ES2251794T3 - Nuevas piridilalcano, alqueno y alquina carboxamidas sustituidas con piperazinilo. - Google Patents
Nuevas piridilalcano, alqueno y alquina carboxamidas sustituidas con piperazinilo.Info
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Abstract
Una piridilalcano, piridilalqueno o piridilalquino carboxamida de acuerdo con la fórmula (I): en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C8, hidroxialquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquenil C3-C6-oxi, alquinil C3-C6-oxi, benciloxi, alcanoil C1-C7-oxi, alcoxi C2-C7-carboniloxi, alquil C1-C6-tio, alquenil C3-C6-tio, alquinil C3-C6-tio, cicloalquil C3-C8-oxi, cicloalquil C3-C8tio, alcoxi C2-C7-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, dialquil C3-C13-aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C325 C6, bencilo y fenilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C6, benciloxi y alcanoil C1-C7-oxi; o R1 y R2, si son adyacentes, forman opcionalmente un enlace seleccionado entre -(CH2)4, -(CH=CH)2- y -CH2OCR7R8-O, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo e hidroxialquilo C1-C6; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxi, alcoxi C1-C6 y benciloxi; k es 0 ó 1, A se selecciona entre alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, flúor o fenilo, alquileno C2-C6, donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S, NR9, CO, SO o SO2, donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R9se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, acilo C1-C6 y alcano C1-C6-sulfonilo, 1, 2-ciclopropileno, alquenileno C2-C6, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, flúor, ciano o fenilo, alcadienileno C4-C6, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C1-C3, flúor, ciano o fenilo; 1, 3, 5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, flúor, ciano o fenilo, y etinileno D se selecciona entre alquileno C2-C10, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C1-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6.
Description
Nuevas piridilalcano, alqueno y alquina
carboxamidas sustituidas con piperazinilo.
La invención se refiere a nuevas piridilalcano,
alqueno y alquino carboxamidas sustituidas con piperazinilo con un
resto hidrocarburo saturado, insaturado una o varias veces en la
porción ácido carboxílico, a procedimientos para la síntesis de
estos compuestos, a medicamentos que los contienen y a su producción
así como a su uso terapéutico, especialmente como agentes
citostáticos y agentes inmunosupresores, por ejemplo, en el
tratamiento o prevención de diversos tipos de tumores y en el
control de reacciones inmunes, por ejemplo de enfermedades
autoinmunes.
Existe una necesidad urgente de nuevos compuestos
farmacéuticos y/o medicamentos para la terapia citostática que no
posean únicamente una fuerte actividad, sino que también ejerzan
menos efectos secundarios en comparación con muchos agentes
cancerostáticos clásicos, por lo tanto debe hacerse accesible el
tratamiento de una gama de tumores tan amplia como sea posible.
Además, deben estar disponibles agentes citostáticos eficaces para
una terapia eficaz. Los ingredientes activos de este tipo también
deben ser excepcionalmente adecuados en las indicaciones mencionadas
para una terapia de combinación, estando en relación con otros
agentes citostáticos o con radiación (por ejemplo, rayos X,
elementos radiactivos, tales como cobalto, o aceleradores lineales,
etc.), con procedimientos operativos, tratamientos por calor,
etc.
Además, desde otro punto de vista, existe una
gran necesidad en el campo de la terapia tumoral de nuevos
compuestos, por ejemplo para superar o evitar las resistencias, que
enriquezcan la gama de agentes cancerostáticos basada en nuevos
modos de acción en el caso ideal.
Este objeto se superó satisfactoriamente por la
creación de los derivados piridilalcano, alqueno y alquino
carboxamida sustituidos con piperazinilo que se definen con detalle
en las reivindicaciones, y medicamentos que los contienen así como
el uso de estos compuestos, opcionalmente en combinación con otros
ingredientes y adyuvantes activos adecuados, para la terapia o
prevención citostática e inmunosupresora.
Se sabe que diversos compuestos piridina o
derivados piperazina sustituidos de una manera especifica tienen
propiedades farmacológicas útiles - sin
embargo, al contrario que las acciones de los compuestos de acuerdo
con la invención, éstos se encuentran en campos de indicación
completamente diferentes.
De esta manera, las
\omega-piridilalcano y/o alqueno/amidas con
actividad anti-alérgica se describen en el documento
EP 0 210 782 donde se dice que tienen una acción inhibidora de
5-lipoxigenasa y anti-histamina,
donde los componentes amida de estos compuestos contienen un anillo
de piperazina u homopiperazina y el anillo de piridina puede
enlazarse conjuntamente en la posición 2, 3 ó 4. Sin embargo, los
grupos del compuesto de solapamiento correspondientes se excluyen
del presente alcance de protección reivindicado de acuerdo con la
invención.
El documento JP 63.179.869 describe otras
piridilamidas, \omega-piridilalcano y
alquenoamidas como sustancias anti-alérgicas
eficaces que contienen un anillo de piperidina sustituido en el
componente amina. Los compuestos estructurados similarmente con las
mismas propiedades se mencionan en Chem. Pharm. Bull 37,
100-105 (1989) así como en J. Med. Chem. 1989,
583-593.
La síntesis y la evaluación farmacológica de las
carboxamidas heterocíclicas que pueden estar sustituidas en un
extremo de la molécula con heterociclos completamente diferentes
tales como tiofeno, quinolina, indol, bencimidazol o indazol así
como piridina se describen en J. Med. Chem., 1996, páginas
4692-4706. A diferencia de los compuestos de acuerdo
con la invención, las carboxamidas publicadas poseen una actividad
dirigida contra la psicosis. Algunas denominadas particularmente
piridilcarboxamidas sustituidas con piperazina y/o su grupo de
fórmula indicado en este documento no se incluyen por el presente
alcance protector de los compuestos de la invención de acuerdo con
los significados dados en las presentes reivindicaciones debido a
que tienen un enlace directo en lugar del elemento estructural A. En
función de la posibilidad terapéutica completamente diferente de
los compuestos conocidos en el campo de la psiquiatría en
comparación con las indicaciones de acuerdo con la invención, no
puede esperarse que los compuestos de la presente invención tengan
los efectos cancerostátitos e inmunosupresores indicados.
Las piridilureas, piridiltioureas y
piridilcarbonamidas, en las que la porción amida se une mediante una
cadena de alquilo sustituida con arilo con un anillo de piperidina o
un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, se describen por
ejemplo en el documento EP-A-0 428
434 o en el documento EP-A-0 512 902
como antagonistas del receptor de neuroquinina y sustancia P.
Además, las piridil(alquil)carbonamidas,
piridil(alquil)sulfonamidas y ureas análogas, en las
que la porción amida se une al anillo de piperidina por encima de
una cadena de alquilo, se describen en el documento
EP-A-0 479 601 como ingredientes
activos con propiedades anti-arrítmicas.
Otros compuestos estructuralmente muy
relacionados se representan por los compuestos piperidina descritos
en el documento EP-A-0 330 026. Sin
embargo, no se describieron concretamente derivados de
3-piridilo y no se describieron ejemplos concretos
en esta publicación, aparte de un único compuesto que se describe a
continuación. Estos compuestos conocidos se distinguen por una
actividad anti-colinesterasa, una actividad
anti-amnesia así como actividades dirigidas contra
la hiperquinesia, demencia senil, manía y enfermedad de
Alzheimer.
En el documento WO 91/15 485, se describe la
producción de ésteres y amidas del ácido
piridin-3,5-dicarboxílico así como
su uso para el tratamiento de afecciones tumorales. Estos
compuestos difieren de los compuestos de acuerdo con la invención
descrita más adelante en características estructurales muy
importantes, por ejemplo por la agrupación de dicarboxilo en el
anillo de piridina o ausencia de cadena de hidrocarburo entre el
anillo de piridina y la agrupación de amida. Los compuestos
descritos en el documento WO 89/ 07 443 en forma de
R(-)-niguldipina ópticamente pura y otras
dihidropiridinas análogas con actividad citotóxica tienen más
diferencias estructurales. Sin embargo, cuando se comparan con
estos compuestos conocidos, los compuestos de acuerdo con la
invención poseen inesperadamente una mejor actividad y en un
espectro de acción más amplio a pesar de la gran diferencia
estructural.
En las publicaciones de patente PCT
internacionales WO 95/10516, WO 96/31477, WO 96/31478 o por ejemplo
en el documento WO 95/10515, se describen compuestos amida
tricíclicos que poseen una actividad
anti-proliferativa. Todos estos compuestos descritos
en esos documentos se distinguen en que deben poseer imperiosamente
un sistema de anillos anelados tricíclicos con al menos un átomo de
nitrógeno, por ejemplo un sistema de anillo
6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinilo
como un grupo farmafórico, por lo que la porción de la molécula
opuesta a este sistema anelado tricíclico es raramente variable y
representa una de muchas posibilidades de variación entre numerosas
posibilidades de sustitución de la sustitución de piridilo dada.
Una diferencia más significativa en la sustitución de estas
moléculas en comparación con los compuestos de acuerdo con la
invención se verá en la falta del elemento estructural D presente,
es decir, ambos heterociclos enfrentados se enlazan directamente
sobre el grupo carboxilo sin enlazarse sobre una cadena alcalina
situada allí.
Una diferencia más esencial de los compuestos de
acuerdo con la invención en comparación con estos compuestos
tricíclicos se reconocerá en la presencia de la sustitución del
3-piridilo terminal que debe estar presente. La
presencia de este anillo heterocíclico requerida de acuerdo con la
invención así como el enlace particular en la posición 3 de acuerdo
con la sustitución de la invención en comparación con los compuestos
anti-proliferativos mencionados anteriormente del
estado de la técnica indica que este grupo
3-piridilo es un factor importante para la acción
anti-tumoral.
De hecho, los compuestos de acuerdo con la
invención cubren una gama tumoral diferente de la indicada en las
publicaciones PCT/WO con este sistema de anillos anelados
tricíclicos necesariamente presente. En las publicaciones PCT/WO
mencionadas del estado de la técnica, se menciona meramente una
posibilidad de tratamiento en tumores que se realiza con respecto a
una inhibición potencial de la proteína farnesil transferasa, por
lo que este mecanismo se refiere a la expresión del oncogén ras
activado. Por el contrario, los compuestos de acuerdo con la
invención con la sustitución de 3-piridilo requerida
de acuerdo con la invención no se limitan a la terapia de células
tumorales de este tipo con producción anormal del oncogén ras; más
bien, las posibilidades de terapia con los nuevos compuestos de
acuerdo con la invención se extienden al combate de otros muchos
tipos de tumores con diferentes mecanismos causales así como a
posibilidades de tratamiento inmunosupresor tales como enfermedades
autoinmunes.
En vista de esta técnica, el descubrimiento de
que los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) con las
sustituciones particulares definidas más adelante tienen
actividades farmacológicas superiores que les hacen particularmente
adecuados de una manera excelente para la terapia del crecimiento
celular anormal tal como en enfermedades tumorales sobre una amplia
gama anti-proliferativa, fue totalmente inesperado.
El descubrimiento farmacológico, aparte de la eficacia citostática,
especialmente con diferentes gamas de tumores, de que los compuestos
de acuerdo con la invención también poseen propiedades
inmunosupresoras y otras propiedades frustradas más favorables sin
efectos mutagénicos perjudiciales se considerará igualmente
sorprendente.
Los compuestos piridilo estructuralmente
similares en los que en lugar del anillo de piperazina, se incorpora
un resto de anillo heterocíclico no aromático, cíclico, sólo con un
átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente otro átomo de oxígeno
del anillo, preferiblemente un resto piperidinilo, así como su uso
especialmente como agentes citostáticos son el tema objeto de las
antiguas solicitudes de patente P 196 24 704.7-44, P
196 24 668.7-41 así como P 196 24
659.8-44 que todavía no se han publicado.
La característica diferenciadora más importante
de los nuevos compuestos de acuerdo con la invención con respecto a
éstos compuestos no prepublicados más antiguos es por tanto la
característica estructural E que en la presente solicitud siempre
representa especialmente piperazina o
hexahidro-1,4-diazepina.
Estas nuevas piridilcarboxamidas
piperazinil-sustituidas corresponden a la siguiente
fórmula general:
\newpage
en la que el elemento estructural E
tiene el siguiente
significado:
donde q es 1, 2 ó 3 y junto con él
puede representar la piperazina de anillo
N-heterocíclico,
hexahidro-1,4-diazepina u
octahidro-1,4-azocina.
El significado de los sustituyentes restantes y
las realizaciones preferidas de los grupos del compuesto de acuerdo
con la invención que están en la fórmula general así como los
productos finales particularmente preferidos se definen con detalle
en las reivindicaciones 1 a 7.
Los compuestos de Fórmula (I), que representan
los productos finales pueden existir opcionalmente como isómeros
cis- y trans-, isómeros E-
y Z-, por ejemplo cuando A es un anillo
ciclopropano o D contiene uno o más dobles enlaces. El presente
aspecto de la invención son los isómeros puros así como sus mezclas.
Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más
átomos de carbono asimétricos y, como resultado, pueden existir en
forma de isómeros ópticos diferentes (enantiómeros, diastereómeros).
La invención incluye todos los isómeros ópticos y sus mezclas
racémicas o no racémicas. Finalmente, los compuestos de Fórmula (I)
pueden existir como isómeros endo/exo en el caso en el que
el sistema de anillos E sea bicíclico. Los isómeros endo-
y exo- puros así como sus mezclas
también se incluyen en la invención.
Los compuestos de Fórmula (I), en la que G es un
anillo heterocíclico aromático o contiene tal anillo en un sistema
de anillos anelados pueden estar presentes opcionalmente en forma de
tautómeros cuando este anillo heterocíclico está sustituido con
grupos hidroxi, mercapto o amino libres. En este caso, la invención
incluye todas las formas tautoméricas.
El presente aspecto de la invención son sales de
adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los compuestos de
Fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos
preferidos para sales de adición con ácidos inorgánicos adecuados
son clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos.
Las sales de adición de ácidos orgánicos son preferiblemente
acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos, malatos,
maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos,
tartratos y tosilatos.
Los compuestos de Fórmula (I) así como sus sales
de adición de ácidos también pueden estar presentes opcionalmente en
forma de hidratos u otros solvatos. La invención incluye tales
hidratos y solvatos.
En los compuestos de Fórmula (I), las
definiciones para los átomos o grupos atómicos tienen
preferiblemente los siguientes significados:
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo;
Un grupo alquilo puede ser de cadena lineal o
ramificada y significa preferiblemente un residuo alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente un grupo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo,
terc-butilo, ciclopropilmetilo, pentilo,
isopentilo, terc-pentilo, neopentilo,
ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo o hexilo.
Un grupo alquileno significa por ejemplo
metileno, etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno,
hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno o
decametileno.
Un grupo alquenilo significa preferiblemente
alquenilo C_{3}-C_{6} y puede ser de cadena
lineal o ramificada y significa preferiblemente un grupo alilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 4-pentenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
2-hexenilo, 5-hexenilo,
4-metil-3-pentenilo
o
2,2-dimetil-3-butenilo.
Un grupo alquenileno significa por ejemplo
etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno,
hexadienileno, heptenileno, octenileno, nonenileno o decenileno.
Un grupo alquinilo significa preferiblemente
alquinilo C_{2}-C_{6} que puede ser de cadena
lineal o ramificada y puede significar preferiblemente un grupo
etinilo, propargilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 4-pentinilo,
5-hexinilo o
4-metil-2-pentinilo.
Un grupo alquinileno significa por ejemplo
propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, hexeninileno,
heptinileno, octinileno, noninileno o decinileno.
Un grupo cicloalquilo es preferiblemente un
residuo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente
un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o ciclooctilo.
Un grupo hidroxialquilo contiene un grupo
hidroxilo en uno de los restos alquilo mencionados anteriormente,
especialmente en un residuo alquilo
C_{1}-C_{6}, por lo que entre los restos
hidroxialquilo C_{1}-C_{6} se prefieren los
restos hidroximetilo e hidroxietilo.
Aparte del átomo de oxígeno, alcoxi, alqueniloxi,
alquiniloxi contienen uno de los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6} y/o alquinilo
C_{3}-C_{6} preferidos mencionados
anteriormente. Los grupos particularmente preferidos para esto son
los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, aliloxi y propargiloxi.
Un grupo alcoxi, especialmente alcoxi
C_{1}-C_{6}, entera o parcialmente reemplazado
con flúor es por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi o
2,2,2-trifluoroetoxi.
Aparte del átomo de azufre, alquiltio,
alqueniltio, alquiniltio contienen uno de los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6} preferidos mencionados
anteriormente. Los grupos preferidos entre estos son los grupos
metiltio, etiltio, isopropiltio y
terc-butiltio.
Los restos ciclopentiloxi y ciclopentiltio y/o
ciclohexiloxi y ciclohexiltio representan los grupos cicloalquil
C_{3}-C_{8}-oxi y cicloalquil
C_{3}-C_{8}-tio preferidos.
Aparte del átomo de oxígeno, los grupos
alcanoiloxi contienen preferiblemente un grupo acilo alifático con 1
a 7 átomos de carbono. Entre los grupos alcanoiloxi preferidos están
los grupos acetoxi, propioniloxi y pivaloiloxi.
Los grupos alcoxicarbonilo, preferiblemente los
grupos alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} contienen,
aparte del grupo carbonilo, uno de los grupos alcoxi mencionados
anteriormente, especialmente grupos alcoxi
C_{1}-C_{6}. Los grupos alcoxicarbonilo
preferidos son los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
Aparte del átomo de oxígeno, los grupos
alcoxicarboniloxi contienen preferiblemente uno de los restos alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo
mencionados anteriormente. Entre los grupos alcoxicarbonilo
preferidos están los grupos metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi,
isopropoxicarboniloxi, isobutoxicarboniloxi y
terc-butoxicarbonilo así como los grupos
aliloxicarboniloxi.
Aparte del grupo carbonilo, alquilaminocarbonilo,
especialmente los grupos alquil
C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo y
dialquilaminocarbonilo, preferiblemente los grupos dialquil
C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo,
contienen un residuo alquilamino y/o dialquilamino cuyos grupos
alquilo corresponden especialmente a los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} de la descripción anterior. Los
grupos preferidos son los grupos dimetilaminocarbonilo,
dietilaminocarbonilo y diisopropilaminocarbonilo.
Aparte del grupo amino no sustituido, el grupo
amino de Fórmula NR^{5}R^{6} es uno de los grupos alquilamino
que se mencionan a continuación, especialmente los grupos alquil
C_{1}-C_{6}-amino y/o
dialquilamino, especialmente los grupos di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino.
Un grupo alquilamino contiene especialmente uno
de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} mencionados
anteriormente. Los grupos preferidos son los grupos metilamino,
etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y
terc-butilamino.
El residuo di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino tiene dos iguales o
diferentes de los grupos alquilo C_{1}-C_{6}
mencionados anteriormente sobre el átomo de nitrógeno. Los grupos
preferidos son los grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
diisopropilamino, isopropilo, metilamino, dibutilamino o
terc-butilmetilamino.
Un grupo acilo, especialmente acilo
C_{1}-C_{6}, significa el residuo de un ácido
carboxílico de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado o
insaturado, alifático. Los restos acilo preferidos son grupos
formilo, acetilo, propionilo, acriloílo, butirilo, isobutirilo,
metacriloílo, ciclopropilcarbonilo, pentanoílo, pivaloílo,
ciclobutilcarbonilo, hexanoílo y dimetilacriloílo.
Un grupo alcanosulfonilo, especialmente alcano
C_{1}-C_{6}-sulfonilo es
preferiblemente un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo,
propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo o
hexanosulfonilo.
Los heterociclos saturados o insaturados,
preferiblemente de cuatro a ocho miembros con uno o dos
heteroátomos, son por ejemplo azetidina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano,
tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidroazepina, hexahidroazepina,
octahidroazocina, pirazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
1,1-dióxido de tiomorfolina, hexahidrodiazepina o
hexahidrooxazepina.
Los heterociclos aromáticos, monocíclicos, de
cinco o seis miembros preferidos con uno a tres heteroátomos son por
ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo o triazinilo.
Los sistemas de anillos carbocíclicos, aromáticos
o parcialmente hidratados, bi- y tricíclicos, anelados
con 8 a 16 átomos en el anillo y al menos un anillo aromático son
preferiblemente benzociclobutilo, indanilo, indenilo, naftilo,
dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluoroenilo,
antrilo, dihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
dihidrodibenzociclooctenilo o tetrahidrodibenzociclooctenilo. Sus
derivados mono- o dioxo-, es decir, por ejemplo, los
restos de indanona, tetralona, antrona, antraquinona, fluoroenona,
fenantrona, dibenzocicloheptenona, dihidrodibenzocicloheptenona o
tetrahidrodibenzociclooctenona también se aprecian como sistemas de
anillos carbocíclicos parcialmente hidratados.
Los sistemas de anillos heterocíclicos,
aromáticos o parcialmente hidratados, bi- y tricíclicos,
anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y al menos un anillo
aromático son, por ejemplo, imidazotiazolilo, benzofurilo,
dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo,
indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo,
oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
benzopiranilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo,
tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo,
acridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
dibenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo,
dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo,
dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo,
octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo,
dihidrodi-benzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo,
benzocicloheptapiridilo, dihidrobenzocicloheptapiridilo,
piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo,
dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo,
dihidrodibenzotiazepinilo o dihidropiridobenzotiazepinilo.
Además, sus derivados mono- o dioxo-
y/u opcionalmente sus posibles tautómeros también se
incluyen como sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente
hidratados, es decir, por ejemplo, los restos de indolinona,
isatina, de benzooxazolona y/o su tautómero hidroxibenzooxazol, de
bencisoxazolona, benzotiazolona, benzoisotiazolona y bencimidazolona
y/o sus tautómeros correspondientes, hidroxibenzoisoxazol,
hidroxibenzotiazol, hidroxibenzoisotiazol e hidroxibencimidazol,
así como indazolinona, de oxazolopiridinonas, tiazolopiridinonas,
pirazolopiridinonas e imidazopiridinonas y/o sus tautómeros
correspondientes hidroxioxazolopiridina, hidroxitiazolopiridina,
hidroxipirazolopiridina e hidroxiimidazopiridina, los restos de las
series cromanona, cromona, quinolinona, dihidroquinolinona,
tetrahidrocarbazolona, acridona, fenantridona, benzoisoquinolinona,
dihidrodibenzoxepinonas, benzocicloheptatiofenonas,
dihidrotienobenzotiepinonas, dihidrodibenzotiepinonas,
dihidrodibenzoazepinonas, benzocicloheptapiridinonas,
dihidropiridobenzoazepinonas, dihidropiridobenzodiazepinonas,
dihidropiridobenzooxazepinonas, dihidrodibenzotiazepinonas y de
dihidropiridobenzotiazepinonas.
Los heterociclos de cuatro a ocho miembros,
monocíclicos, saturados e insaturados, (como el grupo
-NR^{13}-R^{15}) que, aparte del átomo de
nitrógeno esencial, pueden contener opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N y/o S y/u O, son por ejemplo
azetidina, pirrolidina, piperidina,
(1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina,
(1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina,
pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina,
hexahidroxazepina, tiomorfolina o 1,1-dióxido de
tiomorfolina.
Los heterociclos anelados o enlazados, bi-
o tricíclicos, saturados o insaturados con 8 a 16
átomos en el anillo (como el grupo -NR^{13}R^{15})
que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, pueden contener
opcionalmente uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N y/o
S y/u O, son por ejemplo
5-aza-biciclo[2.1.1]hexano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
7-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano,
9-aza-biciclo[3.3.1]nonano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzoxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol,
(10H)-dihidroacrictina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-fenoxazina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzazepina,
(5H)-dihidrodibenzazepina,
(5H)-octahidrodibenzazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetrahidrodibenzazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona,
(11H)-di-hidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona.
Concretamente, la invención se refiere a una
piridilalcano, piridilalqueno o piridilalquino carboxamida de
acuerdo con la fórmula (I)
en la
que:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi, alquinil
C_{3}-C_{6}-oxi, benciloxi,
alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carboniloxi,
alquil C_{1}-C_{6}-tio,
alquenil C_{3}-C_{6}-tio,
alquinil C_{2}-C_{6}-tio,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y
NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, benciloxi y alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi; o
R^{1} y R^{2}, si son adyacentes, forman
opcionalmente un enlace seleccionado entre
-(CH_{2})_{4}, -(CH=CH)_{2}- y
-CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O,
donde
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo,
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{9}se
selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y alcano
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde q es 1, 2 ó
3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo
de nitrógeno,
o R^{11} y R^{12} juntos forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillo bicíclico;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1, 2 ó
3,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, de cuatro a ocho miembros, que contienen opcionalmente
uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen opcionalmente de
uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre
un anillo aromático o un anillo hidrogenado o directamente o sobre
un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre el grupo N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}
\newpage
y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}
donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde dicho heterociclo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
(G5)-COR^{16}
donde R^{16} se selecciona
entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de
los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente sustituidos con uno o dos
grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino;
sus isómeros cis- y
trans-, isómeros E- y Z-,
enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros así como sus mezclas
racémicas o no racémicas y los isómeros endo- y
exo- correspondientes para el caso en el que el
sistema de anillos E sea bicíclico;
sus tautómeros; así como
sus sales de adición de ácidos incluyendo sus
hidratos y solvatos,
donde G no representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
en el caso en el que
simultáneamente
R^{13} representa piridilo o fenilo que está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o
trifluorometilo,
R^{14} representa hidrógeno o fenilo, que está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o
trifluorometilo,
R^{15} representa hidrógeno,
A representa alquileno, etenileno opcionalmente
sustituido o butadienileno,
D representa alquileno o alquenileno,
E representa piperazina o homopiperazina y
s es 1;
y donde G no representa
un miembro del grupo compuesto por
fenilo, heteroarilo que contiene N
y
donde: R^{10a} es hidrógeno o
fenilo, R^{11a} es un fenilo o un piridilo, y ma es un número
entero de 0 a 2, con la condición de que el grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre
el grupo compuesto por un halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo y un alcoxi
C_{1}-C_{6};
en el caso en el que simultáneamente
R^{1} es hidrógeno, a halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{6}, un alquil
C_{1}-C_{6}-tio, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-oxi, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-tio, un alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, carboxi,
un fenilo, un fenoxi, un feniltio, 3-piridiloxi o
3-piridiltio;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, un alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi o un alcoxi
C_{2}-C_{7}-carboniloxi, o
cuando R^{1} y R^{2} son adyacentes entre sí, pueden combinarse
para formar tetrametileno o
-CH_{2}OCR^{8a}R^{9a}O-, donde R^{8a} y R^{9a} son
iguales o diferentes y cada uno es un alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o un hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{6};
A es un alquileno C_{1}-C_{6}
o -(CR^{6a}=CR^{7a})_{ra}-, donde R^{6a}
es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} o un
fenilo, R^{7a} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{3}, ciano o un fenilo, y ra es 1 ó
2;
R^{4} es hidrógeno;
D representa un alquileno
C_{2}-C_{10} o un alquileno
C_{4}-C_{10} interrumpido con un doble enlace;
y
E se selecciona entre piperazina, piperazina, que
está sustituida con alquilo C_{1}-C_{6},
homopiperazina y homopiperazina, que está sustituida con alquilo
C_{1}-C_{6}.
De acuerdo con una realización preferida, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
C_{1}-C_{4}-alcoxi, benciloxi,
alquiltio C_{1}-C_{4}, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, alcoxi
C_{2}-C_{5}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{5}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{9}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6},
donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, o fenilo,
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y el residuo
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y metanosulfonilo;
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, o ciano, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde
q es 1, 2 ó 3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre hidrógeno y un grupo
oxo adyacente a un átomo de nitrógeno o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillos bicíclicos;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno.
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}
y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}
donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
es un heterociclo que contiene nitrógeno enlazado
sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que contiene
nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, carboxi, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquilo, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquenilo, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático,
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G^{1}, G^{2} y G^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes
que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino,
donde G no representa
un miembro del grupo compuesto por fenilo,
heteroarilo que contiene N y
donde: R^{10a} es hidrógeno o
fenilo, R^{11a} es un fenilo o un piridilo, y ma es un número
entero de 0 a 2, con la condición de que el grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre
el grupo compuesto por un halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo y un alcoxi
C_{1}-C_{6}, en el caso en el que
simultáneamente
R^{1} es hidrógeno, un halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{6}, un alquil
C_{1}-C_{6}-tio, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-oxi, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-tio, un alcoxi
carbonilo C_{2}-C_{7}, carboxi, un fenilo, un
fenoxi, un feniltio, 3-piridiloxi o
3-piridiltio;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, un alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi o un alcoxi
C_{2}-C_{7}-carboniloxi, o
cuando R^{1} y R^{2} son adyacentes entre sí, pueden combinarse
para formar un tetrametileno o
-CH_{2}OCR^{8a}R^{9a}O-, donde R^{8a} y R^{9a} son
iguales o diferentes y cada uno es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o un hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{6};
A es un alquileno C_{1}-C_{6}
o -(CR^{6a}=CR^{7a})_{ra}- , donde
R^{6a} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} o
un fenilo, R^{7a} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{3}, ciano o un fenilo, y ra es 1 ó
2;
R^{4} es hidrógeno;
D representa un alquileno
C_{2}-C_{10} o un alquileno
C_{4}-C_{10} interrumpido con un doble enlace;
y
E se selecciona entre piperazina, piperazina, que
está sustituida con alquilo C_{1}-C_{6},
homopiperazina, y homopiperazina, que está sustituida con alquilo
C_{1}-C_{6}.
De acuerdo con una realización más, la invención
se refiere especialmente a compuestos de fórmula (I), donde
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
benciloxi, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, metiltio,
etiltio, metoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo,
carboxi, fenoxi y feniltio,
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo e
hidroxi,
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, y halógeno,
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3};
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi o flúor;
alquileno C_{2}-C_{6} donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S, NR^{9},
CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la sustitución
isostérica no es adyacente al grupo amida,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi y/o flúor;
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} o uno o dos átomos de flúor; y
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con flúor;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi,
alquinileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{8}, alquenileno
C_{4}-C_{8} y alquinileno
C_{4}-C_{8}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NH,
N(CH_{3}) N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}),
CO, SO o SO_{2},
\newpage
E representa
donde
q es 1 ó 2;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroximetilo y carboxi, y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno y un grupo oxo adyacente a un átomo de
nitrógeno
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1;
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por benzociclobutilo,
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, oxotetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo,
oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo,
dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
oxodihidrofenantrilo, dibenzocicloheptenilo,
oxodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo,
tetrahidrodibenzociclooctenilo y oxotetrahidrodibenzociclooctenilo,
unido directamente o sobre un grupo metileno; y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
iso-tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazotiazolilo,
benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo,
indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo,
benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisooxazolilo,
oxobenzoisooxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenztiazolinilo,
benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo,
oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo,
benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo,
oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo,
oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo,
oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinoloílo, isoquinoloílo,
dihidroquinolilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolilo,
oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo,
oxotetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo,
oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
oxodihidrofenantridinilo, dibenzoisoquinolinilo,
dihidrodibenzoisoquinolinilo, oxodihidrodibenzoisoquinolinilo,
fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo,
dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo,
dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo,
oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo,
oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y
oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o sobre un
grupo metileno;
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13}
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo,
indenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, furilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo,
benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo,
quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}
y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}
donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa azetidina, pirrolidina, piperidina,
(1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina,
(1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina,
pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina,
hexahidrodiazepina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de
tiomorfolina, de
5-aza-biciclo-[2.1.1]hexano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
7-aza-biciclo-[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano,
9-aza-biciclo[3.3.1]nonano,
indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzooxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]ox-azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol,
(10H)-dihidroacridina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-fenoxazina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzoazepina,
(5H)-dihidrodibenzoazepina,
(5H)-octahidrodibenzoazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-Dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina,
(11H)-Dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]-oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetra-hidrodibenzoazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona
o
(11H)-Dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona,
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{3}-C_{6} y benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos independientemente
entre sí con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático, y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes que se
seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
De acuerdo con otra realización más preferida, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, cloro y
metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} e hidroxi,
k es 0
A se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6}, que
está opcionalmente sustituido once o dos veces con hidroxi o
flúor;
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S o
CO, donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es
adyacente al grupo amida;
alquenileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} y/o flúor; y
alcadienileno
C_{4}-C_{6};
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8} que
está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{8}, y alquinileno
C_{4}-C_{8} donde una unidad metileno se
reemplaza isostéricamente con O, NH, N(CH_{3}), CO o
SO_{2} o un grupo etileno se reemplaza isostéricamente con un
grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo
propileno se reemplaza isostéricamente con un grupo
NH-CO-O y/o
O-CO-NH;
E se selecciona entre piperazina y
hexahidro-1,4-diazepina, donde el
anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metileno
y/o con un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, metoxi-carbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trifluoroacetilo, difenilfosfinoílo,
(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13},
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}
y
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde
r es 0 ó 1
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por indanilo, indenilo,
oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo,
antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo,
fenantrilo, dihidrofenantrilo, oxidihidrofenantrilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y
oxodihidrodibenzocicloheptilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazotiazolilo, benzofurilo,
benzotienilo, indolilo, indolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo,
benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzotiazolilo,
oxobenztiazolinilo, bencimidazolilo, oxobencimidazolinilo,
indazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo,
oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo,
oxodihidroimidazopiridilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo,
cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, oxodihidroquinolinilo,
tetrahidroquinolilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo,
quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, dihidroacridinilo,
oxodihidroacridinilo, dihidrofenantridinilo,
dihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo y fenilo,
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
y
el grupo compuesto por naftilo,
tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
cromanilo, quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o
sobre un grupo metileno;
donde el grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina,
piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina,
tiomorfolina, 7-aza-biciclo
[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(4H)-dihidrobenzoxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
(10H)-dihidroacridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-dihidrofenantridina,
(1H)-dihidrobenzo-[d,e]isoquinolina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzo[b,f] azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[b,f]azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[c,e]azepina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido[3,2-f]azepina
y
(11H)-6-oxodihidrobenzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepina,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos, independientemente
entre sí, con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilenodioxi,
y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino.
Además, de acuerdo con una realización
particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (I), en la que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
el grupo compuesto por etileno, propileno y
butileno, donde cada uno está opcionalmente sustituido con hidroxi o
uno o dos átomos de flúor;
OCH_{2}, SCH_{2};
etenileno y
1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{6};
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{6} y alquinileno
C_{4}-C_{6}, donde uno o dos unidades metileno
se reemplazan isostéricamente con O, NH, CO o SO_{2};
E es piperazina o
hexahidro-1,4-diazepina;
G se selecciona entre
fenilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, naftilmetilo, fluorenilo,
fluorenilmetilo, antrilmetilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
furilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo,
benzotienilmetilo, quinolilmetilo, feniltienilmetilo,
fenilpiridilmetilo, benzocicloheptapiridinilo,
dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzoazepinilo,
dihdrobenzopiridodiazepinilo, formilo, acetilo, pivaloílo,
fenilacetilo, difenilacetilo, difenilpropionilo, naftilacetilo,
benzoílo, naftoílo, oxofluorenilcarbonilo,
oxodihidroantrilcarbonilo, dioxodihidroantrilcarbonilo, furoílo,
piridilacetilo, piridilcarbonilo, cromonilcarbonilo,
quinolilcarbonilo, fenililaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo,
tetrahidronaftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo,
bencilfenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo,
indolinil-N-carbonilo,
isoindolinil-N-carbonilo,
tetrahidroquinolinil-N-carbonilo,
carbazolil-N-carbonilo,
tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
oxodihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
metanosulfonilo, toluenosulfonilo, naftilsulfonilo,
quinolinsulfonilo y difenilfosfinoílo,
donde los sistemas de anillos aromáticos están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre halógeno,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro; amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del
grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos iguales
o diferentes que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
Los siguientes compuestos representan
realizaciones preferidas muy particulares de la invención:
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxibutil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il}-but-2-in-il)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-{5-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
amida del ácido
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil)-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
amida del ácido
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{2-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-amina-benzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-(4-(naftalen-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinoil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
y
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida.
Además, la invención comprende uno cualquiera de
los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente, que está
presente en forma de isómero cis- o
trans-, isómero E- y/o
Z-, isómero puro y/o mezcla de isómeros, en forma de
enantiómero y/o diastereómero, en forma de una mezcla racémica o no
racémica, en forma de isómero endo/exo en el caso de que el
sistema de anillos E sea bicíclico,
en forma de tautómero, cuando G es un anillo
aromático heterocíclico o contiene al mismo en un sistema de anillos
anelados, cuando este anillo heterocíclico está sustituido con
grupos hidroxi, mercapto o amino libres,
en forma de una sal de adición de ácidos
farmacológicamente aceptable con ácidos inorgánicos u orgánicos,
tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos,
fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos,
malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos,
tartratos y/o tosilatos, y/o
en forma de un hidrato u otro solvato.
A continuación se muestra en la Tabla 1 una serie
de compuestos con las definiciones de sustituyentes específicas
respectivas, sin limitación para la ilustración adicional de los
compuestos de la invención.
Otro aspecto de las reivindicaciones son los
procedimientos análogos conocidos para la producción de compuestos
de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
De acuerdo con una variante del procedimiento
(A), los compuestos de fórmula (I)
(a) se obtienen haciendo reaccionar ácidos
carboxílicos de fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, a y k tienen el significado dado anteriormente o sus
derivados reactivos con compuestos de fórmula
(III)
(III)H --
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }} -- D –- E --
G
en la que D, E, G y R^{4} también
tienen los significados descritos anteriormente y los significados
que se dan en las
reivindicaciones.
Los derivados reactivos del compuesto (II), por
ejemplo, pueden ser ésteres activados, anhídridos, haluros de ácido
(especialmente cloruros de ácido) o alquilésteres bajos sencillos.
Los ésteres activados adecuados son, por ejemplo,
p-nitrofenil éster,
2,4,6-triclorofenil éster, pentaclorofenil éster,
cianometil éster, ésteres de
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimidas,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxipiperidina,
2-hidroxipiridina,
2-mercaptopiridina, etc. Los anhídridos pueden ser
anhídridos sintéticos o mixtos, según se obtengan, por ejemplo, con
cloruro de pivaloílo o con cloroformiatos. Para este fin pueden
usarse cloroformiatos aromáticos (por ejemplo éster fenílico
clorofórmico), aralifáticos (por ejemplo éster bencílico
clorofórmico) o alifáticos (por ejemplo éster metílico, éster
etílico o éster isobutílico clorofórmico).
La reacción de compuestos (II) con compuestos
(III) también puede realizarse en presencia de agentes de
condensación tales como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol,
1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina,
etc. Si se usan carbodiimidas como agente de condensación, pueden
añadirse ventajosamente reactivos tales como
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxipiperidina, etc..
Los compuestos de fórmula | (III) pueden usarse
para la reacción en forma de bases libres así como en forma de sus
sales de adición de ácidos. Para este fin, se prefieren las sales de
ácidos inorgánicos, es decir, clorhidratos, bromhidratos o sulfatos,
por ejemplo.
La reacción de compuestos (II) o sus derivados
reactivos con compuestos (III) se realiza normalmente en un
disolvente adecuado, preferiblemente inerte. Como ejemplos, pueden
nombrarse hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno, hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno),
éteres (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano,
glicol dimetil éter), acetato de etilo, acetonitrilo o disolventes
apróticos polares tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida o
N-metil-pirrolidona. Pueden
usarse disolventes puros, así como mezclas de dos o más de
ellos.
La reacción se realiza opcionalmente en presencia
de una base auxiliar. Los ejemplos adecuados para este fin son
carbonatos de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato
potásico), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido
sódico, carbonato ácido potásico), o bases orgánicas tales como, por
ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina o piridina. También puede
usarse como base un exceso adecuado del compuesto (III). Si se usan
compuestos (III) en forma de sus sales de adición de ácidos,
entonces es apropiado considerar la cantidad de base auxiliar usada
como equivalente.
Las temperaturas de reacción pueden -
dependiendo de la reactividad de los materiales de
partida - variar en un amplio intervalo.
Generalmente, la reacción se realiza a temperaturas entre
-40ºC y 180ºC, preferiblemente entre -10ºC y
130ºC, especialmente al punto de ebullición del disolvente
usado.
Los compuestos de partida y/o intermedios (II) y
(III) se conocen y/o pueden producirse de acuerdo con procedimientos
conocidos de manera análoga. Además, su producción se describe con
detalle a continuación por medio de los ejemplos
representativos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
producirse de acuerdo con la variante que sigue del Procedimiento B
por reacción de compuestos de fórmula (I) en la que G es hidrógeno,
por lo que el último .... son ingredientes activos
anti-proliferativos de acuerdo con la invención
(como se indica a continuación en las definiciones de la fórmula
general). Por lo tanto, la reacción de compuestos de acuerdo con la
fórmula (I) se produce con un compuesto de fórmula (IV),
(IV)L-G
en la que G tiene el significado
dado anteriormente, con la excepción de hidrógeno, y L representa un
nucleófugo o grupo reactivo adecuado. El tipo de nucleófugo o grupo
reactivo L y las condiciones de la reacción dependen de la
naturaleza del grupo G. De acuerdo con una variante que sigue el
procedimiento (B1), los compuestos de fórmula (I), en la que G, con
la excepción de hidrógeno, tiene el significado de G^{1} de
acuerdo con la definición anterior, también pueden sintetizarse
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I), en la que G es
hidrógeno, con un agente de alquilación y/o un agente de arilación
adecuados de fórmula (IV), en la que G es un resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo de acuerdo con la definición y el grupo saliente L
puede ser un derivado reactivo de un alcohol, por ejemplo, un átomo
de halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un éster de ácido
sulfónico, es decir, por ejemplo un grupo metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi,
p-bromobencenosulfoniloxi,
m-nitrobencenosulfoniloxi, etc. Un grupo
reactivo L puede ser un grupo epóxido
extremo.
La reacción de compuestos (I), en la que G es un
hidrógeno, y (IV) se realiza normalmente en un disolvente
adecuadamente inerte. Tales disolventes pueden ser, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno), éteres (por
ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, glicol dimetil éter), acetato de
etilo, acetonitrilo, cetonas (acetona, etil metil cetona),
disolventes próticos polares tales como alcoholes (etanol,
isopropanol, butanol, glicol monometil éter) o disolventes
apróticos polares tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida o N-metilpirrolidona.
Pueden usarse disolventes puros así como mezclas de dos o más.
Preferiblemente, las reacciones se realizan en presencia de bases,
por lo que pueden usarse las mismas bases que en el procedimiento
(a) anterior. Si se usan cloruros o bromuros como compuesto (IV), la
reacción puede acelerarse mediante la adición de yoduros de metales
alcalinos, por ejemplo yoduro sódico o yoduro potásico. Las
temperaturas de reacción pueden variar entre 0ºC y 180ºC dependiendo
de la reactividad de los eductos, pero preferiblemente están entre
20ºC y 130ºC. Finalmente, de acuerdo con la variante que sigue al
procedimiento (B2), los compuestos de fórmula (I), en la que G
representa un resto acilo, un resto carbamoílo, un resto sulfonilo o
un resto fosfinoílo de acuerdo con la definición anterior, también
pueden producirse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I), en
la que G es hidrógeno, con un ácido carboxílico, ácido carbámico,
ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de fórmula (V),
(V)HO-G
en la que G es un resto acilo, un
resto carbamoílo, un resto sulfonilo, o un resto fosfinoílo de
acuerdo con la definición, o sus derivados capaces de reacción. Los
derivados preferidos de ácido carboxílicos y/o ácidos sulfónicos (V)
que pueden reaccionar son anhídridos de ácido carboxílico y/o
anhídridos de ácido sulfónico o haluros de acilo y/o sulfonilo
simétricos o no simétricos, especialmente cloruros de acilo y/o
sulfonilo. Los derivados preferidos de carbamatos y/o ácidos
fosfínicos que pueden reaccionar son los haluros de carbamoílo y/o
haluros de fosfinilo, especialmente cloruros de carbamilo y/o
fisfinilo. La reacción de los ácidos (V) y/o sus derivados reactivos
con compuestos (I), en los que G es hidrógeno, se realiza
preferiblemente en presencia de bases auxiliares en los disolventes
y condiciones que se describen en el procedimiento
(A).
Los compuestos de fórmula (I), en la que G
representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición (G2b)
con r = 0, es decir, es un grupo
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --
NR^{13}R^{15}
también pueden producirse siguiendo
la variante de acuerdo con el procedimiento (B3) haciendo
reaccionar compuestos de fórmula (I), en la que G es hidrógeno, con
un grupo carbonilo transmisor a un producto intermedio y haciendo
reaccionar posteriormente éste directamente con una amina primaria o
secundaria con la fórmula
(VI)
(VI)H-NR^{13}R^{15}
en la que R^{13} y R^{15} y/o
la agrupación -NR^{13}R^{15} tienen los
significados anteriores sin purificar o aislar el compuesto
final.
Se han probado carbonato de
bis-triclorometilo (trifosgeno) y
carbonildiimidazol particularmente como transmisores del grupo
carbonilo reactivo. La reacción de compuestos de fórmula (I), en la
que G es hidrógeno, con trifosgeno y/o carbonildiimidazol se
realiza típicamente en un disolvente inerte absoluto en presencia
de una amina orgánica terciaria como una base auxiliar de tal
manera que la solución de compuestos (I) y la base auxiliar se
vierten lentamente en una solución de una cantidad equivalente de
transmisor de grupo carbonilo. Por lo tanto, la reacción requiere
relaciones molares de 1:1 para la reacción del compuesto (I) y
carbonildiimidazol, y, por otra parte, una relación de 1:0,35 para
el uso de trifosgeno. Después de que se complete la reacción de los
componentes en el compuesto intermedio, se añade el compuesto (VI)
en cantidades estequiométricas o en exceso en forma de una solución
o un sólido, por lo que la reacción se completa típicamente a
temperatura elevada. Los disolventes inertes adecuados son, por
ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno,
xileno, hidrocarburos clorinados (por ejemplo diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno),
éteres (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano),
ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo,
acetonitrilo o disolventes apróticos polares tales como formamida o
dimetilformamida. Pueden usarse disolventes puros así como mezclas
de diversos disolventes. En algunas ocasiones, es ventajoso realizar
la primera reacción parcial a baja temperatura en un disolvente muy
volátil y de baja viscosidad para retirar el disolvente después de
la formación del intermedio y reemplazarlo por un disolvente de
ebullición superior. Las aminas tales como por ejemplo
trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina o piridina son adecuadas
como bases auxiliares.
Si los compuestos (I) o (VI) se usan en forma de
sales, la cantidad de base auxiliar se aumenta de manera acorde. Las
temperaturas de reacción pueden variar entre -40ºC y
50ºC para la primera reacción parcial, preferiblemente de 0ºC a
30ºC, y entre 0ºC y 150ºC para la segunda reacción parcial,
preferiblemente de 20ºC a 120ºC. Finalmente, de acuerdo con una
variante que sigue el procedimiento (B4), los compuestos de fórmula
(I), en la que G representa un resto carbamoílo de acuerdo con la
definición (G2b) con r = 0 y R^{15}= hidrógeno, es decir el grupo
representa
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --
NHR^{13}
también pueden producirse haciendo
reaccionar los compuestos de fórmula (I) en la que G es hidrógeno,
con un isocianato de fórmula (VII) en la que R^{13} tiene el
significado de acuerdo con la
definición
(VII)O=C=N-R^{13}
La reacción de los compuestos de fórmula (I), en
la que G es hidrógeno, con los isocianatos de fórmula (VII) se
realiza por tanto en un disolvente inerte absoluto que puede ser un
hidrocarburo tal como pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos clorinados (tales como diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno), un
éter (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano),
ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, o
disolventes apróticos polares tales como formamida o
dimetilformamida. También pueden usarse mezclas de diversos
disolventes. Por lo tanto, las temperaturas de reacción pueden
variar en el intervalo de -20ºC a 150ºC, pero
preferiblemente varían de 20ºC a 100ºC.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula (I), en la que G es hidrógeno, son
ingredientes activos por sí mismos de acuerdo con la invención con
actividad inhibidora del crecimiento tumoral. Sin embargo,
independientemente de su aplicabilidad terapéutica, también
representan compuestos intermedios útiles para la producción de una
multitud de otros compuestos de acuerdo con la invención que
corresponden a las variantes de los procedimientos (B1) a (B4).
En principio, los compuestos de fórmula (I), en
la que G representa hidrógeno, pueden producirse de acuerdo con el
procedimiento A haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula
(II) con aminas de fórmula (III) en la que G es hidrógeno, como se
ha descrito anteriormente. Sin embargo, como los compuestos de
fórmula (III) en los que G es hidrógeno representan
\alpha,\omega-diaminas, siempre se espera la
formación de las mezclas de productos en su reacción con ácidos
carboxílicos (II) o sus derivados reactivos haciendo necesaria una
separación posterior.
Por otra parte, los compuestos de fórmula (I), en
la que G es hidrógeno, se producen esencialmente de manera más
ventajosa a partir de otros compuestos de fórmula (I), en la que G
es un grupo escindible selectivamente en condiciones moderadas, es
decir, se corresponde con un grupo protector de nitrógeno.
En este contexto, entre los compuestos de acuerdo
con la fórmula (I) con propiedades inhibidoras del crecimiento
tumoral, los compuestos en los que G representa un grupo bencilo, un
grupo 4-metoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un
grupo trifenilmetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo metoxi
y/o etoxicarbonilo, un grupo
terc-butoxicarbonilo, un grupo
aliloxicarbonilo o un grupo trifluoroacetilo son particularmente
adecuados. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) en los que
G es un grupo bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo o
benciloxicarbonilo pueden transformarse catalíticamente en
compuestos de fórmula (I) en la que G es hidrógeno a temperatura
ambiente en condiciones moderadas con hidrógeno elemental o por
hidración de transferencia. Los compuestos de fórmula (I) con un
grupo 4-metoxibencilo se convierten en los
compuestos de fórmula (I) en la que G es hidrógeno por oxidación
selectiva con nitrato de amonio-cerio (IV). La
escisión de grupos alcoxicarbonilo sencillos tales como un metoxi o
etoxicarbonilo así como el grupo trifluoroacetilo como G en los
compuestos de fórmula (I) se realiza por hidrólisis alcalina en
condiciones moderadas sin escindir la función amida unida a A y D.
Esto es válido para la escisión del grupo trifenilmetilo y el grupo
terc-butoxicarbonilo en forma de G en los
compuestos de fórmula (I) que se produce en condiciones moderadas en
un medio ácido. Finalmente, los compuestos de fórmula (I) con un
grupo aliloxicarbonilo como medio para G pueden convertirse en tales
con hidrógeno como medio para G en un medio neutro para la catálisis
de paladio. Todos estos procedimientos son totalmente familiares
para el especialista en la técnica y además se documentan también en
diversas monografías, véase por ejemplo Greene, Wuts: Protective
Groups in Organic Synthesis, Nueva York, 1991.
Los compuestos de fórmula (I) producidos de
acuerdo con los procedimientos (A) a (B) pueden aislarse y
purificarse de manera conocida, por ejemplo sometiendo el resto
después de la destilación del disolvente a división, extracción,
re-precipitación o re-cristalización
u otro procedimiento de purificación. Para esto, se prefieren
cromatografía en columna sobre un soporte adecuado o cromatografía
media preparativa o cromatografía líquida a alta presión (HPLC).
Los compuestos (I) se obtienen normalmente en
primer lugar en forma de sus bases libres o de sus hidratos o
solvatos, dependiendo del tipo de aislamiento y purificación. Sus
sales de adición con ácidos farmacéuticamente adecuados se obtienen
de manera típica convirtiendo la base con el ácido deseado en n
disolvente adecuado. Dependiendo del número de centros básicos de
los compuestos (I), pueden enlazarse uno o más ácidos equivalentes
por mol de
base.
base.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos clorinados tales como diclorometano o cloroformo;
éteres tales como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano;
acetonitrilo; cetonas tales como acetona o etil metil cetona;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo o alcoholes
de bajo peso molecular tales como metanol, etanol o isopropanol; y
agua. También pueden usarse disolventes puros así como mezclas de
dos o más disolventes. Las sales pueden aislarse por cristalización,
precipitación o evaporación del disolvente. Por lo tanto, éstos se
acumulan opcionalmente en forma de hidratos o solvatos.
Las bases pueden recuperarse de las sales por
alcalización, por ejemplo con una solución acuosa de amoniaco,
carbonato alcalino o una solución diluida de hidróxido sódico.
Los siguientes ejemplos sintéticos para los
compuestos finales así como para los compuestos de partida y/o
compuestos intermedios pretenden ilustrar las variantes de los
procedimientos dados anteriormente y de los compuestos
reivindicados:
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
para los compuestos finales de
la invención de acuerdo con la fórmula
(I)
En los ejemplos de producción para los compuestos
finales se establecen las abreviaturas para los siguientes
términos:
- p.f.
- = punto de fusión
- TA
- = temperatura ambiente,
- CLMP
- = cromatografía líquida a media presión
- THF
- = tetrahidrofurano,
- DMF
- = dimetilformamida,
- abs.
- = absoluto,
- CDI
- = carbonildiimidazol,
- EDC
- = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida,
- HOBT
- = 1-hidroxibenzotriazol,
- TEA
- = trietilamina.
- Espectro ^{1}H RMN
- = espectro de resonancia de protones, tomado a 100 MHz.
Los cambios químicos se dan en ppm
frente a TMS como patrón (5 = 0,0), por lo
que
- s
- = singlete,
- d
- = doblete,
- t
- = triplete,
- dt
- = doblete de tripletes,
- m
- = multiplete,
- ar
- = aromático,
- pi
- = piridina.
Se suspenden 3,8 g (22,9 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico en 40 ml de
diclorometano absoluto y después de la adición de dos gotas de
piridina, se enfrían a aprox. 0ºC en un baño de hielo con exclusión
de la humedad. Se añaden lentamente 5 ml (58,5 mmol) de cloruro de
oxalilo y la mezcla se agita primero durante 30 min con
refrigeración con hielo y después se agita durante una noche a TA.
Posteriormente, el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se
retiran por destilación en un rotavapor. Para retirar completamente
el cloruro de oxalilo, el resto incoloro se seca durante dos horas
más a alto vacío. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se
suspende sin purificación adicional en 30 ml de diclorometano
absoluto y se enfría a aprox. 0ºC en un baño de hielo con exclusión
de la humedad. Se disuelven 7,45 g (22,9 mmol) de
3-(4-difenilmetil-piperazinil)-propil-hidroxilamina
en 40 ml de diclorometano absoluto y se añaden gota a gota a esta
suspensión. Después de que se complete la adición, el baño de hielo
se retira y la reacción se agita durante dos horas más a TA.
Posteriormente, la mezcla se concentra, se recoge en una solución al
10% de hidróxido sódico y se extrae tres veces con éster etílico del
ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una
solución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato sódico y el
disolvente se retira al vacío. El resto se purifica
cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH
(de 99/1 a 85/15) y se cristaliza dos veces en éster etílico del
ácido acético después de la evaporación del disolvente: Cristales
incoloros con un p.f. de 115-117ºC; rendimiento
3,66 g (35%).
C_{28}H_{32}N_{4}O_{2} (456,6)
Espectro IR (KBr):
- n(NH) 3200 cm^{-1}
\global\parskip0.990000\baselineskip
- n(C=0) 1660 cm^{-1}
- n(C=C) 1S30 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN
(DMSO-D6):
- 1,50 - 1,90 (2H, m, C-CH_{2}-C) 2,05 - 2,65 (10H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,86 (2H, t, OCH_{2}, J = 6,1 Hz) 4,24 (1H, s, Ar_{2}CH) 6,54 (1H, d, CH=CHCO, J = 16,0 Hz) 7,05-7,70 (13H, m, Ar, Pi, NH, CH=CHCO)
- 7,90-8,15 (1H, m, Pi) 8,50-8,70 (1H, m, Pi) 8,70-8,90 (1H, m, Pi)
Se calientan 2,7 g (18 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico y 3,1 g (19
mmol) de CDI a reflujo en 100 ml de THF absoluto con exclusión de la
humedad. Después de una hora, esto se enfría a TA y se añaden gota a
gota 7,0 g (19 mmol) de
4-(4-difenil-fosfinoil-piperazin-1-il)-butilamina,
disuelta en 30 ml de THF absoluto. Después de la adición, se agita
de nuevo durante tres horas a TA y se deja en reposo durante una
noche. La mezcla se vierte en 150 ml de agua y se extrae tres veces
con éster etílico del ácido acético con agitación. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se
secan sobre sulfato sódico y la solución se retira al vacío. El
resto se pre-purifica cromatográficamente sobre gel
de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (85/15). Después de la retirada
del disolvente, el resto oleoso incoloro se purifica de nuevo por
cromatografía preparativa a media presión con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (93/7); rendimiento 3,5 g (40%) en
forma de un material sólido amorfo.
C_{28}H_{33}N_{4}O_{2}P (488,5)
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,40-1,80 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C) 2,20-2,6O (6H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 2,90-3,25 (4H, m, piperazina) 3,25-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- 5,53 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,70-6,95 (1H, m, NH)
- 7,00-8,00 (13H, m, Ar, Pi, CH=CHCO)
- 8,54 (1H, dd, Pi, J = 1,4 Hz, J = 4,8 Hz) 8,70 (1H, d, Pi, J = 1,8 Hz)
Producción análoga al Ejemplo
2.
Tamaño del lote: 2,0 g (13,3 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 2,4 g (14,6
mmol) de CDI y 4,5 g (13,3 mmol) de
4-{4-difenil-metil-piperazin-1-il)-3-hidroxi-butilamina.
La adición de la amina se realiza a -10ºC.
Posteriormente, se agita durante una hora más a 0ºC.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); posteriormente, la
cristalización se realiza una vez en 20 ml de etanol y dos veces en
50 ml cada una de éster etílico del ácido acético: Cristales
incoloros de p.f. 168-171ºC; rendimiento 0,4 g
(6%).
C_{29}H_{34}N_{4}O_{2} (470,6)
Espectro IR (KBr):
- n(NH) 3270 cm^{-1}
- n(C=0) 1560, 1565 cm^{-1}
- n(C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,25-2,00 (2H, m, C-CH_{2}-C)
- 2,05-2,85 (10H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,00-3,60 (2H, m, CH-OH)
- 3,60-4,00 (2H, m, CONHCH_{2})
- 4,22 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,60-8,85 (1H, m, NH)
- 6,95-7,60 (11H, m, Ar, Pi)
- 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,65-7,90 (1H, m, Pi)
- 8,45-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,65-8,85 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,3 g (15,4 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 4 ml (46,8
mmol) de cloruro de oxalilo y 5,2 g (15,4 mmol) de
4-(4-difenil-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-butilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza
primero con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10); posteriormente, la
cristalización se realiza dos veces en 400 ml de éster etílico del
ácido acético y 300 ml de etil metil cetona: cristales incoloros de
p.f. 179-180ºC; rendimiento 3,2 g (45%).
C_{29}H_{32}N_{4}O_{2} (468,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3240 cm^{-1}
- n(C=O) 1665, 1550 cm^{-1}
- n(C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,70-2,10 (2H, m, C-CH_{2}-C)
- 2,15-2,65 (6H, m, piperazina, CO-CH_{2})
- 3,20-3,80 (6H, m, CONHCH_{2}, piperazina)
- 4,20 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,45 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 6,75-7,00 (1H, m, NH)
- 7,05-7,55 (11H, m, Ar, Pi)
- 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,70-7,90 (1H, m, Pi)
- 8,45-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,65-8,85 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 0,5 g (3,3 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 2 ml (23,4
mmol) de cloruro de oxalilo y 1,24 g (3,3 mmol) de
3-(4-difenil-metil-piperazin-1-il-sulfonil)-propilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); posteriormente, la cristalización se
realiza en 75 ml de éster etílico del ácido acético: cristales
incoloros de p.f. 167 -168ºC; rendimiento 0,7 g
(84%).
C_{28}H_{32}N_{4}O_{3}S (504,6)
Espectro IR (KBr):
- n(NH) 3360 cm^{-1}
- n(C=O) 1660, 1540 cm^{-1}
- n(C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 2,00-2,35 (2H, m, C-CH_{2}-C)
- 2,35-2,65 (4H, m, piperazina)
- 3,00 (2H, t, SO_{2}-CH_{2}, J = 7,1 Hz)
- 3,20-3,40 (4H, m, piperazina)
- 3,57 (2H, dt, CONHCH_{2}, J = 6,4 Hz, J = 12,8 Hz)
- 4,27 (1H, S, Ar_{2}CH)
- 6,10-6,35 (1H, m, NH)
- 6,47 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,05-7,55 (11H, m, Ar, Pi)
- 7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,70-7,95 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,70-8,85 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 6,0 g (40 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 9,4 ml (110
mmol) de cloruro de oxalilo y 12,4 g (36,5 mmol) de
2-[2-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-etoxi]-etilamina.
El producto bruto se pre-purifica
cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH
(de 98/2 a 95/5). Después de la retirada del disolvente, el resto
se disuelve en isopropanol y se mezcla con una solución
isopropanólica de HCl. La mezcla se rota y la sal HCl se cristaliza
en 50 ml de metanol/6 gotas de éter diisopropílico: Cristales
incoloros de p.f. 157-159ºC; rendimiento 0,6 g
(3%).
C_{29}H_{34}N_{4}O_{2}\cdot3HCl
(580,0)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3240 cm^{-1}
- n(C=O) 1670, 1550 cm^{-1}
- n(C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
- 3,40-4,00 (16H, m, piperazina, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2})
- 5,58 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 7,14 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,8 Hz)
- 7,30-7,95 (10H, m, Ar)
- 7,67 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,8 Hz)
- 8,10-8,25 (1H, m, Pi)
- 8,80-9,00 (2H, m, Pi)
- 9,15-9,20 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 2,5 g (16,9 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 2 ml (23
mmol) de cloruro de oxalilo y 6,0 g (16,9 mmol) de
4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il}-but-2-inilamina.
El producto bruto se pre-purifica
cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH
(95/5). Después de la retirada del disolvente, el resto se disuelve
en metanol y se mezcla con una solución metanólica de HCl. La sal
HCl precipitada se cristaliza primero en isopropanol y
posteriormente en etanol/éter diisopropílico: Cristales incoloros
de p.f. 160-163ºC; rendimiento 3,5 g (35%).
C_{29}H_{28}F_{2}N_{4}O\cdot3HCl
(595,9)
Espectro IR (KBr):
- n(NH) 3240 cm^{-1}
- n(C=0) 1670, 1550 cm^{-1}
- n(C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (D_{2}0):
- 2,95-3,55 (8H, m, piperazina)
- 3,80-4,10 (4H, m, CH_{2}-CC-CH_{2})
- 5,04 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,72 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,9 Hz)
- 6,85-7,60 (9H, m, Ar, CH=CHCO)
- 7,80-8,00 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,70 (2H, m, Pi)
- 8,70-8,85 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
2.
Tamaño del lote: 2,7 g (18 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 3,15 g (19
mmol) de CDI y 5,0 g (17,4 mmol) de
4-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 95/5 a 90/10); posteriormente, la
cristalización se realiza dos veces en 40 ml cada vez de
1-clorobutano: Cristales incoloros de p.f.
110-114ºC; rendimiento 3,7 g (50%).
C_{26}H_{34}N_{4}O (418,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3300 cm^{-1}
- n(C=0) 1650, 1530 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,40-2,10 (8H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, ciclohexilo)
- 2,25-3,10 (12H, m, piperazina, N-CH_{2}, ciclohexilo)
- 3,30-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
- 3,70-4,00 (1H, m, ciclohexilo)
- 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 6,90-7,45 (5H, m, Ar, Pi, NH)
- 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,50-7,90 (2H, m, Pi, Ar)
- 8,50-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,70-8,80 (1H, m, Pi)
Se suspenden 1,6 g (11,1 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico y 6,2 ml
(44,3 mmol) de TEA en 80 ml de diclorometano absoluto y se enfría a
aprox. 0ºC con exclusión de la humedad. Se añaden 2,0 g (12,1 mmol)
de HOBT al 81% y 2,3 g (12,1 mmol) de EDC y la mezcla se agita
durante 30 min con refrigeración con hielo. Se añaden 4,0 g (10,1
mmol) de 4-[4-(5,6,7,
8-tetrahidro-naftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butilamina
y la mezcla se agita sin refrigeración durante una noche a TA.
Posteriormente, el lote se lava dos veces con 25 ml de una solución
2 M de hidróxido sódico y 25 ml de agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al vacío. El resto se
pre-purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y se cristaliza dos veces en
acetonitrilo (25 ml y 15 ml): Cristales incoloros de p.f.
108-109ºC; rendimiento 2,7 g (64%).
C_{26}H_{34}N_{4}O (418,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3260 cm^{-1}
- n(C=0) 1650, 1555 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
\newpage
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,40-2,10 (8H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, ciclohexilo)
- 2,25-3,30 (14H, m, piperazina, N-CH_{2}, ciclohexilo)
- 3,30-3,70 (2H, m, CONHCH_{2})
- 6,51 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
- 6,70-7,45 (5H, m, Ar, Pi, NH)
- 7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
- 7,70-7,95 (1H, m, Pi)
- 8,45-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,65-8,85 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 3,38 g (22,7 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 7,85 g (61,8
mmol) de cloruro de oxalilo y 8,55 g (20,6 mmol) de
4-[(naftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butilamina.
En la recuperación, a la solución de reacción se le añaden 40 ml de
una solución al 10% de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrae
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 15 ml
de agua, se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al
vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 98/2 a 96/4). Después de la retirada
del disolvente, éste se cristaliza tres veces con 40 ml cada una de
éster etílico del ácido acético con la adición de 5 gotas de éter
diisopropílico respectivamente: sólido con p.f.
124-125ºC; rendimiento 1,5 g (18%).
C_{26}H_{30}N_{4}O (414,6)
Espectro IR (KBr):
- n(NH) 3280 cm^{-1}
- n(C=O) 1650, 1545 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,45-1,95 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,30-3,40 (10H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,30-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
- 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 6,55-6,85 (1H, m, NH)
- 6,95-7,95 (8H, m, Ar, Pi)
- 7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 8,05-8,35 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,70 (1H, m, Pi)
- 8,70-8,85 (1H, m, Pi)
Se suspenden 5,0 g (14,1 mmol) de triclorhidrato
de
N-[2-(piperazin-1-il)-etil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 317 en forma del triclorhidrato) y 5,8 ml (42,3 mmol) de
TEA en 55 ml de diclorometano absoluto. Se añaden gota a gota 4,7 g
(15,5 mmol) de
11-metanosulfoniloxi-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepina
disuelta en 60 ml de diclorometano absoluto con exclusión de la
humedad. La mezcla se agita durante una noche a TA. Posteriormente,
el lote se lava tres veces con 50 ml cada una de agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al
vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Posteriormente, se realiza otra
purificación por medio de CLMP con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5):
rendimiento 4,3 g (44%) en forma de un sólido amorfo.
C_{28}H_{30}N_{4}OS (470,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3270 cm^{-1}
- n(C=O) 1655, 1535 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 2,00-2,90 (10H, m, Piperazina, Piperazina-CH_{2})
- 3,20-3,70 (3H, m, CONHCH_{2}, SCH_{2})
- 4,10 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 5,90-6,50 (2H, m, NH, SCH_{2})
- 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 6,90-7,50 (9H, m, Ar, Pi)
- 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,75-7,95 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,70 (1H, m, Pi)
- 8,70-8,90 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 5,8 g (39,1 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 9,1 ml (106
mmol) de cloruro de oxalilo y 5,0 g (16,1 mmol) de
4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butilamina.
En la recuperación, a la solución de reacción se
le añaden 60 ml de una solución al 10% de hidróxido sódico. La fase
acuosa se extrae dos veces con 15 ml cada una de diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 15 ml cada una de
agua, se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al
vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (85/15/2). Después de la
retirada del disolvente, éste se cristaliza dos veces con
1-clorobutano: sólido con p.f. 115ºC; rendimiento
3,3 g (46%).
C_{28}H_{32}N_{4}O (440,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3280 cm^{-1}
- n(C=0) 1650, 1545 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,35-1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,10-2,55 (6H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 2,75-3,00 (4H, m, piperazina)
- 3,20-3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
- 6,44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
- 6,45-6,70 (1H, m, NH)
- 6,95-7,85 (12H, m, Ar, CH=CHCO, Pi)
- 8,45-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,65-8,80 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 19,2 g (129 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 15,1 ml (176
mmol) de cloruro de oxalilo y 37,6 g (117 mmol) de
4-(9-fluoroenil-piperazin-1-il)-butilamina.
En la recuperación, a la solución de reacción se
le añaden 150 ml de una solución al 10% de hidróxido sódico. La fase
orgánica se lava tres veces con 60 ml cada una de agua, se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al vacío. El resto se
purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10). Después de la retirada del
disolvente, éste se cristaliza con 1700 ml de éster etílico del
ácido acético: sólido con p.f. 145-147ºC;
rendimiento 39,0 g (73%).
C_{29}H_{32}N_{4}O (452,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3300 cm^{-1}
- n(C=0) 1655, 1530 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,35-1,80 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- 2,10-2,80 (10H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,20-3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
- 4,81 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,34 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 6,75-7,05 (1H, m, NH)
- 7,00-7,80 (11H, m, Ar, CH=CHCO, Pi)
- 8,40-8,60 (1H, m, Pi)
- 8,60-8,70 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 4,16 g (27,9 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 6,5 ml
(76,2 mmol) de cloruro de oxalilo y 12,2 g (25,4 mmol) de
4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butilamina.
En la recuperación, a la solución de reacción se
le añaden 50 ml de una solución al 10% de hidróxido sódico. La fase
acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con 50 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y el
disolvente se retira al vacío. El resto se
pre-purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 98/2 a 90/10). Después de la retirada
del disolvente, éste se cristaliza cuatro veces con 50 ml cada una
de éster etílico del ácido acético: Sólido incoloro con p.f.
119-120ºC; rendimiento 4,9 g (40%).
C_{31}H_{35}N_{4}O (480,7)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3280 cm^{-1}
- n(C=0) 1670, 1540 cm^{-1}
- n(C=C) 1625 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,40-1,80 (4H, m, C-(CH_{2})_{2}-C)
- 2,10-2,55 (10H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 2,55-3,00 (2H, m, Ar-CH_{2}-CH_{2}-Ar)
- 3,20-3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
- 4,75-4,20 (3H, m, Ar_{2}CH, Ar-CH_{2}-CH_{2}-Ar)
- 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 6,90-7,40 (10H, m, Ar, Pi, NH)
- 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,70-7,85 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,70-8,80 (1H, m, Pi)
Se ponen 8,0 g (22,6 mmol) de triclorhidrato de
la amida
N-[2-(piperazin-1-il)-etil]-3-piridin-3-il-acrílica
(sustancia 317 en forma de un triclorhidrato) y 13 ml (92,7 mmol)
de TEA en 100 ml de diclorometano absoluto y se enfría a aprox. 0ºC
con exclusión de la humedad. Se disuelven 6,3 g (24,9 mmol) de
cloruro de difenilacetilo (90%) en 70 ml de diclorometano absoluto y
se añaden gota a gota. La mezcla se agita durante una noche a TA sin
refrigeración adicional. Posteriormente, se añaden 200 ml de
diclorometano y el lote se lava tres veces con 100 ml cada una de
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente
se retira al vacío. El resto se cristaliza dos veces en 40 ml y 30
ml de acetonitrilo. Cristales de color beige de p.f. 174ºC.
Rendimiento 4,6 g (44%).
C_{28}H_{30}N_{4}O_{2} (454,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3320 cm^{-1}
- n(C=O) 1675, 1550 cm^{-1}
- n(C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 2,10-2,60 (6H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,30-3,85 (6H, m, piperazina, CONHCH_{2})
- 5,20 (1H, s, Ar_{2}CH)
- 6,20-6,40 (1H, m, NH)
- 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,10-7,40 (11H, m, Ar, Pi)
- 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,70-7,90 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,70-8,80 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
15.
Tamaño del lote: 8,0 g (21,5 mmol) de
triclorhidrato de
N-[2-(piperazin-1-il)-etil]-3-piridin-3-il-propionamida,
12,3 ml (88,1 mmol) de TEA y 6,1 g (23,6 mmol) de cloruro de
10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-carbonilo
en 170 ml de diclorometano absoluto.
En la purificación, primero se
pre-purificó cromatográficamente sobre gel de
sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 100/0 a 90/10) y, después de la
retirada del disolvente, se cristalizó en 10 ml de acetonitrilo.
Cristales incoloros de p.f. 146-147ºC. Rendimiento
0,7 g (6%).
C_{29}H_{33}N_{5}O_{2} (483,6)
Espectro IR (KBr):
- n(NH) 3330 cm^{-1}
- n(C=0) 1660, 1535 cm^{-1}
- n(C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 2,10-2,60 (8H, m, piperazina, CO-CH_{2}, N-CH_{2})
- 2,96 (2H, t, Pi-CH_{2}, J = 7,4 Hz)
- 3,10-3,45 (10H, m, CONHCH_{2}, piperazina, Ar-CH_{2}-CH_{2}-Ar)
- 5,80-6,00 (1H, m, NH)
- 7,00-7,60 (10H, m, Ar, Pi)
- 8,35-8,55 (2H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
15.
Tamaño del lote: 8,0 g (22,6 mmol) de
triclorhidrato de
N-[2-(piperazin-1-il)-etil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 317 en forma del triclorhidrato), 13 ml (92,7 mmol) TEA
y 5,6 g (24,9 mmol) de cloruro del ácido
naftalin-2-sulfónico en 180 ml de
diclorometano absoluto.
Para la purificación, éste se cristaliza dos
veces en 150 ml y 100 ml de acetonitrilo. Cristales de color beige
de p.f. 183-184ºC. Rendimiento 4,0 g (39%).
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3}S (450,6)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3250 cm^{-1}
- n(C=0) 1665, 1555 cm^{-1}
- n(C=C) 1625 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 2,35-2,80 (6H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,00-3,35 (4H, m, piperazina)
- 3,44 (2H, dd, CONHCH_{2}, J = 5,5 Hz, J = 11,2 Hz)
- 5,90-6,15 (1H, m, NH)
- 6,35 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
- 7,15-8,15 (9H, m, Ar, CH=CHCO, Pi)
- 8,35 (1H, s a, Ar)
- 8,45-8,60 (1H, m, Pi)
- 8,60-8,75 (1H, m, Pi)
Producción análoga al Ejemplo
1.
Tamaño del lote: 36,1 g (242 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 23,1 ml
(264 mmol) de cloruro de oxalilo, 50 g (15,4 mmol) de
2-[4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il]-etilamina
y 30,4 ml (220 mmol) de TEA en 400 ml de diclorometano
absoluto.
En la purificación, éste se cristaliza dos veces
en 100 ml de éster etílico del ácido acético y 150 ml de
1-clorbutano: Cristales incoloros de p.f.
92-93ºC; rendimiento 38,4 g (48%).
C_{19}H_{28}N_{4}O_{3} (360,5)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3320 cm^{-1}
- n(C=O) 1670, 1530 cm^{-1}
- n(C=C) 1620 cm^{-1}
\newpage
Espectro de ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
- 1,47 (9H, s, terc-butilo)
- 2,30-2,80 (6H, m, piperazina, N-CH_{2})
- 3,30-3,70 (6H, m, piperazina, CONHCH_{2})
- 6,30-6,55 (1H, m, NH)
- 6,52 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,20-7,40 (1H, m, Pi)
- 7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- 7,70-7,90 (1H, m, Pi)
- 8,45-8,65 (1H, m, Pi)
- 8,65-8,85 (1H, m, Pi)
Se disuelven 38 g (105 mmol) de
N-{2-[4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-etil]-3-piridin-3-il-acrilamida
(sustancia 374) en 380 ml de metanol y se añaden 42 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a reflujo durante cuatro
horas. Después de la refrigeración de la solución, el disolvente se
retira al vacío. El resto se cristaliza en 185 ml de metanol.
Cristales incoloros de p.f. 216 -226ºC (en
descomposición), rendimiento 34,8 g (93%).
C_{14}H_{20}N_{4}O\cdot_{3}HCl
(369,7)
Espectro IR (Kbr):
- n(NH) 3150 cm^{-1}
- n(C=0) 1570, 1540 cm^{-1}
- n(C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de ^{1}H RMN (D_{2}0):
- 3,20-3,75 (12H, m, piperazina, N-CH_{2}-CH_{2})
- 6,74 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,9 Hz)
- 7,44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,9 Hz)
- 7,80-8,00 (1H, m, Pi)
- 8,50-8,70 (2H, m, Pi)
- 8,80-8,90 (1H, m, Pi)
\newpage
En la siguiente Tabla 2, se muestran más
compuestos finales sintetizados de acuerdo con la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
| PE = Éter de petróleo |
| EE = Acetato de etilo |
| MEK = Metil etil cetona |
| iPrOH = Isopropanol |
| iPr_{2}O = Éter diisopropílico |
| MeO_{4} = Metanol |
| EtOH = Etanol |
| MeCN = Acetonitrilo |
| BuCl = 1-Clorobutano |
| ^{2} Purificado por cromatografía en columna |
| ^{3} en forma del triclorhidrato |
| ^{4} en forma del tetraclorhidrato |
| ^{5} en forma del trioxalato |
| ^{6} en forma del sulfato. |
A una solución de 21,8 g (253 mmol) de piperazina
en DMF se le añaden gota a gota 20 g (84,5 mmol) de cloruro de
difenilfosfinato disuelto en 30 ml de DMF. Después de cuatro horas,
la solución se concentra al vacío, se recoge en cloroformo y se
extrae con agitación con una solución al 10% de hidróxido. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al
vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (de 90/10/0 a 90/10/6): rendimiento
12 g (49%).
Se calientan 12 g (41,9 mmol) de
N-difenilfosfinoil-piperazina,
11,8 g (42 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida,
5,8 g (42 mmol) de carbonato potásico y 1,4 g (8 mmol) de yoduro
potásico en etil metil cetona durante 5 horas a temperatura de
reflujo. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se
concentra al vacío. El resto se recoge en éster etílico del ácido
acético y se extrae con agitación con agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al vacío:
rendimiento 20 g (100%).
Se calientan 20 g (40 mmol) de
2-[4-(4-difenilfosfinoil)-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 4 ml (80 mmol) de hidrazina hidrato en 400 ml de etanol durante
tres horas a temperatura de reflujo. La solución de refrigeración
se concentra al vacío y el resto se recoge en éster etílico del
ácido acético. La suspensión se filtra y el resto se lava con
tolueno. El filtrado y el fluido de lavado se concentran al vacío
hasta que se secan. Posteriormente, el resto se recoge en cloroformo
y se agita con sulfato sódico al 10%. La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se retira al vacío. El compuesto
bruto acumulado se procesa de nuevo sin purificación adicional:
rendimiento 13,3 g (95%).
Se suspenden 50 g (370 mmol) de
4-bromo-1-buteno y
68,5 g (370 mmol) de sal potásica de ftalimida en 800 ml de etil
metil cetona y se calientan a reflujo durante 14 horas. Después de
la refrigeración, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra
al vacío. El resto se recoge en éster etílico del ácido acético y
se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se retira al vacío: rendimiento 50 g (67%).
Se disuelven 70 g (350 mmol) de
2-(but-3-enil)-isoindolin-1,3-diona
en diclorometano. La solución se enfría a aprox. 0ºC y se añade una
suspensión de 120,8 g (350 mmol) de ácido
3-cloro-peroxi-benzoico
al 50% en diclorometano con refrigeración. La mezcla se deja en
reposo sin refrigeración adicional a temperatura ambiente durante
dos días. Después de la adición de 250 ml de una solución saturada
de NaHCO_{3}, la fase orgánica se separa y se lava tres veces con
200 ml cada una de una solución saturada de NaHCO_{3} y una vez
con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se retira al vacío: rendimiento 80 g.
Se agitan 5 g (\sim25 mmol) de
2-(3,4-epoxibutil)-isoindolin-1,3-diona,
7,5 g (30 mmol) de benzhidrilpiperazina y 3,5 g (25 mmol) de
carbonato potásico en DMF durante 6 horas a 80ºC. Después de la
refrigeración, la mezcla de reacción se filtra y se concentra al
vacío. El resto se recoge en 300 ml de éster etílico del ácido
acético y se lava tres veces con 20 ml cada una de agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al
vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice
con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2): rendimiento 5,3 g (95%).
Se calientan a reflujo 15 g (30 mmol) de
2-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-3-hidroxi-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 3,9 ml (60 mmol) de hidrazina hidrato (80%) en 100 ml de etanol
durante tres horas. La solución enfriada se concentra al vacío y el
resto se recoge en éster etílico del ácido acético. La suspensión se
filtra y el resto se distribuye entre éster etílico del ácido
acético y una solución al 10% de hidróxido sódico. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran
al vacío hasta que se secan. La resina se procesa de nuevo sin
purificación adicional: rendimiento 4,8 g (47%).
Se ponen 25 g (99 mmol) de benzhidrilpiperazina y
15,2 ml (109 mmol) de TEA en 200 ml de THF absoluto y se enfría a
aprox. 0ºC con exclusión de la humedad. Se disuelven 14 g (99 mmol)
de cloruro 4-clorobutírico en 40 ml de THF absoluto
y se añaden gota a gota. La mezcla se agita durante tres horas más a
TA y posteriormente se filtra. El filtrado se concentra al vacío y
el resto se recoge en éster etílico del ácido acético y se lava con
una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre
sulfato sódico y se concentra al vacío hasta que se seca. La resina
se procesa de nuevo sin purificación adicional: rendimiento 35,1 g
(99%).
Se agitan 8,9 g (24,9 mmol) de
1-(4-clorobutiril)-4-difenilmetilpiperazina,
4,8 g (73,8 mmol) de azida sódica,
1 g de yoduro potásico y 1 g de tamices moleculares 4 \ring{A} en 70 ml de DMF durante cinco horas a 70ºC. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El compuesto bruto acumulado se disuelve en metanol y se mezcla con una punta de espátula de paladio-carbono (al 10%). La mezcla se agita durante dos días a TA en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtra del catalizador y el disolvente se retira al vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (90/10/5): rendimiento 5,2 g (62%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
1 g de yoduro potásico y 1 g de tamices moleculares 4 \ring{A} en 70 ml de DMF durante cinco horas a 70ºC. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El compuesto bruto acumulado se disuelve en metanol y se mezcla con una punta de espátula de paladio-carbono (al 10%). La mezcla se agita durante dos días a TA en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtra del catalizador y el disolvente se retira al vacío. El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (90/10/5): rendimiento 5,2 g (62%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
\newpage
Se ponen 39,2 g (155 mmol) de
benzhidrilpiperazina y 19,7 ml (141 mmol) de TEA en 100 ml de
diclorometano absoluto y se enfría a aprox. 0ºC con exclusión de la
humedad. Se disuelven 25 g (141 mmol) de cloruro de
3-cloropropanosulfonilo en 70 ml de diclorometano
absoluto y se añaden gota a gota. La mezcla se agita durante dos
horas con refrigeración y posteriormente se mezcla con cloroformo y
se lava con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico y se concentra al vacío hasta que se seca. El
sólido se procesa de nuevo sin purificación adicional: rendimiento
59,2 g.
La reacción del halogenuro en ftalimida se
realiza de forma análoga al Ejemplo B) a).
Tamaño del lote: 15 g (38 mmol) de
1-difenilmetil-4-(3-cloropropanosulfonil)-piperazina
y 7,2 g (39 mmol) de sal potásica de ftalimida en DMF a 80ºC.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con éter de petróleo/éster etílico del ácido
acético (4/1). Rendimiento 14 g (71%).
La reacción de la ftalimida en al amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B) d).
Tamaño del lote: 14 g (27,8 mmol) de
2-[3-(4-difenilmetil-piperazin-1-il-sulfonil)-propil]-isoindolin-1,3-diona
y 2,8 ml (55,6 mmol) de hidrazina hidrato.
La resina resultante se procesa de nuevo sin
purificación adicional: Rendimiento 1,5 g (15%).
Se agitan 71,7 g (284 mmol) de
benzhidrilpiperazina, 45 g (361 mmol) de
2-(2-cloroetoxi)-etanol, 43,2 g (312
mmol) de carbonato potásico y 9,4 g (57 mmol) de yoduro potásico en
400 ml de DMF absoluta durante 8 horas a 75ºC. Después de la
refrigeración, la solución se concentra al vacío. El resto se
distribuye entre éster etílico del ácido acético y agua. La fase
acuosa se extrae dos veces con éster etílico del ácido acético y
las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con una solución
saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico y el disolvente se retira al vacío. El resto se purifica
cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH
(90/10): Rendimiento 104 g.
Se suspenden 40 g (\sim118 mmol) de
2-[2-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-etoxi]-etanol,
31,1 g (119 mmol) de trifenilfosfina y 17,3 g (118 mmol) de
ftalimida en 200 ml de THF y se añaden gota a gota 24,2 ml (119
mmol) de éster dietílico del ácido azodicarbónico en atmósfera
protectora y refrigeración suave (a aprox. 15ºC). La mezcla se
agita sin refrigeración adicional durante tres horas y
posteriormente el disolvente se retira al vacío. El resto se recoge
en HCl 1 N y se lava dos veces con 50 ml cada una de éster etílico
del ácido acético, respectivamente. La fase acuosa se neutraliza con
aprox. 50 g de carbonato ácido sódico y se extrae cuatro veces con
125 ml cada una de cloroformo. Las fases de cloroformo combinadas se
secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira al vacío. El
resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 99/1 a 90/10): Rendimiento 11 g (19%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B)d).
Tamaño del lote: 27 g (55,6 mmol) de
2-{2-[2-(4-difenilmetil-piperazinil)-etoxi]-etil}-isoindol-1,3-diona
y 5,4 ml (110 mmol) de hidrazina hidrato.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (de 9/1/0 a
9/1/1): Rendimiento 12,4 g (66%).
Se disuelven 32,3 g (271 mmol) de
3-bromopropina en 150 ml de DMF y se añaden 50,3 g
(271 mmol) de sal potásica de ftalimida con refrigeración con hielo.
La suspensión se calienta a 70ºC durante ocho horas. La mezcla se
concentra al vacío y el resto se distribuye entre éster etílico del
ácido acético y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico
y el disolvente se retira al vacío. El resto se cristaliza en éster
etílico del ácido acético: Rendimiento 36,4 g (72%) cristales
incoloros.
Se agitan 15 g (81 mmol) de
2-propinil-isoindolin-1,3-diona,
15 g (52 mmol) de
[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazina,
2,5 g (81 mmol) de paraformaldehído y 0,2 g de sulfato de cobre
durante tres horas en 200 ml de dioxano a 100ºC. La solución fría se
concentra al vacío y el resto se distribuye entre éster etílico del
ácido acético y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío hasta que se seca.
El resto se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con
éster etílico del ácido acético/éter de petróleo (1/1): Rendimiento
23,4 g (93%) de un sólido amorfo amarillo.
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo 21) d): 23,3 g (48 mmol) de
2-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il}-but-2-inil)-isoindolin-1,3-diona
y 4,7 ml (95 mmol) de hidrazina hidrato. La purificación se realiza
por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (de
90/10 a 85/15): RendimientoS
9,8 g (58%).
9,8 g (58%).
Se agitan 30 g (138,5 mmol) de
1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-1-piperazina,
40,3 g (140 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y
27,6 g (200 mmol) de carbonato potásico en 150 ml de DMF durante
tres horas a TA. La mezcla se concentra al vacío y el resto se
distribuye entre 200 ml de éster etílico del ácido acético y 150 ml
de agua. La fase acuosa se extrae con 50 ml de éster etílico del
ácido acético y las fases orgánicas combinadas se lavan cuatro
veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se
concentra al vacío hasta que se seca. El resto se disuelve en 400 ml
de metanol y se mezcla con 70 ml de ácido clorhídrico isopropanólico
6,6 M. La sal precipitada en frío se retira y se seca. Cristales
incoloros de p.f. 175-180ºC: Rendimiento 53,2 g
(78%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B) d).
Tamaño del lote: 52 g (106 mmol) de diclorhidrato
de
2-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 14,6 ml (300 mmol) de hidrazina hidrato en 500 ml de etanol.
El compuesto bruto acumulado se procesa de nuevo
sin purificación adicional: Rendimiento 27,4 g (89%).
La reacción de la piperazina con la ftalimida se
realiza de forma análoga al Ejemplo 26a.
Tamaño del lote: 24 g (110,9 mmol) de
1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-il)-piperazina,
32,6 g (115,4 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y
30,6 g (221,8 mmol) de carbonato potásico en 240 ml de DMF.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 100/0 a 98/2):
Rendimiento 41,6 g (89%).
\newpage
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo 21d.
Tamaño del lote: 41,5 g (99,4 mmol) de
2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-isoindol-in-1,3-diona
y 9,5 ml (198,8 mmol) de hidrazina hidrato en 400 ml de etanol.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (de 90/10/0
a 90/9/1). Después de retirar el disolvente el resto se disuelve en
300 ml de isopropanol y se mezcla con 47 ml de ácido clorhídrico
isopropanólico 6 M. Las sales precipitadas en el frío se retiran por
filtración y se secan: Rendimiento 23,5 g (59%).
La reacción de la piperazina con la ftalimida se
realiza de forma análoga al Ejemplo G) a).
Tamaño del lote: 21 g (100 mmol) de
1-(1-naftil)-piperazina [Producción
de acuerdo con Glennon y col., J. Med. Chem. 29, 2375 (1986)], 28,3
g (100 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y
20,8 g (150 mmol) de carbonato potásico en 250 ml de DMF. El
compuesto bruto acumulado se procesa de nuevo sin purificación
adicional: Rendimiento 30 g (68%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B)d).
Tamaño del lote: 30 g (68 mmol) de
2-[4-(naftalin-1-il-piperazin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 6,9 g (137 mmol) de hidrazina hidrato en etanol.
El compuesto bruto acumulado se procesa de nuevo
sin purificación adicional: Rendimiento 14,6 g (75%).
Se disuelven 48 g (212 mmol) de
6,1-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-ona
en 480 ml de metanol absoluto y se enfría a aprox.
-10ºC. A esta solución se le añaden en porciones 19,2 g (507 mmol)
de borohidruro sódico. La mezcla se agita durante tres horas a TA
sin refrigeración adicional. Después de la adición cuidadosa de 30
ml de agua, la suspensión se concentra al vacío. El resto se recoge
en 500 ml de diclorometano y se lava dos veces con 150 ml cada una
de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se retira al vacío. El resto se cristaliza en 180 ml de
tolueno. Cristales incoloros de p.f. 108ºC: Rendimiento 41,2 g
(85%).
Se disuelven 3,5 g (15,5 mmol) de
6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-ol
y 2,4 ml (17 mmol) de TEA en 50 ml de diclorometano absoluto. La
mezcla se enfría a aprox. 5ºC y se añade gota a gota una solución de
1,3 ml (16,3 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 10 ml de
diclorometano absoluto. La mezcla se agita de nuevo durante dos a TA
y se emplea directamente en el Ejemplo 11.
Se calientan a temperatura de reflujo 44,7 g (240
mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-piperazina,
60,9 g (240 mmol) de
N-(2-bromoetil)-ftalimida,
49,8 g (360 mmol) de carbonato potásico y 49,5 g (330 mmol) de
yoduro sódico en 1000 ml de etil metil cetona durante cinco horas.
Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se concentra al
vacío. El resto se recoge en 700 ml de cloroformo y se extrae dos
veces con agitación con 50 ml cada una de agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y el disolvente se retira por destilación.
El resto se cristaliza en 110 ml de metanol. Cristales incoloros de
p.f. 136-138ºC: Rendimiento 47,6 g (55%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B) d).
Tamaño del lote: 42,2 g (120 mmol) de
2-{2-[4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il]-etil}-isoindolin-1,3-diona
y 11,6 ml (240 mmol) de hidrazina hidrato en 450 ml de etanol.
El compuesto bruto acumulado se procesa de nuevo
sin purificación adicional: Rendimiento 24,8 g (90%).
La reacción de la piperazina con la ftalimida se
realiza de forma análoga al Ejemplo G) a).
Tamaño del lote: 15,3 g (64,2 mmol) de
1-(o-bifenilil)-piperazina,
18,5 g (64,2 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y
13,3 g (96 mmol) de carbonato potásico en 270 ml de etil metil
cetona. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de
sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2): Rendimiento 29 g
(99%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B) d).
Tamaño del lote: 20,8 g (47,3 mmol) de
2-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 4,6 ml (94,6 mmol) de hidrazina hidrato en 185 ml de etanol.
El compuesto bruto acumulado se procesa de nuevo
sin purificación adicional: Rendimiento 11,6 g (79%).
La reacción de la piperazina con la ftalimida se
realiza de forma análoga al Ejemplo 26a.
Tamaño del lote: 25 g (77,3 mmol) de
diclorhidrato de
1-(9-fluoroenil)-piperazina, 22,9 g
(81 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y
34 g (246 mmol) de carbonato potásico en 80 ml de DMF.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (de 99/1 a 90/10):
Rendimiento 30 g (86%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo 21d.
Tamaño del lote: 33 g (76,4 mmol) de
2-{4-[4-(9H-fluoroen-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 7,4 ml (153 mmol) de hidrazina hidrato en etanol.
El compuesto bruto acumulado se procesa de nuevo
sin purificación adicional: Rendimiento 11,5 g (46%).
Se disuelven 48 g (210 mmol) de
5-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]diciclo-hepteno
en 500 ml de dioxano y después de la adición de 45 g (522 mmol) de
piperazina, la mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas con
agitación. Después de la refrigeración, ésta se concentra al vacío y
el resto se distribuye entre 500 ml de cloroformo y 300 ml de agua.
La fase acuosa se lava de nuevo tres veces con 200 ml cada una de
cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
sódico y el disolvente se retira al vacío. El resto se purifica
cromatográficamente sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH
(de 98/2 a 90/10): Rendimiento 34,5 g (58%).
La reacción de la piperazina con la ftalimida se
realiza de forma análoga al Ejemplo G) a).
Tamaño del lote: 34,5 g (124 mmol) de
1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazina,
35 g (124 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y
3,7 g (24,8 mmol) de yoduro sódico en 80 ml de DMF.
La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2): Rendimiento
55,3 g (93%).
La reacción de la ftalimida en la amina se
realiza de forma análoga al Ejemplo B) d).
Tamaño del lote: 30 g (62,5 mmol) de
2-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 6,2 ml (125 mmol) de hidrazina hidrato en 250 ml de etanol.
El compuesto bruto acumulado se procesa además
sin purificación adicional: Rendimiento 12,8 g (58%).
Los ingredientes activos de acuerdo con la
invención pueden procesarse individualmente en los medicamentos
deseados en forma de sus sales de adición de ácidos, hidratos o
solvatos individualmente o en combinación entre sí, opcionalmente
con la adición de otros ingredientes activos. En el caso de la
combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención con
otros productos medicinales, éstos también pueden presentarse
opcionalmente de forma separada entre sí en el envase medicinal, por
ejemplo en forma de comprimidos con viales, dependiendo de los
requisitos.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende uno o
más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 opcionalmente junto con (a)
vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s), (a)
adyuvante(s) toxicológicamente seguros, y/o en combinación
con otros ingredientes activos. Las realizaciones preferidas de la
composición farmacéutica se describen en las reivindicaciones 10 a
14.
Además, la invención se refiere a un compuesto o
a una mezcla de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) para uso en
un procedimiento terapéutico en el que el uso terapéutico se realiza
con respecto a una o más indicaciones médicas con tumores o para
inmunosupresión, opcionalmente en combinación con otros compuestos
farmacéuticos adecuados para las indicaciones descritas.
Otro aspecto de la invención es el uso de acuerdo
con la reivindicación 15 de uno o más compuestos de acuerdo con la
fórmula (I) para la fabricación de una composición farmacéutica para
el tratamiento del cáncer y/o del crecimiento celular anormal, y/o
la prevención de la proliferación y/o de la formación de metástasis,
en el cuerpo humano o animal, opcionalmente en combinación con otro
agente citostático o agente inmunosupresor. Otro aspecto de la
invención es el uso de acuerdo con la reivindicación 21 de uno o más
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para la fabricación de una
composición farmacéutica para la supresión de la reacción de rechazo
después de un transplante de órganos en el cuerpo humano o animal,
opcionalmente en combinación con otro agente citostático o agente
inmunosupresor y/o de otras composiciones farmacéuticas adecuadas
para estas indicaciones. Las realizaciones preferidas de estos usos
se describen en las reivindicaciones 16 a 20 y en las
reivindicaciones 22 a 26.
Además, el presente aspecto de la invención es el
uso de acuerdo con la reivindicación 27 de uno o más compuestos de
fórmula (I) para la fabricación de una composición farmacéutica para
la inmunosupresión en el cuerpo humano o animal, opcionalmente en
combinación con otro agente citostático o agente inmunosupresor y/o
otras composiciones farmacéuticas adecuadas para esta
indicación.
Las respectivas indicaciones tumorales adecuadas
se ilustran en la última sección de la descripción en el análisis de
los resultados de los ensayos farmacológicos.
Un procedimiento para la producción de
medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos de acuerdo con
la fórmula (I) que son adecuados para procesar los ingredientes
activos junto con los respectivos vehículos y adyuvantes
farmacéuticamente aceptables adecuados para las formas medicinales
finales también está dentro del alcance de la protección de acuerdo
con la invención.
Los procedimientos de producción de los
respectivos medicamentos adecuados así como una serie de ejemplos de
formas médicas se describen a continuación para comprender mejor la
invención.
La producción de medicamentos con una cantidad de
uno o más compuestos de acuerdo con la invención y/o su uso en la
aplicación de acuerdo con la invención se realiza de la manera
convencional por medio de procedimientos de tecnología farmacéutica
comunes. Para este fin, los ingredientes activos como tales o en
forma de sus sales se procesan junto con adyuvantes y vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados para las formas medicinales
adecuadas para las diversas indicaciones y tipos de aplicación. Por
lo tanto, los medicamentos pueden producirse de tal manera que se
obtenga la respectiva velocidad de liberación deseada, por ejemplo
un efecto de rápida liberación y/o sostenido o de depósito.
Las preparaciones para uso parenteral, al que
pertenecen las inyecciones e infusiones, están entre los
medicamentos más importantes empleados sistémicamente para el
tratamiento tumoral así como para otras indicaciones.
Preferiblemente, se administran inyecciones para
el tratamiento de tumores. Éstas se preparan en forma de viales o
también en forma de las denominadas preparaciones de inyección
preparadas para uso, por ejemplo en forma de jeringas preparadas
para uso o jeringas de un único uso además de la preparación de
frascos para múltiples síndromes. La administración de las
preparaciones de inyección puede realizarse en forma de aplicación
subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o
intracutánea (i.c.). Las respectivas formas de inyección adecuadas
pueden producirse especialmente en forma de soluciones,
suspensiones de cristal, sistemas nanoparticulares o de dispersión
coloidal, tales como, por ejemplo, hidrosoles.
Las formulaciones inyectables también pueden
producirse en forma de concentrados que pueden ajustarse con agentes
de dilución isotónicos acuosos para la dosificación deseada del
ingrediente activo. Además, también pueden producirse en forma de
polvos, tales como por ejemplo liofilizados, que después se
disuelven o dispersan preferiblemente inmediatamente antes de la
aplicación con diluyentes adecuados. Las infusiones también pueden
formularse en forma de soluciones isotónicas, emulsiones de grasas,
formulaciones de liposomas, microemulsiones y líquidos basados en
micelas mixtas, por ejemplo, basados en fosfolípidos. Como con las
preparaciones para inyección, las formulaciones para infusión
también pueden prepararse en forma de concentrados para diluir. Las
formulaciones inyectables también pueden aplicarse en forma de
infusiones continuas como en la terapia para pacientes
hospitalizados así como en la terapia para pacientes externos, por
ejemplo en forma de mini-bombas.
A las formas medicinales parenterales se les
puede añadir albúmina, expansores de plasma, compuestos
tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que influyen en el
pH, compuestos que forman complejos o compuestos poliméricos,
especialmente en forma de sustancias para influir en la adsorción de
los ingredientes activos en la proteína o polímeros o también con el
fin de disminuir la adsorción del ingrediente activo en materiales
tales como instrumentos para inyección o materiales de envasado, por
ejemplo plástico o vidrio.
Los ingredientes activos pueden unirse a
nanopartículas en las preparaciones para uso parenteral, por ejemplo
en partículas finamente dispersadas basadas en
poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos,
poliaminoácidos o polieteruretanos. Las formulaciones parenterales
también pueden modificarse constructivamente en forma de
preparaciones de depósito, por ejemplo en el principio de unidad
múltiple, donde los ingredientes activos se incorporan en una forma
suspendida distribuida y/o dispersada más finamente o en forma de
suspensiones cristalinas, o en el principio de dosis unitaria, donde
el ingrediente activo se incluye en una forma médica, por ejemplo,
un comprimido o una semilla que se implanta posteriormente.
Normalmente, estos implantes o medicamentos de depósito en formas
médicas de unidad unitaria y de unidad múltiple constan de los
denominados polímeros biodegradables, tales como, por ejemplo,
polieteruretanos de ácido láctico y glicólico, polieteruretanos,
poliaminoácidos, poli(met)acrilatos o
polisacáridos.
El agua esterilizada, sustancias que influyen el
valor del pH, tales como por ejemplo ácidos o bases orgánicas e
inorgánicas así como sus sales, sustancias tamponantes para ajustar
el valor del pH, agentes para la isotonicidad, tales como por
ejemplo cloruro sódico, carbonato monosódico, glucosa y fructosa,
tensioactivos y/o sustancias tensioactivas y emulsionantes, tales
como por ejemplo, ésteres de ácidos grasos parciales de
polioxietilensorbitano (Tween®) o por ejemplo ésteres de ácidos
grasos de polioxietileno (Cremophor®), aceites grasos tales como por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja y aceite de
ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como por ejemplo
oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (Miglyol®)
así como adyuvantes poliméricos tales como por ejemplo gelatina,
dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos de disolventes orgánicos
que aumentan la solubilidad, tales como por ejemplo propilenglicol,
etanol, N,N-dimetilacetamida, propilenglicol
o compuestos que forman complejos tales como por ejemplo citratos y
urea, conservantes, tales como por ejemplo benzoato de
hidroxipropilo y benzoato de hidroximetilo, alcohol bencílico,
anti-oxidantes, tales como por ejemplo sulfito
sódico y estabilizantes, tales como por ejemplo EDTA, son adecuados
como adyuvantes y vehículos en la producción de preparaciones para
uso parenteral.
En las suspensiones, se produce la adición de
agentes espesantes para prevenir la sedimentación de los
ingredientes activos de los tensioactivos y peptizadores, para
asegurar la capacidad de agitar el sedimento, o de producir
formadores de complejos, tales como EDTA. Esto también puede
realizarse con los diversos complejos de agentes poliméricos, por
ejemplo con polietilenglicoles, poliestirol, carboximetilcelulosa,
Pluronics® o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitano.
El ingrediente activo también puede incorporarse en formulaciones
líquidas en forma de compuestos de inclusión, por ejemplo con
ciclodextrinas. Como otros adyuvantes, también son adecuados agentes
de dispersión. Para la producción de lipofilizados, también se usan
aglutinantes, tales como por ejemplo manitol, dextrano, sacarosa,
albúmina humana, lactosa, PVP o variedades de gelatina.
Como los ingredientes activos no se incorporan en
formulaciones medicinales líquidas en forma de una base, se usan en
forma de sus sales de adición de ácidos, hidratos o solvatos en las
preparaciones para uso parenteral.
Otra forma de aplicación sistémica de importancia
es la administración peroral en forma de comprimidos, cápsulas de
gelatina duras o blandas, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos,
microcápsulas, compresiones oblongas, gránulos, comprimidos
masticables, grageas, gomas o sobres. Estas formas de administración
peroral sólidas también pueden prepararse en forma de sistemas de
depósito y/o de acción sostenida. Entre estos están los medicamentos
con una cantidad de uno o más ingredientes activos micronizados,
formas de difusión o erosión basadas en matrices, por ejemplo usando
grasas, compuestos de tipo cera y/o poliméricos, o los denominados
sistemas de depósito. Como agente retardante y/o agente para la
liberación controlada, son adecuadas las sustancias que forman una
película o matriz, tales como por ejemplo etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de
poli(met)acrilato (por ejemplo Budragit®), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa en soluciones orgánicas así como en
forma de dispersiones acuosas. A este respecto, también se
mencionarán las denominadas preparaciones
bio-adhesivas en las que el aumento del tiempo de
retención en el cuerpo se consigue por un contacto intenso con las
membranas de la mucosa del cuerpo. Un ejemplo de un polímero
bio-adhesivo es el grupo de Carbómeros®.
Para la aplicación sublingual, son especialmente
adecuadas las compresiones, tales como por ejemplo comprimidos no
disgregantes en forma oblonga de un tamaño adecuado con una
liberación lenta del ingrediente activo. Para los propósitos de una
liberación dirigida de los ingredientes activos en las diversas
secciones del tracto gastrointestinal, pueden emplearse mezclas de
gránulos que se liberan en diversos sitios, por ejemplo mezclas de
gránulos solubles en el fluido gástrico y solubles en el intestino
delgado y/o resistentes al fluido gástrico y solubles en el
intestino grueso. También puede concebirse el mismo fin de
liberación en diversas secciones del tracto gastrointestinal
mediante comprimidos laminados producidos adecuadamente con un
núcleo, por lo que el recubrimiento del agente se libera
rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera
lentamente en el medio del intestino delgado. El fin de liberación
controlada en diversas secciones del tracto gastrointestinal
también puede alcanzarse con comprimidos multicapa. Las mezclas de
gránulos con agente liberado diferencialmente pueden rellenarse en
cápsulas de gelatina duras.
Los agentes anti-pegado y
lubricantes y de separación, agentes de dispersión tales como
dióxido de silicona dispersado a la llama, disgregantes, tales como
diversos tipos de almidón, PVC, ésteres de celulosa en forma de
agentes de granulación o retardantes, tales como por ejemplo
compuestos de tipo cera y/o poliméricos sobre la base de Eudragit®,
celulosa o Cremophor® se usan como otros adyuvantes para la
producción de compresiones, por ejemplo comprimidos o cápsulas de
gelatina duras y blandas así como comprimidos recubiertos y
gránulos.
También se usan anti-oxidantes,
agentes edulcorantes, tales como por ejemplo sacarosa, xilito o
manitol, aromas enmascarantes, agentes aromáticos, conservantes,
colorantes, sustancias tamponantes, agentes de compresión directa,
tales como por ejemplo celulosa microcristalina, almidón e
hidrolizados de almidón (por ejemplo Celutab®), lactosa,
polietilenglicoles, polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico,
lubricantes, cargas, tales como lactosa o almidón, agentes
aglutinantes en forma de lactosa, variedades de almidón, tales como
por ejemplo almidón de trigo o maíz y/o arroz, derivados de
celulosa, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice,
polvo de talco, estearatos, tales como por ejemplo estearato de
magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, talco, talco
siliconizado, ácido esteárico, alcohol de acetilo o grasas
hidratadas, etc.
A este respecto, también se mencionan sistemas
terapéuticos orales construidos especialmente sobre principios
osmóticos, tales como por ejemplo GIT (sistema terapéutico
gastrointestinal) u OROS (sistema osmótico oral).
Los comprimidos efervescentes o tabsolute que
representan las formas medicinales instantáneas inmediatamente
aceptables que se disuelven o suspenden rápidamente en agua están
entre los compuestos de compresión que pueden administrarse por vía
peroral.
Entre las formas que pueden administrarse por vía
peroral también están las soluciones, por ejemplo gotas, zumos y
suspensiones, que pueden producirse de acuerdo con el procedimiento
dado anteriormente, y pueden contener también conservantes para
aumentar la estabilidad y opcionalmente compuestos aromáticos por
razones de facilidad de ingestión, y colorantes para la mejor
diferenciación así como antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes
tales como azúcar o agentes edulcorantes artificiales. Esto también
se cumple para zumos espesos que se formulan con el agua antes de la
ingestión. Las resinas de intercambio iónico en combinación con uno
o más ingredientes activos también se mencionarán para la producción
de formas líquidas inyectables.
Una forma de liberación especial consiste en la
preparación de las denominadas formas medicinales de flotación, por
ejemplo basadas en comprimidos o gránulos que desarrollan gas
después del contacto con los fluidos corporales y por lo tanto
flotan sobre la superficie del fluido gástrico. Además, también
pueden formularse los denominados sistemas de liberación
electrónicamente controlada mediante los que la liberación del
ingrediente activo puede ajustarse selectivamente a las necesidades
individuales.
Un grupo más de administración sistémica y
también opcionalmente formas medicinales tópicamente eficaces se
representan por los medicamentos aplicables por vía rectal. Entre
éstos están los supositorios y las formulaciones de enema. Las
formulaciones de enema pueden prepararse basándose en comprimidos
con disolventes acuosos para producir esta forma de administración.
Las cápsulas rectales también pueden estar disponibles en una forma
basada en gelatina u otros vehículos.
\newpage
Las grasas endurecidas, tales como por ejemplo
Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, grasa de coco, masas de
glicerol-gelatina, geles de jabón de glicerol y
polietilenglicoles son adecuadas como bases de supositorios.
Para la aplicación a largo plazo con una
liberación del ingrediente activo sistemático de hasta varias
semanas, son adecuados los implantes comprimidos que se formulan
preferiblemente en función de los denominados polímeros
biodegradables.
Como otro grupo importante de medicamentos
sistémicamente activos, también se enfatizarán sistemas
transdérmicos que se distinguen por sí mismos, como con las formas
rectales mencionadas anteriormente, porque evitan el sistema de
circulación hepático y/o el metabolismo hepático. Estos yesos pueden
prepararse especialmente en forma de sistemas transdérmicos que
pueden liberar el ingrediente activo de manera controlada durante
períodos de tiempo más largos o más cortos en función de las
diferentes caspas y/o mezclas de adyuvantes y vehículos adecuados.
Aparte de los adyuvantes y vehículos adecuados tales como
disolventes y componentes poliméricos, también son adecuados por
ejemplo los basados en Eudragit®, sustancias que aumentan la
infiltración de membrana y/o promotores de la permeación, tales como
por ejemplo ácido oleico, Azone®, derivados de ácido adipínico,
etanol, urea, propilenglicol en la producción de sistemas
transdérmicos de este tipo para el propósito de una penetración
mejorada y/o acelerada.
Como medicamentos para la administración por vía
tópica, local o regional, los siguientes son adecuados como
formulaciones especiales: emulsiones aplicables por vía vaginal o
genital, cremas, comprimidos en espuma, implantes de depósito,
soluciones de instilación por administración ovular o transuretral.
Para la aplicación oftalmológica, son adecuadas pomadas oculares
altamente estériles, soluciones y/o gotas o cremas y emulsiones.
De la misma manera, pueden diseñarse para
aplicación al oído gotas, pomadas o cremas otológicas
correspondientes. Para ambas aplicaciones mencionadas anteriormente,
también es posible la administración de formulaciones
semi-sólidas, tales como por ejemplo geles basados
en Carbopols® u otros compuestos poliméricos tales como por ejemplo
polivinilpirrolidona y derivados de celulosa.
Para la aplicación convencional en la piel o
también en la membrana de la mucosa, pueden nombrarse emulsiones
normales, geles, pomadas, cremas o sistemas de emulsión de fase
mixta y/o anfífila (fase mixta de
aceite/agua-agua/aceite) así como liposomas y
transfersomas. Son adecuados como adyuvantes y/o vehículos alginato
sódico como aditivo de gel para la producción de una fundación
adecuada o derivados de celulosa, tales como por ejemplo goma guar o
de xantano, aditivos de gel inorgánicos tales como por ejemplo
hidróxidos de aluminio o bentonitas (denominado aditivo de gel
tixotrópico), derivados de ácido poliacrílico, tales como por
ejemplo Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o
carboximetilcelulosa. Además, son adecuados los compuestos
anfífilos de bajo o alto peso molecular así como los fosfolípidos.
Los geles pueden estar presentes en forma de hidrogeles basados en
agua o en forma de organogeles hidrófobos, por ejemplo basados en
mezclas de hidrocarburos de parafina de bajo o alto peso molecular y
vaselina.
Pueden emplearse tensioactivos aniónicos,
catiónicos o neutros como emulsionantes, por ejemplo jabones
alcalizados, jabones de metilo, jabones de amina, compuestos
sulfonados, jabones catiónicos, alcoholes muy grasos, ésteres de
ácidos grasos parciales de sorbitano y polioxietilensorbitano, por
ejemplo tipos de lanette, cera de lana, lanolina u otros productos
sintéticos para la producción de emulsiones de aceite/agua y/o de
agua/aceite.
Pueden formularse organogeles hidrófilos, por
ejemplo, en base a polietilenglicoles de alto peso molecular. Estas
formas de tipo gel son lavables. La vaselina, ceras naturales o
sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos
grasos, por ejemplo en forma de mono-, di- o
triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegetales, aceite de
ricino endurecido o aceite de coco, grasa de cerdo, grasas
sintéticas, por ejemplo basadas en ácido acrílico, caprínico,
láurico y esteárico, tales como por ejemplo Softisan® o mezclas de
triglicéridos tales como Miglyol®, se emplean como lípidos en forma
de componentes de grasa y/o aceite y/o de tipo cera para la
producción de pomadas, cremas o emulsiones.
Los ácidos y bases osmóticamente activos, tales
como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido cítrico, solución de
hidróxido sódico, solución de hidróxido potásico, carbonato
monosódico, otros sistemas tamponantes, tales como por ejemplo
citrato, fosfato, tampón tris o trietanolamina se usan para ajustar
el valor del pH.
Para aumentar la estabilidad pueden añadirse
conservantes, por ejemplo benzoato de metilo o propilo (parabenos) o
ácido sórbico.
Las pastas, polvos o soluciones se mencionarán
como otras formas de aplicación por vía tópica. Normalmente las
pastas contienen agentes auxiliares lipófilos e hidrófilos con
cantidades muy elevadas de materia grasa como una base para dar
consistencia.
Los polvos o polvos aplicables por vía tópica
pueden contener por ejemplo variedades de almidón tales como almidón
de trigo o de arroz, dióxido de silicona dispersado a la llama o
sílice, que también sirve como diluyentes, para aumentar la fluidez
así como la lubricidad, así como para prevenir la formación de
aglomerados.
Las gotas nasales o pulverizadores nasales sirven
como formas de aplicación nasal. A este respecto, pueden usarse
nebulizadores o cremas o pomadas nasales.
Además, la formulaciones de pulverización nasal o
polvo seco así como aerosoles de dosificación controlada también son
adecuados para la administración sistémica de los ingredientes
activos.
Estos aerosoles a presión y/o de dosificación
controlada y las formulaciones de polvo seco pueden inhalarse y/o
insuflarse. Las formas de administración de este tipo también son
importantes sin duda alguna para la aplicación directa y regional en
el pulmón o bronquios y laringe. Por lo tanto, las composiciones de
polvo seco pueden formularse por ejemplo en forma de gránulos
blandos del ingrediente activo, en forma de una mezcla de
ingrediente-gránulo con vehículos adecuados, tales
como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Para la inhalación o
insuflación, son adecuados aplicadores comunes que son adecuados
para el tratamiento de la nariz, boca y/o faringe. Los ingredientes
activos también pueden aplicarse por medio de un dispositivo de
nebulización ultrasónica. Como gas propulsor para las formulaciones
de pulverización en aerosol y/o aerosoles de dosificación
controlada, son adecuados tetrafluoroetano o HFC 134a y/o
heptafluoropropano o HFC 227, donde pueden preferirse hidrocarburos
no fluorinados u otros propulsores que sean gaseosos a presión
normal y a temperatura ambiente, tales como por ejemplo propano,
butano o éter dimetílico. En lugar de aerosoles de dosificación
controlada, también pueden usarse sistemas de bombeo manual sin
propulsor.
Los aerosoles con gas propulsor también pueden
contener adecuadamente adyuvantes tensioactivos, tales como por
ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácido graso de
polioxietilen sorbitano, trioleato de sorbitano, lecitinas o
lecitina de soja.
Para la aplicación regional in situ, son
adecuadas soluciones para instilación, por ejemplo para
administración transuretral en los tumores de vejiga o tumores
genitales, o para profusión en los tumores hepáticos u otros
carcinomas de órganos.
Las formas medicinales adecuadas respectivas
pueden producirse de acuerdo con la prescripción y los
procedimientos basados en los fundamentos
farmacéuticos-físicos como se describen por ejemplo
en los siguientes manuales y se incluyen en el presente tema de la
invención con respecto a la producción de los respectivos
medicamentos adecuados:
Physical Pharmacy (A. N. Martin, J.
Swarbrick, A. Cammarata), 2ª Ed., Philadelphia
Pennsylvania, (1970), versión Alemana: Physikalische
Pharmazie, (1987), 3ª edición, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch
der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheira,
(1984), 5ª edición;
P. H. List, Arzneimformenlehre,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985),
4ª edición;
H. Sucker, P. Fuchs, P.
Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart - Nueva York, (1991), 2ª
edición;
A. T. Florence, D. Attwood,
Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd.,
Hong Kong, (1981);
L. A. Trissel, Handbook on Injectable
Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8ª
edición;
Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic
Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basel,
(1987);
K. E. Avis, L. Lachmann, H. A.
Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, volumen 2, Marcel Dekker Inc., Nueva
York-Basel, (1986);
B. W. Müller, Controlled Drug Delivery,
Paperback APV, volumen 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. acetic, P. C.
Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen and
Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
(1984);
H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B.
Schwartz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, Volumen 1,
Marcel Dekker Inc., Nueva York, 2ª Edición (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y.
Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, en
J. C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier
Amsterdam - Londres -
Nueva York - Tokio,
(1994);
J. T. Carstensen, Pharmaceutical
Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc..
Lancaster - Basel, (1993).
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 5,000 g |
| \hskip0.3cm fosfato sódico ácido | 5,000 g |
| \hskip0.3cm tartrato sódico | 12,000 g |
| \hskip0.3cm alcohol bencílico | 7,500 g |
| \hskip0.3cm agua para propósitos de inyección | hasta 1000,000 ml |
La solución se produce de acuerdo con el
procedimiento convencional, se esteriliza y se carga en viales de 10
ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto de acuerdo con la
invención.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 1,000 g |
| \hskip0.3cm ácido clorhídrico, diluido | 5,000 g |
| \hskip0.3cm cloruro sódico | 6,000 g |
| \hskip0.3cm agua para propósitos de inyección | hasta 1000,000 ml |
La solución se produce de acuerdo con un
procedimiento convencional por agitación; la forma medicinal se
ajusta hasta un valor de pH adecuado mediante la adición de ácido y
posteriormente se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un
vial contiene 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
| \hskip0.3cm lecitina de soja | 20,000 g |
| \hskip0.3cm triglicéridos saturados | 100,000 g |
| \hskip0.3cm hidróxido sódico | 7,650 g |
| \hskip0.3cm agua para propósitos de inyección | hasta 1000,000 ml |
El/los ingrediente(s) activo(s)
usado(s) de acuerdo con la invención se dispersa(n) en
los triglicéridos saturados. Después, se añade la lecitina de soja
con agitación; y después de esto, se añade la solución acuosa de
hidróxido sódico con posterior homogeneización. La dispersión se
esteriliza y se carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del
compuesto de acuerdo con la invención.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
| \hskip0.3cm polímero de ácido poliláctico/ácido poliglicólico | 70,000 g |
| \hskip0.3cm polivinilpirrolidona | 0,200 g |
| \hskip0.3cm gelatina | 2,000 g |
| \hskip0.3cm lecitina de soja | 2,000 g |
| \hskip0.3cm solución isotónica de cloruro sódico | hasta 1000,000 ml |
Primero, se incorpora el ingrediente activo en el
polímero biodegradable que comprende ácido poliláctico y ácido
poliglicólico mediante un procedimiento adecuado (secado por
pulverización, evaporación del disolvente o separación de fase) y
posteriormente se somete a un procedimiento de esterilización. Las
partículas se introducen en una jeringa ya preparada de 2 cámaras en
la que se carga la solución adyuvante, que también se produce de
manera estéril. Las micropartículas biodegradables se mezclan con el
agente de dispersión poco antes de la aplicación y se dispersan. Una
jeringa ya preparada contiene 200 mg del compuesto activo de acuerdo
con la invención.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 25,000 g |
| \hskip0.3cm lecitina de soja | 25,000 g |
| \hskip0.3cm aceite de cacahuete | 400,000 g |
| \hskip0.3cm alcohol bencílico | 50,000 g |
| \hskip0.3cm Miglyole® | hasta 1000,000 g |
El ingrediente activo se dispersa junto con la
lecitina de soja y el aceite de cacahuete. El alcohol bencílico se
disuelve en el Miglyole® y se añade a la dispersión. Toda la
dispersión se esteriliza y posteriormente se carga en viales con un
contenido de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de ingrediente activo.
La solución indicada en el ejemplo b) también
puede usarse por ejemplo para la perfusión del hígado.
De acuerdo con lo que se necesite, en lugar de
ampollas con solución para inyección, también pueden estar
disponibles recipientes (viales) de perforación, que también pueden
conservarse opcionalmente, y soluciones de infusión con una cantidad
de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención, de
manera convencional bajo la adición de sustancias tamponantes para
ajustar el valor del pH fisiológico y/o la isotonicidad y/o un valor
de pH adecuado lo mejor posible para la forma medicinal (euhidria)
y opcionalmente otros nutrientes, vitaminas, aminoácidos,
estabilizantes requeridos y otros adyuvantes necesarios requeridos,
posiblemente en combinación con otros agentes medicinales adecuados
para las indicaciones mencionadas.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
| \hskip0.3cm lactosa | 5,200 g |
| \hskip0.3cm almidón, soluble | 1,800 g |
| \hskip0.3cm hidroxipropilmetilcelulosa | 900 g |
| \hskip0.3cm estearato de magnesio | 100 g |
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y
se compactan de manera convencional, donde se establece un peso del
comprimido de 180 mg. Cada comprimido contiene 100 mg de ingrediente
activo. Si se desea, los comprimidos obtenidos de esta manera se
recubren, se les proporciona un recubrimiento de película y/o se
recubren entéricamente.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
| \hskip0.3cm dióxido de silicona dispersado a la llama | 500 g |
| \hskip0.3cm almidón de maíz | 2,250 g |
| \hskip0.3cm ácido esteárico | 350 g |
| \hskip0.3cm etanol | 3,0 l |
| \hskip0.3cm gelatina | 900 g |
| \hskip0.3cm agua purificada | 10,0 l |
| \hskip0.3cm talco | 300 g |
| \hskip0.3cm estearato de magnesio | 180 g |
De estos componentes se produce un granulado que
se comprime en los núcleos de comprimido recubierto deseados. Cada
núcleo contiene 50 mg de ingrediente activo. El núcleo puede
procesarse además de manera convencional para dar comprimidos
recubiertos. Si se desea, puede aplicarse de una manera conocida un
recubrimiento de película retardante o resistente al fluido
gástrico.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,050 g | |
| \hskip0.3cm glicerina | 0,500 g | |
| \hskip0.3cm sorbito, solución al 70% | 0,500 g | |
| \hskip0.3cm sacarinato sódico | 0,010 g | |
| \hskip0.3cm p-hidroxibenzoato de metilo | 0,040 g | |
| \hskip0.3cm agente aromático | c.s. | |
| \hskip0.3cm agua estéril | c.s. | hasta 5 ml |
Los componentes mencionados anteriormente se
mezclan de manera convencional hasta una suspensión y se cargan en
un vial adecuado que tiene un contenido de 5 ml.
\newpage
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,030 g | |
| \hskip0.3cm lactosa | 0,100 g | |
| \hskip0.3cm ácido esteárico | 0,004 g | |
| \hskip0.3cm talco puro | 0,015 g | |
| \hskip0.3cm edulcorante | c.s. | |
| \hskip0.3cm agente aromático | c.s. | |
| \hskip0.3cm almidón de arroz | c.s. | hasta 0,500 g |
El ingrediente activo se comprime junto con los
adyuvantes a alta presión hasta obtener comprimidos sublinguales,
favorablemente en forma oblonga.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,050 g | |
| \hskip0.3cm mezcla de glicéridos de ácido graso (Miglyole®) | c.s. | hasta 0,500 g |
El ingrediente activo se combina junto con la
mezcla de vehículo fluido y se mezcla con otros adyuvantes adecuados
para la encapsulación y se carga en cápsulas de gelatina blandas que
se cierran herméticamente.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,150 g |
| \hskip0.3cm celulosa microcristalina | 0,100 g |
| \hskip0.3cm hidroxipropilmetilcelulosa | 0,030 g |
| \hskip0.3cm manitol | 0,100 g |
| \hskip0.3cm etilcelulosa | 0,050 g |
| \hskip0.3cm citrato de trietilo | 0,010 g |
El ingrediente activo se mezcla junto con los
adyuvantes, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y
manitol, se humedece con el líquido de granulación y se forma en
gránulos. Esto se recubre posteriormente con una solución de
etilcelulosa y citrato de trietilo en disolventes orgánicos en un
aparato de lecho fluidizado. Una cápsula de gelatina dura contiene
150 mg de ingrediente activo.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,500 g | |
| \hskip0.3cm anhídrido de Eucerinum® | 60,000 g | |
| \hskip0.3cm cera microcristalina | 15,000 g | |
| \hskip0.3cm aceite de vaselina | c.s. | hasta 100,000 g |
Los adyuvantes mencionados anteriormente se
funden y se procesan además junto con el ingrediente activo hasta
una pomada de manera convencional.
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
| \hskip0.3cm propilenglicol | 50,000 g |
| \hskip0.3cm parafina, líquida | 100,000 g |
| \hskip0.3cm cera de parafina | 100,000 g |
| \hskip0.3cm Vaselina | hasta 1000,000 ml |
El/los ingrediente(s) activos
usado(s) de acuerdo con la invención se disuelve(n) en
propilenglicol a aprox. 60ºC. Al mismo tiempo, los componentes
lipófilos se funden a 60-70ºC y después se combinan
con la solución del ingrediente activo. La pomada se emulsiona
primero a 60-70ºC y después se enfría a
35-40ºC con emulsificación constante y después se
carga en tubos de 10 g. Un tubo contiene 100 mg del compuesto de
acuerdo con la invención.
Otro tema objeto es una formulación farmacéutica
que se caracteriza porque contiene un ingrediente o ingredientes
activos usados de acuerdo con la invención en forma de una base o
una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con vehículos y/o
diluyentes convencionales para esto y adecuados para la
administración por inhalación.
Con respecto a la producción de medicamentos, son
sales fisiológicamente aceptables particularmente adecuadas de los
ingredientes activos, como ya se ha ilustrado en la sección de
síntesis, sales de adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos
u orgánicos tales como por ejemplo y especialmente clorhidrato,
bromhidrato, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato,
benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- ó
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-tosilato, metanosulfonato, ascorbato,
salicilato, acetato, formiato, succinato, lactato, glutarato,
gluconato o tricarbalilato.
La administración de el/los ingrediente(s)
activo(s) usado(s) de la invención por medio de
inhalación se produce de acuerdo con la invención por vías
convencionales habituales para las administraciones de esta forma,
por ejemplo en forma de un aerosol de dosificación controlada
disponible en el mercado o junto con un espaciador. En los aerosoles
de dosificación controlada, se libera un valor de medición con la
ayuda del cual se administra una cantidad dosificada de la
composición. Para la pulverización, las presentes composiciones
pueden formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones
acuosas y pueden administrarse por medio de un atomizador. Las
formulaciones de pulverizador en aerosol en las que el ingrediente
activo se suspende con uno o dos estabilizantes en un propulsor
como vehículo y/o diluyente, por ejemplo tetrafluoroetano o HFC
134a y/o heptafluoropropano o HFC 227 pueden usarse de igual forma,
por lo cual sin embargo, pueden preferirse hidrocarburos no
fluorinados u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y
a temperatura ambiente, tales como propano, butano o éter
dimetílico. Por lo tanto, también pueden usarse sistemas de bombeo
manuales sin propulsor o sistemas de polvo seco como se describe más
adelante.
Adecuadamente, los aerosoles con propulsor
también pueden contener adyuvantes tensioactivos, tales como por
ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácido graso de
polioxietilensorbitano, trioleato de sorbitano, lecitinas y ácido
oleico.
Para la administración por medio de inhalación
y/o insuflación, los medicamentos con una cantidad de compuestos de
acuerdo con la invención también pueden formularse en forma de
composiciones de polvo seco, por ejemplo en forma de gránulos
blandos de ingrediente activo o en forma de una mezcla de
ingrediente activo-polvo con un vehículo adecuado,
tal como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Las composiciones en polvo
pueden formularse y administrarse en forma de dosis únicas o en
forma de dosis múltiples.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
administran preferiblemente por medio de un aerosol de dosificación
controlada o en forma de una formulación de dosificación en polvo
seco, donde esta última contiene preferiblemente glucosa y/o lactosa
en forma de una sustancia vehículo.
Como aplicadores para la inhalación de las
formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más del(de
los) ingrediente(s) activo(s) usado(s) de
acuerdo con la invención, generalmente son adecuados todos los
aplicadores que son adecuados para los aerosoles de dosificación
controlada y/o una formulación para dosificación de polvo seco,
tales como por ejemplo los aplicadores convencionales para la nariz,
boca y/o faringe, o también dispositivos que se basan en un gas
propulsor para la liberación de una pulverización (en forma de
aerosol de dosificación controlada o formulación de dosificación en
polvo seco) ya que también se usan para inhalaciones en la nariz,
boca y/o
faringe.
faringe.
Otra realización también puede consistir en una
solución acuosa del/de los ingrediente(s) activo(s)
usado(s) de acuerdo con la invención, que también contiene
opcionalmente otros ingredientes activos y/o aditivos, que se
aplican por medio de un atomizador de ultrasonidos.
| \hskip0.3cm | Dosis deseada por pulverización | % por aerosol en peso |
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de | 0,500 mg | 0,66 |
| \hskip0.3cm acuerdo con la invención | ||
| \hskip0.3cm estabilizador | 0,075 mg | 0,10 |
| \hskip0.3cm HFC 134a | 75,500 mg | 99,24 |
| \hskip0.3cm | Dosis deseada por pulverización | % por aerosol en peso |
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de | 0,250 mg | 0,32 |
| \hskip0.3cm acuerdo con la invención | ||
| \hskip0.3cm estabilizador | 0,038 mg | 0,05 |
| \hskip0.3cm HFC 227 | 79,180 mg | 99,63 |
En los ejemplos a) y b) el ingrediente activo
micronizado, después de una dispersión previa en una pequeña
cantidad del estabilizador, se pone en un recipiente de suspensión
en el que se encuentra la cantidad de carga de la solución de gas
propulsor. La suspensión correspondiente se dispersa por medio de un
sistema de agitación adecuado (por ejemplo, un mezclador de alta
resolución o mezclador de ultrasonidos) hasta que se obtiene una
dispersión ultrafina. Después, la suspensión se mantiene
continuamente en flujo en un aparato de carga adecuado para los
propulsores fríos o cargas a presión.
Como alternativa, la suspensión también puede
producirse en una solución de estabilizador enfriada adecuada en HFC
134a/227.
Los ejemplo c) a d) describen la composición y
producción de formulaciones de dosificación en polvo seco.
| mg/dosis | |
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,500 mg |
| mg/dosis | |
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,500 mg |
| \hskip0.3cm lactosa Ph. Eur. | hasta 2,5 mg o |
| hasta 5,0 mg |
| mg/dosis | |
| \hskip0.3cm ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,250 mg |
| \hskip0.3cm lactosa Ph. Eur. | hasta 2,5 mg o |
| hasta 5,0 mg |
En el ejemplo c) el ingrediente activo se formula
después de la micronización por la adición de vapor en forma de
gránulos con un MMAD entre 0,1 y 0,3 mm de diámetro y se usa en un
aplicador de polvo multi-dosis.
En los ejemplos d) y e) el ingrediente activo se
microniza, tras lo cual el material de carga se mezcla con la
lactosa en las cantidades dadas, y posteriormente se carga en un
inhalador de polvo multi-dosis.
En todos los ejemplos que se han mostrado
anteriormente, puede estar presente, aunque no se prefiere la base
en cada caso, el ingrediente activo o el agente medicinal en forma
de la sal farmacéuticamente aceptable adecuada respectiva y/o de
sales de adición de ácidos.
La actividad inhibidora del crecimiento tumoral
de las sustancias se determinó en células tumorales humanas en
sistemas de ensayo in vitro convencionales. En los ensayos de
selección, las sustancias dieron valores de CI_{50} en un
intervalo de concentración de 0,1 nM a 10 \muM.
Las células HepG2 obtenidas de un carcinoma de
hígado humano se cultivaron en placas a una densidad de 20.000
células/ml en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se
produjo en medio nutriente Richters IMEM-ZO con
suero de ternero fetal al 5% (FCS) en un incubador de cultivo de
tejidos con una mezcla de gas de CO_{2} al 5% y aire al 95% a una
temperatura de 37ºC. Un día después de cultivar en placas, el medio
de cultivo se aspiró dejando las células y se reemplazó por medio
reciente que contenía las concentraciones respectivas de las
sustancias de ensayo. Para las concentraciones individuales y los
controles sin las sustancias de ensayo, se realizaron tres lotes
para cada uno.
Tres días después de comenzar el tratamiento, el
medio se volvió a renovar con los compuestos de ensayo. Después de
seis días de incubación de la sustancia, el ensayo se finalizó y la
cantidad proteica en los pocillos individuales se determinó con el
procedimiento de sulforhodamina-B (de acuerdo con
P. Skehan y col.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82:
1107-1112, 1990). Los valores del CI_{50}
(definidos como la concentración en la que el crecimiento celular se
inhibió en un 50%) se tomaron de las curvas de
dosis-respuesta y se dieron como una medición
comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
En la siguiente tabla se representan los
resultados obtenidos:
| Sustancia de ensayo Nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
| 29 | 0,6 |
| 31 | 0,8 |
| 32 | 0,5 |
| 37 | 0,5 |
| 47 | 1 |
| 158 | 0,2 |
| 208 | 0,3 |
| 227 | 0,6 |
Las células A549 obtenidas del carcinoma pulmonar
humano se cultivaron en placas a una densidad de 20.000 células/ml
en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se produjo en medio
nutriente Richters IMEM-ZO con suero de ternero
fetal al 5% (FCS) en un incubador de cultivo de tejidos con una
mezcla de gas de CO_{2} al 5% y aire al 95% a una temperatura de
97ºC. Un día después del cultivo en placas, el medio de cultivo se
aspiró dejando las células y se reemplazó por medio de cultivo que
contenía las concentraciones respectivas de las sustancias de
ensayo. Para las concentraciones individuales y los controles sin
las sustancias de ensayo, se realizaron 3 lotes para cada uno. Tres
días después del comienzo del tratamiento, el medio se volvió a
renovar con los compuestos de ensayo.
Después de cuatro días de la incubación de la
sustancia, el ensayo se finalizó y la cantidad proteica en los
pocillos individuales se determinó con el procedimiento de
sulforhodamina-B (de acuerdo con P. Skehan y col.:
New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82:
1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50}
(definidos como la concentración en la que el crecimiento celular
se inhibió en un 50%) se tomaron de las curvas de
dosis-respuesta y se dieron como una medición
comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
| Sustancia de ensayo Nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
| 32 | 0,5 |
| 60 | 2 |
| 87 | 0,5 |
| 94 | 2 |
| 101 | 0,4 |
| 138 | 4 |
| 215 | 5 |
| 234 | 0,1 |
Las células HT-29 obtenidas de un
carcinoma de colon humano se cultivaron en placas a una densidad de
20.000 células/ml en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo
se produjo en medio nutriente Richters IMEM-ZO con
suero de ternero fetal al 5% (FCS) en un incubador de cultivo de
tejidos con una mezcla de gas de CO_{2} al 5% y aire al 95% a una
temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo por placas, el medio
de cultivo se aspiró dejando las células y se reemplazó por medio
reciente que contenía las concentraciones respectivas de las
sustancias de ensayo. Para las concentraciones individuales y los
controles sin las sustancias de ensayo, se realizaron 3 lotes para
cada uno. Tres días después del comienzo del tratamiento, el medio
se volvió a renovar con los compuestos de ensayo. Después de cuatro
días de la incubación de la sustancia, el ensayo se finalizó y la
cantidad proteica en los pocillos individuales se determinó con el
procedimiento de sulforhodamina-B (de acuerdo con P.
Skehan y col.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst.
82: 1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50}
(definidos como la concentración en la que el crecimiento celular
se inhibió en un 50%) se tomaron de las curvas de
dosis-respuesta y se dieron como una medición
comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
| Sustancia de ensayo Nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
| 30 | 0.7 |
| 35 | 3 |
| 38 | 0.4 |
| 97 | 0.1 |
| 119 | 0.2 |
Las células THP-1 obtenidas de
una leucemia monocítica humana se cultivaron en placas a una
densidad de 20.000 células/ml en placas de plástico de 96 pocillos.
El cultivo se produjo en medio nutriente RPMI 1640 con suero de
ternero fetal al 10% (FCS) en un incubador de cultivo de tejidos con
una mezcla de gas de CO_{2} al 5% y aire al 95% a una temperatura
de 37ºC. Para las concentraciones individuales y los controles sin
las sustancias de ensayo, así como para el blanco con medio
nutriente pero sin células, se realizaron tres lotes para cada uno.
Cuatro días después de la incubación de la sustancia, se pipetearon
respetuosamente 20 \mul de reactivo WST-1
(Boehringer Mannheim) en cada pocillo individual. Después de un
período de incubación de 30 a 60 minutos en el incubador de cultivo
de tejidos a 37ºC y a CO_{2} al 5%, la extinción de la luz se
midió en un lector ELISA a una longitud de onda de 450 nm. Cada uno
de los blancos se restaron de los valores medidos típicos. Los
valores de CI_{50} (definidos como la concentración en la que el
crecimiento celular se inhibió en un 50%) se tomaron de las curvas
de dosis-respuesta y se dieron como una medición
comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
| Sustancia de ensayo Nº | Valor de CI_{50} [\muM] |
| 68 | 0,01 |
| 87 | 0,02 |
| 101 | 0,3 |
| 119 | 0,02 |
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
permiten un uso terapéutico en enfermedades malignas de seres
humanos y animales a lo largo de su inhibición excelente del
crecimiento de células tumorales. La actividad
anti-neoplásica de las sustancias descritas pueden
usarse para el tratamiento profiláctico, auxiliar, paliativo y
curativo de tumores sólidos, enfermedades leucémicas y linfomas,
así como para disminuir o prevenir la formación de metástasis en
seres humanos y animales. El uso terapéutico es posible en las
siguientes enfermedades: tumores ginecológicos, carcinomas de
ovarios, tumores testiculares, carcinomas de próstata, cáncer de
piel, cáncer de riñón, tumores de vejiga, carcinomas esofágicos,
cáncer de estómago, carcinomas rectales, carcinomas de páncreas,
cáncer de tiroides, tumores de glándulas suprarrenales, leucemia y
linfomas, enfermedad de Hodgkin, enfermedades tumorales del SNC,
sarcomas del tejido blando, sarcomas óseos, mesoteliomas benignos y
malignos, aunque específicamente cáncer de intestino, cáncer de
hígado, cáncer de mama, carcinoma bronquial y pulmonar, melanomas,
leucemias agudas y crónicas. Los tumores de papilomatosis benigna
también pueden limitarse en su crecimiento con las sustancias
nombradas. La gran eficacia de los nuevos compuestos se ensayó por
ejemplo en células tumorales humanas muy diferentes in vitro,
de acuerdo con los procedimientos descritos en el punto 1. Por lo
tanto, se obtuvieron los siguientes valores de CI_{50} para el
compuesto Nº 119:
| línea celular | Fuente | Valores de CI_{50} [Mm] |
| HT-29 | carcinoma de colon | 0,2 |
| A549 | carcinoma de pulmón | 0,2 |
| HepG2 | carcinoma hepatocelular | 0,08 |
| THP-1 | leucemia monocítica | 0,02 |
Puede esperarse que la novedad de los compuestos
tenga un perfil de actividad independiente en la eficacia contra
diversos tipos de tumores. De esta forma, los tumores que son
resistentes a agentes citostáticos habituales, por ejemplo, pueden
responder totalmente a estas sustancias. Además, en función de las
características independientes, las combinaciones de los nuevos
compuestos con agentes farmacéuticos conocidos usados en la
quimioterapia son prometedoras siempre que se cumplan sus
propiedades de una manera adecuada. La integración de las nuevas
estructuras en el esquema de terapia podría ser satisfactorio con
una o más sustancias de las siguientes clases, por ejemplo:
anti-metabolitos (por ejemplo citarabina,
5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina,
metotrexato), agentes de alquilación (por ejemplo busulfano,
carmustina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, dacarbacina,
melfalano, tiotepa), sustancias que intercalan el ADN e inhibidores
de topoisomerasa (por ejemplo actinomicina D, daunorrubicina,
doxorrubicina, mitomicina C, mitoxantrona, etopósido, tenipósido,
topotecano, irinotecano), venenos (por ejemplo vincristina,
navelbina, taxol, taxoter), agentes hormonalmente activos (por
ejemplo tamoxifeno, flutamida, formestano, goserelina) u otros
agentes citostáticos con modos de acción complejos (por ejemplo
L-asparaginasa, bleomicina, hidroxiurea). Las
células tumorales resistentes pueden ser sensibles de nuevo por
ejemplo por la interacción de los nuevos compuestos con un mecanismo
de resistencia para agentes citostáticos comunes (por ejemplo
P-glicoproteína, MRP,
glutatión-S-transferasa,
metalotioneína).
Muchos agentes antitumorales no sólo tienen un
efecto citotóxico en las células tumorales, sino también en el
sistema celular sanguíneo. Esto da lugar a un debilitamiento de la
defensa inmune, que a su vez, por ejemplo, puede emplearse
específicamente para suprimir la reacción de rechazo después de un
transplante de órgano. También parece probable el uso de los
compuestos principales, opcionalmente en combinación con otras
enfermedades inmunológicas (por ejemplo psoriasis o enfermedades
autoinmunes). Para ensayar la posibilidad de un uso terapéutico en
enfermedades de este tipo, la actividad de la sustancia se ensayó en
linfocitos recientemente aislados como se indica a continuación:
El bazo de un ratón suizo sirvió como fuente de
linfocitos. La población de linfocitos se aisló de la suspensión
celular del bazo sobre un gradiente de ficoll y se recogió en medio
de cultivo IMEM-ZO con dextrano 70.000 al 0,1% y
suero de ternero fetal al 2%. Las células se cultivaron en placas a
una densidad de aprox. 500.000 células/pocillo/ml en una placa de
12 pocillos, se pipeteó 1 ml de la solución de la sustancia de
ensayo doblemente concentrada por pocillo y esto se incubó
posteriormente en un incubador de cultivo de tejidos a 37ºC y a
CO_{2} al 5%. Después de 2 días, se añadió por pocillo 1 ml de
alícuota con 5 \mul de las soluciones de tinte fluorescentes
yoduro de propidio (8 mg/ml) y yoduro de
3,3'-diexiloxacarbocianina, y se incubó durante 3
minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, las 10.000 células
por cada muestra se midieron en un citómetro de flujo y se determinó
la cantidad en porcentaje de las células vitales en la población.
Mediante las curvas de dosis-respuesta, se
calcularon los valores de CI_{50} que también se emplearon en la
siguiente tabla para la caracterización de las sustancias
individuales:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Sustancia de ensayo \+ \+ Nº Valor de CI _{50} [ \mu M]\cr 87 \+
\+ 0,09\cr 101 \+ \+ 0,07\cr 119 \+ \+
0,03\cr}
También puede esperarse que la clase estructural
independiente de los compuestos sea satisfactoria para una
combinación eficiente con agentes inmunosupresores conocidos tales
como por ejemplo cicloesporina A, tacrolimus, rapamicina,
azatioprina y glucocorticoides.
Claims (27)
1. Una piridilalcano, piridilalqueno o
piridilalquino carboxamida de acuerdo con la fórmula (I):
en la
que:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi, alquinil
C_{3}-C_{6}-oxi, benciloxi,
alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carboniloxi,
alquil C_{1}-C_{6}-tio,
alquenil C_{3}-C_{6}-tio,
alquinil C_{3}-C_{6}-tio,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y
NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, benciloxi y alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi; o
R^{1} y R^{2}, si son adyacentes, forman
opcionalmente un enlace seleccionado entre
-(CH_{2})_{4}, -(CH=CH)_{2}- y
-CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O,
donde
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo,
alquileno C_{2}-C_{6}, donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{9}se
selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y alcano
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde q es 1, 2 ó
3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo
de nitrógeno,
o R^{11} y R^{12} juntos forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillo bicíclico;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1, 2 ó
3,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, de cuatro a ocho miembros, que contienen opcionalmente
uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen opcionalmente de
uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre
un anillo aromático o un anillo hidrogenado o directamente o sobre
un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre el grupo N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde dicho heterociclo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi-o tricíclicos, anelados o enlazados
con 8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
(G5)-COR^{16}
donde R^{16} se selecciona
entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de
los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino;
sus isómeros cis- y
trans-, isómeros E- y Z-,
enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros así como sus mezclas
racémicas o no racémicas y los isómeros endo- y
exo- correspondientes para el caso en el que el
sistema de anillos E sea bicíclico;
sus tautómeros; así como
sus sales de adición de ácidos incluyendo sus
hidratos y solvatos,
donde G no representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
en el caso en el que
simultáneamente
R^{13} representa piridilo o fenilo que está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o
trifluorometilo,
R^{14} representa hidrógeno o fenilo, que está
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o
trifluorometilo,
R^{15} representa hidrógeno,
A representa alquileno, etenileno opcionalmente
sustituido o butadienileno,
D representa alquileno o alquenileno,
E representa piperazina o homopiperazina y
s es 1;
y donde G no representa
un miembro del grupo compuesto por fenilo,
heteroarilo que contiene N y
donde: R^{10a} es hidrógeno o
fenilo, R^{11a} es un fenilo o un piridilo, y ma es un número
entero de 0 a 2, con la condición de que el grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre
el grupo compuesto por un halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo y un alcoxi
C_{1}-C_{6};
en el caso en el que simultáneamente
R^{1} es hidrógeno, a halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{6}, un alquil
C_{1}-C_{6}-tio, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-oxi, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-tio, un alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo, carboxi,
un fenilo, un fenoxi, un feniltio, 3-piridiloxi o
3-piridiltio;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, un alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi o un alcoxi
C_{2}-C_{7}-carboniloxi, o
cuando R^{1} y R^{2} son adyacentes entre sí, pueden combinarse
para formar tetrametileno o
-CH_{2}OCR^{8a}R^{9a}O-, donde R^{8a} y R^{9a} son
iguales o diferentes y cada uno es un alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o un hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{6};
A es un alquileno C_{1}-C_{6}
o -(CR^{6a}=CR^{7a})_{ra}-, donde
R^{6a}es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} o
un fenilo, R^{7a} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{3}, ciano o un fenilo, y ra es 1 ó
2;
R^{4} es hidrógeno;
D representa un alquileno
C_{2}-C_{10} o un alquileno
C_{4}-C_{10} interrumpido con un doble enlace;
y
E se selecciona entre piperazina, piperazina, que
está sustituida con alquilo C_{1}-C_{6},
homopiperazina y homopiperazina, que está sustituida con alquilo
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
C_{1}-C_{4}-alcoxi, benciloxi,
alquiltio C_{1}-C_{4}, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, alcoxi
C_{2}-C_{5}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{5}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{9}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6},
donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, o fenilo,
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y el resto
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y metanosulfonilo;
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, o ciano, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde
q es 1, 2 ó 3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre hidrógeno y un grupo
oxo adyacente a un átomo de nitrógeno o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillos bicíclicos;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno.
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
es un heterociclo que contiene
nitrógeno enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde el
heterocicilo que contiene nitrógeno se selecciona
entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, carboxi, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquilo, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquenilo, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático,
\newpage
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G^{1}, G^{2} y G^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes
que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino,
donde G no representa
un miembro del grupo compuesto por fenilo,
heteroarilo que contiene N y
donde: R^{10a} es hidrógeno o
fenilo, R^{11a} es un fenilo o un piridilo, y ma es un número
entero de 0 a 2, con la condición de que el grupo fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre
el grupo compuesto por un halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo y un alcoxi
C_{1}-C_{6}, en el caso en el que
simultáneamente
R^{1} es hidrógeno, un halógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{6}, un alquil
C_{1}-C_{6}-tio, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-oxi, un cicloalquil
C_{3}-C_{8}-tio, un alcoxi
carbonilo C_{2}-C_{7}, carboxi, un fenilo, un
fenoxi, un feniltio, 3-piridiloxi o
3-piridiltio;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, un alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi o un alcoxi
C_{2}-C_{7}-carboniloxi, o
cuando R^{1} y R^{2} son adyacentes entre sí, pueden combinarse
para formar un tetrametileno o
-CH_{2}OCR^{8a}R^{9a}O-, donde R^{8a} y R^{9a} son
iguales o diferentes y cada uno es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o un hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{6};
A es un alquileno C_{1}-C_{6}
o -(CR^{6a}=CR^{7a})_{ra}-, donde R^{6a}
es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} o un
fenilo, R^{7a} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{3}, ciano o un fenilo, y ra es 1 ó
2;
R^{4} es hidrógeno;
D representa un alquileno
C_{2}-C_{10} o un alquileno
C_{4}-C_{10} interrumpido con un doble enlace;
y
E se selecciona entre piperazina, piperazina, que
está sustituida con alquilo C_{1}-C_{6},
homopiperazina, y homopiperazina, que está sustituida con alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
benciloxi, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, metiltio,
etiltio, metoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo,
carboxi, fenoxi y feniltio,
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo e
hidroxi,
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, y halógeno,
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3};
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi o flúor;
alquileno C_{2}-C_{6} donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi y/o flúor;
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} o uno o dos átomos de flúor; y
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con flúor;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi,
alquinileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{8}, alquenileno
C_{4}-C_{8} y alquinileno
C_{4}-C_{8}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NH,
N(CH_{3}) N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}),
CO, SO o SO_{2},
E representa
donde
q es 1 ó 2;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroximetilo y carboxi, y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno y un grupo oxo adyacente a un átomo de
nitrógeno
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1;
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por benzociclobutilo,
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, oxotetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo,
oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo,
dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
oxodihidrofenantrilo, dibenzocicloheptenilo,
oxodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo,
tetrahidrodibenzociclooctenilo y oxotetrahidrodibenzociclooctenilo,
unido directamente o sobre un grupo metileno; y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
iso-tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazotiazolilo,
benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo,
indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo,
benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisooxazolilo,
oxobenzoisooxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenztiazolinilo,
benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo,
oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo,
benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo,
oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo,
oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo,
oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinoloílo, isoquinoloílo,
dihidroquinolilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolilo,
oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo,
oxotetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo,
oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
oxodihidrofenantridinilo, dibenzoisoquinolinilo,
dihidrodibenzoisoquinolinilo, oxodihidrodibenzoisoquinolinilo,
fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo,
dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo,
dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo,
oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo,
oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y
oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o sobre un
grupo metileno;
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13}
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo,
indenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, furilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo,
benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo,
quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa azetidina, pirrolidina, piperidina,
(1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina,
(1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina,
pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina,
hexahidrodiazepina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de
tiomorfolina, de
5-aza-biciclo-[2.1.1]hexano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
7-aza-biciclo-[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano,
9-aza-biciclo[3.3.1]nonano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzooxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]ox-azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol,
(10H)-dihidroacridina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-fenoxazina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzoazepina,
(5H)-dihidrodibenzoazepina,
(5H)-octahidrodibenzoazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-Dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina,
(11H)-Dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]-oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetra-hidrodibenzoazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona
o
(11H)-Dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona,
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{3}-C_{6} y benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos independientemente
entre sí con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático, y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes que se
seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 ó 3, donde
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, cloro y
metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} e hidroxi,
k es 0
A se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6}, que
está opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxi o
flúor;
alquileno C_{2}-C_{6}, donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S o CO,
donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es
adyacente al grupo amida;
alquenileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} y/o flúor; y
alcadienileno
C_{4}-C_{6};
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8} que
está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{8}, y alquinileno
C_{4}-C_{8} donde una unidad metileno se
reemplaza isostéricamente con O, NH, N(CH_{3}), CO o
SO_{2} o un grupo etileno se reemplaza isostéricamente con un
grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo
propileno se reemplaza isostéricamente con un grupo
NH-CO-O y/o
O-CO-NH;
E se selecciona entre piperazina y
hexahidro-1,4-diazepina, donde el
anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metileno
y/o con un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, metoxi-carbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trifluoroacetilo, difenilfosfinoílo,
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13},--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}y
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde
r es 0 ó 1
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por indanilo, indenilo,
oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo,
antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo,
fenantrilo, dihidrofenantrilo, oxidihidrofenantrilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y
oxodihidrodibenzocicloheptilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazotiazolilo, benzofurilo,
benzotienilo, indolilo, indolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo,
benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzotiazolilo,
oxobenztiazolinilo, bencimidazolilo, oxobencimidazolinilo,
indazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo,
oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo,
oxodihidroimidazopiridilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo,
cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, oxodihidroquinolinilo,
tetrahidroquinolilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo,
quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, dihidroacridinilo,
oxodihidroacridinilo, dihidrofenantridinilo,
dihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo y fenilo,
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
y
el grupo compuesto por naftilo,
tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
cromanilo, quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o
sobre un grupo metileno;
donde el grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina,
piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina,
tiomorfolina, 7-aza-biciclo
[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(4H)-dihidrobenzoxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
(10H)-dihidroacridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-dihidrofenantridina,
(1H)-dihidrobenzo-[d,e]isoquinolina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzo[b,f] azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[b,f]azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[c,e]azepina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido[3,2-f]azepina
y
(11H)-6-oxodihidrobenzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepina,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos, independientemente
entre sí, con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilenodioxi,
y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4, donde
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
el grupo compuesto por etileno, propileno y
butileno, donde cada uno está opcionalmente sustituido con hidroxi o
uno o dos átomos de flúor;
OCH_{2}, SCH_{2};
etenileno y
1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{6};
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{6} y alquinileno
C_{4}-C_{6}, donde uno o dos unidades metileno
se reemplazan isostéricamente con O, NH, CO o SO_{2};
E es piperazina o
hexahidro-1,4-diazepina;
G se selecciona entre
fenilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, naftilmetilo, fluorenilo,
fluorenilmetilo, antrilmetilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
furilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo,
benzotienilmetilo, quinolilmetilo, feniltienilmetilo,
fenilpiridilmetilo, benzocicloheptapiridinilo,
dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzoazepinilo,
dihdrobenzopiridodiazepinilo, formilo, acetilo, pivaloílo,
fenilacetilo, difenilacetilo, difenilpropionilo, naftilacetilo,
benzoílo, naftoílo, oxofluorenilcarbonilo,
oxodihidroantrilcarbonilo, dioxodihidroantrilcarbonilo, furoílo,
piridilacetilo, piridilcarbonilo, cromonilcarbonilo,
quinolilcarbonilo, fenililaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo,
tetrahidronaftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo,
bencilfenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo,
indolinil-N-carbonilo,
isoindolinil-N-carbonilo,
tetrahidroquinolinil-N-carbonilo,
carbazolil-N-carbonilo,
tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
oxodihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
metanosulfonilo, toluenosulfonilo, naftilsulfonilo,
quinolinsulfonilo y difenilfosfinoílo,
donde los sistemas de anillos aromáticos están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre halógeno,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro; amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del
grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
iguales o diferentes que se seleccionan entre
\newpage
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 5, que se selecciona entre el grupo
compuesto por:
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxibutil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il}-but-2-in-il)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-{5-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
amida del ácido
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil)-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
amida del ácido
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{2-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-amina-benzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-(4-(naftalen-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinoil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
y
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 6, que está presente
en forma de isómero cis- o
trans-, isómero E- y/o
Z-, isómero puro y/o mezcla de isómeros, en forma de
enantiómero y/o diastereómero, en forma de una mezcla racémica o no
racémica, en forma de isómero endo/exo en el caso de que el
sistema de anillos E sea bicíclico,
en forma de tautómero, cuando G es un anillo
aromático heterocíclico o contiene al mismo en un sistema de anillos
anelados, cuando este anillo heterocíclico está sustituido con
grupos hidroxi, mercapto o amino libres,
en forma de una sal de adición de ácidos
farmacológicamente aceptable con ácidos inorgánicos u orgánicos,
tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos,
fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos,
malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos,
tartratos y/o tosilatos, y/o
en forma de un hidrato u otro solvato.
8. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, que el procedimiento se selecciona entre los siguientes (A),
(B), (B1), (B2), (B3) y (B4):
(A) haciendo reaccionar ácidos carboxílicos de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, a y k tienen el significado dado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o sus derivados reactivos, especialmente sus
cloruros de ácido o ésteres activados, opcionalmente en presencia de
agentes de condensación, con compuestos de fórmula
(III)
(III)H --
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }} -- D -- E --
Gen la que D, E, G y R^{4} se
definen como en las reivindicaciones 1 a 7, en forma de las
respectivas bases libres o las respectivas sales de adición de
ácidos, preferiblemente en uno o más disolventes inertes, a una
temperatura comprendida entre -40ºC y 180ºC
opcionalmente en presencia de una base
auxiliar;
(B) haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(I), en la que G es hidrógeno, con un compuesto de fórmula (IV),
(IV)L-G
en la que G tiene el significado
dado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con la
excepción de hidrógeno, y L es un nucleófugo o grupo reactivo
adecuado,
\newpage
(B1) haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(I), en la que G es hidrógeno, con un agente de alquilación y/o un
agente de arilación adecuados de fórmula (IV),
(IV)L-G
en la que G es un resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo de acuerdo con la definición y el grupo saliente L
representa un derivado reactivo de un alcohol, seleccionado entre un
átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo; un éster de ácido
sulfónico, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo
trifluorometanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi, un grupo
bencenosulfoniloxi, un grupo
p-toluenosulfoniloxi, un grupo
p-bromobencenosulfoniloxi, un grupo
m-nitrobencenosulfoniloxi y un grupo epóxido
terminal,
realizándose la reacción en un disolvente
adecuadamente inerte a una temperatura comprendida entre 0ºC y
180ºC, dependiendo de la reactividad del educto,
(B2) haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(I), en la que G representa hidrógeno, con un ácido carboxílico,
ácido carbámico, ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de fórmula
(V),
(V)HO-G
en la que G es un resto acilo, un
resto carbamoílo, un resto sulfonilo, o un resto fosfinoílo, o sus
derivados capaces de reacción, reacción que preferiblemente se
realiza en presencia de bases auxiliares en disolventes y en
condiciones como las descritas para el procedimiento
(A);
(B3) haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(I), en la que G es hidrógeno, con un grupo carbonilo transmisor a
un producto intermedio y haciendo reaccionar posteriormente éste
directamente con una amina primaria o secundaria con la fórmula
(VI)
(VI)H-NR^{13}R^{15}
en la que R^{13} y R^{15} y/o
el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados
dados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, sin purificar
o aislar el producto intermedio, preferiblemente el compuesto (VI)
se añade en una cantidad estequiométrica o en exceso como una
solución o como un sólido y la reacción se completa, donde las
temperaturas de reacción están entre -40ºC y 50ºC para
la primera reacción parcial y entre 0ºC y 150ºC para la segunda
reacción
parcial,
(B4) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
donde G es hidrógeno, con un isocianato de fórmula (VII)
(VII)O=C=N-R^{13}
donde R^{13} tiene el significado
dado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en un
disolvente absoluto inerte a una temperatura de -20ºC a
150ºC.
9. Una composición farmacéutica que comprende uno
o más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 opcionalmente junto con (a)
vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s), (a)
adyuvante(s) toxicológicamente seguros, y/o en combinación
con otros ingredientes activos.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 9, que está presente en forma sólida administrable
peroral como un comprimido, cápsula, comprimido recubierto o como
una solución, suspensión líquido administrable peroral, comprimido
efervescente, en forma de comprimidos o sellos, opcionalmente en
forma de acción sostenida y/o en forma resistente a los fluidos
gástricos
en forma de una preparación de inyección o
infusión adecuada junto con vehículos y adyuvantes adecuados
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en forma de acción
sostenida y/o como forma o implante medicinal en depósito parenteral
o en forma de un concentrado, polvo o liofilizado,
en forma de un sistema terapéutico transdérmico
para el tratamiento sistémico,
en forma de un sistema terapéutico
gastrointestinal (GITS) para el tratamiento sistémico,
en forma de un ungüento, suspensión, emulsión,
bálsamo o yeso o en forma de una solución aplicable
externamente,
\newpage
en forma de una emulsión de administración
rectal, genital o transuretral, una solución, una solución
liposomal, un implante, supositorio o una cápsula,
en forma de una composición que puede aplicarse
por vía nasal, otológica u oftalmológica, o
en una forma aplicable por vía bucal.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 9, que está en forma de una gente terapéutico para
inhalación, opcionalmente en forma de un pulverizador con
propulsores, vehículos y adyuvantes adecuados farmacéuticamente
aceptables.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 11 para la administración mediante un aerosol de
dosificación controlada o en forma de una formulación de
dosificación en polvo seco.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que una unidad
de dosificación para una única administración contiene de 0,001 a
2,0 mg de uno o más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que la unidad
de dosificación para una única administración contiene 0,1, 1, 2, 5,
10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 500, 600, 800, 1000, 2000, 3000,
4000 ó 5000 mg de uno o más de los compuestos de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
15. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la
fórmula (I):
para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer y/o
crecimiento celular anormal, y/o la prevención de proliferación y/o
la formación de metástasis, en el cuerpo de un ser humano o animal,
opcionalmente en combinación con un agente citostático o agente
inmunosupresor,
en la que:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi, alquinil
C_{3}-C_{6}-oxi, benciloxi,
alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carboniloxi,
alquil C_{1}-C_{6}-tio,
alquenil C_{3}-C_{6}-tio,
alquinil C_{3}-C_{6}-tio,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y
NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, benciloxi y alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi; o
R^{1} y R^{2}, si son adyacentes, forman
opcionalmente un enlace seleccionado entre
-(CH_{2})_{4}, -(CH=CH)_{2}- y
-CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O,
donde
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
\newpage
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo,
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{9}se
selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y alcano
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde q es 1, 2 ó
3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo
de nitrógeno,
o R^{11} y R^{12} juntos forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillo bicíclico;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1, 2 ó
3,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, de cuatro a ocho miembros, que contienen opcionalmente
uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen opcionalmente de
uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre
un anillo aromático o un anillo hidrogenado o directamente o sobre
un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre el grupo N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde dicho heterociclo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
\newpage
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
(G5)-COR^{16}
donde R^{16} se selecciona
entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de
los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino;
sus isómeros cis- y
trans-, isómeros E- y Z-,
enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros así como sus mezclas
racémicas o no racémicas y los isómeros endo- y
exo- correspondientes para el caso en el que el
sistema de anillos E sea bicíclico;
sus tautómeros; así como
sus sales de adición de ácidos incluyendo sus
hidratos y solvatos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
C_{1}-C_{4}-alcoxi, benciloxi,
alquiltio C_{1}-C_{4}, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, alcoxi
C_{2}-C_{5}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{5}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{9}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6},
donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, o fenilo,
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y el resto
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y metanosulfonilo;
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, o ciano, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
\vskip1.000000\baselineskip
donde
q es 1, 2 ó 3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre hidrógeno y un grupo
oxo adyacente a un átomo de nitrógeno o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillos bicíclicos;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno.
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
es un heterociclo que contiene nitrógeno enlazado
sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que contiene
nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, carboxi, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquilo, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquenilo, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático,
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G^{1}, G^{2} y G^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes
que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó
16, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
benciloxi, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, metiltio,
etiltio, metoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo,
carboxi, fenoxi y feniltio,
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo e
hidroxi,
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, y halógeno,
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3};
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi o flúor;
alquileno C_{2}-C_{6} donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi y/o flúor;
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} o uno o dos átomos de flúor; y
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con flúor;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi,
alquinileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{8}, alquenileno
C_{4}-C_{8} y alquinileno
C_{4}-C_{8}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NH,
N(CH_{3}) N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}),
CO, SO o SO_{2},
E representa
donde
q es 1 ó 2;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroximetilo y carboxi, y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno y un grupo oxo adyacente a un átomo de
nitrógeno
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1;
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por benzociclobutilo,
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, oxotetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo,
oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo,
dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
oxodihidrofenantrilo, dibenzocicloheptenilo,
oxodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo,
tetrahidrodibenzociclooctenilo y oxotetrahidrodibenzociclooctenilo,
unido directamente o sobre un grupo metileno; y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
iso-tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazotiazolilo,
benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo,
indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo,
dioxoindolinilo, benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo,
benzoisooxazolilo, oxobenzoisooxazolinilo, benzotiazolilo,
oxobenztiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo,
benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo,
oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo,
benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo,
tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo,
oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinoloílo, isoquinoloílo,
dihidroquinolilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolilo,
oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo,
oxotetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo,
oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
oxodihidrofenantridinilo, dibenzoisoquinolinilo,
dihidrodibenzoisoquinolinilo, oxodihidrodibenzoisoquinolinilo,
fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo,
dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo,
dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo,
oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo,
oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y
oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o sobre un
grupo metileno;
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13}
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo,
indenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, furilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo,
benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo,
quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa azetidina, pirrolidina, piperidina,
(1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina,
(1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina,
pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina,
hexahidrodiazepina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de
tiomorfolina, de
5-aza-biciclo-[2.1.1]hexano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
7-aza-biciclo-[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano,
9-aza-biciclo[3.3.1]nonano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzooxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]ox-azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol,
(10H)-dihidroacridina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-fenoxazina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzoazepina,
(5H)-dihidrodibenzoazepina,
(5H)-octahidrodibenzoazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-Dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina,
(11H)-Dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]-oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetra-hidrodibenzoazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona
o
(11H)-Dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona,
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{3}-C_{6} y benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos independientemente
entre sí con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático, y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes que se
seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, cloro y
metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} e hidroxi,
k es 0
A se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6}, que
está opcionalmente sustituido once o dos veces con hidroxi o
flúor;
alquileno C_{2}-C_{6}, donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S o CO,
donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es
adyacente al grupo amida;
alquenileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} y/o flúor; y
alcadienileno
C_{4}-C_{6};
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8} que
está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{8}, y alquinileno
C_{4}-C_{8} donde una unidad metileno se
reemplaza isostéricamente con O, NH, N(CH_{3}), CO o
SO_{2} o un grupo etileno se reemplaza isostéricamente con un
grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo
propileno se reemplaza isostéricamente con un grupo
NH-CO-O y/o
O-CO-NH;
E se selecciona entre piperazina y
hexahidro-1,4-diazepina, donde el
anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metileno
y/o con un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, metoxi-carbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trifluoroacetilo, difenilfosfinoílo,
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13},--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}y
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde
r es 0 ó 1
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por indanilo, indenilo,
oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo,
antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo,
fenantrilo, dihidrofenantrilo, oxidihidrofenantrilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y
oxodihidrodibenzocicloheptilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazotiazolilo, benzofurilo,
benzotienilo, indolilo, indolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo,
benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzotiazolilo,
oxobenztiazolinilo, bencimidazolilo, oxobencimidazolinilo,
indazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo,
oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo,
oxodihidroimidazopiridilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo,
cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, oxodihidroquinolinilo,
tetrahidroquinolilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo,
quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, dihidroacridinilo,
oxodihidroacridinilo, dihidrofenantridinilo,
dihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo y fenilo,
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
y
el grupo compuesto por naftilo,
tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
cromanilo, quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o
sobre un grupo metileno;
donde el grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina,
piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina,
tiomorfolina, 7-aza-biciclo
[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(4H)-dihidrobenzoxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
(10H)-dihidroacridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-dihidrofenantridina,
(1H)-dihidrobenzo-[d,e]isoquinolina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzo[b,f] azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[b,f]azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[c,e]azepina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido[3,2-f]azepina
y
(11H)-6-oxodihidrobenzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepina,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos, independientemente
entre sí, con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilenodioxi,
y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
el grupo compuesto por etileno, propileno y
butileno, donde cada uno está opcionalmente sustituido con hidroxi o
uno o dos átomos de flúor;
OCH_{2}, SCH_{2};
etenileno y
1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{6};
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{6} y alquinileno
C_{4}-C_{6}, donde uno o dos unidades metileno
se reemplazan isostéricamente con O, NH, CO o SO_{2};
E es piperazina o
hexahidro-1,4-diazepina;
G se selecciona entre
fenilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, naftilmetilo, fluorenilo,
fluorenilmetilo, antrilmetilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
furilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo,
benzotienilmetilo, quinolilmetilo, feniltienilmetilo,
fenilpiridilmetilo, benzocicloheptapiridinilo,
dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzoazepinilo,
dihdrobenzopiridodiazepinilo, formilo, acetilo, pivaloílo,
fenilacetilo, difenilacetilo, difenilpropionilo, naftilacetilo,
benzoílo, naftoílo, oxofluorenilcarbonilo,
oxodihidroantrilcarbonilo, dioxodihidroantrilcarbonilo, furoílo,
piridilacetilo, piridilcarbonilo, cromonilcarbonilo,
quinolilcarbonilo, fenililaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo,
tetrahidronaftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo,
bencilfenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo,
indolinil-N-carbonilo,
isoindolinil-N-carbonilo,
tetrahidroquinolinil-N-carbonilo,
carbazolil-N-carbonilo,
tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
oxodihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
metanosulfonilo, toluenosulfonilo, naftilsulfonilo,
quinolinsulfonilo y difenilfosfinoílo,
donde los sistemas de anillos aromáticos están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre halógeno,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro; amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del
grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
iguales o diferentes que se seleccionan entre
\newpage
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, en el que el (los) compuesto(s) de
fórmula (I) se selecciona(n) entre el grupo compuesto
por:
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxibutil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il}-but-2-in-il)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-{5-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
amida del ácido
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil)-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
amida del ácido
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{2-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-amina-benzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-(4-(naftalen-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinoil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
y
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida.
21. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la
fórmula (I):
para la fabricación de una
composición farmacéutica para la supresión de reacción de rechazo
después de un trasplante de órgano en el cuerpo de un ser humano o
animal, opcionalmente en combinación con un agente citostático o
agente inmunosupresor y/o otras composiciones farmacéuticas
adecuadas para estas
indicaciones,
en la que:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi, alquinil
C_{3}-C_{6}-oxi, benciloxi,
alcanoil C_{1}-C_{7}-oxi,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carboniloxi,
alquil C_{1}-C_{6}-tio,
alquenil C_{3}-C_{6}-tio,
alquinil C_{3}-C_{6}-tio,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-oxi,
cicloalquil C_{3}-C_{8}-tio,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{7}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{13}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y
NR^{5}R^{6}, donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, benciloxi y alcanoil
C_{1}-C_{7}-oxi; o
R^{1} y R^{2}, si son adyacentes, forman
opcionalmente un enlace seleccionado entre
-(CH_{2})_{4}, -(CH=CH)_{2}- y
-CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O,
donde
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo,
alquileno C_{2}-C_{6}, donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{9}se
selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y alcano
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde q es 1, 2 ó
3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo oxo adyacente a un átomo
de nitrógeno,
o R^{11} y R^{12} juntos forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillo bicíclico;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1, 2 ó
3,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, de cuatro a ocho miembros, que contienen opcionalmente
uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen opcionalmente de
uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan entre N, S y O y el engarce se produce sobre
un anillo aromático o un anillo hidrogenado o directamente o sobre
un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre el grupo N, S y O y se unen
directamente o sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde dicho heterociclo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
\newpage
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
(G5)-COR^{16}
donde R^{16} se selecciona
entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de
los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino;
sus isómeros cis- y
trans-, isómeros E- y Z-,
enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros así como sus mezclas
racémicas o no racémicas y los isómeros endo- y
exo- correspondientes para el caso en el que el
sistema de anillos E sea bicíclico;
sus tautómeros; así como
sus sales de adición de ácidos incluyendo sus
hidratos y solvatos.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
C_{1}-C_{4}-alcoxi, benciloxi,
alquiltio C_{1}-C_{4}, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, alquiltio
C_{1}-C_{4}alcoxi
C_{2}-C_{5}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{2}-C_{5}-aminocarbonilo,
dialquil
C_{3}-C_{9}-aminocarbonilo,
carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6},
donde
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, o fenilo,
alquinileno C_{2}-C_{6},
donde una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y el resto
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{6} y metanosulfonilo;
1,2-ciclopropileno,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}, flúor, o ciano, y
etinileno
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{10},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{10}, alquenileno
C_{4}-C_{10} y alquinileno
C_{4}-C_{10}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NR^{10}, CO, SO
o SO_{2}, donde
R^{10} tiene el mismo significado que R^{9},
pero se selecciona independientemente de él;
E representa
donde
q es 1, 2 ó 3;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, y
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
y
R^{12} se selecciona entre hidrógeno y un grupo
oxo adyacente a un átomo de nitrógeno o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un enlace
alquileno C_{1}-C_{3} en la formación de un
sistema de anillos bicíclicos;
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno,
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13},
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
el grupo compuesto por heterociclos monocíclicos,
aromáticos, de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, S y O y se unen directamente o
sobre un grupo metileno,
el grupo compuesto por sistemas de anillos
carbocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde el engarce se produce sobre un
anillo aromático o uno hidrogenado o directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por sistemas de anillos
heterocíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, bi-
y tricíclicos, anelados con 8 a 16 átomos en el anillo y
al menos un anillo aromático, donde de uno a tres átomos en el
anillo se seleccionan opcionalmente entre N, S y O y el engarce se
produce sobre un anillo aromático o un anillo hidrogenado o
directamente o sobre un grupo metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
NR^{13}R^{15}
es un heterociclo que contiene nitrógeno enlazado
sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que contiene
nitrógeno se selecciona entre
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, monocíclicos, de cuatro a ocho miembros, que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial, contienen opcionalmente uno o dos
heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
el grupo compuesto por heterociclos saturados e
insaturados, bi- o tricíclicos, anelados o enlazados con
8 a 16 átomos en el anillo, que aparte del átomo de nitrógeno
esencial, contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos más
seleccionados entre N, S y O;
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{3}-C_{6}-oxi y
benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} y/o en
el sistema de anillos -NR^{13}R^{15} están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, carboxi, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquilo, carboxi
C_{2}-C_{7}-alquenilo, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático,
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G^{1}, G^{2} y G^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes
que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 ó
22, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
benciloxi, alcanoil
C_{1}-C_{5}-oxi, metiltio,
etiltio, metoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo,
carboxi, fenoxi y feniltio,
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo e
hidroxi,
R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, y halógeno,
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3};
k es 0 ó 1,
A se selecciona entre
alquileno C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi o flúor;
alquileno C_{2}-C_{6} donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S,
NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, donde, con la excepción de CO, la
sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
alquenileno C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroxi y/o flúor;
alcadienileno C_{4}-C_{6},
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} o uno o dos átomos de flúor; y
1,3,5-hexatrienileno,
opcionalmente sustituido con flúor;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi,
alquinileno C_{4}-C_{8},
opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o hidroxi;
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{8}, alquenileno
C_{4}-C_{8} y alquinileno
C_{4}-C_{8}, donde de una a tres unidades
metileno se reemplazan isostéricamente con O, S, NH,
N(CH_{3}) N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}),
CO, SO o SO_{2},
E representa
donde
q es 1 ó 2;
R^{11} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, hidroximetilo y carboxi, y
R^{12} se selecciona entre
hidrógeno y un grupo oxo adyacente a un átomo de
nitrógeno
G se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5,
donde
G1 representa
-(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}
r es 0, 1 ó
2,
s es 0 ó 1;
R^{13} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por benzociclobutilo,
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, oxotetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo,
oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo,
dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
oxodihidrofenantrilo, dibenzocicloheptenilo,
oxodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo,
tetrahidrodibenzociclooctenilo y oxotetrahidrodibenzociclooctenilo,
unido directamente o sobre un grupo metileno; y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
iso-tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazotiazolilo,
benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo,
indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo,
dioxoindolinilo, benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo,
benzoisooxazolilo, oxobenzoisooxazolinilo, benzotiazolilo,
oxobenztiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo,
benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo,
oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo,
benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo,
tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo,
oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinoloílo, isoquinoloílo,
dihidroquinolilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolilo,
oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo,
oxotetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo,
oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
oxodihidrofenantridinilo, dibenzoisoquinolinilo,
dihidrodibenzoisoquinolinilo, oxodihidrodibenzoisoquinolinilo,
fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo,
dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo,
dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo,
oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo,
oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y
oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o sobre un
grupo metileno;
R^{14} tiene el mismo significado que R^{13}
pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo,
indenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, furilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo,
benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo,
quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno;
G2 se selecciona entre
(G2a)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13}y
(G2b)--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}donde r, s y los sustituyentes
R^{13} a R^{15} tienen los significados anteriores, o el
grupo
-NR^{13}R^{15}
representa azetidina, pirrolidina, piperidina,
(1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina,
(1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina,
pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina,
hexahidrodiazepina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de
tiomorfolina, de
5-aza-biciclo-[2.1.1]hexano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
7-aza-biciclo-[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano,
9-aza-biciclo[3.3.1]nonano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzooxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]ox-azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol,
(10H)-dihidroacridina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-fenoxazina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzoazepina,
(5H)-dihidrodibenzoazepina,
(5H)-octahidrodibenzoazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-Dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina,
(11H)-Dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]-oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetra-hidrodibenzoazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona
o
(11H)-Dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona,
G3 representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde r y R^{13} tienen los
significados
anteriores,
G4 representa
donde
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5 representa
-COR^{16},
donde
R^{16} se selecciona entre
trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{3}-C_{6} y benciloxi,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos independientemente
entre sí con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino y dióxido de
metileno en el caso de dos restos adyacentes sobre el anillo
aromático, y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1, G2 y G3 están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos iguales o diferentes que se
seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
24. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, cloro y
metilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} e hidroxi,
k es 0
A se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6}, que
está opcionalmente sustituido once o dos veces con hidroxi o
flúor;
alquileno C_{2}-C_{6}, donde
una unidad metileno se reemplaza isostéricamente con O, S o CO,
donde, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es
adyacente al grupo amida;
alquenileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3} y/o flúor; y
alcadienileno
C_{4}-C_{6};
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{8} que
está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquinileno C_{4}-C_{8}, que
está opcionalmente sustituido con hidroxi; y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{8}, y alquinileno
C_{4}-C_{8} donde una unidad metileno se
reemplaza isostéricamente con O, NH, N(CH_{3}), CO o
SO_{2} o un grupo etileno se reemplaza isostéricamente con un
grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo
propileno se reemplaza isostéricamente con un grupo
NH-CO-O y/o
O-CO-NH;
E se selecciona entre piperazina y
hexahidro-1,4-diazepina, donde el
anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metileno
y/o con un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, metoxi-carbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trifluoroacetilo, difenilfosfinoílo,
--
(CH_{2})_{r} -- (CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13},
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
(CR^{14}R^{15})_{s} --
R^{13},\newpage
--
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} -- (CH_{2})_{r} --
NR^{13}R^{15}y
-SO_{2}-(CH_{2})_{r}-R^{13}
donde
r es 0 ó 1
s es 0 ó 1,
R^{13} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo, fenilo,
el grupo compuesto por indanilo, indenilo,
oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo,
antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo,
fenantrilo, dihidrofenantrilo, oxidihidrofenantrilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y
oxodihidrodibenzocicloheptilo, unido directamente o sobre un grupo
metileno, y
el grupo compuesto por furilo, tienilo,
oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazotiazolilo, benzofurilo,
benzotienilo, indolilo, indolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo,
benzoxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzotiazolilo,
oxobenztiazolinilo, bencimidazolilo, oxobencimidazolinilo,
indazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo,
oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo,
oxodihidroimidazopiridilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo,
cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, oxodihidroquinolinilo,
tetrahidroquinolilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo,
quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, dihidroacridinilo,
oxodihidroacridinilo, dihidrofenantridinilo,
dihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo,
dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
dihidropiridobenzodiazepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido
directamente o sobre un grupo
metileno,
metileno,
R^{14} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
bencilo y fenilo,
R^{15} se selecciona entre
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
y
el grupo compuesto por naftilo,
tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
cromanilo, quinolilo y tetrahidroquinolilo, unido directamente o
sobre un grupo metileno;
donde el grupo
-NR^{13}R^{15}
representa un heterociclo que contiene nitrógeno
enlazado sobre el átomo de nitrógeno, donde el heterocicilo que
contiene nitrógeno se selecciona entre
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina,
piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina,
tiomorfolina, 7-aza-biciclo
[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
indolina, isoindolina,
(1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(4H)-dihidrobenzoxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
(10H)-dihidroacridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridanona,
(10H)-dihidrofenantridina,
(1H)-dihidrobenzo-[d,e]isoquinolina,
(10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzo[b,f] azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[b,f]azepina,
(5H)-dihidrodibenzo[c,e]azepina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido[3,2-f]azepina
y
(11H)-6-oxodihidrobenzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepina,
donde los sistemas de anillos aromáticos de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidos, independientemente
entre sí, con uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilenodioxi,
y
donde los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre hidroxi,
carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino.
25. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, en el que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
hidrógeno;
k es 0,
A se selecciona entre
el grupo compuesto por etileno, propileno y
butileno, donde cada uno está opcionalmente sustituido con hidroxi o
uno o dos átomos de flúor;
OCH_{2}, SCH_{2};
etenileno y
1,3-butadienileno;
D se selecciona entre
alquileno C_{2}-C_{6} que
está opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquenileno C_{4}-C_{6};
alquinileno C_{4}-C_{6};
y
el grupo compuesto por alquileno
C_{2}-C_{6}, alquenileno
C_{4}-C_{6} y alquinileno
C_{4}-C_{6}, donde uno o dos unidades metileno
se reemplazan isostéricamente con O, NH, CO o SO_{2};
E es piperazina o
hexahidro-1,4-diazepina;
G se selecciona entre
fenilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, naftilmetilo, fluorenilo,
fluorenilmetilo, antrilmetilo, dihidrodibenzocicloheptenilo,
furilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo,
benzotienilmetilo, quinolilmetilo, feniltienilmetilo,
fenilpiridilmetilo, benzocicloheptapiridinilo,
dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrodibenzooxepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzoazepinilo,
dihdrobenzopiridodiazepinilo, formilo, acetilo, pivaloílo,
fenilacetilo, difenilacetilo, difenilpropionilo, naftilacetilo,
benzoílo, naftoílo, oxofluorenilcarbonilo,
oxodihidroantrilcarbonilo, dioxodihidroantrilcarbonilo, furoílo,
piridilacetilo, piridilcarbonilo, cromonilcarbonilo,
quinolilcarbonilo, fenililaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo,
tetrahidronaftilaminocarbonilo, dibencilaminocarbonilo,
bencilfenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo,
indolinil-N-carbonilo,
isoindolinil-N-carbonilo,
tetrahidroquinolinil-N-carbonilo,
carbazolil-N-carbonilo,
tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo,
dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
oxodihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilo,
metanosulfonilo, toluenosulfonilo, naftilsulfonilo,
quinolinsulfonilo y difenilfosfinoílo,
donde los sistemas de anillos aromáticos están
opcionalmente sustituidos independientemente entre sí con uno a tres
grupos iguales o diferentes que se seleccionan entre halógeno,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que está total o parcialmente
sustituido con flúor; benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, carboxi,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquilo,
carboxi C_{2}-C_{7}-alquenilo,
alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, nitro; amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino, y en el caso
de dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi, y
donde
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del
grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
iguales o diferentes que se seleccionan entre
hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, mono-alquil
C_{1}-C_{6}-amino y di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino.
26. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 25, en el que el (los) compuesto(s) de
fórmula (I) se selecciona(n) entre el grupo compuesto
por:
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-3-hidroxibutil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-4-oxo-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[3-(4-difenilmetilpiperazin-1-sulfonil)-propil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{2-[2-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)-etoxi]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-1-il}-but-2-in-il)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxifenil-fenilmetil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-(4-{4-[(4-aminofenil)-fenilmetil]-piperazin-1-il}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
N-{5-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
3-piridin-3-il-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-1-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida;
N-[5-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[6-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida;
amida del ácido
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil)-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{5-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-pentil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{6-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-hexil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
amida del ácido
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperazin-1-il]-butil-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{2-[4-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperazin-1-il]-etil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-amina-benzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(4-carboxibenzoil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(bifenil-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-(4-(naftalen-1-il-aminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(difenilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(naftalen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-difenilfosfinoil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-bifenil-2-il-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
y
N-{4-[4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida.
27. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de
una composición farmacéutica para la inmunosupresión en el cuerpo de
un ser humano o un animal, opcionalmente en combinación con un
agente citostático o agente inmunosupresor y/o composiciones
farmacéuticas adicionales adecuadas para esta indicación.
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