CN102639503B - 作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂的吡啶基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了式(I)化合物，其中Q是任选取代的吡啶基；p是0-6；Y是式(i)、(ii)和(iii)，其中X是＝O、＝S和＝N-CN，r是1-12，R是-Z-A，Z是单键、-S(＝O)2-、＞P＝O、＞C＝O、-C(＝O)NH-和-C(＝S)NH-；且A是氢、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基和杂芳基；B是单键、-NRN-、-S(＝O)2-和-O-；其中RN选自氢、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基和杂芳基；s是0-6；且Cy是芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。该化合物适合用作治疗由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)水平升高所引起的疾病或症状的药剂。

Description

作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂的吡啶基衍生物
发明领域
本发明涉及适用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的吡啶基衍生物并涉及这种吡啶基衍生物的医疗用途。 
发明背景 
烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的抑制导致NF-kB的抑制，NF-kB的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果(Beauparlant等(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics，2007 Oct 22-26 Abstract nr A82；和Roulson等(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics，2007Oct 22-26Abstract nr A81)。由于DNA修复所需高ADP-核糖基化活性的原因，肿瘤细胞具有高NAMPRT表达和高NAD转换率，基因组稳定性及端粒维持使它们对NAMPRT抑制比正常细胞更敏感。这也提供了使用本发明的化合物结合DNA损伤剂用于今后的临床试验的理由。 
NAD的生物合成途径示于图1。 
NAMPRT参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD(P)的生物合成。NAD可以在哺乳动物细胞中通过三种不同的途径被合成：由色氨酸起始经由喹啉酸合成、由烟酸(烟碱酸)起始合成或由烟酰胺(烟碱酰胺)起始合成。 
喹啉酸利用见于肝肾和脑中的喹啉酸磷酸核糖基转移酶③与磷酸核糖焦磷酸反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。 
烟酸(烟碱酸)利用广泛分布在各种组织中的烟酸磷酸核糖基转移酶②与PRPP反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。 
烟酰胺(烟碱酰胺)利用也是广泛分布在各种组织中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)①与PRPP反应得到烟酰胺单核苷酸(NAM)。 
一磷酸腺苷对单核苷酸的后续加成导致形成相应的二核苷酸：烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸与ATP反应，分别形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。这两个反应虽然是采取不同的途径发生的，但它们都由相同的酶，即NAD焦磷酸化酶催化④。 
需要进一步的酰胺化步骤将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)⑤。催化此反应的酶是NAD合成酶。NAD是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD(P))的直接前体。反应由NAD激酶催化。详见例如Cory J.G.Purine and pyrimidine nucleotide metabolism，在“Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations”(第三版，Devlin，T，Wiley，Brisbane 1992年，第529-574页)。 
正常细胞通常可以利用烟酸和烟酰胺两种前体进行NAD(P)合成，并且在许多情况下另外可利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠胶质细胞使用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant等(1998)J.Neurochem.70：1759-1763)。人体淋巴细胞使用烟酸和烟酰胺(Carson等(1987)J.Immunol.138：1904-1907；Berger等(1982)Exp.Cell Res.137；79-88)。大鼠肝细胞使用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada等(1983)Int.J.Vit.Nutr.Res.53：184-1291；Shin等(1995)Int.J.Vit.Nutr.Res.65：143-146；Dietrich(1971)Methods Enzymol.18B；144-149)。人体红细胞使用烟酸和烟酰胺(Rocchigiani等(1991)Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B，编辑Harkness等，Plenum Press New York，第337-3490页)。豚鼠的白细胞使用烟酸(Flechner等(1970)，Life Science9：153-162)。 
NAD(P)参与对细胞至关重要的多种生化反应，因此对其进行的研究较为详尽。NAD(P)在肿瘤发育和生长中的作用也得到了研究。已经发现有许多肿瘤细胞利用烟酰胺进行细胞NAD(P)合成。在肿瘤细胞中不能利用在许多正常细胞类型中构成替代前体的烟酸和色氨酸，或者不能在足够细胞存活的程度上加以利用。选择性抑制仅在烟酰胺途径上的酶则构成了选择肿瘤特异性药物的方法。这已经由NAMPRT抑制剂APO866所例证(见Hasmann和Schemainda，Cancer Res 63(21)：7463-7442)。 
已知按特定方式取代的各种吡啶衍生物具有药理学上有用的性质，公认的是抑制NAMPRT。以下公布的专利申请中描述了这种化合物：WO 2006/066584、WO2003/097602、WO 2003/097601、WO 2002/094813、WO 2002/094265、WO 2002/042265、WO 1997/048695、WO 1997/048696、WO 1997/048397、WO 1999/031063、WO 1999/031060和WO 1999/031087。然而，所有这些化合物在 结构上与本发明的化合物不同。 
发明内容
据信本发明的新型化合物作用于烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)，并且NF-kB的下游抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果。 
因此，本发明根据权利要求1提供通式(I)化合物，并且提供这些化合物在医药方面的应用，参见权利要求13-19。 
酶NAMPRT的抑制剂可用来治疗癌症(WO 1997/48696)、导致免疫抑制(WO1997/48397)、用于治疗涉及血管生成的疾病(WO 2003/80054)、用于治疗类风湿关节炎或感染性休克(WO 2008/025857)、用于预防和治疗缺血(PCT/EP2009/052572[未公布的申请])或者用于预防和治疗糖尿病肾病(Song等[2008]Am J Physiol Renal Physiol 295：F1485-F1494])。 
附图说明
图1示出NAD生物合成的途径(来自Biedermann E.等，WO 00/50399)。 
发明详述 
本发明的化合物 
本发明i.a.涉及适用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的特定吡啶基衍生物。 
本发明涉及式(I)化合物 
其中 
Q选自任选取代的吡啶-3-基和任选取代的吡啶-4-基； 
p是0-6的整数； 
Y选自(i)-(iii)： 
其中X选自＝O、＝S和＝N-CN， 
和 
r是1-12的整数， 
R代表-Z-A，其中Z选自单键、-S(＝O)2-、＞P＝O、＞C＝O、-C(＝O)NH-和-C(＝S)NH-；且A选自氢、任选取代的C1-12-烷基、任选取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选取代的C1-6-烷基)、任选取代的C1-12-烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； 
B选自单键、-NRN-、-S(＝O)2-和-O-；其中RN选自氢、任选取代的C1-12-烷基、任选取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选取代的C1-6-烷基)、任选取代的C1-12-烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； 
s是0-6的整数；且 
Cy选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基。 
定义 
在本文中，术语“C1-12-烷基”和“C1-6-烷基”分别旨在表示具有1至12个碳原子和1至6个碳原子的直链、环状或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基。 
虽然术语“C3-12-环烷基”和“C3-8-环烷基”包括在术语“C1-12-烷基”中，但其特指单 环和双环对应物，包括具有外环原子的烷基，例如环己基-甲基。 
类似地，术语“C2-12-烯基”和“C2-6-烯基”分别旨在包括具有2至12个碳原子和2至6个碳原子的直链、环状或支链烃基，并且包含(至少)一个不饱和键。烯基的例子有乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、十七烯基。烯基的优选例子是乙烯基、烯丙基、丁烯基，特别是烯丙基。 
虽然术语“C3-12-环烯基”包括在术语“C2-12-烯基”中，但其特指单环和双环对应物，包括具有外环原子的烯基，例如环己烯基-甲基和环己基-烯丙基。 
在本文中，即与术语“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“环烯基”等有关的术语“任选取代的”旨在表示所说的基团可以经选自以下的基团一次或多次取代，优选1-3次取代：羟基(当键合于不饱和碳原子时可以以互变异构酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯基氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能团)、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基羰氧基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基羰氧基、杂芳基氨基羰基、杂芳基羰基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基羰氧基、杂环基氨基羰基、杂环基羰基氨基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、-N(C1-4-烷基)3 +、氨甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、氨甲酰胺基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、硝基、C1-6-烷硫基和卤素，其中任何芳基、杂芳基和杂环基可如下文针对芳基、杂芳基和杂环基具体所述的方式被取代，并且代表取代基的任何烷基、烷氧基等可经羟基、C1-6-烷氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或卤素取代。 
通常情况下，取代基选自羟基(当键合于不饱和碳原子时可以以互变异构酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯基氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能团)、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基羰基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基；氨甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、氨甲酰胺基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、 C1-6-烷硫基、卤素，其中任何芳基、杂芳基和杂环基可如下文针对芳基、杂芳基和杂环基具体所述的方式被取代。 
在一些实施方案中，取代基选自羟基、C1-6-烷氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或卤素。 
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 
在本文中，术语“芳基”旨在表示完全或部分的芳族碳环或环系统，如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、菲基(phenanthracyl)、芘基、苯并芘基、芴基和呫吨基，其中的苯基是优选的例子。 
术语“杂芳基”旨在表示完全或部分的芳族碳环或环系统，其中一个或多个碳原子已经被杂原子取代，所述杂原子例如为氮(＝N-或-NH-)、硫和/或氧原子。这种杂芳基的例子有噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、香豆酰基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噁唑基(benzooxozolyl)、酞嗪基、酞酰基(phthalanyl)、三唑基、四唑基、异喹啉基、吖啶基、咔唑基、二苯并氮杂卓基、吲哚基、苯并吡唑基、吩噁嗪基(phenoxazonyl)。特别受关注的杂芳基有苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、吲哚基，特别是苯并咪唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基、喹啉基、四唑基和异喹啉基。 
术语“杂环基”旨在表示非芳族碳环或环系统，其中一个或多个碳原子已经被杂原子取代，所述杂原子例如为氮(＝N-或-NH-)、硫和/或氧原子。这种杂环基的例子(根据环命名)有咪唑烷、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮丙啶、吖丙因、吖丁啶、六茜素、托烷、噁嗪烷(吗啉)、吖庚因、二氢吖庚因、四氢吖庚因和六氢吖庚因、噁唑烷、氧氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、噻唑烷、噻嗪烷、硫氮杂环庚烷、硫氮杂环辛烷、氧氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、硫氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、二噻烷、二硫杂环庚烷、二噁烷、二氧杂环庚烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷。最关注的例子是四氢呋喃、咪唑烷、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、 氮杂环辛烷、吖丁啶、托烷、噁嗪烷(吗啉)、噁唑烷、氧氮杂环庚烷、噻唑烷、噻嗪烷和硫氮杂环庚烷，特别是四氢呋喃、咪唑烷、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、噁嗪烷(吗啉)和噻嗪烷。 
术语“含氮杂环或杂芳族环”旨在包括分别根据“杂环基”和“杂芳基”所提到的那些，其包括一个或多个杂原子，其中至少有一个是氮原子。其例子有哌嗪、异噁唑、异噁唑烷及吗啉等。 
术语“含N，O杂环或杂芳族环”旨在包括分别根据“杂环基”和“杂芳基”所提到的那些，其包括两个或更多个杂原子，其中的两个为相邻的氮和氧原子。其例子有异噁唑、异噁唑烷、吗啉等。 
在本文中，即与术语“吡啶-3-基”、“吡啶-4-基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“含N，O杂环或杂芳族环”等(例如“芳氧基”、“杂芳基羰基”等)有关的术语“任选取代的”旨在表示所说的基团可以经选自以下的基团一次或多次取代，优选1-5次取代，特别是1-3次取代：羟基(当存在于烯醇系统中的时候可以以互变异构酮的形式表示)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氧代(可以以互变异构烯醇的形式表示)、氧化物(相关的只有N-氧化物)、羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳氧基羰基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基氨基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基；氨甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、氨甲酰胺基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、硝基、硫烷基、氨基、氨基-磺酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-磺酰基、二卤-C1-4-烷基、三卤-C1-4-烷基、卤素，其中代表取代基的芳基和杂芳基可以经C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、氨基或卤素取代1-3次，并且代表取代基的任何烷基、烷氧基等可经羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。 
通常情况下，取代基选自羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(可以以互变异构烯醇的形式表示)、羧基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基；氨甲酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、氨甲酰胺基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、硫烷基、氨基、氨 基-磺酰基、单和二(C1-6-烷基)氨基-磺酰基或卤素，其中代表取代基的任何烷基、烷氧基等可经羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。在一些实施方案中，取代基选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、硫烷基、羧基或卤素，其中代表取代基的任何烷基、烷氧基等可经羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、氨基、单和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。 
包括C3-12-环烷基、C3-12-环烯基和/或芳基为取代基的至少一部分的基团(例如A)被说成是包括“碳环”。 
包括杂环基或杂芳基为取代基的至少一部分的基团(例如A)被说成是分别包括“杂环”和“杂芳族环”。 
术语“药学上可接受的盐”旨在包括酸加成盐和碱性盐。例示的酸加成盐的例子是与无毒酸形成的药学上可接受的盐。这种有机盐的示例有与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤茶碱(例如8-溴茶碱)的盐。这种无机盐的示例有与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐。碱性盐的例子有这样的盐，其中(剩余的)抗衡离子选自碱金属(如钠和钾)、碱土金属(如钙)和铵离子(+N(R)3R′，其中R和R′独立地代表任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)。药学上可接受的盐有例如在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(第17版，Alfonso R.Gennaro(Ed.)，Mack Publishing Company，Easton，PA，U.S.A.，1985年以及更新的版本)和“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”中描述的那些。因此，用在本文中的术语“其酸加成盐或碱性盐”旨在包括这种盐。此外，化合物以及任何中间体或起始物也可以以水合物形式存在。 
用在本文中的术语“前药”旨在表示这样的化合物，其在暴露于生理条件的情况下会释放出所述化合物的衍生物，后者然后将能够显示出所需的生物作用。典型的例子是不稳定的酯(即，潜在的羟基或潜在的酸基)。 
此外应该理解的是，化合物的存在形式可以是外消旋混合物或单独的立体异构 体，如对映体或非对映体。本发明涵盖所有这种可能的立体异构体(例如对映体和非对映体)以及富有可能的立体异构体之一的外消旋体及混合物。 
实施方案 
Q选自任选取代的吡啶-3-基和任选取代的吡啶-4-基。 
在一个初步的实施方案中，Q是任选取代的吡啶-3-基，特别是吡啶-3-基。 
在另一实施方案中，Q是任选取代的吡啶-4-基，特别是吡啶-4-基。 
整数“p”决定取代基Q相对于基团Y的空间取向和移动性，并且是0-6的整数。在目前优选的实施方案中，p是0-3的整数，如0-2的整数，特别是0-1的整数，如为0或如为1。 
Y选自基团(i)-(iii)： 
其中X选自＝O、＝S和＝N-CN， 
和 
代表Y的基团(i)-(iii)所提供的连接取代基的空间取向有些不同，使得有可能调节分子的整体灵活性。 
在一些目前最受关注的实施方案中，当Y是(ii)或(iii)类型的基团时，p是整数0，而当Y是(i)类型的基团时，p是0-1的整数。 
整数“r”反映在基团Y与连接基团R(即-Z-A)的氮原子之间经过的键长。通常情 况下，r是1-12的整数，在目前最受关注的实施方案中，r是4-10的整数，特别是5-9，最优选为6-8。 
R代表-Z-A，其中Z选自单键、-S(＝O)2-、＞P＝O、＞C＝O、-C(＝O)NH-和-C(＝S)NH-，特别是选自单键和-S(＝O)2-，并且A选自氢、任选取代的C1-12-烷基、任选取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选取代的C1-6-烷基)、任选取代的C1-12-烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基。 
在一个目前特别相关的实施方案中，Z是单键，并且A是任选取代的C3-8-环烷基，如环戊基或环己基。 
在其它受关注的实施方案中，Z是磺酰基，并且A选自任选取代的C3-8-环烷基和任选取代的C1-6-烷基(如环戊基、环己基)、任选取代的苄基(例如苄基)或直链或支链C1-6-烷基。 
在另一受关注系列的实施方案中，Z是磺酰基，A是任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基，例如苯基。 
基于目前的数据集来看，当Z是单键时，其中r是7-10的整数(如8-9)的形式是最佳的，而当Z是-S(＝O)2-时，其中r是6-9的形式是最佳的。 
B选自单键-NRN-、-S(＝O)2和-O-，特别是选自单键和-O-；其中RN选自氢、任选取代的C1-12-烷基、任选取代的C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(任选取代的C1-6-烷基)、任选取代的C1-12-烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，特别是RN为氢。在一些最佳的实施方案中，B是单键，在其它实施方案中，B是-O-。 
整数“s”决定取代基Cy相对于基团N-B-的空间取向和移动性，并且是0-6的整数。在一些实施方案中，s是0-4的整数，如0-3。在其中B是单键的一些实施方案中，s优选为1-5，如2-4，特别是3。在其中B是-O-的一些实施方案中，s优选为0-2，如0或1。 
在一些受关注的实施方案中，当p是0且B是单键时，s是2-6。 
Cy通常选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基。 
在一些受关注的实施方案中，Cy选自任选取代的杂环基，特别是吡喃-2-基或吗啉基。 
在进一步的实施方案中，Cy选自任选取代的芳基，特别是苯基。 
这就是说，目前非常受关注的式(I)化合物是以下所列出的化合物： 
2-氰基-1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
2-氰基-1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
2-氰基-1-(6-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)己基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
1-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 
1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 
3-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮、 
3-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环戊烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环己烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环戊烷磺酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(N-苄氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(8-(N-苄氧基)丙-2-基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(N-(3-吗啉代丙基)甲基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯磺酰胺、 
N-(8-(N-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺、 
草酸1-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)硫脲、 
草酸1-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)脲、 
(E)-N-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(6-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 
N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环戊烷磺酰胺、 
(E)-N-(6-(N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基脲基)己基)环戊烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环戊烷磺酰胺、 
N-(6-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 
N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环己烷磺酰胺、 
(E)-N-(6-(N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、 
1-苯基-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、 
(E)-N-(7-(1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
1-苯基-N-(7-(3-吡啶-4-基硫脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺、 
N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)乙烷磺酰胺、 
N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 
(E)-N-(7-(N-(环己基甲氧基)乙基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 
N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基氧基)-4-氟苯磺酰胺、 
N-(环己基氧基)-N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-4-氟苯磺酰胺、 
N-(环己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)苯磺酰胺、 
(E)-N-(7-(N-(环己基氧基)-4-氟苯基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(环己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)苯磺酰胺、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯甲酰胺、 
(E)-N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)辛基)苯甲酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)苯甲酰胺、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺、 
3-环己基-1-(3-吗啉代丙基)-1-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)脲、 
3-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)环己烷磺酰胺草酸盐、 
草酸1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)硫脲、 
草酸1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 
1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)脲、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 
1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍、 
1-(8-(苄基(乙氧基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍、 
草酸2-氰基-1-(8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
2-氰基-1-(8-(3-吗啉代丙基氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
2-氰基-1-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-P，P-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)次膦酸酰胺、 
1-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 
(E)-N-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
1-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)硫脲、 
1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(吗啉代丙基)脲、 
1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-1-(3-吗啉代丙基)-3-苯基硫脲、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺、 
N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)肼-甲酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 
N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 
(E)-N-(7-(N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-吡啶-4-基硫脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 
N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 
(E)-N-(7-(N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)环己烷磺酰胺、 
2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲基氧基)-2，2，2-三氟甲烷磺酰胺、 
1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(环己基甲氧基)硫脲、 
2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)己基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺、 
1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 
1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 
1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 
1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-3-环己基-1-(环己基甲氧基)硫脲、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺、 
1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 
1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 
1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 
1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-3-环己基-1-(环己基甲氧基)硫脲、 
N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 
1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 
1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 
1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 
N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 
(E)-N-(6-(N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(2-氟乙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环己烷磺酰胺、 
2-氰基-1-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
3-(7-吗啉代庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮、 
1-(7-吗啉代庚基氨基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 
(E)-N-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
1-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)硫脲、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)乙烷-2-磺酰胺、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)环丙烷-2-磺酰胺、 
N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺、 
2-氰基-1-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基)-3-(吡啶-4-基)胍、 
3-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮、 
N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)乙烷磺酰胺、 
1-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 
1-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 
1-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 
N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(环己基甲氧基)苯磺酰胺、 
N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(环己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)己基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)己基)甲烷磺酰胺、 
(E)-N-(苄氧基)甲基磺酰胺基)己基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)脲基)己基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 
(E)-N-(苄氧基)甲基磺酰胺基)庚基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺、 
N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 
N-(8-(N-(4-氟苄氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 
N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺，和 
N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺。 
一般的合成 
可以采用下面概述的方法，连同有机合成有机化学领域中已知的方法或本领域技术人员所了解的其变动方法来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于下面描述的方法。 
可以利用本部分中所述的反应和技术制备式(I)的新颖化合物。反应是在对所用试剂和材料来说是适当的且适合所实施的转化的溶剂中进行的。并且，在下面描述的合成方法中要理解的是，所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、实验的反应温度持续时间和处理程序，均被选择为对于该反应为标准的条件，本领域技术人员应该很容易地确定出所述条件。有机合成领域的技术人员要理解的是，存在于析出物分子的各部分上的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。并不是所有归于给定类别的式(I)分子都可能与一些所述方法所需要的一些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这种限制对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以采用替代的方法。 
可以由氰亚氨基二硫代碳酸二甲酯和通式(II)的胺反应，接着与通式(IV)的胺反应，由此制备作为氰基胍(Ia)的根据本发明的化合物(I)。可以使用氰亚氨基碳酸二苯酯代替氰亚氨基二硫代碳酸二甲酯。 
可以通过通式(V)的异硫氰酸酯和通式(IV)的胺反应来制备作为硫脲(Ib)的本发明化合物(I)，通式(V)的异硫氰酸酯是市售的，或者是通过文献报导的步骤制备的(例如通过相应的胺和二(2-吡啶基)硫代碳酸酯反应：S.Kim，K.Y.Yi：Tet.Lett.(1985)26，1661)。 
并随后与氰胺一钠反应，由此制备作为氰基胍(Ia)的本发明化合物(I)。 
可以按若干方式制备作为脲(Ic)的根据本发明的化合物(I)，例如通过通式(II)的胺与1,1′-羰基二咪唑(CDI)或4-硝基氯甲酸苯酯进行反应，接着与通式(IV)的胺反应。 
可以由胺(II)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮反应产生通式(VI)的中间体，接着与胺(IV)反应，由此制备作为环丁-3-烯-1,2-二酮(方酸)(Id)的通式(I)化合物。 
可以通过通式(XXI)的酸与通式(IV)的胺的偶联制备作为丙烯酰胺(Ie)的通式(I)化合物，使用肽偶联试剂(例如EDC或HATU)。 
可以通过使用通式(VIII)的溴代烷进行通式(VII)的胺的烷基化(保护基(Pg)例如为邻苯二甲酰亚氨基或Boc)，接着进行脱保护(分别通过例如水合肼或HCl)，由此制备在另一端含胺部分的通式(IV)的胺(IVa)。 
按类似的方式，可以通过使用如文献(Can.J.Chem(2000)(78)542-545)中所述的一般结构(VIII)的溴代烷进行羟胺(X)或肼(XI)的烷基化，接着进行脱保护，由此制备分别作为羟胺(IVb)或肼(IVc)的通式(IV)的胺。 
溴代烷(VIII)是市售的，或者可以例如由二溴代烷基类化合物通过与邻苯二甲酰亚胺反应制备，或者通过邻苯二甲酰亚胺化钾与氨基醇反应，接着按文献(Hou等：JOC(2004)(69)6094-6099)报导的步骤进行溴化而制备。 
其中R是氢的胺(VIIa)或R是烷基的胺(VIIb)是市售的，或者可以通过胺用醛或酮的还原胺化进行制备。 
其中R是氢的羟胺(Xa)或R是烷基的羟胺(Xb)是市售的，或者可以由N-羟基邻苯二甲酰亚胺(或作为另外的选择，羟基氨基甲酸叔丁酯)通过用卤化物或碱(例如DBU)进行烷基化来制备，或与醇进行Mitsunobu反应(使用例如DEAD)，接着用肼或甲基肼脱保护，得到羟胺(Xa)。可以将所得到的羟胺(Xa)提供用于以醛或酮进行还原胺化，接着如文献中所述用例如氰基硼氢化钠进行还原(例如B.J.Mavunkel等：Eur.J.Med.Chem.(1994)29,659-666；T.Ishikawa等：J.Antibiotics(2000),53(10),1071-1085；J.Ishwara Bhat等：J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2(2000),1435-1446)以产生羟胺(Xb)。作为另外的选择，可以通过在用例如2-硝基苯基磺酰氯保护之后进行Mitsunobu反应或烷基化，随后去掉保护基(使用例如苯硫酚和碳酸铯)，由此实现羟胺(Xa)的烷基化。 
肼(XIa：R=H)or(XIb：R=烷基)是市售的，或者在R是H的情况下可以根据文献报导的步骤通过由水合肼在碱存在下的烷基化来制备(例如D.J.Drain等：J.Med.Chem.(1963)663-9；G.B.Marini-Bettolo等：Rend.Ist.Super.Sanita(1960)231110-27)。肼(Ib)可以由单取代的肼(XIa)通过与醛或酮反应并接着根据文献(例如，H.Dorn等：Zeitschrift für Chemie(1972)12(4)129-30；R.L.Hinman：JACS(1957)79414-417；J.A.Blair:JCS(Section)C:Organic(1970)(12)1714-17)报导的步骤用例如氢、LiAlH4或硼烷还原而得到，或者作为另外的选择，通过水合肼的Boc-保护，在氢化钠的存在下用烷基卤化物进行烷基化，接着在氢化钠的存在下用另一种烷基卤化物进行第二次烷基化，并最后去掉Boc-保护基而得到(L.Ling等：Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)(11)2715-2717)。 
可以通过使用通式(VIII)的溴代烷进行通式(XIV)的磺酰胺的烷基化(例如通过用Cs2CO3和NaI进行处理)并接着进行脱保护来制备作为磺酰胺(IVd)、N-烷氧基或N-芳氧基磺酰胺(IVe)或N′-烷基或N′-芳基烷磺酰肼(IVf)的通式(IV)的胺。可以分别通过磺酰氯和胺、羟胺或肼进行反应来制备通式(XIV)的磺酰胺。 
可以通过经常规的酰胺偶联条件(例如通过使用酰氯或EDC、HOBt和NMM或TBTU和DIEA)将单保护的胺(XVI)转化成酰胺来制备作为酰胺(IVg)的通式(IV)的胺。随后使所得到的酰胺与溴代烷反应，使用例如Na、NaH或KOH作为碱，或者通过较温和的方法，采用如文献中所述的无溶剂条件(例如Bogdal，Molecules,4,1999,333-337)，接着进行脱保护。 
可以由一般结构(XVII)的受保护的氨基醇通过氧化成醛(XVIII)，接着与羟胺(X)或肼(XI)进行反应，并用例如NaBH4CN和HCl进行还原以产生中间体(IXX)，随后可以使用肽偶联试剂(例如EDC或HATU)将中间体(IXX)与酸偶联，接着进行脱保护，由此制备作为N-烷氧基或N-苯氧基酰胺(IVh)或N′-烷基或N′-芳基烷酰肼(IVi)的通式(IV)的胺。 
也可以通过用例如2-硝基苯基磺酰氯保护胺(VII)、羟胺(X)或肼(XI)，接着用溴代烷(VIII)进行烷基化并随后去掉2-硝基苯基磺酰基(使用例如苯硫酚和碳酸铯)，接着用适当的试剂进行衍生化，由此得到通式(IV)的胺。 
医疗用途 
据信本发明的化合物特别适用于经由抑制NAMPRT而下调NAD，并且这种化合物因此特别适用于治疗牵涉到NF-κB的活化的疾病。这种方法适用于治疗多种疾病，包括炎性和组织修复障碍；特别是类风湿关节炎、炎性肠病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松症和纤维化疾病；皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线引起的皮肤损伤；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、组织和器官排异反应、阿尔茨海默氏症、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球性肾炎、癌症，特别是其中的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤或霍奇金病、恶病质、伴有感染及某些病毒性感染的炎症，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、成人呼吸窘迫综合症、共济失调毛细血管扩张症。 
因此，本发明提供式(I)的化合物用作药剂；更具体的是用作治疗由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的水平升高所引起的疾病或症状的药剂，特别是用于治疗上述的疾病和症状。 
此外，本发明还提供抑制哺乳动物中烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用药学相关量的通式(I)的化合物的步骤。 
进一步地，本发明提供治疗由哺乳动物中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的水平升高所引起的疾病或症状(特别是上述的疾病和症状)的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用药学相关量的通式(I)的化合物的步骤。 
在这种方法中，可以与DNA损伤剂组合施用所述化合物。 
药物组合物的制剂 
将通式(I)的化合物适当地配制成药物组合物以便适应理想的施用途径。化合物的施用途径可以是导致血液或组织中的浓度对应于治疗有效浓度的任意合适的途径。因此，例如以下的施用途径是可适用的，虽然本发明并不限于这些途径：口服途径、肠胃外途径、经皮途径、经鼻途径、直肠途径、阴道途径和眼部途径。本领域技术人员应清楚的是，施用途径取决于所说的具体化合物；特别地，施用途径的选择取决于化合物的物理化学性质连同患者的年龄和体重，并且取决于具体的疾病或症状及其严重程度。 
药物组合物中含有的所述化合物可以为任何适当的量，并且通常的含量按组合物总重量计为约1-95％，例如1-10％。组合物呈现的剂型可适合于口服、肠胃外、直肠、经皮、经鼻、阴道和/或眼部施用途径。因此组合物的形式可以是例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、包括水凝胶在内的凝胶剂、糊剂、软膏、乳霜、膏药、药水、递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、气雾剂及其它合适的形式。 
可以根据常规的制药实践方案配制药物组合物，参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”和“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”(编辑Swarbrick，J.& J.C.Boylan，Marcel Dekker，Inc.，New York，1988年)。通常情况下，将本文中定义的化合物与(至少)药学上可接受的载体或赋形剂进行配制。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员已知的。考虑到前文提到的内容，形成式(I)化合物的合适的盐也是显而易见的。 
因此，本发明在进一步的方面中提供包含通式(I)的化合物与药学上可接受的载体的组合的药物组合物。 
可以将根据本发明的药物组合物配制成一经施用便基本上立即释放活性化合物，或者在施用后经相当的预定时间或时间段释放活性化合物。后种类型的组合物通常被称为控释制剂。 
在本文中，术语“控释制剂”包括i)在长时间段内产生基本上恒定的体内药物浓度的制剂，ii)在长时间段内经预定的延迟时间后产生基本上恒定的体内药物浓度的制剂，iii)在预定的时间段期间通过在身体中维持相对恒定的有效药物水平并同时将与活性药物物质的血浆水平波动(锯齿形动力学模式)相关的不良副作用最小化而 保持药物作用的制剂，iv)旨在通过例如将控释组合物靠近病变组织或器官或在病变组织或器官中进行空间布置而使药物作用定域化的制剂，v)旨在通过使用载体或化学衍生物对特定的靶细胞类型递送药物而靶向药物作用的制剂。 
控释制剂也可被表示成“缓释”、“延释”、“程控释放”、“定时释放”、“控速”和/或“靶向释放”制剂。 
控释药物组合物可以呈任意合适的剂型，特别是拟用于口服、肠胃外、经皮、经鼻、直肠、阴道和/或眼部施用的剂型。例子包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油剂、混悬剂、乳剂、微胶囊、微球、纳米粒、脂质体、递送装置(如拟用于口服、肠胃外、经皮、经鼻、阴道或眼部使用的那些)。 
口服用固体剂型、控释口服剂型、流动液体组合物、肠胃外用组合物、控释肠胃外用组合物、直肠用组合物、经鼻组合物、经皮及局部用组合物、控释经皮及局部用组合物和用于对眼睛施用的组合物的制备是药品制剂领域技术人员熟知的。具体制剂可见于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”。 
胶囊、片剂和丸剂等可含有例如以下的化合物：作为粘结剂的微晶纤维素、树胶或明胶；作为赋形剂的淀粉或乳糖；作为润滑剂的硬脂酸酯；各种甜味剂或调味剂。对于胶囊来说，剂量单位可含有液体载体，如脂肪油。同样糖衣或肠溶制剂可以是剂量单位的一部分。药物组合物也可以是所述化合物与形成胶束乳液的脂质的乳液。 
对于肠胃外、皮下、皮内或局部施用来说，药物组合物可以包括无菌稀释剂、缓冲剂、张力调节剂和抗菌剂。可以将活性化合物制成具有防止从体内降解或直接排除的载体，包括具有控释性能的植入物或微胶囊。对于静脉内施用，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水。 
剂量 
在一个实施方案中，药物组合物为单位剂型。在这种实施方案中，每一单位剂型通常包含0.1-500mg(如0.1-200mg，例如0.1-100mg)所述化合物。 
更一般地，化合物的施用量优选每日每kg体重为约0.1-250mg，如每日每kg体重为约0.5-100mg。 
对适应全身应用的口服施用来说，剂量通常是每剂为0.5mg至1g，根据待治疗的疾病情况，每日施用1-4次，施用1周至12个月。 
为预防疾病或症状的目的口服施用组合物的剂量通常是每日每kg体重为1mg至100mg。施用剂量可以是每天一次或两次，施用时间为从暴露于疾病前1周开始直到暴露4周后。 
对适应用于预防疾病的直肠应用的组合物来说，略微较高的化合物量通常是优选的，即每日每kg体重为大约1mg至100mg。 
对于肠胃外施用，每日每kg体重为约0.1mg至约100mg的剂量是合宜的。对于静脉内施用，施用1天至3个月的每日每kg体重为约0.1mg至约20mg的剂量是合宜的。对于关节内施用，每日每kg体重为约0.1mg至约50mg的剂量通常是优选的。对于肠胃外施用，一般来说，可以使用活性成分在水性介质中的0.5-2％或更高的溶液。 
对于皮肤上的局部施用，剂量约1mg至约5g、每日施用1-10次且施用1周至12个月通常是优选的。 
实验 
一般程序、制备和实施例 
对于核磁共振1H NMR谱(300MHz)和13C NMR(75.6)，除另有规定外，引用的化学位移值(δ)(单位ppm)是针对相对于四甲基硅烷(δ＝0.0)或氯仿(δ＝7.25)或氘氯仿(对于13C NMR，δ＝76.81)标准物的氘氯仿溶液。CD3OD中的1H NMR谱参考CHD2OD：3.33ppm；CDCl3参考CHCl3：7.26ppm、DMSO-d6参考CHD2SOCD3：2.50ppm。除非引述了范围，否则给出在近似中点的多重态值，或者是确定的(双重态(d)、三重态(t)、双双重态(dd)、双三重态(dt)、四重态(q))或者是不确定的(m)。(bs)指示宽单重态。用Bruker Avance 300系统在300MHz记录NMR谱。 
使用Bruker Esquire 3000+ESI Iontrap与Agilent 1200HPLC-系统，利用LC-MS进行MS操作。使用的有机溶剂是无水的。 
S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲的制备如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7(24)，3095-3100中所述。 
3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和3-乙氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮的制备如J.Med.Chem.(2000)431187-1202中所述。 
全文中使用以下的缩写： 
CDI     1，1′-羰基二咪唑 
DCCI    di环己基碳二酰亚胺 
DCM     二氯甲烷 
DCE     1，2-二氯乙烷 
DIEA    二异丙基乙胺 
DMF     N，N-二甲基甲酰胺 
DMAP    N，N二甲基氨基吡啶 
DPT     二(2-吡啶基)硫代碳酸酯 
EDC     N-(二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐 
EtOAc   乙酸乙酯 
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐 
HOBt    1-羟基苯并三唑 
MS      质谱 
NMM     N-甲基吗啉 
NMR     核磁共振 
rt      室温 
TBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐 
THF     四氢呋喃 
TLC     薄层色谱 
一般程序1：邻苯二甲酰亚胺化钾与溴代烷醇的反应。
将邻苯二甲酰亚胺化钾(1当量)和溴代烷醇(1当量)在无水DMF(1mL/mmol)中的溶液在158℃下加热过夜。将反应混合物冷却到rt，浓缩至干，并将残余物溶于EtOAc。将有机相用H2O(2次)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以产生邻苯二甲酰亚胺保护的氨基烷醇。 
一般程序2：邻苯二甲酰亚胺保护的氨基烷醇的溴化得到溴代烷(VIII)。 
向邻苯二甲酰亚胺保护的氨基烷醇(1当量)在CH3CN(3mL/mmol)中的溶液里 添加PPh3(1当量)和CBr4(1当量)，在rt下搅拌混合物21/2小时。浓缩反应混合物并通过色谱法(石油醚和EtOAc的混合物)纯化得到相应的溴代烷(VIII)。 
一般程序3：使用通式(VIII)的溴代烷进行通式(VII)的胺的烷基化得到受保护的通式(IX)的胺。
将通式(VIII)的溴代烷(1当量)在无水DMF(0.5mL/mmol)中的溶液加入到适合微波加热的烧瓶中。将胺(VII)(1当量)溶于DMF并加入到反应烧瓶中，然后添加K2CO3(3当量)。将反应混合物在70℃微波炉中加热3小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取并将有机相浓缩至干，使用适当的MeOH/CHCl3/NH3混合物通过色谱法纯化得到受保护的通式(IX)的胺。 
一般程序4：邻苯二甲酰亚胺保护的胺的脱保护。
将邻苯二甲酰亚胺保护的胺(6mL/mmol)的溶液加入到适合微波加热的烧瓶中。添加水合肼(5当量)并将混合物在130℃微波炉中加热20分钟。冷却后经过滤移除形成的白色沉淀。用EtOH洗涤滤饼并浓缩滤液。使用适当的MeOH/CHCl3/NH3混合物通过色谱法纯化残余物得到脱保护的胺。 
一般程序5：通过通式(III)的中间体与通式(IV)的胺反应制备通式(Ia)的氰基胍。
将通式(III)的中间体(1.0当量)溶于吡啶，添加通式(XXII)的胺(1.05当量)、三乙胺(1.1当量)和聚苯乙烯负载的DMAP(催化量)并将混合物在80℃下搅拌加热过夜或直到起始物(III)耗尽。用甲苯将反应混合物浓缩两次，通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至95∶5∶1)纯化残余物，得到通式(Ia)的氰基胍。 
一般程序6：通式(II)的胺与4-硝基氯甲酸苯酯反应，接着与通式(IV)的胺反应，产生通式(Ic)的脲。
将通式(II)的胺(1.0当量)溶于EtOAc，添加DIEA(1.2当量)，在冰浴上冷却混合物并搅拌添加4-硝基氯甲酸苯酯(1.1当量)。4小时(或胺(II)耗尽)后依次用5％Na2CO3(两次)、H2O、盐水洗涤反应混合物，经Mg2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得到的4-硝基氨基甲酸苯酯(1.0当量)溶于DMF，添加通式(IV)的胺(1.0当量)，接着添加HOBt(2.0当量)和DIEA(0.5当量)并在40℃下加热过夜。浓缩混合物并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到通式(Ic)的脲。 
一般程序7：通式(IV)的胺与通式(VI)的3-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮反应，产生通式(Id)的环丁-3-烯-1，2-二酮
将通式(IV)的胺(1.02当量)和通式(VI)的3-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮(1.0当量)溶于乙腈(如果所述胺是盐，则加1.0当量三乙胺)并在rt下搅拌，直到通过TLC判断起始物耗尽。通过结晶或色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至95∶5∶1)纯化产物，得到通式(Id)的化合物。 
一般程序8：制备通式(XIV)的磺酰胺。
在0℃和搅拌下将磺酰氯(1.02当量)以小份的形式加入到胺(VII)、羟胺(X)或肼(XI)(1.0当量)和三乙胺或N-甲基吗啉(如果所述羟胺、胺或肼是盐，则为1.1当量或2.2当量)在DCM中的溶液里。逐渐使混合物达到rt，搅拌过夜，浓缩，通过色谱法(MeOH/CHCl3/NH3混合物或石油醚与EtOAc的混合物)纯化，产生通式(XIV)的中间体。 
一般程序9：使用通式(VIII)的溴代烷进行通式(XIV)的磺酰胺的烷基化，得到通式(XV)的化合物
将Cs2CO3(2当量)和NaI(催化量)加入到通式(XIV)的磺酰胺在无水DMF(4mL/mmol)中的溶液里，并在50℃下搅拌1小时。添加通式(VIII)的溴代烷(1当量)并将混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。用EtOAc萃取水相并浓缩收集的有机相。通过色谱法(MeOH/CHCl3/NH3混合物或石油醚与EtOAc的混合物)纯化残余物，产生通式(XV)的中间体。 
一般程序10：通式(XXI)的酸与通式(IV)的胺偶联得到通式(Ie)的化合物。
将通式(XXI)的酸(1当量)和通式(IV)的胺溶于DMF。在搅拌下添加HOBt(1当量)、NMM(1当量)和EDC(1.3当量)，并将反应混合物在rt下搅拌过夜。真空蒸发溶剂并通过色谱法(MeOH/CHCl3/NH3(25％aq.)混合物)纯化残余物，产生通式(Ie)的化合物。 
一般程序11：通式(II)的胺与CDI反应，接着与通式(IV)的胺反应，产生通式(Ic)的脲。
向CDI(1.1当量)在THF中的溶液里添加通式(II)的胺(1.0当量)，并将混合物 在rt下搅拌过夜。向反应混合物中添加通式(IV)的胺(1.0当量)，并在rt下搅拌过夜反应。真空蒸发溶剂并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)96∶4∶0.4或用MeCN-H2O-AcOH 3∶1∶1)纯化残余物，产生通式(Ic)的脲。 
可以通过将通式(Ic)的化合物(1当量)溶于MeCN并添加草酸(2当量)在MeCN中的溶液来得到通式(Ic)的脲的草酸盐。过滤沉淀并干燥，得到通式(Ic)的脲的草酸盐。 
可以通过将通式(Ic)的化合物(1当量)溶于1N HCl/MeOH(2当量)得到通式(Ic)的脲的HCl盐，真空蒸发溶剂，用DCM接着用Et2O洗涤残余物并干燥，得到通式(Ic)的脲的HCl盐。 
一般程序12：通式(II)的胺与DPT反应，接着与通式(IV)的胺反应，产生通式(Ib)的硫脲。
将通式(II)的胺(1.0当量)溶于THF，在冰浴上冷却反应混合物并在搅拌下添加NaH(1.1当量)。1小时后添加DPT(1.0当量)，并逐渐使混合物达到rt。再过3小时(或起始物耗尽)后将所得到的异硫氰酸酯通过色谱法(石油醚与ETOAc的混合物)进行纯化或直接使用。 
向异硫氰酸酯(1.0当量)在THF中的溶液里添加通式(IV)的胺(1.0当量)和DIEA(1.1当量)，并将混合物在rt下搅拌过夜，浓缩并通过色谱法(在DCM中1-5％甲醇)纯化，得到通式(Ib)的硫脲。 
可以通过将通式(Ib)的化合物(1当量)溶于MeCN并添加草酸(2当量)在MeCN中的溶液得到通式(Ib)的硫脲的草酸盐。过滤沉淀并干燥，得到通式(Ib)的脲的草酸盐。 
制备1：N-(3-吗啉代丙基)环己胺(化合物1)。
将3-吗啉代丙胺(1.46mL，10mmol)和环己酮(1.04mL，10mmol)溶于二氯乙烷，在搅拌下以小份的形式添加三乙酰氧基硼氢化钠(3，18g，15mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。小心地添加1N NaOH，并用DCM萃取混合物3次。用盐水洗涤收 集的有机相，干燥(MgSO4)并浓缩产生化合物91。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.55(m，4H)，2.53(t，2H)，2.31(m，7H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)，1.53(m，2H)1.17(m，4H)，0.99(m，2H)。 
制备2：(N-(8-羟基辛基)邻苯二甲酰亚胺(化合物2)。
一般程序1。起始物：8-溴-1-辛醇。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.88-7.81(m，4H)，4.33(t，1H，OH)，3.55(t，2H)，3.38-3.32(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)，1.40-1.36(m，2H)，1.25-1.23(m，8H)。 
制备3：N-(8-溴辛基)邻苯二甲酰亚胺(化合物3)。
一般程序2。起始物：化合物2。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.89-7.82(m，4H)，3.58-3.49(m，4H)，1.81-1.72(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.40-1.23(m，8H)。 
制备4：N-(7-羟基庚基)邻苯二甲酰亚胺(化合物4)。
一般程序1。起始物：7-溴庚-1-醇。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85-7.82(m，2H)，7.72-7.69(m，2H)，3.70-3.61(m，4H)，1.73-1.63(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.41-1.33(m，6H)。 
制备5：N-(7-溴庚基)邻苯二甲酰亚胺(化合物5)。
一般程序2。起始物：化合物4。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(dd，2H)，7.70(dd，2H)，3.67(t，2H)，3.39(t，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.47-1.33(m，6H)。 
制备6：2-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物6)。
一般程序3。起始物：化合物1和3。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.89-7.82(m，4H)，3.58-3.52(m，6H)，2.39-2.21(m，11H)，1.71-1.08(m，24H)。 
制备7：2-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物7)。
一般程序3。起始物：I化合物1和5。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.89-7.82(m，4H)，3.58-3.51(m，6H)，2.39-2.20(m，11H)，1.71-1.08(m，22H)。 
制备8：6-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)己基氨基甲酸叔丁酯(化合物8)。
将6-(Boc-氨基)己基溴(0.25g，0.80mmol)加入到适合微波加热的烧瓶中。将胺1(0.165g，0.73mmol)溶于无水DMF(0.7mL)并连同K2CO3(0.316g，2.28mmol)一起加入到烧瓶中。将反应混合物在70℃微波炉中加热2小时。用水淬灭混合物并用EtOAc 萃取，干燥(MgSO4)有机相并浓缩。通过色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH394∶4∶1)纯化残余物，得到化合物8。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.55(t，4H)，2.91-2.84(m，2H)，2.41-2.23(m，11H)，1.74-1.10(m，29H)。 
制备9：N 1 -环己基-N 1 -(3-吗啉代丙基)辛烷-1，8-二胺(化合物9)。
一般程序4。起始物：化合物6。1H-NMR(CDCl3)：δ3.69(t，4H)，2.65(t，2H)，2.46-2.28(m，11H)，1.74-1.04(m，24H)。 
制备10：N 1 -环己基-N 1 -(3-吗啉代丙基)庚烷-1，7-二胺(化合物10)。
一般程序4。起始物：化合物7。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.55(t，4H)，2.54(t，2H)，2.41-2.23(m，11H)，1.75-1.10(m，22H)。 
制备11：N 1 -环己基-N 1 -(3-吗啉代丙基)己烷-1，6-二胺(化合物11)。
将化合物8(0.100g，0.235mmol)溶于MeOH(3M，2mL)中的HCl并在rt下搅拌4.5小时。然后将反应混合物浓缩至干，并通过色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH390∶10∶1)纯化残余物，得到化合物11(不太纯)。不经进一步纯化而用于下一步。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.72(t，4H)，2.72-0.88(m，33H)。 
制备12：N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物12)。 
一般程序8。起始物：3-吗啉代丙胺和环戊基磺酰氯。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.99(t，1H，NH)，3.57-3.46(m，5H)，2.97(q，2H)，2.34-2.28(m，6H)，1.90-1.76(m，4H)，1.68-1.52(m，6H)。 
制备13：N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物13)。
一般程序8。起始物：3-吗啉代丙胺和环己基磺酰氯。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.95(t，1H，NH)，3.56(t，4H)，2.99-2.84(m，3H)，2.32-2.27(m，6H)，2.02-1.99(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.64-1.54(m，3H)，1.39-1.06(m，5H)。 
制备14：N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物14)。
一般程序9。起始物：化合物12和5。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.90-7.82(m，4H)，3.74-3.62(m，6H)，3.47-3.40(m，1H)，3.31-3.23(m，4H)，2.50(bs，4H)，2.41(t，2H)，2.03-1.36(m，20H)。 
制备15：N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物15)。
一般程序9。起始物：化合物13和5。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(dd，2H)，7.70(dd，2H)，3.71-3.64(m，6H)，3.26-3.14(m，4H)，2.84(m，1H)，2.42(t，4H)，2.33(t，2H)，2.06(d，2H)，1.89-1.18(m，20H)。 
制备16：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物16)。
一般程序9。起始物：化合物12和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(dd，2H)，7.69(dd，2H)，3.70-3.63(m，6H)，3.41(q，1H)，3.27-3.15(m，4H)，2.41(t，4H)，2.33(t，2H)，1.99-1.29(m，22H)。 
制备17：N-(8-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物17)。
一般程序9。起始物：化合物13和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(dd，2H)，7.70(dd，2H)，3.70-3.63(m，6H)，3.27-3.14(m，4H)，2.84(tt，1H)，2.41(t，4H)，2.33(t，2H)，2.06(d，2H)，1.89-1.44(m，10H)，1.31-1.13(m，12H)。 
制备18：N-(7-氨基庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物18)。
一般程序4。起始物：化合物14。1H-NMR(CDCl3)：δ3.68(t，4H)，3.40(q，1H)，3.26-3.15(m，4H)，2.66(t，2H)，2.40(t，4H)，2.32(t，2H)，1.96-1.24(m，20H)。 
制备19：N-(7-氨基庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物19)。
一般程序4。起始物：化合物15。1H-NMR(CDCl3)：δ3.71(t，4H)，3.28-3.16(m，4H)，2.85(tt，1H)，2.68(t，2H)，2.43(t，4H)，2.34(t，2H)，2.07(d，2H)，1.91-1.19(m，20H)。 
制备20：N-(8-氨基辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物20)。
一般程序4。起始物：化合物16。1H-NMR(CD3OD)δ：3.71(t，4H)，3.70-3.58(m，1H)，3.32-3.22(m，4H)，2.64(t，2H)，2.49(t，4H)，2.41(t，2H)，2.02-1.37(m，22H)。 
制备21：N-(8-氨基辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物21)。
一般程序4。起始物：化合物17。1H-NMR(CDCl3)：δ3.68(t，4H)，3.26-3.14(m，4H)，2.83(tt，1H)，2.66(t，2H)，2.40(t，4H)，2.32(t，2H)，2.05(d，2H)，1.88-1.17(m，22H)。 
制备22：N-(苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物22)。
一般程序8。起始物：O-苄基羟胺盐酸盐和甲烷磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ7.39(m，5H)，6.90(bs，1H)，5.00(s，2H)，3.03(s，3H)。 
制备23：N-(苄氧基)-N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物23)。
一般程序9。起始物：化合物22和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.38(m，5H)，5.02(s，2H)，3.68(t，2H)，3.14(m，2H)，2.89(s，3H)，1.63(m，4H)，1.31(m，8H)。 
制备24：N-(8-氨基辛基)-N-(苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物24)。
一般程序4。起始物：化合物23。1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(m，5H)，5.02(s，2H)，3.18(t，2H)，2.96(s，3H)，2.65(t，2H)，1.58(m，2H)，1.49(m，2H)，1.34(m，8H)。 
制备25：N-(苄氧基)丙烷-2-磺酰胺(化合物25)。
一般程序8。起始物：O-苄基羟胺盐酸盐和2-丙烷磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38(m，5H)，7.07(bs，1H)，4.98(s，2H)，3.59(m，1H)，1.40(d，6H)。 
制备26：N-(苄氧基)-N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)丙烷-2-磺酰胺(化合物26)。
一般程序9。起始物：化合物25和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.37(m，5H)，5.01(s，2H)，3.68(t，2H)，3.51(m，1H)，3.29(t，2H)，1.63(m，4H)，1.43(d，6H)，1.32(m，8H)。 
制备27：N-(8-氨基辛基)-N-(苄氧基)丙烷-2-磺酰胺(化合物27)。
一般程序4。起始物：化合物26。1H-NMR(CD3OD)：δ7.39(m，5H)，5.00(s，2H)，3.60(m，1H)，3.32(m，2H)，2.65(t，2H)，1.61(m，2H)，1.49(m，2H)，1.41(d，6H)，1.35(m，8H)。 
制备28：N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺(化合物28)。
一般程序8。起始物：3-吗啉代丙胺和甲烷磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ6.59(bs，1H)，3.72(t，4H)，3.26(t，2H)，2.94(s，3H)，2.54(t，2H)，2.49(m，2H)，1.78(m，2H)。 
制备29：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺(化合物29)。
一般程序9。起始物：化合物28和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(m，4H)，3.70(m，6H)，3.21(m，4H)，2.87(s，3H)，2.48(m，4H)，2.41(t，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，4H)， 1.37(m，8H)。 
制备30：N-(8-氨基辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺(化合物30)。
一般程序4。起始物：化合物29。1H-NMR(CD3OD)：δ3.71(m，4H)，3.22(m，4H)，2.64(t，2H)，2.48(m，4H)，2.41(t，2H)，1.83(m，2H)，1.64(m，2H)，1.50(m，2H)，1.37(m，8H)。 
制备31：N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺(化合物31)。
一般程序8。起始物：3-吗啉代丙胺和苯磺酰氯。1H-NMR(CD3OD)：δ7.87(m，2H)，7.60(m，3H)，3.67(t，4H)，2.93(t，2H)，2.40(t，4H)，2.36(t，2H)，1.65(m，2H)。 
制备32：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺(化合物32)。
一般程序9。起始物：化合物31和3。1H-NMR(CD3OD)：δ7.84(m，6H)，7.61(m，3H)，3.68(m，6H)，3.18(m，4H)，2.44(t，4H)，2.36(t，2H)，1.75(m，2H)，1.67(m，2H)，1.52(m，2H)，1.31(m，8H)。 
制备33：N-(8-氨基辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺(化合物33)。
一般程序4。起始物：化合物32。1H-NMR(CD3OD)：δ7.84(m，2H)，7.62(m，3H)，3.70(t，4H)，3.19(m，4H)，2.64(t，2H)，2.44(t，4H)，2.36(t，2H)，1.75(m，2H)，1.52(m，4H)，1.33(m，8H)。 
制备34：6-(N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺基)己基氨基甲酸叔丁酯(化合物34)。
一般程序9。起始物：化合物12和6-(Boc-氨基)己基溴。1H-NMR(CD3OD)：δ3.71(m，4H)，3.64(m，1H)，3.25(m，2H)，3.05(m，4H)，2.48(m，4H)，2.40(t，2H)，2.05-1.25(m，27H)。 
制备35：N-(6-氨基己基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物35)。
将化合物34(0.515g，1.08mmol)溶于MeOH(2mL)并在搅拌下添加MeOH中的HCl(3M，3mL)。1小时后将反应混合物浓缩至干，并通过色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH390∶10∶1)纯化残余物，得到化合物35。1H-NMR(CD3OD)δ：3.76(m，4H)，3.64(m，1H)，3.31(m，4H)，2.94(t，2H)，2.66(bs，4H)，2.57(t，2H)，2.1-1.3(m，18H)。 
制备36：6-(N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺基)己基氨基甲酸叔丁酯(化合物36)。
一般程序9。起始物：化合物13和6-(Boc-氨基)己基溴。1H-NMR(CD3OD)：δ3.72(t，4H)，3.27(m，4H)，3.05(m，3H)，2.49(m，4H)，2.40(t，2H)，2.09(m，2H)，1.95-1.15(m，27H)。 
制备37：N-(6-氨基己基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物37)。
将化合物36(0.47g，0.91mmol)溶于MeOH(2mL)并在搅拌下添加MeOH中的HCl(3M，3mL))。1小时后将反应混合物浓缩至干，并通过色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH390∶10∶1)纯化残余物，得到化合物37。1H-NMR(CD3OD)：δ3.72(m，4H)，3.28(m，4H)，3.05(m，1H)，2.67(t，2H)，2.48(m，4H)，2.40(t，2H)，2.08(m，2H)，1.95-1.1(m，18H)。 
制备38：1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物38)。
一般程序8。起始物：3-吗啉代丙胺和苯磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ7.42(m，5H)，7.01(s，1H)，5.12(m，1H)，4.58(d，1H)，4.36(d，1H)，3.86(m，1H)，3.62(m，1H)，1.9-1.5(m，6H)。 
制备39：N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物39)。
一般程序9。起始物：化合物38和5。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)，7.39(m，5H)，5.10(m，1H)，4.36(q，2H)，3.93(m，1H)，3.66(t，2H)，3.59(m，1H)，3.36(m，1H)，3.02(m，1H)，1.9-1.15(m，16H)。 
制备40：N-(7-氨基庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物40)。
一般程序4。起始物：化合物39。1H-NMR(CD3OD)：δ7.42(m，5H)，5.08(m，1H)，4.50(q，2H)，3.94(m，1H)，3.59(m，1H)，3.43(m，2H)，2.64(t，2H)，1.85-1.25(m，8H)。 
制备41：N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺(化合物41)。
一般程序8。起始物：O-环己基甲基羟胺(WO/2009/086835)和乙烷磺酰氯。 1H-NMR(CDCl3)：δ7.01(s，1H)，3.81(d，2H)，3.24(q，2H)，1.70(m，6H)，1.39(m，3H)，1.23(m，3H)，0.96(m，2H)。 
制备42：N-(环己基甲氧基)-N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)乙烷磺酰胺(化合物42)。
一般程序9。起始物：化合物41和5。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)， 3.82(d，2H)，3.69(t，2H)，3.18(t，2H)，3.09(q，2H)，1.68(m，10H)，1.44(t，3H)，1.37(m，6H)，1.20(m，3H)，0.99(m，2H)。 
制备43：N-(7-氨基庚基)-N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺(化合物43)。
一般程序4。起始物：化合物42。1H-NMR(CDCl3)：δ3.83(d，2H)，3.19(t，2H)，3.09(q，2H)，2.69(t，2H)，1.64(m，12H)，1.44(t，3H)，1.35(m，6H)，1.20(m，3H)，0.99(m，2H)。 
制备44：N-(环己基氧基)-4-氟苯磺酰胺(化合物44)。
一般程序8。起始物：O-环己基羟胺(参见例如WO/2009/086835)和4-氟苯磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(m，2H)，7.25(t，2H)，6.68(s，1H)，3.99(m，1H)，1.98(m，2H)，1.71(m，2H)，1.29(m，6H)。 
制备45：N-(环己基氧基)-N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)-4-氟苯磺酰胺(化合物45)。
一般程序9。起始物：化合物44和5。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(m，4H)，7.70(m，2H)，7.22(t，2H)，4.15(m，1H)，3.66(t，2H)，2.80(bs，2H)，2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.58(m，4H)，1.4-1.05(m，10H)。 
制备46：N-(7-氨基庚基)-N-(环己基氧基)-4-氟苯磺酰胺(化合物46)。
一般程序4。起始物：化合物45。1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(m，2H)，7.21(t，2H)，4.15(m，1H)，2.8(bs，2H)，2.66(t，2H)，2.07(m，2H)，1.77(m，4H)，1.55(m，4H)，1.41(m，2H)，1.24(m，10H)。 
制备47：N-(3-吗啉代丙基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物47)。
一般程序8。起始物：3-吗啉代丙胺和2-硝基苯-1-磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ8.12(m，1H)，7.82(m，1H)，7.72(m，4H)，3.78(t，2H)，3.18(t，2H)，2.47(m，6H)，1.76(m，2H)。 
制备48：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物48)。
一般程序9。起始物：化合物47和3。1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(m，1H)，7.84(m，2H)，7.69(m，4H)，7.60(m，1H)，3.65(m，6H)，3.33(t，2H)，3.26(t，2H)，2.37(t，4H)，2.30(t，2H)，1.72(m，4H)，1.63(m，2H)，1.49(m，2H)，1.24(m，6H)。 
制备49：2-(8-(3-吗啉代丙基氨基)辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物49)。
将化合物48(176mg，3.0mmol)溶于CH3CN，添加苯硫酚(0.34ml，3.3mmol)和Cs2CO3(0.98g，3.0mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜，过滤，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至95∶5∶1)纯化，得到化合物49。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.70(m，2H)，3.69(m，6H)，2.66(t，2H)，2.58(t，2H)，2.42(m，4H)，2.40(t，2H)，1.80(bs，1H)，1.68(m，4H)，1.47(m，2H)，1.30(m，8H)。 
制备50：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺(化合物50)。
在0℃和搅拌下将苯甲酰氯(1.02当量)加入到化合物49(1.0当量)和三乙胺(1.1当量)在DCM中的溶液里。使混合物逐渐达到rt，并在2小时后浓缩混合物并通过色谱法(MeOH∶CHCl3∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2)纯化，得到化合物50。1H-NMR(CDCl3)：δ1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m，2H)，7.71(m，2H)，7.36(m，5H)，3.69(bs，4H)，3.51(bs，4H)，3.21(bs，2H)，2.47(bs，4H)，2.19(bs，2H)，1.95-1.0(m，14H)。 
制备51：N-(8-氨基辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺(化合物51)。
一般程序4。起始物：化合物50。在没有NMR数据的情况下使用。 
制备52：3-环己基-1-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-1-(3-吗啉代丙基)脲(化合物52)。
在搅拌下将异氰酸环己酯(1.02当量)加入到化合物49(1.0当量)和三乙胺(1.1当量)在DCM中的溶液里。将混合物在rt下搅拌过夜，浓缩并通过色谱法(MeOH∶CHCl3∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2)纯化，得到化合物52。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m，2H)，7.70(m，2H)，5.16(d，1H)，3.73(t，4H)，3.66(t，2H)，3.59(m，1H)，3.20(t，2H)，3.13(t，2H)，2.43(t，4H)，2.33(t，2H)，1.94(m，2H)，1.67(m，8H)，1.51(m，2H)，1.31(m，9H)，1.08(m，3H)。 
制备53：1-(8-氨基辛基)-3-环己基-1-(3-吗啉代丙基)脲(化合物53)。
一般程序4。起始物：化合物52。1H-NMR(CDCl3)：δ4.34(d，1H)，3.70(m，4H)，3.49(m，1H)，3.13(t，2H)，2.72(t，2H)，2.62(t，2H)，2.44(m，4H)，2.32(t，2H)，1.92(m，2H)，1.81(m，2H)，1.8-0.85(m，20H)。 
制备54：O-苄基-N-乙基羟胺(化合物54)。
在室温下将O-苄基羟胺盐酸盐(2.0g，12.5mmol)、乙酸钠(2.0g，24.4mmol)和乙醛(1.44ml，25.5mmol)在H2O-MeOH(200ml，5∶1混合物)中的溶液搅拌10分钟。用EtOAc萃取反应混合物(2x200ml)，用10％柠檬酸(400ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到粗乙醛O-苄基肟(2.3g)，其为E和Z异构体的1∶1混合物，不经进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(CDCl3，HMDSO)δ：1.84(d，J＝5.8Hz，0.5H)；1.87(d，J＝5.5Hz，0.5H)；5.04(s，1H)；5.11(s，1H)；6.79(q，J＝5.5Hz，0.5H)；7.23-7.39(m， 5H)；7.48(q，J＝5.8Hz，0.5H)。GC-MS(m/z)：149，134，119，105，91，77。 
将来自上一步的乙醛O-苄基肟溶于CH2Cl2(60ml)，并添加固体NaCNBH3(2.66g，42mmol)，接着添加在甲醇(36ml)中的2N HCl溶液。将反应混合物搅拌过夜并蒸发。将残余物悬浮在CH2Cl2(25ml)中并添加1N NaOH溶液，直到介质的pH值为9。分离有机层并用CH2Cl2洗涤水层(2x50ml)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发。以石油醚-EtOAc(从90∶10至20∶80的梯度液)为洗脱液，通过FC纯化残余物，得到题示化合物54，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；2.98(q，J＝7.1Hz，2H)；4.71(s，2H)；5.48(b s，1H)；7.23-7.40(m，5H)。 
制备55：2-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物55)。
将化合物54(0.85g，5.62mmol)、Na2CO3(0.95g，8.99mmol)和化合物3(2.16g，6.39mmol)在CH3CN(40ml)中的混合物回流搅拌48小时，冷却并倒在冰-水(300ml)上面。用CH2Cl2萃取(3x100ml)混合物，干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。通过柱色谱法(石油醚-EtOAc(5∶1))纯化残余物，得到题示化合物55与起始胺54的2∶1混合物，为无色油状物，其不经进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(200MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；1.22-1.41(m，8H)；1.47-1.76(m，4H)；2.74(q，J＝7.1Hz，2H)；3.67(t，J＝7.2Hz，2H)；4.69(s，2H)；7.23-7.39(m，5H)，7.64-7.75(m，2H)；7.78-7.88(m，2H)。 
制备56：8-(苄氧基(乙基)氨基)辛烷-1-胺(化合物56)。
将化合物55(1.210g，含大约0.810g(1.98mmol)的54)溶于EtOH(30ml)，添加水合肼(0.29ml，5.92mmol)并将所得到的溶液回流3小时。冷却反应混合物，过滤掉沉淀的固体并浓缩滤液。通过色谱法(CH2Cl2-MeOH-NH4OH(75∶8∶1))纯化残余物，得到化合物56，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.16(t，J＝7.1 Hz，3H)；1.23-1.50(m，12H)；1.50-1.68(m，2H)；2.67(t，J＝7.0Hz，2H)；2.67(t，J＝7.0Hz，2H)；2.75(q，J＝7.1Hz，2H)；4.70(s，2H)；7.23-7.39(m，5H)。 
制备57：N-苄基-O-乙基羟胺(化合物57)。
制备如针对化合物54所述，使用O-乙基羟胺盐酸盐和苯甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；3.69(q，J＝7.0Hz，2H)；4.04(s，2H)；5.58(b s，1H)；7.24-7.38(m，5H)。 
制备58：2-(8-(苄基(乙氧基)氨基)辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物58)。
制备如针对化合物55所述，使用化合物57和化合物3。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ0.99(t，J＝7.0Hz，3H)；1.22-1.37(m，8H)；1.55(qui，J＝7.2Hz，2H)；1.65(qui，J＝7.2Hz，2H)；2.63(t，J＝7.3Hz，2H)；3.50(q，J＝7.0Hz，2H)；3.66(t，J＝7.4Hz，2H)；3.78(s，2H)；7.21-7.37(m，5H)；7.66-7.72(m，2H)；7.80-7.86(m，2H)。 
制备59：8-(苄基(乙氧基)氨基)辛烷-1-胺(化合物59)。
制备如针对化合物56所述，使用化合物58。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.00(t，J＝7.0Hz，3H)；1.28(m，8H)；1.36(b s，2H)；1.42(qui，J＝7.0Hz，2H)；1.56(qui，J＝7.2Hz，2H)；2.64(t，J＝7.4Hz，2H)；2.67(t，J＝7.0Hz，2H)；3.51(q，J＝7.0Hz，2H)；3.79(s，2H)；7.25(m，1H)；7.30(t，J＝7.3 Hz，2H)；7.34(d，J＝7.2Hz，2H)。 
制备60：N-乙基-O-(2-吗啉代乙基)羟胺(化合物60)。
制备如针对化合物54所述，使用O-(2-吗啉代乙基)羟胺(参见例如WO/2009/086835)和乙醛。 
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ0.96(t，J＝7.1Hz，3H)；2.38(m，4H)；2.45(t，J＝5.9Hz，2H)；2.77(q，J＝7.1Hz，2H)；3.54(m，4H)；3.66(t，J＝5.9Hz，2H) 
制备61：2-(8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物61)。
制备如针对化合物55所述，使用化合物60和化合物3。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.11(t，J＝7.1Hz，3H)；1.22-1.37(m，8H)；1.53(qui，J＝7.2Hz，2H)；1.66(qui，J＝7.1Hz，2H)；2.48(m，4H)；2.54(t，J＝5.9Hz，2H)；2.62(t，J＝7.5Hz，2H)；2.70(q，J＝7.1Hz，2H)；3.67(t，J＝7.4Hz，2H)；3.71(m，4H)；3.82(t，J＝5.9Hz，2H)；7.67-7.73(m，2H)；7.80-7.86(m，2H)。 
制备62：8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛烷-1-胺(化合物62)。
制备如针对化合物56所述，使用化合物61。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ1.11(t，J＝7.1Hz，3H)；1.23-1.36(m，10H)；1.43(qui，J＝7.0Hz，2H)；1.54(qui，J＝7.1Hz，2H)；2.48(m，4H)；2.54(t，J＝5.9Hz，2H)；2.63(t，J＝7.5Hz，2H)；2.67(t，J＝7.0Hz，2H)；2.71(q，J＝7.1Hz，2H)；3.71(m，4H)；3.83(t，J＝5.9Hz，2H)。 
制备63：N 1 -(3-吗啉代丙基)辛烷-1，8-二胺(化合物63)。
一般程序4。起始物：化合物49。1H-NMR(CD3OD)：δ3.70(m，4H)，3.00(t，2H)， 2.89(m，4H)，2.48(m，6H)，1.86(m，2H)，1.63(m，4H)，1.37(m，8H)。 
制备64：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-P，P-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)次膦酸酰胺(化合物64)。
将化合物49(229mg，0.6mmol)和NEt3(0.09ml，0.63mmol)溶于DCM并在冰浴上冷却，在搅拌下添加二甲基次膦酰氯(64mg，0.63mmol)。使反应混合物逐渐达到rt并搅拌过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2to 95∶5∶1)纯化，得到化合物64。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m，2H)，7.71(m，2H)，3.69(m，4H)，3.66(t，2H)，3.00(m，2H)，2.91(m，2H)，2.42(m，4H)，2.32(t，2H)，1.67(m，4H)，1.49(m，2H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)，1.29(m，8H)。 
制备65：N-(8-氨基辛基)-P，P-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)次膦酸酰胺(化合物65)。
一般程序4。起始物：化合物64。1H-NMR(CD3OD)：δ3.70(m，4H)，3.01(m，4H)，2.64(t，2H)，2.47(m，4H)，2.38(t，2H)，1.75(m，2H)，1.65-1.40(m，10H)，1.36(m，8H)。 
制备66：N-(8-氨基辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺(化合物66)。
一般程序4。起始物：化合物52(作为副产物得到化合物66)。1H-NMR(CDCl3)：δ6.48(bs，2H)，6.04(t，1H)，3.70(bs，2H)，3.67(t，4H)，3.17(m，2H)，2.62(t，2H)，2.55(t，2H)，2.40(m，4H)，2.36(t，2H)，1.65(m，2H)，1.55(m，4H)，1.27(m，8H)。 
制备67：N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物67)。
一般程序8。起始物：2-氟乙胺和环己烷磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ4.53(dt，2H)，3.45(dt，2H)，2.89(m，1H)，2.36(bs，1H)，2.3-1.15(m，10H)。 
制备68：N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物68)。
一般程序9。起始物：化合物67和5。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m，2H)，7.71(m，2H)，4.53(dt，2H)，3.66(t，2H)，3.53(dt，2H)，3.25(t，2H)，2.91(m，1H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.1(m，16H)。 
制备69：N-(7-氨基庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物69)。
一般程序4。起始物：化合物68。1H-NMR(CD3OD)：δ4.56(dt，2H)，3.57(dt，2H)，3.30(t，2H)，3.10(m，1H)，2.65(t，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)，1.8-1.1(m，16H)。 
制备70：N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物70)。
一般程序9。起始物：化合物67和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m，2H)，7.71(m，2H)，4.53(dt，2H)，3.65(t，2H)，3.53(dt，2H)，3.24(t，2H)，2.89(m，1H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.4(m，8H)，1.4-1.1(m，10H)。 
制备71：N-(7-氨基辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物71)。
一般程序4。起始物：化合物70。1H-NMR(CD3OD)：δ4.55(dt，2H)，3.57(dt，2H)，3.30(t，2H)，3.10(m，1H)，2.68(t，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)，1.8-1.1(m，18H)。 
制备72：N-(环己基甲氧基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物72)。
一般程序8。起始物：O-(环己基甲基)羟胺(参见例如(WO/2009/086835))和2-硝基苯-1-磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(m，1H)，8.06(bs，1H)，7.90(m，1H)，7.81(m，2H)，3.90(d，2H)，1.67(m，6H)，1.20(m，3H)，0.94(m，2H)。 
制备73：N-(环己基甲氧基)-N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物73)。
一般程序9。起始物：化合物72和3。1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(m，1H)，7.82(m，2H)，7.77(m，1H)，7.72(m，1H)，7.69(m，2H)，7.55(m，1H)，3.87(d，2H)，3.65(t，2H)，3.05(t，2H)，1.8-1.5(m，10H)，1.4-1.05(m，11H)，0.98(m，2H)。 
制备74：2-(8-(环己基甲氧基氨基)辛基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物74)。
将化合物73(236mg，0.41mmol)溶于CH3CN，添加苯硫酚(0.06ml，0.57mmol)和Cs2CO3(0.40g，1.23mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜，过滤，浓缩并通过色谱法(DCM中1％甲醇)纯化，得到化合物74。1H-NMR(CDCl3)：7.84(m，2H)，7.70(m，2H)，3.67(t，2H)，3.46(d，2H)，2.88(t，2H)，1.8-1.0(m，22H)，0.91(m，2H)。 
制备75：8-(环己基甲氧基氨基)辛-1-胺(化合物75)。
一般程序4。起始物：化合物74。1H-NMR(CDCl3)：3.44(d，2H)，2.86(t，2H)，2.64(t，2H)，1.75-1.0(m，24H)，0.89(m，2H)。 
制备76：N-(环己基甲氧基)-N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物76)。
一般程序9。起始物：化合物72和5。1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(dd，1H)，7.83(m，2H)，7.77(m，1H)，7.70(m，3H)，7.56(dd，1H)，3.88(d，2H)，3.67(t，2H)，3.06(t，2H)，1.8-1.5(m，10H)，1.4-1.05(m，9H)，0.99(m，2H)。 
制备77：2-(8-(环己基甲氧基氨基)庚基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物77)。
将化合物76(440mg，0.79mmol)溶于CH3CN，添加苯硫酚(0.09ml，0.87mmol)和Cs2CO3(0.77g，2.37mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜，过滤，浓缩并通过色谱法(DCM中1％甲醇)纯化，得到化合物77。1H-NMR(CDCl3)：7.84(m，2H)，7.70(m，2H)，3.67(t，2H)，3.46(d，2H)，2.88(t，2H)，1.8-1.05(m，20H)，0.91(m，2H)。 
制备78：8-(环己基甲氧基氨基)庚-1-胺(化合物78)。
一般程序4。起始物：化合物77。1H-NMR(CDCl3)：3.47(d，2H)，2.89(t，2H)，2.68(t，2H)，1.85-1.0(m，22H)，0.92(m，2H)。 
制备79：N-(6-羟基己基)邻苯二甲酰亚胺(化合物79)。
一般程序1。起始物：6-溴己-1-醇。在没有NMR数据的情况下使用。 
制备80：N-(6-溴己基)邻苯二甲酰亚胺(化合物80)。
一般程序2。起始物：化合物79。1H-NMR(CDCl3)：δ7.88-7.78(m，2H)，7.76-7.65(m，2H)，3.68(t，2H)，3.39(t，2H)，1.85(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56-1.27(m，4H)。 
制备81：N-(环己基甲氧基)-N-(6-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物81)。
一般程序9。起始物：化合物72和80。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(dd，1H)，7.84(m，2H)，7.75(m，1H)，7.71(m，3H)，7.55(dd，1H)，3.88(d，2H)，3.67(t，2H)，3.07(t，2H)，1.8-1.5(m，10H)，1.4-1.05(m，7H)，0.96(m，2H)。 
制备82：2-(6-(环己基甲氧基氨基)己基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物82)。
将化合物81(463mg，0.85mmol)溶于CH3CN，添加苯硫酚(0.11ml，1.02mmol)和Cs2CO3(0.83g，2.55mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜，过滤，浓缩并通过色谱法(DCM中1％甲醇)纯化，得到化合物77。1H-NMR(CDCl3)：7.84(m，2H)，7.70(m，2H)，3.68(t，2H)，3.46(d，2H)，2.88(t，2H)，1.8-1.05(m，18H)，0.92(m，2H)。 
制备83：6-(环己基甲氧基氨基)己-1-胺(化合物83)。
一般程序4。起始物：化合物82。1H-NMR(CDCl3)：3.47(d，2H)，2.89(t，2H)，2.68(t，2H)，1.85-1.0(m，20H)，0.91(m，2H)。 
制备84：N-(6-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物84)。
一般程序9。起始物：化合物67和80。1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(m，2H)，7.69(m，2H)，4.50(dt，2H)，3.55(t，2H)，3.55(dt，2H)，3.23(t，2H)，2.87(m，1H)，2.15(m，2H)，1.86(m，2H)，1.75-1.1(m，14H)。 
制备85：N-(6-氨基己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物85)。
一般程序4。起始物：化合物84。1H-NMR(CDCl3)：δ4.51(dt，2H)，3.51(dt，2H)， 3.24(t，2H)，2.86(m，1H)，2.65(t，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75-1.1(m，14H)。 
制备86：2-(7-吗啉代庚基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物86)。
将化合物80(648mg，2mmol)和氯化四氢-1，2-噁嗪-2-鎓(J.Chem.Soc.，Pekin Trans 2(2000)，1435-144)(272mg，2.2mmol)溶于DMF(6ml)，添加Cs2CO3(1.955g，6mmol)并将混合物在70℃下搅拌过夜，过滤，浓缩并通过色谱法(石油醚∶EtOAc 5∶1至2∶1)纯化，得到化合物86。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)，3.90(t，2H)，3.67(t，2H)，2.71(bs，2H)，2.57(t，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.54(m，4H)，1.34(m，6H)。 
制备87：7-吗啉代庚-1-胺(化合物87)。
一般程序4。起始物：化合物86。1H-NMR(CDCl3)：δ3.90(t，2H)，2.71(bs，2H)，2.67(t，2H)，2.58(t，2H)，1.52(m，2H)，1.66(m，6H)，1.52(m，2H)，1。31(m，6H)。 
制备88：N-(5-羟戊基)邻苯二甲酰亚胺(化合物88)。
将邻苯二甲酸酐(7.6g，51.3mmol)和5-氨基-戊-1-醇(5.0ml，53.9mmol)加热到140℃过夜，冷却到rt，用EtOAc/NaHCO3(饱和水溶液)萃取。随后用水、10％柠檬酸、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩产生化合物88。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m，2H)，7.70(m，2H)，3.69(t，2H)，3.63(t，2H)，1.71(m，2H)，1.60(m，3H)，1.41(m，2H)。 
制备89：N-(5-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺(化合物89)。
一般程序2。起始物：化合物88。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)，3.69(t，2H)，3.39(t，2H)，1.91(m，2H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)。 
制备90：N-(环己基甲氧基)-N-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊基)-2-硝基苯磺酰胺(化合物90)。
一般程序9。起始物：化合物72和89。1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(dd，1H)，7.84(m，2H)，7.73(m，4H)，7.56(dd，1H)，3.88(d，2H)，3.68(t，2H)，3.09(t，2H)，1.70(m，10H)，1.44(m，2H)，1.23(m，3H)，0.98(m，2H)。 
制备91：2-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物91)。
将化合物90(537mg，1.01mmol)溶于CH3CN，添加苯硫酚(0.28ml，2.02mmol)和Cs2CO3(0.99g，3.03mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜，过滤，浓缩并通过色谱法(DCM中1％甲醇)纯化，得到化合物91。1H-NMR(CDCl3)：7.84(m，2H)，7.70(m，2H)，5.39(bs，1H)，3.69(t，2H)，3.45(d，2H)，2.89(t，2H)，1.8-1.05(m，15H)，0.91(m，2H)。 
制备92：5-(环己基甲氧基氨基)戊-1-胺(化合物92)。
一般程序4。起始物：化合物91。1H-NMR(CD3OD)：3.48(d，2H)，2.87(t，2H)，2.65(t， 2H)，1.85-1.1(m，15H)，0.98(m，2H)。 
制备93：N-(苄氧基)-N-(6-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)甲烷磺酰胺(化合物93)。
一般程序9。起始物：化合物22和80。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(dd，2H)，7.72(dd，2H)，7.36(m，5H)，5.02(s，2H)，3.68(t，2H)，3.14(m，2H)，2.88(s，3H)，1.67(m，2H)，1.59(m，2H)，1.36(m，4H)。 
制备94：N-(6-氨基己基)-N-(苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物94)。
一般程序4。起始物：化合物93。1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(m，5H)，5.02(s，2H)，3.19(t，2H)，2.96(s，3H)，2.65(t，2H)，1.60(m，2H)，1.49(m，2H)，1.37(m，4H)。 
制备95：N-(苄氧基)-N-(7-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)庚基)甲烷磺酰胺(化合物95)。
一般程序9。起始物：化合物22和5。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.37(m，5H)，5.02(s，2H)，3.68(t，2H)，3.14(m，2H)，2.88(s，3H)，1.63(m，4H)，1.33(m，6H)。 
制备96：N-(7-氨基庚基)-N-(苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物96)。
一般程序4。起始物：化合物95。1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(m，5H)，5.02(s，2H)，3.18(t，2H)，2.96(s，3H)，2.66(t，2H)，1.59(m，2H)，1.50(m，2H)，1.34(m，6H)。 
制备97：N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物97)。
一般程序8。起始物：O-(4-氟苄基)羟胺和甲烷磺酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ7.38(m，2H)，7.07(m，2H)，6.86(bs，1H)，4.96(s，2H)，3.04(s，3H)。 
制备98：N-(8-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)辛基)-N-(4-氟苄氧基)-甲烷磺酰胺(化合物98)。
一般程序9。起始物：化合物97和3。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.38(m，2H)，7.05(m，2H)，4.99(s，2H)，3.68(t，2H)，3.13(t，2H)，2.88(s，3H)，1.62(m，4H)，1.32(m，8H)。 
制备99：N-(8-氨基辛基)-N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物99)。
一般程序4。起始物：化合物98。1H-NMR(CD3OD)：δ7.45(m，2H)，7.12(m，2H)，5.00(s，2H)，3.17(t，2H)，2.96(s，3H)，2.66(t，2H)，1.53(m，4H)，1.33(m，8H)。 
实施例
实施例1：2-氰基-1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1001)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物9。 1H-NMR(CD3OD)δ：3.39(d，2H)，7.94(s，1H，NH)，7.35(bs，2H)，3.71(t，4H)，3.40(t，2H)，2.60-2.47(m，9H)，2.39(dd，2H)，1.85-1.82(m，4H)，1.70-1.63(m，4H)，1.51-1.17(m，16H)。 
实施例2：2-氰基-1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1002)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物10。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.44(d，2H)，7.30(d，2H)，6.25(bs，1H，NH)，3.69(t，4H)，3.47(bs，2H)，2.69-2.55(m，4H)，2.43-2.33(m，7H)，1.87-1.09(m，22H)。 
实施例3：2-氰基-1-(6-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)己基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1003)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物11。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.48(d，2H)，7.32(d，2H)，3.69(t，4H)，3.54-3.47(m，2H)，2.73-2.61(m，4H)，2.44-2.34(m，7H)，1.90-1.03(m，20H)。 
实施例4：1-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物1004)。
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物9。1H-NMR(CDCl3)：δ8.52(bs，1H)，8.48(d，1H)，7.66(d，1H)，7.26-7.21(m，1H)，5.25(bs，1H，NH)，4.90(bs，1H，NH)，4.39(d，2H)，3.70(t，4H)，3.19(q，2H)，2.60-2.42(m，9H)，2.34(t，2H)，1.85-1.20(m，24H)。 
实施例5：1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物1005)。
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物10。1H-NMR(CD3OD)：δ8.50(bs，1H)，8.43(d，1H)，7.80(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，4.37(s，2H)，3.71(t，4H)，3.14(t，2H)，2.62-2.37(m，11H)，1.85-1.16(m，22H)。 
实施例6：3-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1006)。
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物9。 1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(d，2H)，7.53(d，2H)，3.75-3.69(m，6H)，2.63-2.48(m，9H)，2.39(t，2H)，0.84-1.24(m，24H)。 
实施例7：3-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1007)。
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮化合物10。 1H-NMR(CD3OD)δ：8.38(d，1H)，7.57(d，1H)，3.77-3.70(m，6H)，3.10-2.90(m，5H)，2.53-2.46(m，6H)，1.98-1.18(m，22H)。 
实施例8：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物1008)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物20。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.41(d，2H)，7.23(d，2H)，6.05(t，1H，NH)，3.67(t，4H)，3.47-3.32(m，3H)，3.25-3.14(m，4H)，2.39(t，4H)，2.31(t，2H)，1.95-1.89(m，4H)，1.78-1.71(m，4H)，1.60-1.51(m，6H)，1.33-1.28(m，8H)。 
实施例9：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物1009)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物21。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(d，2H)，7.25(d，2H)，5.72(bs，1H，NH)，3.69(t，4H)，3.37(q，2H)，3.27-3.17(m，4H)，2.86(tt，1H)，2.42(t，4H)，2.33(t，2H)，2.04(d，2H)，1.89-1.18(m，22H)。 
实施例10：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物1010)。 
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物19。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.51(d，2H)，7.93(bs，1H，NH)，7.26(d，2H)，5.68(bs，1H，NH)，3.70(t，4H)，3.38(q，2H)，3.27-3.18(m，4H)，2.88(tt，1H)，2.42(t，4H)，2.34(t，2H)，2.05(d，2H)，1.90-1.19(m，20H)。 
实施例11：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物1011)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物18。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.48(d，2H)，7.25(d，2H)，5.78(t，1H，NH)，3.69(t，4H)，3.50-3.34(m，3H)，3.27-3.18(m，4H)，2.41(t，4H)，2.34(t，2H)，1.98-1.91(m，4H)，1.81-1.73(m，4H)，1.66-1.55(m，6H)，1.36-1.28(m，6H)。 
实施例12：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环戊烷磺酰胺(化合物1012)。
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物20。1H-NMR(CDCl3)：δ8.49(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.63(dt，1H)，7.22(dd，1H)，5.29(t，1H，NH)，4.87(t，1H，NH)，4.35(d，2H)， 3.69(t，4H)，3.42(q，1H)，3.26-3.11(m，6H)，2.43(t，4H)，2.35(t，2H)，1.96-1.89(m，4H)，1.80-1.70(m，4H)，1.64-1.21(m，14H)。 
实施例13：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环己烷磺酰胺(化合物1013)。
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺化合物21。1H-NMR(CDCl3)：δ8.51(d，1H)，8.47(dd，1H)，7.64(dt，1H)，7.22(dd，1H)，5.15(t，1H，NH)，4.74(t，1H，NH)，4.37(d，2H)，3.69(t，4H)，3.26-3.12(m，6H)，2.84(tt，1H)，2.41(t，4H)，2.33(t，2H)，2.02(d，2H)，1.87-1.17(m，20H)。 
实施例14：N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺(化合物1014)。
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物19。1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(d，1H)，8.47(dd，1H)，7.63(dt，1H)，7.22(dd，1H)，5.22(t，1H，NH)，4.85(t，1H，NH)，4.35(d，2H)，3.69(t，4H)，3.25-3.12(m，6H)，0.85(tt，1H)，2.41(t，4H)，2.33(t，2H)，2.05-1.17(m，22H)。 
实施例15：N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环戊烷磺酰胺(化合物1015)。
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物18。1H-NMR(CDCl3)：δ8.49(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.63(dt，1H)，7.22(dd，1H)，5.31(t，1H，NH)，4.93(t，1H，NH)，4.35(d，2H)，3.70(t，4H)，3.42(q，1H)，3.26-3.11(m，6H)，2.43(t，4H)，2.35(t，2H)，1.96-1.89(m，4H)，1.81-1.25(m，14H)。 
实施例16：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物1016)。
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物20。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(，1H，NH)，8.41(d，2H)，7.80(bs，1H，NH)，7.43(d，2H)，3.63-3.54(m，7H)，3.19-3.11(m，4H)，2.32(t，4H)，2.26(t，2H)，1.92-1.25(m，22H)。 
实施例17：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物1017)。
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物21。1H-NMR(CDCl3)：δ9.15(bs，1H，NH)，8.44(d，1H)，7.48(d，1H)，7.12(bs，1H)，3.79-3.70(m，6H)，3.29-3.19(m，4H)，2.94(tt，1H)，2.41(t，4H)，2.34(t，2H)，2.08(d，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.81-1.46(m，8H)，1.33-1.20(m，12H)。 
实施例18：N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物1018)。
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物19。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(br，1H，NH)，8.40(d，2H)，7.80(bs，1H，NH)，7.43(d，2H)，3.63-3.54(m，6H)，3.20-3.11(m，4H)，3.07-2.99(m，1H)，2.31(t，4H)，2.25(t，2H)，1.96-1.22(m，24H)。 
实施例19：N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物1019)。
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物18。1H-NMR(CDCl3)：δ8.45(d，2H)，7.52(d，2H)，7.00(bs，1H，NH)，3.73-3.68(m，6H)，3.52(m，1H)，3.31-3.21(m，4H)，2.42(t，4H)，2.35(t，2H)，2.00-1.28(m，20H)。 
实施例20：N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1020)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物24。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.39(m，7H)，5.01(s，2H)，3.40(t，2H)，3.17(t，2H)，2.95(s，3H)，1.60(m，4H)，1.36(m，8H)。 
实施例21：N-(苄氧基)-N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1021)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物24。1H-NMR(DMSO-d6)：9.89(bs，1H)，8.40(d，2H)，7.80(t，1H)，7.41(d，2H)，7.38(m，5H)，4.94(s，2H)，3.61(m，2H)，3.10(t，2H)，3.02(s，3H)，1.53(m，4H)，1.28(m，8H)。 
实施例22：N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1022)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物24。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.39(m，6H)，5.01(s，2H)，4.36(s，2H)，3.16(m，4H)，2.96(s，3H)，1.53(m，4H)，1.32(m，8H)。 
实施例23：N-(8-(N-苄氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1023)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物24。1H-NMR(CD3OD)：δ8.72(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.05(dt，1H)，7.56(d，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，5H)，6.75(d，1H)，5.00(s，2H)，3.33(t，2H)，3.16(t，2H)，2.95(s，3H)，1.57(m，4H)，1.34(m，8H)。 
实施例24：N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1024)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物27。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.38(m，7H)，4.99(s，2H)，3.60(m，1H)，3.40(t，2H)，3.31(t，2H)，1.62(m，4H)，1.41(d，6H)，1.38(m，8H)。 
实施例25：N-(苄氧基)-N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1025)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物27。1H-NMR(DMSO-d6)：9.87(bs，1H)，8.40(d，2H)，7.80(bs，1H)，7.42(d，2H)，7.37(m，5H)，4.92(s，2H)，3.62(m，3H)，3.23(t，2H)，1.55(m，4H)，1.30(m，10H)。 
实施例26：N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1026)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物27。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.38(m，6H)，4.99(s，2H)，4.36(s，2H)，3.60(m，1H)，3.31(t，2H)，3.14(t，2H)，1.60(m，2H)，1.49(m，2H)，1.41(d，6H)，1.33(m，8H)。 
实施例27：N-(8-(N-苄氧基)丙-2-基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1027)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物27。1H-NMR(CD3OD)：δ8.71(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.05(dt，1H)，7.56(d，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，5H)，6.75(d，1H)，4.99(s，2H)，3.59(m，1H)，3.31(m，4H)，1.59(m，4H)，1.40(d，6H)，1.36(m，8H)。 
实施例28：N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1028)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物27。1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(m，2H)，7.45(m，2H)，7.38(m，5H)，4.99(s，2H)，3.60(m，1H)，3.31(t，2H)，3.22(t，2H)，1.58(m，4H)，1.41(d，6H)，1.36(m，8H)。 
实施例29：N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1029)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物27。1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(m，2H)，7.72(m，2H)，7.38(m，5H)，5.00(s，2H)，3.60(m，3H)，3.32(m，2H)，1.65(m，4H)，1.41(d，6H)，1.38(m，8H)。 
实施例30：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺(化合物1030)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物30。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.35(d，2H)，3.71(m，4H)，3.40(t，2H)，3.22(m，4H)，2.88(s，3H)，2.48(m，4H)，2.41(t，2H)，1.82(m，2H)，1.63(m，4H)，1.40(m，8H)。 
实施例31：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺(化合物1031)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物30。1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.53(m，2H)，3.70(m，6H)，3.20(m，4H)，2.87(s，3H)，2.47(t，4H)，2.40(t，2H)，1.81(m，2H)，1.66(m，4H)，1.40(m，8H)。 
实施例32：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1032)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物30。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.41(m，1H)，4.36(s，2H)，3.71(t，4H)，3.19(m，6H)，2.88(s，3H)，2.48(t，4H)，2.41(t，2H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36(m，8H)。 
实施例33：N-(8-(N-(3-吗啉代丙基)甲基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1033)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物30。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.57(d，1H)，7.48(m，1H)，6.75(d，1H)，3.70(m，4H)，3.32(m，2H)，3.21(m，4H)，2.88(s，3H)，2.47(m，4H)，2.41(t，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，4H)，1.34(m，8H)。 
实施例34：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1034)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物30。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.73(m，2H)，3.70(m，4H)，3.60(t，2H)，3.21(m，4H)，2.48(m，4H)，2.41(t，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，4H)，1.40(m，8H)。 
实施例35：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺(化合物1035)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物33。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.84(m，2H)，7.62(m，3H)，7.35(d，2H)，3.69(m，4H)，3.40(t，2H)，3.18(m，4H)，2.43(m，4H)，2.35(t，2H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)，1.34(m，8H)。 
实施例36：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺(化合物1036)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物33。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.88(bs，H)，8.40(m，2H)，7.77(m，3H)，7.62(m，3H)，7.43(m，2H)，3.60(m，2H)，3.53(t，4H)，3.08(t，4H)，2.25(m，4H)，2.20(t，2H)，1.57(m，4H)，1.43(m，2H)，1.25(m，8H)。 
实施例37：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯磺酰胺(化合物1037)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物33。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.82(m，3H)，7.62(m，3H)，7.40(m，1H)，4.37(s，2H)，3.69(m，4H)，3.16(m，6H)，2.48(t，4H)，2.35(t，2H)，1.75(m，2H)，1.51(m，4H)，1.30(m，8H)。 
实施例38：N-(8-(N-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1038)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物33。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.84(m，2H)，7.62(m，4H)，7.49(m，1H)，6.76(d，1H)，3.69(m，4H)，3.32(m，2H)，3.19(m，4H)，2.43(m，4H)，2.36(t，2H)，1.75(m，2H)，1.56(m，4H)，1.33(m，8H)。 
实施例39：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺(化合物1039)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物33.MS[M+H]+＝532.3，[M-H]-＝530.3，[M-H+HCOOH]-＝576.4。 
实施例40：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺(化合物1040)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物33。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.84(m，2H)，7.73(m，2H)，7.63(m，3H)，3.69(t，4H)，3.60(t，2H)，3.20(m，4H)，2.44(t，4H)，2.36(t，2H)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)，1.36(m，8H)。 
实施例41：草酸1-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)硫脲(化合物1041)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物10。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.77-7.65(m，2H)，3.66-3.54(m，4H)，3.53-3.42(m，2H)，3.22(t，1H)，3.14-2.96(m，4H)，2.58-2.36(m，6H)，2.01-1.88(m，2H)，1.88-1.71(m，4H)，1.70-1.50(m，5H)，1.50-1.20(m，10H)，1.20-1.04(m，1H)。 
实施例42：草酸1-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)脲(化合物1042)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物10。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.36(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.61(d，2H)，7.45(bs，1H)，3.68-3.60(m，4H)，3.22(t，1H)，3.14-2.98(m，6H)，2.36-2.65(m，6H)，1.99-1.82(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.68-1.54(m，3H)，1.50-1.20(m，12H)，1.18-1.04(m，1H)。 
实施例43：(E)-N-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1043)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物10。1H-NMR(CDCl3)：δ8.73(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.61(d，1H)，7.30(m，1H)，6.50(d，1H)，5.94(bs，1H)，3.70(t，4H)，3.38(q，2H)，2.42(m，9H)，2.32(t，2H)，1.76(m，4H)，1.7-0.95(m，18H)。 
实施例44：N-(6-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物1044)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物35。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.35(m，2H)，3.70(m，5H)，3.42(t，2H)，3.28(m，4H)，2.49(m，4H)，2.41(t，2H)，1.95(m，4H)，1.79(m，4H)，1.65(m，6H)，1.42(m，4H)。 
实施例45：N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺(化合物1045)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物35。1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(m，2H)，7.54(m，2H)，3.69(m，8H)，3.25(m，3H)，2.46(m，4H)，2.38(t，2H)，2.05-1.25(m，18H)。 
实施例46：N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环戊烷磺酰胺(化合物1046)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物35。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.80(m，1H)，7.42(m，1H)，4.37(s，2H)，3.70(m，6H)，3.25(m，3H)，3.15(t，2H)，2.53(m，4H)，2.45(t，2H)，1.96(m，4H)，1.80(m，4H)，1.65(m，4H)，1.51(m，2H)，1.37(m，4H)。 
实施例47：(E)-N-(6-(N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1047)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物35。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.57(d，1H)，7.49(m，1H)，6.74(d，1H)，3.69(m，6H)，3.28(m，5H)，2.46(m，4H)，2.39(t，2H)，1.95(m，4H)，1.77(m，4H)，1.62(m，6H)，1.41(m，4H)。 
实施例48：N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基脲基)己基)环戊烷磺酰胺(化合物1048)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物35。MS[M+H]+＝496.3，[M-H+HCOOH]-＝540.3。 
实施例49：N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环戊烷磺酰胺(化合物1049)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物35。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.73(m，2H)，3.66(m，8H)，3.28(m，3H)，2.48(m，4H)，2.41(m，2H)，2.05-1.25(m，18H)。 
实施例50：N-(6-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物1050)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物37。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.35(d，2H)，3.70(m，4H)，3.41(t，2H)，3.28(m，4H)，3.05(m，1H)，2.47(m，4H)，2.39(t，2H)，2.07(m，2H)，1.95-1.0(m，18H)。 
实施例51：N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺(化合物1051)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物37。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.40(d，2H)，7.81(bs，1H)，7.43(d，2H)，3.60(m，2H)，3.55(t，4H)，3.16(m，4H)，3.04(m，1H)，2.31(t，4H)，2.24(t，2H)，1.94(m，2H)，1.8-1.0(m，18H)。 
实施例52：N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环己烷磺酰胺(化合物1052)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物37。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.41(m，1H)，4.37(s，2H)，3.71(t，4H)，3.26(m，4H)，3.15(t，2H)，3.05(m，1H)，2.47(m，4H)，2.39(t，2H)，2.07(m，2H)，1.95-1.05(m，18H)。 
实施例53：(E)-N-(6-(N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1053)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物37。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.07(dt，1H)，7.57(d，1H)，7.49(m，1H)，6.76(d，1H)，3.70(m，4H)，3.28(m，6H)，3.05(m，1H)，2.47(m，4H)，2.39(t，2H)，2.07(m，2H)，1.95-1.05(m，18H)。 
实施例54：N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环己烷磺酰胺(化合物1054)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物37。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.73(m，2H)，3.70(m，4H)，3.62(t，2H)，3.28(m，4H)，3.05(m，1H)，2.48(m，4H)，2.40(t， 2H)，2.07(m，2H)，1.95-1.0(m，18H)。 
实施例55：N-(7-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物1055)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物40。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(d，2H)，7.38(m，7H)，5.08(m，1H)，4.50(q，4H)，3.95(m，1H)，3.60(m，1H)，3.42(m，3H)，3.14(m，1H)，1.85-1.2(m，16H)。 
实施例56：N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物1056)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物40。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.52(m，2H)，7.44(m，2H)，7.38(m，3H)，5.07(m，1H)，4.49(q，2H)，3.94(m，1H)，3.72(t，2H)，3.60(m，1H)，3.42(m，1H)，3.14(m，1H)，1.85-1.2(m，16H)。 
实施例57：1-苯基-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物1057)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物40。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.43(m，6H)，5.08(m，1H)，4.50(q，2H)，4.37(s，2H)，3.94(m，1H)，3.59(m，1H)，3.42(m，2H)，3.14(m，2H)，1.85-1.2(m，16H)。 
实施例58：(E)-N-(7-(1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1058)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物40。1H-NMR(CD3OD)：δ8.71(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.04(dt，1H)，7.56(d，1H)，7.41(m，6H)，6.74(d，1H)，5.08(m，1H)，4.49(q，2H)，3.94(m，1H)，3.59(m，1H)，3.42(m，2H)，3.30(m，1H)，3.14(m，1H)，1.9-1.2(m，16H)。 
实施例59：1-苯基-N-(7-(3-吡啶-4-基硫脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺(化合物1059)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物40。1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(m，2H)，7.73(m，2H)，7.46(m，2H)，7.39(m，3H)，5.10(m，1H)，4.50(q，2H)，3.95(m，1H)，3.60(m，3H)，3.45(m，1H)，3.15(m，1H)，1.85-1.25(m，16H)。 
实施例60：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺(化合物1060)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物43。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(m，2H)，7.23(m，2H)，6.00(bs，1H)，3.80(d，2H)，3.37(m，2H)，3.17(t，2H)，3.08(q，2H)，1.68(m，10H)，1.41(t，3H)，1.35(m，6H)，1.19(m，3H)，0.97(m，2H)。 
实施例61：N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)乙烷磺酰胺(化合物1061)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物43。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.80(t，1H)，7.43(d，2H)，3.74(d，2H)，3.61(m，2H)，3.18(q，2H)，3.14(m，2H)，1.61(m，10H)，1.34(m，6H)，1.28(t，3H)，1.14(m，3H)，0.96(m，2H)。 
实施例62：N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺(化合物1062)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物43。1H-NMR(CDCl3)：δ8.45(m，2H)，7.60(dt，1H)，7.20(m，1H)，5.48(t，1H)，5.08(t，1H)，4.32(d，2H)，3.79(d，2H)，3.10(m，6H)，1.68(m，8H)，1.40(t，3H)，1.35(m，11H)，0.97(m，2H)。 
实施例63：(E)-N-(7-(N-(环己基甲氧基)乙基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1063)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物43。1H-NMR(CDCl3)：δ8.72(d，1H)，8.54(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.59(d，1H)，7.29(m，1H)，6.52(d，1H)，6.14(t，1H)，3.81(d，2H)，3.37(q，2H)，3.18(t，2H)，3.08(q，2H)，1.63(m，10H)，1.43(t，3H)，1.35(m，6H)，1.18(m，3H)，0.97(m，2H)。 
实施例64：N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺(化合物1064)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物43。1H-NMR(CDCl3)：δ8.34(m，2H)，8.18(s，1H)，7.39(m，2H)，5.55(t，1H)，3.81(d，2H)，3.21(m，4H)，3.14(q，2H)，1.69(m，10H)，1.46(t，3H)，1.28(m，9H)，0.98(m，2H)。 
实施例65：N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)乙烷磺酰胺(化合物1065)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物43。1H-NMR(CDCl3)：δ8.53(bs，1H)，8.48(d，2H)，7.44(d，2H)，6.82(bs 1H)，3.82(d，2H)，3.63(m，2H)，3.20(t，2H)，3.12(q，2H)，1.66(m，10H)，1.44(t，3H)，1.36(m，6H)，1.20(m，3H)，0.97(m，2H)。 
实施例66：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基氧基)-4-氟苯磺酰胺(化合物1066)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物46。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.46(m，2H)，7.86(m，2H)，7.22(m，4H)，5.86(bs，1H)，4.14(m，1H)，3.35(m，2H)，2.83(bs，2H)，2.06(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，4H)，1.28(m，12H)。 
实施例67：N-(环己基氧基)-N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-4-氟苯磺酰胺(化合物1067)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物46。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.91(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.92(m，2H)，7.79(t，1H)，7.52(m，2H)，7.43(d，2H)，4.05(m，1H)，3.60(m，2H)，2.8(bs，2H)，1.98(m，2H)，1.67(m，2H)，1.51(m，4H)，1.27(m，12H)。 
实施例68：N-(环己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)苯磺酰胺(化合物1068)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物46。1H-NMR(CDCl3)：δ8.44(m，2H)，7.85(m，2H)，7.60(dt，1H)，7.21(m，3H)，5.37(t，1H)，4.98(t，1H)，4.32(d，2H)，4.12(m，1H)，3.35(t，2H)，3.11(q，2H)，2.05(m，2H)，1.73(m，2H)，1.54(m，4H)，1.42(m，2H)，1.25(m，10H)。 
实施例69：(E)-N-(7-(N-(环己基氧基)-4-氟苯基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1069)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物46。1H-NMR(CDCl3)：δ8.74(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.89(m，2H)，7.79(dt，1H)，7.61(d，1H)，7.30(m，1H)，7.23(t，2H)，6.53(d，1H)，6.11(t，1H)，4.16(m，1H)，3.38(q，2H)，2.85(bs，2H)，2.08(m，2H)，1.76(m，2H)，1.57(m，4H)，1.45-1.0(m，12H)。 
实施例70：N-(环己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)苯磺酰胺(化合物1070)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物46。1H-NMR CDCl3)：δ8.50(m，2H)，7.88(m，2H)，7.35(m，2H)，7.23(t，2H)，6.74(t，1H)，4.14(m，1H)，3.63(m，2H)，2.8(bs，2H)，2.06(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，4H)，1.4-1.0(m，12H)。 
实施例71：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺(化合物1071)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物51。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.46(m，3H)，7.36(m，4H)，3.72(m，2H)，3.54(m，4H)，3.30(m，2H)，2.51(m，4H)，2.19(m，4H)，2.0-1.0(m，14H)。 
实施例72：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺(化合物1072)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物51。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.80(bs，1H)，7.41(m，5H)，7.31(m，2H)，3.58(m，4H)，3.17(m，4H)，2.35(m，4H)，2.06(m，4H)，1.8-0.95(m，14H)。 
实施例73：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯甲酰胺(化合物1073)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物51。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.45(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.62(dt，1H)，7.41(m，3H)，7.32(m，3H)，6.36(t，1H)，5.97(bs，1H)， 4.20(d，2H)，4.13(q，2H)，3.57(bs，4H)，3.16(bs，2H)，2.97(bs，2H)，2.37(m，4H)，2.07(m，2H)，1.8-0.9(m，14)。 
实施例74：(E)-N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)辛基)苯甲酰胺(化合物1074)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物51。1H-NMR(CD3OD)：δ8.72(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.05(dt，1H)，7.57(d，1H)，7.46(m，4H)，7.37(m，2H)，6.73(d，1H)，3.72(bs，2H)，3.53(bs，4H)，3.31(m，2H)，2.51(m，4H)，2.20(m，4H)，1.92(m，2H)，1.8-1.0(m，12H)。 
实施例75：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)苯甲酰胺(化合物1075)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物51。MS[M+H]+＝512.4，[M-H]-＝510.4。 
实施例76：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺(化合物1076)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-3-吡啶基异硫脲(参见例如WO/2009/086835)和化合物51。MS[M+H]+＝520.4，[M-H]-＝518.4。 
实施例77：3-环己基-1-(3-吗啉代丙基)-1-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)脲(化合物1077)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物53.MS[M+H]+＝533.4，[M-H]-＝531.4。 
实施例78：3-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1078)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物56。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ9.77(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.98(bs，1H)，7.40(d，2H)，7.34-7.21(m，5H)，4.67(s，2H)，3.74(t，2H)，2.73(q，2H)，2.64(t，2H)，1.69-1.50(m，4H)，1.39-1.23(m，8H)，1.13(t，3H)。 
实施例79：N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)环己烷磺酰胺草酸盐(化合物1079)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物19。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ10.43(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.41-8.37(m，2H)，7.70-7.77(m，2H)，3.72(bs，4H)，3.47(q，2H)，3.21(t，2H)，3.14(t，2H)，3.07(m，1H)，2.91(bs，4H)，2.78(t，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.87-1.71(m，4H)，1.65-1.45(m，5H)，1.41-1.18(m，10H)，1.04-1.18(m， 1H)。 
实施例80：草酸1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)硫脲(化合物1080)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物56。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ10.52(bs，1H)，8.81(bs，1H)，8.46-8.40(m，2H)，7.81(d，2H)，7.36-7.26(m，5H)，4.62(s，2H)，3.48(q，2H)，2.68(q，2H)，2.61(t，2H)，1.56(m，2H)，1.49(m，2H)，1.34-1.24(m，8H)，1.05(t，3H)。 
实施例81：草酸1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物1081)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物56。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，HMDSO)：δ8.54-8.38(m，2H)，7.68(d，1H)，7.41-7.24(m，6H)，6.35(bs，1H)，5.96(bs，1H)，4.62(s，2H)，4.21(d，2H)，2.98(m，2H)，2.68(q，2H)，2.60(t，2H)，1.54-1.42(m，2H)，1.42-1.17(m，10H)，1.05(t，3H)。 
实施例82：1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)脲(化合物1082)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物56。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ8.36(d，2H)，7.7-6.8(bs，1H)，7.39-7.25(m，7H)，5.09(t，1H)，4.70(s，2H)，3.23(q，2H)，2.76(q，2H)，2.67(t，2H)，1.58(m，2H)，1.49(m，2H)，1.36-1.22(m，8H)，1.16(t，3H)。 
实施例83：N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺(化合物1083)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物19。1H-NMR(400MHz，CDCl3，HMDSO)：δ8.38-8.34(m，2H)，7.80(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，5.48(t，1H)，3.75-3.66(m，4H)，3.30-3.17(m，6H)，2.93(m，1H)，2.44-2.37(m，4H)，2.34(t，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.67(m，3H)，1.63-1.43(m，6H)，1.36-1.13(m，9H)。 
实施例84：1-(8-(苄氧基(乙基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1084)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物56。 1H-NMR(400MHz，DMSO6，HMDSO)：δ～9-6.5(bs，1H)，8.43(d，2H)，8.13(bs，1H)，7.37-7.25(m，7H)，4.61(s，2H)，3.28(q，2H)，2.68(q，2H)，2.60(t，2H)，1.58-1.3(m，4H)，1.33-1.22(m，8H)，1.05(t，3H)。 
实施例85：1-(8-(苄基(乙氧基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1085)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物59。 1H-NMR(400MHz，DMSO6，HMDSO)：δ9.33(bs，1H)，8.39(d，2H)，7.81(t，1H)，7.34-7.16(m，7H)，3.75(s，2H)，3.44(q，2H)，3.25(q，2H)，2.58(t，2H)，1.56-1.43(m，4H)，1.33-1.18(m，8H)，0.90(t，3H)。 
实施例86：草酸2-氰基-1-(8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1086)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物62。 1H-NMR(400MHz，DMSO6，HMDSO)：δ8.41(d，2H)，8.12(bs，1H)，7.27(d，2H)，3.87(t，2H)，3.76-3.69(m，4H)，3.28(q，2H)，3.02(t，2H)，2.99-2.92(m，4H)，2.68(q，2H)，2.61(t，2H)，1.57-141(m，4H)，1.33-1.24(m，8H)，1.04(t，3H)。 
实施例87：2-氰基-1-(8-(3-吗啉代丙基氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1087)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物63。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.33(d，2H)，3.70(t，4H)，3.40(t，2H)，2.62(m，4H)，2.48(t，4H)，2.42(t，2H)，1.73(m，2H)，1.65(m，2H)，1.54(m，2H)，1.39(m，8H)。 
实施例88：2-氰基-1-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1088)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物65。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.35(d，2H)，3.70(t，4H)，3.40(t，2H)，3.02(m，4H)，2.48(t，4H)，2.37(t，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.57(m，2H)，1.53(d，6H)，1.38(m，8H)。 
实施例89：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-P，P-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)次膦酸酰胺(化合物1089)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物65。1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，2H)，7.54(m，2H)，3.71(m，6H)，3.02(m，4H)，2.47(t，4H)，2.37(t，2H)，1.72(m，4H)，1.55(m，2H)，1.53(d，6H)，1.39(m，8H)。 
实施例90：1-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物1090)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物65。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.41(m，1H)，4.37(s，2H)，3.71(t，4H)，3.14(t，2H)，3.03(m，4H)，2.48(m，4H)，2.38(t，2H)，1.75(m，2H)，1.57(m，2H)，1.53(d，6H)，1.51(m，2H)，1.35(m，8H)。 
实施例91：(E)-N-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1091)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物65。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.55(d，1H)，7.49(m，1H)，6.75(d，1H)，3.70(t，4H)，3.32(m，2H)，3.02(m，4H)，2.47(m，4H)，2.37(t，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，4H)，1.53(d，6H)，1.40(m，8H)。 
实施例92：1-(8-((二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)硫脲(化合物1092)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物65。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)， 7.73(d，2H)，3.71(t，4H)，3.61(t，2H)，3.04(m，4H)，2.48(t，4H)，2.38(t，2H)，1.75(m，2H)，1.67(m，2H)，1.58(m，2H)，1.54(d，6H)，1.40(m，8H)。 
实施例93：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(吗啉代丙基)脲(化合物1093)
将化合物87(16mg，0.04mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸环己酯(0.005ml，0.043mmol)和NEt3(0.006ml，0.043mmol)，并在rt下放7天，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至95∶5∶1)纯化，得到化合物93。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.35(m，2H)，3.72(m，4H)，3.53(m，1H)，3.40(t，2H)，3.26(m，4H)，2.47(m，4H)，2.36(t，2H)，1.95-1.1(m，24H)。 
实施例94：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-1-(3-吗啉代丙基)-3-苯基硫脲(化合物1094)
将化合物87(17mg，0.04mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸苯酯(0.009ml，0.045mmol)和NEt3(0.006ml，0.045mmol)，并在rt下放7天，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至95∶5∶1)纯化，得到化合物94。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.30(m，7H)，3.78(m，4H)，3.53(t，4H)，3.40(t，2H)，2.46(m，6H)，1.95(m，2H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(m，8H)。 
实施例95：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺(化合物1095)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物66。MS[M+H]+＝474.4。 
实施例96：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺(化合物1096)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物67。MS[M+H]+＝502.4，[M-H]-＝500.3。 
实施例97：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)肼甲酰胺(化合物1097)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物66。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.41(m，1H)，4.42(s，2H)，3.64(t，4H)，3.30(m，4H)，3.17(t，2H)，2.42(m，4H)，2.36(t，2H)，1.79(m，2H)，1.56(m，4H)，1.35(m，8H)。 
实施例98：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物1098)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物69。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.55(dt，2H)，3.52(dt，2H)，3.41(t，2H)，3.31(t，2H)，3.10(m，1H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75-1.1(m，16H)。 
实施例99：N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物1099)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物69。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.88(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.80(t，1H)，7.43(d，2H)，4.51(dt，2H)，3.61(q，2H)，3.49(dt，2H)，3.20(t，2H)，3.11(m，1H)，1.95(m，2H)，1.77(m，2H)，1.65-1.05(m，16H)。 
实施例100：N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺(化合物1100)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物69。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.42(m，1H)，4.56(dt，2H)，4.38(s，2H)，3.58(dt，2H)，3.31(t，2H)，3.13(m，3H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75-1.1(m，16H)。 
实施例101：(E)-N-(7-(N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1101)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物69。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.55(d，1H)，7.49(m，1H)，6.75(d，1H)，4.55(dt，2H)，3.57(dt，2H)，3.30(m，4H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.1(m， 16H)。 
实施例102：N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-吡啶-4-基硫脲基)庚基)环己烷磺酰胺(化合物1102)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物69。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.72(m，2H)，4.55(dt，2H)，3.61(m，3H)，3.53(t，1H)，3.31(t，2H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75-1.1(m，16H)。 
实施例103：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物1103)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物71。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.36(d，2H)，4.56(dt，2H)，3.57(dt，2H)，3.41(t，2H)，3.31(t，2H)，3.10(m，1H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75-1.1(m，18H)。 
实施例104：N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物1104)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物71。1H-NMR(CD3OD)：δ8.36(d，2H)，7.53(d，2H)，4.55(dt，2H)，3.73(t，2H)，3.57(dt，2H)，3.30(t，2H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.86(m，2H)，1.8-1.1(m，18H)。 
实施例105：(E)-N-(7-(N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1105)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物71。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.55(d，1H)，7.49(m，1H)，6.75(d，1H)，4.55(dt，2H)，3.57(dt，2H)，3.27(m，4H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75-1.05(m，18H)。 
实施例106：N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)环己烷磺酰胺(化合物1106)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物71。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.73(m，2H)，4.56(dt，2H)，3.61(m，3H)，3.53(t，1H)，3.31(t，2H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75-1.05(m，18H)。 
实施例107：2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1107)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物75。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.36(d，2H)，3.48(d，2H)，3.41(t，2H)，2.86(t，2H)，1.85-1.1(m，21H)，0.97(m，2H)。 
实施例108：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲基氧基)-2，2，2-三氟甲烷磺酰胺(化合物1108)
将化合物1107(11mg，0.03mmol)溶于DCM，在搅拌下添加2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(0.004ml，0.032mmol)和NEt3(0.005ml，0.032mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4))纯化，得到化合物1108 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.35(d，2H)，4.23(q，2H)，3.89(d，2H)，3.41(t，2H)，3.28(t，2H)，1.85-0.9(m，23H)。 
实施例109：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(环己基甲氧基)硫脲(化合物1109)
将化合物1107(9mg，0.02mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸环己酯(0.004ml，0.022mmol)和NEt3(0.003ml，0.022mmol)，并在rt下放7天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-3％甲醇)纯化，得到化合物1109。1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.35(d，2H)，4.17(m，1H)，4.05(t，2H)，3.65(d，2H)，3.40(t，2H)，1.98(m，2H)，1.9-1.55(m，12H)，1.5-1.15(m，17H)，1.09(m，2H)。 
实施例110：2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)己基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1110)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物83。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，3.48(d，2H)，3.41(t，2H)，2.87(t，2H)， 1.85-1.15(m，17H)，0.97(m，2H)。 
实施例111：2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)庚基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1111)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物78。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，3.48(d，2H)，3.40(t，2H)，2.86(t，2H)，1.85-1.1(m，19H)，0.97(m，2H)。 
实施例112：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺(化合物1112)
将化合物1110(18mg，0.048mmol)溶于DCM，在搅拌下添加甲烷磺酰氯(0.005ml，0.053mmol)和NEt3(0.005ml，0.053mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1112。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，3.86(d，2H)，3.42(t，2H)，3.21(t，2H)，2.93(s，3H)，1.85-1.1(m，17H)，1.05(m，2H)。 
实施例113：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(化合物1113)
将化合物1110(21mg，0.056mmol)溶于DCM，在搅拌下添加2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(0.007ml，0.067mmol)和NEt3(0.009ml，0.067mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)纯化，得到化合物1113。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.22(q，2H)，3.89(d，2H)，3.42(t，2H)，3.29(t，2H)，1.85-1.1(m，17H)，1.06(m，2H)。 
实施例114：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-乙基脲(化合物1114)
将化合物1110(20mg，0.056mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸乙酯(0.005ml，0.067mmol)和NEt3(0.009ml，0.067mmol)，并在rt下放3天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-5％甲醇)纯化，得到化合物1114。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.34(d，2H)，6.74(t，1H)，3.62(d，2H)，3.49(t，2H)，3.40(t，2H)，3.23(m，2H)，1.9-1.5(m，9H)，1.5-1.15(m，8H)，1.14(t，3H)，1.04(m，2H)。 
实施例115：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲(化合物1115)
将化合物1110(20mg，0.056mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸异丙酯(0.006ml，0.067mmol)和NEt3(0.009ml，0.067mmol)，并在rt下放7天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-5％甲醇)纯化，得到化合物1115。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.34(d，2H)，6.28(d，1H)，3.86(m，1H)，3.63(d，2H)，3.49(t，2H)，3.40(t，2H)，1.9-1.5(m，9H)，1.5-1.15(m，8H)，1.18(d，6H)，1.06(m，2H)。 
实施例116：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲(化合物1116)
将化合物1110(24mg，0.064mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸甲酯(0.005ml，0.077mmol)和NEt3(0.011ml，0.077mmol)，并在rt下放7天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-3％甲醇)纯化，得到化合物1116。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.07(t，2H)，3.64(d，2H)，3.41(t，2H)，3.05(s，3H)，1.9-1.55(m，9H)，1.5-1.15(m，8H)，1.05(m，2H)。 
实施例117：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-3-环己基-1-(环己基甲氧基)硫脲(化合物1117)
将化合物1110(20mg，0.054mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸环己酯(0.009ml，0.065mmol)和NEt3(0.009ml，0.065mmol)，并在rt下放7天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-3％甲醇)纯化，得到化合物1117。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(bs，2H)，4.17(m，1H)，4.07(t，2H)，3.65(d，2H)，3.40(t，2H)，1.98(m，2H)，1.74(m，13H)，1.35(m，12H)，1.08(m，2H)。 
实施例118：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺(化合物1118)
将化合物1111(20mg，0.052mmol)溶于DCM，在搅拌下添加甲烷磺酰氯(0.005ml，0.062mmol)和NEt3(0.008ml，0.062mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1118。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.34(d，2H)，3.86(d，2H)，3.41(t，2H)，3.20(t，2H)，2.93(s，3H)，1.85-1.15(m，19H)，1.05(m，2H)。 
实施例119：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(化合物1119)
将化合物1111(22mg，0.057mmol)溶于DCM，在搅拌下添加2，2，2-三氟乙烷磺酰氯(0.008ml，0.068mmol)和NEt3(0.010ml，0.068mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1119。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.34(d，2H)，4.23(q，2H)，3.90(d，2H)，3.42(t，2H)，3.28(t，2H)，1.85-0.9(m，21H)。 
实施例120：1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲(化合物1120)
将化合物1111(27mg，0.070mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸乙酯(0.0065ml，0.084mmol)和NEt3(0.012ml，0.084mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-4％甲醇)纯化，得到化合物1120。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，6.74(t，1H)，3.61(d，2H)，3.48(t，2H)，3.40(t，2H)，3.23(m，2H)，1.9-1.5(m，10H)，1.45-1.15(m，9H)，1.14(t，3H)，1.03(m，2H)。 
实施例121：1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲(化合物1121)
将化合物1111(24mg，0.062mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸异丙酯(0.007ml，0.074mmol)和NEt3(0.010ml，0.074mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-4％甲醇)纯化，得到化合物1121。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，6.28(d，1H)，3.87(m，1H)，3.62(d，2H)，3.48(t，2H)，3.40(t，2H)，1.9-1.5(m，10H)，1.5-1.15(m，9H)，1.18(d，6H)，1.06(m，2H)。 
实施例122：1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲(化合物1122)
将化合物1111(21mg，0.054mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸甲酯(0.005ml，0.065mmol)和NEt3(0.009ml，0.065mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-3％甲醇)纯化，得到化合物1122。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.05(t，2H)，3.64(d，2H)，3.40(t，2H)，3.05(s，3H)，1.9-1.5(m，10H)，1.5-1.15(m，9H)，1.05(m，2H)。 
实施例123：1-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-3-环己基-1-(环己基甲氧基)硫脲(化合物1123)
将化合物1111(24mg，0.062mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸环己酯(0.010ml，0.074mmol)和NEt3(0.010ml，0.074mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-3％甲醇)纯化，得到化合物1123。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.16(m，1H)，4.06(t，2H)，3.65(d，2H)，3.40(t，2H)，1.99(m，2H)，1.9-1.55(m，13H)，1.5-1.15(m，14H)，1.09(m，2H)。 
实施例124：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺(化合物1124)
将化合物1107(11mg，0.027mmol)溶于DCM，在搅拌下添加甲烷磺酰氯(0.003ml，0.032mmol)和NEt3(0.005ml，0.032mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)纯化，得到化合物1124。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，3.86(d，2H)，3.41(t，2H)，3.19(t，2H)，2.92(s，3H)，1.85-1.15(m，21H)，1.06(m，2H)。 
实施例125：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲(化合物1125)
将化合物1107(18mg，0.045mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸乙酯(0.0043ml，0.054mmol)和NEt3(0.008ml，0.054mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-5％甲醇)纯化，得到化合物1125。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.35(m，2H)，6.73(t，1H)，3.62(d，2H)，3.47(t，2H)，3.40(t，2H)，3.23(m，2H)，1.9-1.5(m，10H)，1.45-1.15(m，11H)，1.14(t，3H)，1.05(m，2H)。 
实施例126：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲(化合物1126)
将化合物1107(18mg，0.045mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸异丙酯 (0.005ml，0.054mmol)和NEt3(0.008ml，0.054mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-5％甲醇)纯化，得到化合物1126。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.34(d，2H)，6.28(d，1H)，3.87(m，1H)，3.62(d，2H)，3.47(t，2H)，3.40(t，2H)，1.9-1.5(m，10H)，1.5-1.15(m，11H)，1.18(d，6H)，1.06(m，2H)。 
实施例127：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲(化合物1127)
将化合物1107(25mg，0.062mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸甲酯(0.005ml，0.074mmol)和NEt3(0.010ml，0.074mmol)，并在rt下放七天，浓缩并通过色谱法(DCM中1-3％甲醇)纯化，得到化合物1127。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.04(t，2H)，3.64(d，2H)，3.40(t，2H)，3.05(s，3H)，1.9-1.1(m，21H)，1.05(m，2H)。 
实施例128：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物1128)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物85。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.56(dt，2H)，3.58(dt，2H)，3.41(t，2H)，3.33(t，2H)，3.11(m，1H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75-1.1(m，14H)。 
实施例129：N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺(化合物1129)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物85。1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.55(m，2H)，4.55(dt，2H)，3.74(t，2H)，3.57(dt，2H)，3.32(t，2H)，3.09(m，1H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68(m，5H)，1.55-1.05(m，9H)。 
实施例130：(E)-N-(6-(N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1130)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物85。1H-NMR(CD3OD)：δ8.73(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.06(dt，1H)，7.56(d，1H)，7.49(m，1H)，6.75(d，1H)，4.55(dt，2H)，3.57(dt，2H)，3.33(m，4H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.1(m，14H)。 
实施例131：N-(2-氟乙基)-N-(6-(3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环己烷磺酰胺(化合物1131)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物85。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.72(m，2H)，4.56(dt，2H)，3.62(m，3H)，3.53(t，1H)，3.31(t，2H)，3.10(m，1H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，5H)，1.6-1.1(m，9H)。 
实施例132：2-氰基-1-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1132)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物87。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.36(m，2H)，3.89(t，2H)，3.40(t，2H)，2.71(bs，2H)，2.61(t，H)，1.79(m，2H)，1.59(m，6H)，1.40(m，6H)。 
实施例133：3-(7-吗啉代庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1133)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物87。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.81(t，1H)，7.43(m，2H)，3.76(t，2H)，3.61(q，2H)，2.64(bs，4H)，1.66(m，2H)，1.67(m，2H)，1.43(m，4H)，1.30(m，6H)。 
实施例134：1-(7-吗啉代庚基氨基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物1134)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物87。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.41(m，1H)，4.37(s，2H)，3.89(t，2H)，3.14(t，2H)，2.71(bs，2H)，2.61(t，2H)，1.79(m，2H)，1.54(m，6H)，1.35(m，6H)。 
实施例135：(E)-N-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1135)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物87。1H-NMR(CD3OD)：δ8.71(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.05(dt，1H)，7.56(d，1H)，7.48(m，1H)，6.75(d，1H)，3.88(t， 2H)，3.32(t，2H)，2.740(bs，2H)，2.60(t，2H)，1.78(m，2H)，1.57(m，6H)，1.38(m，6H)。 
实施例136：1-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)硫脲(化合物1136)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物87。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.72(m，2H)，3.89(t，2H)，3.60(t，2H)，2.74(bs，2H)，2.62(t，2H)，1.79(m，2H)，1.66(m，2H)，1.57(m，4H)，1.40(m，6H)。 
实施例137：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1137)
将化合物1110(18mg，0.048mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异丙基磺酰氯(0.007ml，0.058mmol)和NEt3(0.008ml，0.058mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1137。MS[M+H]+＝479.4，[M-H]-＝477.4。 
实施例138：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)乙烷-2-磺酰胺(化合物1138)
将化合物1110(12mg，0.032mmol)溶于DCM，在搅拌下添加乙基磺酰氯(0.004ml，0.038mmol)和NEt3(0.005ml，0.038mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1138。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(d，2H)，7.35(d，2H)，3.85(d，2H)，3.42(t，2H)，3.26(t，2H)，3.17(q，2H)，1.73(m，10H)，1.49(m，4H)，1.40(t，3H)，1.27(m，3H)，1.05(m，2H)。 
实施例139：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)环丙烷-2-磺酰胺(化合物1139)
将化合物1110(14mg，0.038mmol)溶于DCM，在搅拌下添加环丙基磺酰氯(6.3mg，0.046mmol)和NEt3(0.006ml，0.046mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)纯化，得到化合物1139。MS[M+H]+＝477.4，[M-H+HCOOH]-＝520.8。 
实施例140：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺(化合物1140)
将化合物1110(15mg，0.040mmol)溶于DCM，在搅拌下添加三氟甲烷磺酰氯(0.005ml，0.048mmol)和NEt3(0.007ml，0.048mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(DCM中1％至2％甲醇)纯化，得到化合物1140。MS[M+H]+＝505.3，[M-H+HCOOH]-＝503.2。 
实施例141：2-氰基-1-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基)-3-(吡啶-4-基)胍(化合物1141)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物92。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.35(m，2H)，3.48(d，2H)，3.41(t，2H)，2.89(t，2H)，1.85-1.5(m，10H)，1.46(m，2H)，1.26(m，3H)，0.97(m，2H)。 
实施例142：3-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1142)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物92。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(m，2H)，7.80(t，1H)，7.43(m，2H)，6.42(bs，1H)，3.61(q，2H)，3.34(d，2H)，2.74(t，2H)，1.75-1.0(m，14H)，0.86(m，3H)。 
实施例143：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)甲烷磺酰胺(化合物1143)
将化合物1141(18mg，0.05mmol)溶于DCM，在搅拌下添加甲烷磺酰氯(0.005ml，0.06mmol)和NEt3(0.008ml，0.06mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1143。1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.35(m，2H)，3.87(d，2H)，3.43(t，2H)，3.33(t，2H)，2.93(s，3H)，1.85-1.15(m，15H)，1.06(m，2H)。 
实施例144：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)乙烷磺酰胺(化合物1144)
将化合物1141(18mg，0.05mmol)溶于DCM，在搅拌下添加乙烷磺酰氯(0.006ml，0.06mmol)和NEt3(0.008ml，0.06mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化，得到化合物1144。1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.35(m，2H)，3.86(d，2H)，3.43(t，2H)，3.28(t，2H)，3.18(q，2H)，1.85-1.45(m，12H)，1.40(t，3H)，1.27(m，3H)，1.05(m，2H)。 
实施例145：1-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲(化合物1145)
将化合物1141(20mg，0.06mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸异丙酯(0.007ml，0.07mmol)和NEt3(0.009ml，0.07mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)纯化，得到化合物1145。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.35(m，2H)，6.27(d，1H)，3.88(m，1H)，3.63(d，2H)，3.51(t，2H)，3.40(t，2H)，1.72(m，10H)，1.35(m，5H)，1.18(d，6H)，1.06(m，2H)。 
实施例146：1-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-乙基脲(化合物1146)
将化合物1141(20mg，0.06mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异氰酸乙酯(0.005ml，0.07mmol)和NEt3(0.009ml，0.07mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)纯化，得到化合物1146。1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.35(m，2H)，6.72(t，1H)，3.63(d，2H)，3.51(t，2H)，3.40(t，2H)，3.23(m，2H)，1.73(m，10H)，1.34(m，5H)，1.13(t，3H)，1.06(m，2H)。 
实施例147：1-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲(化合物1147)
将化合物1141(20mg，0.06mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异硫氰酸甲酯(0.005ml，0.07mmol)和NEt3(0.009ml，0.07mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(DCM中2-4％甲醇)纯化，得到化合物1147。1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.35(m，2H)，4.10(t，2H)，3.65(d，2H)，3.41(t，2H)，3.05(s，3H)，1.75(m，10H)，1.38(m，5H)，1.06(m，2H)。 
实施例148：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(环己基甲氧基)苯磺酰胺(化合物1148)
将化合物1141(27mg，0.08mmol)溶于DCM，在搅拌下添加苯磺酰氯(0.012ml，0.09mmol)和NEt3(0.013ml，0.09mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(氯仿∶甲醇∶NH3(25％aq.)98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)纯化，得到化合物1148。1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，7.88(m，2H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，2H)，3.92(d，2H)，3.41(t，2H)，2.93(bs 2H)，1.69(m，10H)，1.52(m，2H)，1.27(m，3H)，1.05(m，2H)。 
实施例149：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(环己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺(化合物1149)
将化合物1141(28mg，0.08mmol)溶于DCM，在搅拌下添加异丙基磺酰氯(0.011ml，0.09mmol)和NEt3(0.013ml，0.09mmol)，并在rt下放置过夜，浓缩并通过色谱法(DCM中2-4％甲醇)纯化，得到化合物1149。1H-NMR(CD3OD)：δ8.42(m，2H)，7.41(m，2H)，3.85(d，2H)，3.58(m，1H)，3.45(t，2H)，3.37(t，2H)，1.74(m，10H)，1.56(m，2H)，1.41(d，6H)，1.30(m，3H)，1.06(m，2H)。 
实施例150：N-(苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1150) 
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物24。1H-NMR(CD3OD)：δ8.26(m，2H)，7.45(m，2H)，7.38(m，5H)，5.00(s，2H)，3.21(t，2H)，3.16(t，2H)，2.94(s，3H)，1.55(m，4H)，1.33(m，8H)。 
实施例151：N-(苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1151)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物24。1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(m，2H)，7.72(m，2H)，7.40(m，5H)，5.02(s，2H)，3.61(t，2H)，3.18(t，2H)，2.96(s，3H)，1.62(m，4H)，1.37(m，8H)。 
实施例152：N-(苄氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)甲烷磺酰胺(化合物1152)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物94。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.38(m，7H)，5.01(s，2H)，3.39(t，2H)，3.18(t，2H)，2.95(s，3H)，1.60(m，4H)，1.38(m，4H)。 
实施例153：N-(苄氧基)-N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)己基)甲烷磺酰胺(化合物1153)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物94。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.89(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.79(t，1H)，7.43(d，2H)，7.38(m，5H)，4.95(s，2H)，3.61(m，2H)，3.12(t，2H)，3.03(s，3H)，1.55(m，4H)，1.33(m，4H)。 
实施例154：N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)己基)甲烷磺酰胺(化合物1154)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物94。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.39(m，6H)，5.01(s，2H)，4.37(s，2H)，3.16(m，4H)，2.95(s，3H)，1.58(m，2H)，1.48(m，2H)，1.34(m，4H)。 
实施例155：N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)己基)甲烷磺酰胺(化合物1155)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物94。1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(m，2H)，7.71(m，2H)，7.39(m，5H)，5.02(s，2H)，3.60(t，2H)，3.19(t，2H)，2.96(s，3H)，1.63(m，4H)，1.40(m，4H)。 
实施例156：(E)-N-(苄氧基)甲基磺酰胺基)己基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1156)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物94。1H-NMR(CD3OD)：δ8.71(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.04(dt，1H)，7.55(d，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，5H)， 6.75(d，1H)，5.01(s，2H)，3.33(t，2H)，3.18(t，2H)，2.95(s，3H)，1.59(m，4H)，1.38(m，4H)。 
实施例157：N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)脲基)己基)甲烷磺酰胺(化合物1157)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物94。1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(m，2H)，7.45(m，2H)，7.38(m，5H)，5.01(s，2H)，3.20(m，4H)，2.95(s，3H)，1.57(m，4H)，1.38(m，4H)。 
实施例158：N-(苄氧基)-N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)甲烷磺酰胺(化合物1158)
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物96。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(m，2H)，7.38(m，7H)，5.01(s，2H)，3.40(t，2H)，3.18(t，2H)，2.95(s，3H)，1.61(m，4H)，1.37(m，6H)。 
实施例153：N-(苄氧基)-N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)甲烷磺酰胺(化合物1153)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物96。NMR(DMSO-d6)：δ9.88(bs，1H)，8.41(d，2H)，7.80(t，1H)，7.43(d，2H)，7.39(m，5H)，4.95(s，2H)，3.62(m，2H)，3.11(t，2H)，3.02(s，3H)，1.54(m，4H)，1.30(m，6H)。 
实施例154：N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺(化合物1154)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物96。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.39(m，6H)，5.01(s，2H)，4.36(s，2H)，3.16(m，4H)，2.95(s，3H)，1.57(m，2H)，1.49(m，2H)，1.32(m，6H)。 
实施例155：N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)甲烷磺酰胺(化合物1155)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物96。1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(m，2H)，7.71(m，2H)，7.39(m，5H)，5.01(s，2H)，3.61(t，2H)，3.18(t，2H)，2.95(s，3H)，1.62(m，4H)，1.37(m，6H)。 
实施例156：(E)-N-(苄氧基)甲基磺酰胺基)庚基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1156)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物96。1H-NMR(CDCl3)：δ8.73(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.61(d，1H)，7.37(m，5H)，7.28(m，1H)，6.51(d，1H)，6.04(t，1H)，5.01(s，2H)，3.38(q，2H)，3.15(t，2H)，2.88(s，3H)，1.58(m，4H)，1.32(m，6H)。 
实施例157：N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺(化合物1157)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物96。1H-NMR(CD3OD)：δ8.26(m，2H)，7.45(m，2H)，7.38(m，5H)，5.00(s，2H)，3.19(m，4H)，2.94(s，3H)，1.56(m，4H)，1.34(m， 6H)。 
实施例158：N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物1158)。
一般程序5。起始物：S-甲基N-氰基-N′-4-吡啶基异硫脲和化合物99。 1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(m，2H)，7.39(m，7H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.11(m，2H)，4.99(s，2H)，3.40(t，2H)，3.17(t，2H)，2.95(s，3H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，1.36(m，8H)。 
实施例159：N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺(化合物1159)
一般程序7。起始物：3-乙氧基-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-2，3-二酮和化合物99。1H-NMR(DMSO-d6)：9.87(bs，1H)，8.40(d，2H)，7.80(t，1H)，7.43(m，4H)，7.21(m，2H)，4.92(s，2H)，3.61(m，2H)，3.09(t，2H)，3.01(s，3H)，1.53(m，4H)，1.26(m，8H)。 
实施例160：N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1160)
一般程序6。起始物：3-吡啶甲基胺和化合物99。1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.79(dt，1H)，7.41(m，3H)，7.11(m，2H)，5.00(s，2H)，4.37(s，2H)，3.15(m，4H)，2.95(s，3H)，1.52(m，4H)，1.32(m，8H)。 
实施例161：N-(8-(N-(4-氟苄氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物1161)
一般程序10。起始物：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸和化合物99。1H-NMR(CDCl3)：δ8.73(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.78(dt，1H)，7.60(d，1H)，7.36(m，2H)，7.29(m，1H)，7.04(m，2H)，6.50(d，1H)，5.98(t，1H)，4.97(s，2H)，3.38(q，2H)，3.13(bs，2H)，2.88(s，3H)，1.56(m，4H)，1.30(m，8H)。 
实施例162：N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1162)
一般程序11。起始物：4-氨基吡啶和化合物99。1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(m，2H)，7.72(m，2H)，7.44(m，2H)，7.11(m，2H)，5.00(s，2H)，3.60(t，2H)，3.17(t，2H)，2.95(s，3H)，1.67(m，2H)，1.57(m，2H)，1.37(m，8H)。 
实施例163：N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺(化合物1163)
一般程序12。起始物：4-氨基吡啶和化合物99。1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(m，2H)，7.43(m，4H)，7.11(m，2H)，4.99(s，2H)，3.22(t，2H)，3.16(t，2H)，2.95(s，3H)，1.55(m，4H)，1.35(m，8H)。 
实施例164：体外细胞增殖测定(WST-测定)
在100μL培养基中以3x103个细胞/孔将A2780细胞接种在96孔板中，空置8 个孔用于仅作为对照的培养基。 
24小时之后，在单独的稀释板中，通过在培养基中系列稀释通式(I)的化合物而进行化合物滴定。将100μL各稀释液加至涂覆细胞，一式三份地进行操作，且包括对照组(例如DMSO和空白)。将板在37℃的CO2温育器中温育24小时。24小时后在单独的稀释板中重复进行化合物滴定。然后将测定板中的培养基加化合物吸出。然后向所有孔中添加100μL培养基，接着添加100μL各化合物稀释液。将板在37℃的CO2温育器中再温育48小时(总温育时间72小时)。然后使用细胞增殖试剂WST-1估定存活细胞数目。向各孔中添加10μL的WST-1试剂并在37℃的CO2温育器中温育一至四小时。测量吸光度(450nm/690nm)。 
将通式(I)的化合物降低存活细胞数目的活性计算为： 
％活性＝[(Sc-B)/(So-B)]x100 
Sc表示在测试化合物的存在下测量的信号，So表示在不存在化合物的情况下检测的信号，B表示在仅含有培养基的空白孔中测量的背景信号。使用GraphPad Prism分析数据。 
结果可见于表1。 
表1-体外细胞增殖测定(如实施例164中所述的WST-1测定) 

Claims (7)

1.选自以下的化合物:
化合物1010：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺
化合物1011：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺
化合物1012：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环戊烷磺酰胺
化合物1013：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环己烷磺酰胺
化合物1015：N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环戊烷磺酰胺
化合物1020：N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)甲烷磺酰胺
化合物1024：N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)丙烷-2-磺酰胺
化合物1028：N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-4-基脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺
化合物1035：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺
化合物1037：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯磺酰胺
化合物1046：N-(3-吗啉代丙基)-N-(6-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环戊烷磺酰胺
化合物1055：N-(7-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺
化合物1056：N-(7-(3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺
化合物1057：1-苯基-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺
化合物1058：(E)-N-(7-(1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基磺酰胺基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺
化合物1060：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺
化合物1061：N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)庚基)乙烷磺酰胺
化合物1071：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
化合物1072：N-(8-(3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
化合物1073：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯甲酰胺
化合物1075：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)苯甲酰胺
化合物1076：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
化合物1085:1-(8-(苄基(乙氧基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍
化合物1086：草酸2-氰基-1-(8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍
化合物1093：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(吗啉代丙基)脲
化合物1094：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-1-(3-吗啉代丙基)-3-苯基硫脲
化合物1098：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺
化合物1103：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺
化合物1110：2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)己基)-3-(吡啶-4-基)胍
化合物1112：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1114：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-乙基脲
化合物1115：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲
化合物1116：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲
化合物1118：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1124：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1125：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲
化合物1138：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)乙烷-2-磺酰胺
化合物1143：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1144：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)乙烷磺酰胺
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下的化合物：
化合物1010：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺
化合物1011：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺
化合物1012：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环戊烷磺酰胺
化合物1013：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环己烷磺酰胺
化合物1015：N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环戊烷磺酰胺
化合物1020：N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)甲烷磺酰胺
化合物1024：N-(苄氧基)-N-(8-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)丙烷-2-磺酰胺
化合物1035：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺
化合物1037：N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯磺酰胺
化合物1055：N-(7-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)庚基)-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺
化合物1060：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺
化合物1071：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
化合物1072：N-(8-(3,4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-1-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
化合物1076：N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
化合物1085:1-(8-(苄基(乙氧基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍
化合物1086：草酸2-氰基-1-(8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍
化合物1093：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(吗啉代丙基)脲
化合物1094：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-1-(3-吗啉代丙基)-3-苯基硫脲
化合物1098：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺
化合物1103：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺
化合物1110：2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)己基)-3-(吡啶-4-基)胍
化合物1112：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1114：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-乙基脲
化合物1115：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲
化合物1116：1-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲
化合物1118：N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1125：1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲
化合物1138：N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)乙烷-2-磺酰胺
化合物1143：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)甲烷磺酰胺
化合物1144：N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)乙烷磺酰胺
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所定义的化合物在制备用于抑制哺乳动物中烟酰胺磷酸核糖基转移酶的酶活性的药物中的用途。
4.如权利要求1或2所定义的化合物在制备用于治疗由哺乳动物中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶的水平升高所引起的疾病或症状的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述药物中进一步包括DNA损伤剂。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其中所述疾病或症状是选自以下的一种或多种：炎性和组织修复障碍、皮肤病、自身免疫性疾病、阿尔茨海默氏症、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球性肾炎、癌症、恶病质、伴有感染及某些病毒性感染的炎症、成人呼吸窘迫综合症、以及共济失调毛细血管扩张症。
7.根据权利要求4或5所述的用途，其中所述疾病或症状是选自以下的一种或多种：糖尿病肾病、类风湿关节炎、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、骨质疏松症、纤维化疾病；牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、组织和器官排异反应；乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病；以及获得性免疫缺陷综合症。
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