produjo en medio
nutriente Richters IMEM-ZO con suero bovino fetal
(FCS) al 5% en un incubador de cultivos de tejidos con una mezcla
de gas del 5% de CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC.
Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las
células y se reemplazó por medio nuevo que contenía las respectivas
concentraciones de las sustancias de ensayo. Para las
concentraciones particulares y los controles sin sustancias de
ensayo, se realizaron lotes de concentración tres veces superiores
para cada uno. Tres días después de comenzar el tratamiento, se
renovó de nuevo el medio con los compuestos de ensayo. Después de
seis días de incubación de las sustancias, se finalizó el ensayo y
se determinó la cantidad de proteína en cada pocillo con el
procedimiento de sulforrodamina B (según P. Skehan et al.:
New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst.
82: 1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50}
(definidos como la concentración en la que se inhibió un 50% el
crecimiento de las células) se tomaron de las curvas
dosis-respuesta y se dan como medida comparativa
para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Sustancia de ensayo nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
23 | 0,05 |
27 | 0,04 |
31 | 0,008 |
63 | 0,008 |
187 | 0,2 |
255 | 0,5 |
310 | 0,08 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células A549 derivadas de carcinoma
de pulmón humano a una densidad de 20.000 células/ml en placas de
plástico de 12 pocillos. El cultivo se produjo en medio nutriente
Richters IMEM-ZO con suero bovino fetal (FCS) al
5% en un incubador de cultivo de tejidos con una mezcla de gases de
5% de CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC. Un día
después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y
se reemplazó por medio nuevo que contenía las concentraciones
respectivas de las sustancias de ensayo. Para las concentraciones
particulares y los controles sin sustancias de ensayo, se realizó
para cada uno lotes con concentración tres veces superior. Tres días
después de comenzar el tratamiento, se renovó de nuevo el medio con
los compuestos de ensayo. Después de cuatro días de incubación de
la sustancia, se finalizó el ensayo y la cantidad de proteína en
los pocillos individuales se determinó con el procedimiento de
sulforrodamina B (según P. Skehan et al.: New Colorimetric
Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.
J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Los
valores de CI_{50} (definida como la concentración a la cual se
inhibió en un 50% el crecimiento de las células) se tomaron de las
curvas dosis-respuesta y se dan como medida
comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados conforme
al ejemplo 2:
Sustancia de ensayo nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
3 | 8 |
17 | 0,03 |
41 | 0,05 |
187 | 0,4 |
193 | 1 |
214 | 0,05 |
247 | 2 |
270 | 0,2 |
295 | 0,3 |
Se cultivaron células HT-29
derivadas de carcinoma de colon humano a una densidad de 20.000
células/ml en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se
produjo en medio nutriente Richters IMEM-ZO con
suero bovino fetal (FCS) al 5% en un incubador de cultivo de
tejidos con una mezcla de gases de 5% CO_{2} y 95% de aire a una
temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo
se aspiró de las células y se reemplazó por medio nuevo que
contenía las concentraciones respectivas de las sustancias de
ensayo. Para las concentraciones particulares y los controles sin
sustancias de ensayo, se realizó para cada uno lotes con
concentración tres veces superior. Tres días después de comenzar el
tratamiento, se renovó de nuevo el medio con los compuestos de
ensayo. Después de cuatro días de incubación de la sustancia, se
finalizó el ensayo y la cantidad de proteína en los pocillos
individuales se determinó con el procedimiento de sulforrodamina B
(según P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay
for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer
Inst. 82: 1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50}
(definida como la concentración a la cual se inhibió en un 50% el
crecimiento de las células) se tomaron de las curvas dosis-
respuesta y se dan como medida comparativa para la actividad de los
compuestos de ensayo como sigue.
Se obtuvieron los siguientes resultados conforme
al ejemplo 3:
Sustancia de ensayo nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
17 | 0,2 |
41 | 0,05 |
23 | 0,2 |
207 | 0,08 |
270 | 0,2 |
Se cultivaron células THP-1
derivadas de leucemia monocítica humana a una densidad de 200.000
células/ml en placas de plástico de 96 pocillos. El cultivo se
produjo en medio nutriente RPMI 1640 con suero bovino fetal (FCS) al
10% en un incubador de cultivo de tejidos con una mezcla de gases
de 5% de CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC. Para las
concentraciones particulares y los controles sin sustancias de
ensayo, así como para el fondo con medio nutriente pero sin
células, se realizó para cada uno lotes con concentración tres
veces superior. Después de cuatro días de incubación de la sustancia
se añadieron respectivamente en cada pocillo individual 20 \mul
de reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim). Después de
una incubación de 30 a 60 minutos en el incubador de cultivos de
tejidos a 37ºC y 5% de CO_{2}, se midió la extinción de luz en un
lector ELISA a una longitud de onda de 450 nm. Se restaron los
valores de fondo de los valores medidos típicos. Los valores de
CI_{50} (definida como la concentración a la cual se inhibió en
un 50% el crecimiento de las células) se tomaron de las curvas
dosis-respuesta y se dan como medida comparativa
para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Sustancia de ensayo nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
120 | 0,0002 |
225 | 0,02 |
268 | 0,008 |
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
permiten un uso terapéutico en enfermedades malignas de seres
humanos y animales a través de una excelente inhibición del
crecimiento de células tumorales. La actividad antineoplásica de las
sustancias descritas se puede usar para el tratamiento
profiláctico, adyuvante, paliativo y curativo de tumores sólidos,
leucemias y linfomas, así como para reducir o prevenir la formación
de metástasis en seres humanos y animales. El uso terapéutico es
posible en las siguientes enfermedades, por ejemplo: tumores
ginecológicos, carcinomas de ovarios, tumores de testículos,
carcinomas de próstata, cáncer de piel, cáncer de riñón, tumores de
vejiga, carcinomas esofágicos, cáncer de estómago, carcinomas
rectales, carcinomas de páncreas, cáncer de tiroides, tumores
suprarrenales, leucemia y linfomas, enfermedad de Hodgkin,
enfermedades tumorales del SNC, sarcomas de tejidos blandos,
sarcomas óseos, mesoteliomas benignos y malignos, pero en especial
cáncer de intestino, cáncer de hígado, cáncer de mama, carcinomas de
bronquios y de pulmón, melanomas, leucemias agudas y crónicas.
También se puede limitar el crecimiento de tumores por apilomatosis
benignos con las sustancias citadas. La amplia eficacia de los
nuevos compuestos se ensayó por ejemplo en células de tumores
humanos muy distintas in vitro de acuerdo con procedimientos
descritos en el punto 1. Por tanto, se obtuvieron los siguientes
valores de CI_{50} para el compuesto número 120, por ejemplo:
Fuente de la línea de células | Valor de CI_{50} [\muM] | |
A549 | carcinoma pulmonar | 0,002 |
HepG2 | carcinoma hepatocelular | 0,0005 |
THP-1 | leucemia monocítica | 0,0002 |
Se puede esperar que la novedad de los compuestos
tenga un perfil de actividad independiente en la eficacia frente a
diversos tipos de tumores. Así, tumores que son resistentes a
agentes citostáticos convencionales, por ejemplo, pueden responder
totalmente a estas sustancias. Además, tomando como base las
características independientes, combinaciones de los nuevos
compuestos con medicamentos conocidos usados en quimioterapia son
prometedoras siempre que sus propiedades se complementen de una
forma adecuada. La integración de las nuevas estructuras en un
esquema de terapia podría tener éxito con una o más sustancias de
las siguientes clases, por ejemplo: antimetabolitos (por ejemplo
citarabina, 5-fluorouracilo,
6-mercaptopurina, metotrexato), agentes alquilantes
(por ejemplo busulfano, carmustina, cisplatino, carboplatino,
ciclofosfamida, dacarbazina, melfalano, tiotepa), sustancias
intercalantes DNA e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo
actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C,
mitoxantrona, etopósido, tenipósido, topotecano, irinotecano),
venenos para los husos mitóticos (por ejemplo vincristina,
navelbina, taxol, taxótero), agentes hormonalmente activos (por
ejemplo tamoxifeno, flutamida, formestano, goserelina) u otros
agentes citostáticos con modos complejos de acción (por ejemplo
L-asparaginasa, bleomicina hidroxiurea). Las células
resistentes a tumores se pueden sensibilizar de nuevo, por ejemplo,
mediante la interacción de los nuevos compuestos con un mecanismo
de resistencia para agentes citostáticos comunes (por ejemplo
glicoproteína P, MRP,
glutatión-S-transferasa,
metalotioneína).
Muchos agentes antitumorales tienen efecto
acitotóxico no solo sobre células tumorales, sino también sobre el
sistema de células sanguíneas. Esto conduce a un debilitamiento de
las defensas inmunitarias que, a su vez puede emplearse de forma
específica para suprimir la reacción de rechazo después del
trasplante de, por ejemplo, un órgano. Además se prevé igualmente
el uso de los principales compuestos, opcionalmente combinados en
otras enfermedades inmunológicas (por ejemplo, psoriasis o
enfermedades autoinmunes). Con el fin de ensayar la posibilidad de
un uso terapéutico en enfermedades de este tipo, se ensayó la
actividad de la sustancia en linfocitos recién aislados como
sigue:
El bazo de un razón Suizo sirvió como fuente de
linfocitos. La población de linfocitos se aisló de una suspensión
de células de bazo 148 en un gradiente de Ficoll y se suspendió en
medio de cultivo IMEM-ZO con dextrano al 0,1% 70.000
y suero bovino fetal al 2%. Las células se cultivaron a una
densidad de aproximadamente 500.000 células/ml en una placa de 12
pocillos, se tomó 1 ml de solución de sustancia de ensayo doblemente
concentrada por pocillo y se incubó seguidamente en un incubador de
cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2}. Después de 2 días, se
añadió por pocillo una alícuota de 1 ml con 5 \mul de cada una de
las soluciones de colorante fluorescente yoduro de propidio (8
mg/ml) y yoduro de 3,3'-dihexiloxacarbocianina (40
ng/ml), y se incubó durante 3 minutos a temperatura ambiente.
Seguidamente, se midieron en citrómetro de flujo 10.000 células para
cada muestra y se determinó el porcentaje de células vitales en la
población. Por medio de curvas de dosis-respuesta
se calcularon los valores de CI_{50} que también se emplearon en
las tablas siguientes para la caracterización de las sustancias
individuales:
Sustancia de ensayo nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
17 | 0,005 |
63 | 0,0003 |
120 | 0,0005 |
207 | 0,003 |
214 | 0,002 |
225 | 0,02 |
247 | 0,08 |
268 | 0,006 |
También puede esperarse que las clases
estructurales independientes de los compuestos tengan éxito para
una combinación eficaz de agentes inmunosupresores conocidos tales
como por ejemplo ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina, azatioprina
y glucocorticoides.
Claims (14)
1. Un compuesto según la fórmula (I)
en la que los sustituyentes tienen
los siguientes
significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, benciloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, (alquil C_{2}-C_{7})aminocarbonilo, di-(alquil C_{3}-C_{13})aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio, y NR^{4}R^{5}, en la que
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, bencilo y
fenilo;
- R^{2}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
- R^{3}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
- k
- es 0 ó 1,
- A
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, en el que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, S, NR^{6}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6} y (alcano C_{1}-C_{6})sulfonilo;
- \quad
- 1,2-ciclopropileno;
- \quad
- alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo; y
- \quad
- etinileno
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alcadienileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alquinileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
- \quad
- alqueninileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo; y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, en los que, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal, una a tres unidades metileno están reemplazadas isostéricamente por O, S, NR^{7}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{7} el mismo significado que R^{6}, pero seleccionándose independientemente del mismo;
- G
- se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
- G^{1}
- tiene el significado
-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- m es 0 ó 1,
- R^{8}
- se selecciona de
- \quad
- bencilo, difenilmetilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y bien están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo consiste en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- o tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{9}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos de cuatro a siete miembros saturados y no saturados, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, S y O;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y están bien unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o a través de anillo hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclicos anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{10}
- tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
- G^{2}
- es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
- \quad
- que está unido a D por medio de un doble enlace,
- \quad
- teniendo R^{8} y R^{9} el significado anterior o representando el grupo =CR^{8}R^{9} un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O;
- G^{3}
- se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados anteriores,
- n
- es 0, 1 ó 2
- X
- es NR^{11}, O o S, en la que
- R^{11}
- tiene los mismos significados que R^{4}, pero se selecciona independientemente del mismo,
- \quad
- y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
- \quad
- en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado de
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, que, además del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O;
- G^{4}
- se selecciona de
(G4a)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
- \quad
- y
(G4b)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NR^{8}R^{9}
- \quad
- con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m y los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significadosanteriores con la condición de que los restos
- \quad
- no sean idénticos, e
- Y
- se selecciona de
- \quad
- metileno, etileno, etenileno, y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace, y
- Z
- es O o S;
- G^{5}
- tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
- R^{12}
- se selecciona de
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en heterociclos aromáticos monocíclicos de cinco y seis miembros que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O;
- \quad
- el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta bien a través de un anillo aromático o uno hidrogenado; y
- \quad
- el grupo consistente en un sistema de anillo heterocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado;
- G^{6}
- se selecciona de
- \quad
- en la que X tiene el significado anterior y
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente de cada uno de fenilo, piridilo y naftilo;
y en los que los sistemas de anillo en los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los
sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están
opcionalmente sustituidos independientemente de los demás con uno a
tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con
flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo,
carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7},
carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino,
aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil
C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino y para dos restos
adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el
Grupo G opcionalmente sustituidos con uno a tres de los mismos o
diferentes grupos, seleccionados de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
los isómeros cis y trans, isómeros E y Z de los
compuestos antes definidos, en especial en el caso de que A sea un
anillo ciclopropano o D contenga uno o más dobles enlaces,
incluyendo los enantiómeros, diastereoisómeros y otros isómeros
correspondientes de los compuestos anteriormente definidos,
opcionalmente en forma pura o como sus mezclas racémicas y/o no
racémicas;
los tautómeros de los compuestos anteriormente
definidos, en el caso opcional de que G represente o contenga un
anillo aromático heterocíclico con sustitución simultánea con
grupos hidroxi, mercapto o amino libres; así como las sales de
adición de ácidos correspondientes de los compuestos anteriormente
definidos incluyendo sus hidratos y solvatos,
con la excepción de hidrocloruro de
N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)-amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
los sustituyentes tienen los siguientes significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, etinilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, (alquil C_{1}-C_{4})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{5}, aminocarbonilo, di(alquil C_{3}-C_{9})aminocarbonilo, carboxi, fenoxi, feniltio y piridiloxi;
- R^{2}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3} y benciloxi;
- k
- es 0 ó 1,
- A
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}) o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
- \quad
- 1,2-ciclopropileno;
- \quad
- alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo, hidroxi y/o flúor;
- \quad
- alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o flúor;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con metilo o flúor, y
- \quad
- etinileno,
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquinileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo, y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, estando uno a tres unidades metileno reemplazadas isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO o SO_{2};
- G
- se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
- G^{1}
- representa
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que
- m
- es 0 ó 1,
- R^{8}
- se selecciona de
- \quad
- bencilo, difenilmetilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranoilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolinilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzosoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{9}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo y hexahidrodiazepinilo;
- \quad
- el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo y triazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno
- \quad
- el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, piridoindolilo, dihidrobenzoisoquinolinilo y fenotiazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{10}
- tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o es hidroxi;
- G^{2}
- es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
- \quad
- que está unido a D a través de un doble enlace,
- \quad
- en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado del
- \quad
- grupo consistente en indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
- G^{3}
- se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
- n
- es 0 ó 1,
- x
- representa NR^{11}, O o S, en la que
- R^{11}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, propinilo, bencilo y fenilo,
- \quad
- y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
- \quad
- en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
\newpage
- \quad
- indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, carbazol, tetrahidrocarbazol, 1,1-di-oxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6- ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G^{4}
- se selecciona de
(G4a)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
- \quad
- y
(G4b)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NR^{8}R^{9}
- \quad
- con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
- \quad
- no sean idénticos,
- Y
- se selecciona de
- \quad
- metileno, etileno, etenileno y ciclopropileno o representa un enlace, y
- Z
- tiene el significado O o S;
- G^{5}
- tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
- R^{12}
- se selecciona de
- \quad
- fenilo, indenilo, naftilo, antrilo;
- \quad
- furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, benzotienilo y quinolinilo;
- G^{6}
- se selecciona de
- \quad
- en la que X tiene el significado anterior y
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en
los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo
=CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos
de forma independiente uno de otro con uno a tres de los mismos o
diferentes grupos seleccionados de
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el
Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos
seleccionados independientemente de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
- R^{2}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, cloro, metilo, hidroxi y metoxi;
- R^{3}
- es hidrógeno
- k
- es 0,
- A
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxi o flúor;
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo o flúor;
- \quad
- alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo; y
- \quad
- etinileno;
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquinileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{10}, alquenileno C_{3}-C_{10} y alquinileno C_{3}-C_{10}, en los que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, NH, N(CH_{3}) o CO, o un grupo etileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO o CO-NH, o un grupo propileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO-NH, NH-CO-O u O-CO-NH;
- G
- se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
- G^{1}
- tiene el significado
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que
- m
- es 0 ó 1,
- R^{8}
- se selecciona de
- \quad
- bencilo, difenilmetilo, fenilo;
- \quad
- el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
- \quad
- el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, tienopirimidinilo, cromanonilo, quinolilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazoleilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{9}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antrilo;
- \quad
- furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo,
- \quad
- benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo y benzotriazolilo;
- R^{10}
- tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
- G^{2}
- es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
- \quad
- que está unido a D a través de un doble enlace,
- \quad
- en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
- G^{3}
- se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
- \quad
- en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
- n
- es 0 ó 1,
- x
- representa NR^{11}, O o S, en la que
- R^{11}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, bencilo y fenilo,
- \quad
- y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
- \quad
- en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
- \quad
- indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodi- benzodiazepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G^{4}
- se selecciona de
(G4a)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
- \quad
- y
(G4b)--
NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NR^{8}R^{9}
- \quad
- con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
- \quad
- no sean idénticos,
- Y
- se selecciona de
- \quad
- metileno y etileno, o representa un enlace, y
- Z
- representa O o S;
- G^{5}
- representa
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
- R^{12}
- se selecciona de
- \quad
- fenilo, naftilo, antrilo;
- \quad
- tienilo, piridilo, benzotienilo y quinolinilo;
- G^{6}
- representa
- \quad
- en la que X tiene el significado anterior y
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en
los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo
=CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos
de forma independiente uno de otro con uno a tres grupos
seleccionados independientemente de
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el
Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos
seleccionados independientemente de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los sustituyentes tienen los
siguientes significados:
- R^{1}
- se selecciona de
- \quad
- hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
- R^{2}
- es hidrógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno;
- k
- es 0,
- A
- se selecciona de
- \quad
- etileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
- \quad
- butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
- \quad
- OCH_{2}, SCH_{2},
- \quad
- etenileno y 1,3-butadienileno;
- D
- se selecciona de
- \quad
- alquileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo;
- \quad
- alquenileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con fenilo, alquinileno C_{3}-C_{8}; y
- \quad
- el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{8} y alquinileno C_{3}-C_{8}, en los que una o dos unidades metileno están isostéricamente reemplazadas por O, NH o CO;
- G
- se selecciona de
- \quad
- ciclopentilfenilmetileno, ciclohexilfenilmetilo, ciclohexilhidroxifenilmetilo, difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, difeniletilo, difenilhidroxi etilo, difeniletileno, trifenilmetilo, trifeniletilo, trifenilhidroxietilo, trifeniletileno, naftilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, hidroxitetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, hidroxifluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, hidroxitetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrodibenzocicloheptenilo, hidroxidihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
- \quad
- feniltienilmetilo, feniltienilhidroximetilo, feniltienilmetileno, ditienilmetilo,ditienilhidroximetilo, ditienilmetileno, fenilfurilmetilo, fenilfurilhidroximetilo, fenilfurilmetileno, fenilpiridilmetilo, fenilpiridilhidroximetilo, fenilpiridilmetileno;
- \quad
- tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinilideno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilideno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno;
- \quad
- fenilpirrolilo, difenilpirrolilo, feniltienilo, difeniltienilo, fenilpirazolilo, difenilpirazolilo, fenilimidazolilo, difenilimidazolilo, fenilpiridilo, difenilpiridilo, indolilo, oxoindolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolilo, benzotriazolilo;
- \quad
- difenilmetilamino, difenilmetilmetilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, ciclohexilfenilamino, trifenilmetilamino, bifenililamino, difenilamino;
- \quad
- N-indolinilo, N-isoindolinilo, N-tetrahidroquinolinilo, N-tetrahidrobenzazepinilo, N-fenil-tetrahidrobenzoazepinilo, N-1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, N-1H,3H-benzo[de]-isoquinolinilo, N-dihidrodibenzoazepinilo;
- \quad
- difenilmetiloxi, difenilmetiltio;
- \quad
- difenilacetilamino, difenilacetil-fenilamino, difenilpropionilamino, difenilacriloilamino, naftilacetilamino, furoilacrilamino, benzoilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino, furoilamino;
- \quad
- difenilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, bifenililaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilfenilamino, difenilfurilaminocarbonilamino, indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, 1H,3H-benzo[de]isoquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, feniltetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino;
- \quad
- tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino y difenilfosfinoiloxi,
y en el que los sistemas de anillo aromáticos en
G están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de
otro con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con
flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo,
carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7},
carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino,
aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil
C_{1}-C_{6})amino, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos
adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
en el que los restos alquilo y cicloalquilo en el
grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
seleccionados independientemente de
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que se selecciona de:
hidrocloruro de
N-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[6-(3,3-difenil-ureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(8-hidroxi-8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(3,3-difenil-ureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[6-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida,
N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(6-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(6,6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(5-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(7-fenil-heptil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(benzhidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
y
N-(4-{[2-(benzhidrilmetilamino)-etil]-metilamino}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida.
6. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el
que
de acuerdo con el procedimiento (A), se obtienen
compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar ácidos carboxílicos
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, A y k
tienen los significados dados antes o sus derivados reactivos con
compuestos de fórmula
(III)
(III)H --
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}-- D -- G
en la que D, G y R^{3} son como
se han definido antes, en un disolvente inerte o disolvente
aprótico polar adecuado, o mezcla de disolventes, o en presencia de
una base auxiliar en forma de un carbonato o amina orgánica, a una
temperatura de reacción de -40ºC a 180ºC;
o
de acuerdo con el procedimiento (B), se producen
compuestos de fórmula (I), en la que G corresponde a los
significados G3a, G4, G5 o G6 y, opcionalmente, X es igual a
NR^{11}, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con agentes de alquilación o
arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido
carbámico, ácido tiocarbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de
fórmula (Va) a
(Ve),
en la que cada L representa un
nucleófugo adecuado,
o
de acuerdo con el procedimiento (B1), se producen
opcionalmente compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el
significado de G3a con X = NR^{11} conforme a la definición
anterior, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) en un
disolvente inerte adecuado o mezcla de disolventes con un agente de
alquilación o arilación adecuado de fórmula (Va), en la que m, n,
R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se han definido antes y el
grupo lábil L es opcionalmente un derivado reactivo de un alcohol,
teniendo la reacción lugar opcionalmente en presencia de bases como
las citadas anteriormente en el procedimiento (A) y, en el caso de
usar compuestos de fórmula (Va) en forma de sus cloruros o bromuros
como productos de partida, la reacción se acelera mediante adición
de yoduros de metales alcalinos y en el que la temperatura de
reacción varía de 0ºC a 180ºC; o
de acuerdo con el procedimiento (B2), se producen
compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el significado G4 a G6
según la definición anterior, haciendo reaccionar productos de
partida de fórmula (IV) con un ácido carboxílico, ácido
tiocarbámico, ácido carbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de
fórmulas (VIb) a (VIe)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m, Y, Z, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{12}, Ar^{1}, Ar^{2} y el grupo
NR^{8}R^{9} tienen los significados anteriores o con sus
derivados capaces de reaccionar, opcionalmente en presencia de
bases auxiliares en disolventes y en condiciones como las que se
describen en el procedimiento (A),
o
de acuerdo con el procedimiento (B3), se producen
compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto
carbamoilo conforme a la definición G4b, con Z = O, es decir, un
grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}-- NR^{8}R^{9}
haciendo reaccionar compuestos de
fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, hasta un producto intermedio
con un transmisor de grupo carbonilo, opcionalmente en un disolvente
inerte absoluto en presencia de una amina orgánica terciaria como
base auxiliar y, seguidamente, sin purificación o aislamiento del
producto intermedio, se hace reaccionar con una amina primaria o
secundaria de fórmula
(VII),
(VII)H-NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} y R^{9} o, de
forma opcional, el resto NR^{8}R^{9}, tienen los significados
conforme a las definiciones anteriores, variando la temperatura para
la primera reacción parcial de -40ºC a 50ºC y, para la segunda
reacción parcial, de 0ºC a 150ºC y, en el que se producen
compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto
tiocarbamoilo conforme a la definición G4b, con Z = S, es decir, un
grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}-- NHR^{8}R^{9}
de una forma idéntica a partir de
compuestos de partida de fórmulas (IV) y (VII), usando
tiocarbonildiimidazol o tiofosgeno como un transmisor del grupo
tiocarbonilo,
o
de acuerdo con el procedimiento (B4), se producen
compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto
carbamoilo o tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con R^{9}
= hidrógeno, es decir, es un grupo
-- NR^{11} --
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}-- NHR^{8}
haciendo reaccionar los compuestos
de partida de fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, con un
isocianato o isotiocianato de la fórmula
(VIII),
(VIII)Z=C=N-R^{8}
en la que R^{8} tiene el
significado definido anteriormente, opcionalmente en disolventes
inertes absolutos, a una temperatura de reacción en el intervalo de
-20ºC a
150ºC.
7. Una composición farmacéutica que comprende uno
o más de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 o hidrocloruro de
N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida,
opcionalmente junto con (a) vehículo(s) farmacéuticamente
aceptable(s), (a) adyuvante(s) inócuos desde el punto
de vista toxicológico, y/o en combinación con otros ingredientes
activos.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que está
en una forma sólida administrable por vía oral,
tal como un comprimido, cápsula, comprimido revestido,
opcionalmente como preparación de acción sostenida o resistente a
los fluidos gástricos o como una solución líquida administrable por
vía oral, suspensión, comprimido efervescente, en forma de tabletas
o sellos, opcionalmente en forma de acción sostenida,
en forma de una preparación adecuada para
inyección o infusión junto con vehículos y adyuvantes
farmacéuticamente aceptables adecuados, opcionalmente en forma de
acción sostenida o como una forma farmacéutica parenteral de
liberación lenta o implante o en forma de un concentrado, polvo o
liofilizado.
en forma de un agente terapéutico para
inhalación, en forma de un pulverizador junto con propulsores,
vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados,
en forma de un sistema terapéutico transdérmico
para tratamiento sistémico,
en forma de un sistema terapéutico
gastrointestinal (GITS) para tratamiento sistémico,
en forma de una pomada, suspensión, emulsión, un
bálsamo o emplasto o en forma de una solución de aplicación
externa,
en forma de una emulsión administrable por vía
rectal, genital o transuretral, una solución, una solución de
liposomas, un implante, supositorio o una cápsula,
en forma de una composición que puede aplicarse
por vía nasal, otológica u oftalmológica, o
en una forma de aplicación bucal.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para administración por medio de un aerosol de
dosificación controlada o en forma de una formulación de
dosificación de polvo seco.
10. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7 a 9, en la que una unidad de dosificación para
administración contiene una dosis única de 0,001 a 1000, 2000,
3000, 4000 ó 5000 mg de ingrediente activo según las
reivindicaciones 1 a 5.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que una unidad de dosificación para
administración contiene una dosis única de 0,01 a 100 mg de
ingrediente activo según las reivindicaciones 1 a 5.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que una unidad de dosificación para
administración contiene una dosis única de 1 a 10 mg de ingrediente
activo según las reivindicaciones 1 a 5.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que una unidad de dosificación para
administración contiene una dosis única de 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30,
50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 u 800 mg de ingrediente activo
según las reivindicaciones 1 a 5.
14. Uso de uno o más de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o de hidrocloruro de
N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o prevención de cáncer, crecimiento anómalo de
células, proliferación y/o formación de metástasis y/o para
inmunosupresión en el cuerpo de un ser humano o animal,
opcionalmente en combinación con otro agente citostático o agente
inmunosupresor.
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