JP2012529467A - 酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの阻害剤としてのピリジニル誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物

Figure 2012529467

式中、Ｑは、置換されていてよいピリド−３−イルおよび置換されていてよいピリド−４−イルから選択され、ｐは、０〜６の整数であり、Ｙは、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）
Figure 2012529467

（式中、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−ＣＮから選択される）、
（ｉｉ）
Figure 2012529467

および
（ｉｉｉ）
Figure 2012529467

であり、ｒは、１〜１２であり、Ｒは、−Ｚ−Ａであり、Ｚは、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−、＞Ｐ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−であり、Ａは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ１−１２−アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、Ｂは、単結合、−ＮＲＮ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｏ−であり、式中、ＲＮは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ１−１２−アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ｓは、０〜６であり、Ｃｙは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールである。本化合物は、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または症状の治療のための医薬としての使用に有用である。

Description

本発明は、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の阻害に有用であるピリジニル誘導体、およびかかるピリジニル誘導体の医学的使用に関する。
酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の阻害はＮＦ−ｋＢの阻害をもたらし、ＮＦ−ｋＢの阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞濃度の低下の結果である（Beauparlant et al(2007)AACR−NCI−EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007 Oct 22−26 Abstract nr A82;およびRoulson et al(2007)AACR−NCI−EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007 Oct 22−26 Abstract nr A81）。腫瘍細胞は、これらを正常細胞よりもＮＡＭＰＲＴ阻害に感受性にする、ＤＮＡ修復、ゲノム安定性およびテロメア維持に必要な高ＡＤＰ−リボシル化活性による、ＮＡＭＰＲＴの高度な発現および高速なＮＡＤターンオーバーを有する。これはまた、将来の臨床試験での本発明の化合物をＤＮＡ損傷剤と組み合わせて用いる根拠を与える。
ＮＡＤ生合成の経路を図１に示す。
ＮＡＭＰＲＴは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）およびＮＡＤ（Ｐ）の生合成に関与する。ＮＡＤは、３つの異なる経路、すなわち、トリプトファンから開始し、キノリン酸を介する経路、ニコチン酸（ナイアシン）またはニコチンアミド（ナイアシンアミド）から開始する経路により、哺乳動物細胞において合成することができる。
キノリン酸は、肝臓腎臓および脳に見られる酵素キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼを用いて、ホスホリボシルピロリン酸と反応して、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する（１）。
ニコチン酸（ナイアシン）は、種々の組織に広く分布する酵素ナイアシンホスホリボシルトランスフェラーゼを用いて、ＰＲＰＰと反応して、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する（２）。
ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、同様に種々の組織に広く分布する酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）を用いて、ＰＲＰＰと反応して、ナイアシンアミドモノヌクレオチド（ＮＡＭ）を形成する（１）。
続くアデノシンモノホスフェートのこのモノヌクレオチドへの付加により、対応するジヌクレオチドを形成する：ナイアシンモノヌクレオチドおよびナイアシンアミドモノヌクレオチドは、ＡＴＰと反応して、それぞれ、ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）およびナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を形成する。両方の反応は、異なる経路を取るが、同じ酵素、すなわち、ＮＡＤピロホスホリラーゼに触媒される（４）。
ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）をナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）に変換するにはさらなるアミド化ステップが必要とされる。この反応を触媒する酵素は、ＮＡＤシンテターゼである（５）。ＮＡＤは、ナイアシンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤ（Ｐ））の直接前駆体である。反応は、ＮＡＤキナーゼにより触媒される。詳細には、例えば、Cory J.G.Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In:Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations 3rd edition ed.Devlin,T,Wiley,Brisbane 1992,pp529−574を参照のこと。
正常細胞は、典型的には、ＮＡＤ（Ｐ）合成に、前駆体ナイアシンおよびナイアシンアミドの両方を利用することができ、多くの場合、さらにトリプトファンまたはその代謝物を利用することができる。したがって、マウスグリア細胞は、ナイアシン、ナイアシンアミドおよびキノリン酸を用いている(Grant et al.(1998)J.Neurochem.70:1759−1763)。ヒトリンパ球は、ナイアシンおよびナイアシンアミドを用いている(Carson et al(1987)J.Immunol.138:1904−1907;Berger et al(1982)Exp.Cell Res.137;79−88)。ラット肝臓細胞は、ナイアシン、ナイアシンアミドおよびトリプトファンを用いている（Yamada et al(1983) Int.J.Vit. Nutr.Res.53 :184−1291;Shin et al(1995)Int.J.Vit.Nutr.Res.65:143−146;Dietrich (1971) Methods Enzymol.18B;144−149)。ヒト赤血球は、ナイアシンおよびナイアシンアミドを用いている(Rocchigiani et al(1991)Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed.Harkness et al Plenum Press New York pp337−3490)。モルモットの白血球は、ナイアシンを用いている(Flechner et al(1970),Life Science 9:153−162)。
ＮＡＤ（Ｐ）は、細胞に不可欠である種々の生化学反応に関与しており、したがって、十分に研究されてきた。ＮＡＤ（Ｐ）の腫瘍の進行および成長における役割もまた、研究されてきた。多くの細胞が、細胞ＮＡＤ（Ｐ）合成に関してナイアシンアミドを利用することが見出されている。多くの正常細胞型における別の前駆体を構成する、ナイアシンおよびトリプトファンは、腫瘍細胞において利用されることができないか、または少なくとも、細胞生存に十分な範囲ではない。ナイアシンアミド経路だけに関与する酵素（例えば、ＮＡＭＰＲＴ）の選択的阻害は、腫瘍特異的薬剤の選択方法を構成する。これは、ＮＡＭＰＲＴ阻害剤ＡＰＯ８６６により例示されている(Hasmann and Schemainda,Cancer Res 63(21):7463−7442を参照のこと）。
特定の手段で置換されたピリジンの種々の誘導体が、推定的に、ＮＡＭＰＲＴの阻害により、薬理学的に有用な特性を有することが知られている。かかる化合物は、以下の公開された特許出願に記載される：国際公開第ＷＯ２００６／０６６５８４号、国際公開第ＷＯ２００３／０９７６０２号、国際公開第ＷＯ２００３／０９７６０１号、国際公開第ＷＯ２００２／０９４８１３号、国際公開第ＷＯ２００２／０９４２６５号、国際公開第ＷＯ２００２／０４２２６５号、国際公開第ＷＯ１９９７／０４８６９５号、国際公開第ＷＯ１９９７／０４８６９６号、国際公開第ＷＯ１９９７／０４８３９７号、国際公開第ＷＯ１９９９／０３１０６３号、国際公開第ＷＯ１９９９／０３１０６０、および国際公開第ＷＯ１９９９／０３１０８７。しかしながら、これらの化合物の全ては、本発明の化合物とは構造的に異なる。
本発明の新規化合物は、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）に作用し、ＮＦ−ｋＢの下流阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞内濃度の低下の結果であると考えられる。
したがって、本発明は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、および医薬におけるこれらの化合物の利用（請求項１３〜１９を参照のこと）を提供する。
酵素ＮＡＭＰＲＴの阻害剤は、癌の治療（国際公開第ＷＯ１９９７／４８６９６号）、免疫抑制の誘発（国際公開第ＷＯ１９９７／４８３９７号）、血管形成が関与する疾患の治療（国際公開第ＷＯ２００３／８００５４号）、関節リウマチまたは敗血性ショックの治療（国際公開第ＷＯ２００８／０２５８５７号）、虚血の予防および治療（ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５２５７２号）、または糖尿病性ニューロパシーの予防および治療(Song et al.[2008]Am J Physiol Renal Physiol 295:F1485−F1494)に用いることができる。
ＮＡＤ生合成の経路を示す（Biedermann E.et al, 国際公開第ＷＯ００／５０３９９号から）。
本発明の化合物
本発明は、とりわけ、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の阻害に有用である、ピリジニル誘導体に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、
Figure 2012529467
式中、
Ｑは、置換されていてよいピリド−３−イルおよび置換されていてよいピリド−４−イルから選択され、
ｐは、０〜６の整数であり、
Ｙは、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）
Figure 2012529467
（式中、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−ＣＮから選択される）、
（ｉｉ）
Figure 2012529467
および
（ｉｉｉ）
Figure 2012529467
から選択され、
ｒは、１〜１２の整数であり、
Ｒは、−Ｚ−Ａを示し、式中、Ｚは、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−、＞Ｐ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選択され、Ａは、水素、置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択され、
Ｂは、単結合、−ＮＲＮ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｏ−から選択され、式中、ＲＮは、水素、置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択され、
ｓは、０〜６の整数であり、
Ｃｙは、置換されていてよいアリール、置換されていてよいシクロアルキル、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択される。
定義
本願の内容において、用語「Ｃ１−１２−アルキル」および「Ｃ１−６−アルキル」は、それぞれ、１〜１２個の炭素原子および１〜６個の炭素原子を有する、直鎖、環式、または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルを意味する。
用語「Ｃ３−１２−シクロアルキル」および「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、用語「Ｃ１−１２−アルキル」に包含されるが、特に、環外原子を有するアルキル基を含む、単環式および二環式対応物、例えばシクロヘキシル−メチルを意味する。
同様に、用語「Ｃ２−１２−アルケニル」および「Ｃ２−６−アルケニル」は、それぞれ、２〜１２個の炭素原子および２〜６個の炭素原子を有し、（少なくとも）１つの不飽和結合を含む、直鎖、環式、または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプチル、オクテニル、ヘプタ−デカエニルが挙げられる。アルケニルの好ましい例は、ビニル、アリール、ブテニル、特にアリールである。
用語「Ｃ３−１２−シクロアルケニル」は、用語「Ｃ２−１２−アルケニル」に包含されるが、特に、環外原子を有するアルケニル基を含む、単環式および二環式対応物、例えば、シクロヘキセニル−メチルおよびシクロヘキシル−アリールを意味する。
本願の内容において、すなわち、用語「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」等と関連する、用語「置換されていてよい」は、対象の基が、１回または数回、好ましくは１〜３回、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合した場合、互変異性ケト形態で存在し得る）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）３ ＋、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、ならびにハロゲンから選択される基（複数でも可）により置換されていてもよいことを意味し、ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルに関して具体的に下記するように置換されてもよく、置換基を意味する任意のアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数でも可）により置換されていてもよい。
典型的には、置換基は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合した場合、互変異性ケト形態で存在し得る）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲンから選択され、ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルに関して具体的に下記するように置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨウドを含む。
本願の内容において、用語「アリール」は、完全にまたは部分的に芳香族の炭素環式環または環系、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニル、およびキサンテニルを意味し、これらの中で、フェニルが好ましい例である。
用語「ヘテロアリール」は、完全にまたは部分的に芳香性の炭素環式環または環系であり、炭素原子のうちの１つ以上が、ヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−もしくは−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子に置き換わっているものを意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンズアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルが挙げられる。特に興味あるヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリル、特にベンズイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。
用語「ヘテロシクリル」は、非芳香族炭素環式環または環系であって、炭素原子のうちの１つ以上が、ヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−もしくは−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子に置き換わっているものを意味する。かかるヘテロシクリル基（環により命名される）の例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンが挙げられる。最も興味ある例としては、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナンおよびチアゼパン、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン（モルホリン）、およびチアジナンが挙げられる。
用語「Ｎ−含有複素環式環またはヘテロ芳香環」は、それぞれ、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」によって言及されるものを包含するよう意図され、それらは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、それらのうちの少なくとも１個は、窒素原子である。この例としては、ピペラジン、イソキサゾール、イソキサゾリジン、およびモルホリンが挙げられる。
用語「Ｎ，Ｏ−含有複素環式環またはヘテロ芳香環」は、それぞれ、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」によって言及されるものを包含するよう意図され、それらは、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、それらのうちの少なくとも２個は、隣接窒素原子および酸素原子である。この例としては、イソキサゾール、イソキサゾリジン、モルホリン等が挙げられる。
本願の内容において、すなわち、用語「ピリド−３−イル」、「ピリド−４−イル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「Ｎ，Ｏ−含有複素環式環またはヘテロ芳香環」等（例えば、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」等）と関連する場合、用語「置換されていてよい」は、対象の基が、１回または数回、好ましくは１〜５回、特に１〜３回、ヒドロキシ（エノール系が存在する場合、互変異性ケト形態で表されてもよい）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ（互変異性エノール形態で表されてもよい）、オキシド（Ｎ−オキシドとしてのみ関連）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲンにより置換されてもよいことを意味し、ここで、置換基を意味する任意のアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、またはハロゲンにより１〜３回置換されてもよく、置換基を意味する任意のアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されてもよい。
典型的には、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ（互変異性エノール形態で表されてもよい）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、またはハロゲンから選択され、ここで、置換基を意味する任意のアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されてもよい。いくつかの実施形態において、置換基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシ、またはハロゲンから選択され、ここで、置換基を意味する任意のアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されてもよい。
少なくとも置換基の一部としてＣ３−１２−シクロアルキル、Ｃ３−１２−シクロアルケニル、および／またはアリールを含む基（例えば、Ａ）は、「炭素環式環」を含むといわれる。
少なくとも置換基の一部としてヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含む基（例えば、Ａ）は、それぞれ、「複素環式環」および「ヘテロ芳香環」を含むといわれる。
用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基性塩を含むよう意図される。酸付加塩の実例としては、非毒性酸と形成される薬学的に許容される塩が挙げられる。かかる有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、経皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびテオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンによる塩である。かかる無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩が挙げられる。塩基性塩の例は、（残留）カウンターイオンが、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、およびアンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ）３Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、置換されていてよいＣ１−６−アルキル、置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいヘテロアリールを示す）から選択される、塩である。薬学的に許容される塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences,17.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mack Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985およびさらなる最近の版、ならびにEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載のものである。かくして、本明細書で用いられる用語「酸付加塩または塩基性塩」は、かかる塩を含む。さらに、化合物ならびにいずれの中間体または出発物質もまた、水和物形態で存在してもよい。
本明細書で用いられる、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件に曝露された場合、上記の化合物の誘導体を遊離させ、それは、次いで、所望の生物学的作用を示すことが可能である。典型的な例は、不安定なエステル（すなわち、潜在性ヒドロキシル基または潜在性酸性基）である。
さらに、化合物はラセミ混合物として、または個々の立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよいことは理解されるべきである。本発明は、個々のおよび全てのかかる考えられる立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびに考えられる立体異性体のうちの１つに対して濃縮されたラセミ体および混合物を包含する。
実施形態
Ｑは、置換されていてよいピリド−３−イルおよび置換されていてよいピリド−４−イルから選択される。
１つの主要な実施形態において、Ｑは、置換されていてよいピリド−３−イル、特に、ピリド−３−イルである。
別の実施形態において、Ｑは、置換されていてよいピリド−４−イル、特に、ピリド−４−イルである。
整数「ｐ」は、基Ｙに対する置換基Ｑの空間的配向および移動度を決定し、０〜６の整数である。現在好ましい実施形態では、ｐは、０〜２の整数、特に、０〜１の整数、０または１等、０〜３の整数である。
Ｙは、基（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）
Figure 2012529467
（式中、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−ＣＮから選択される）、
（ｉｉ）
Figure 2012529467
および
（ｉｉｉ）
Figure 2012529467
から選択される。
Ｙを表す基（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、付着した置換基のいくぶん異なる空間的配向を提供し、分子の全体的な柔軟性を調節することを可能にする。
いくつかの現在最も興味深い実施形態において、ｐは、Ｙが種類（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の基である時、０の整数であり、Ｙが種類（ｉ）の基である時、０〜１の整数である。
整数「ｒ」は、基Ｙと、基Ｒ（すなわち、−Ｚ−Ａ）が付着する窒素原子との間の結合を介した距離を反映する。典型的には、ｒは、１〜１２の整数であり、現在最も興味深い実施形態では、ｒは、４〜１０、特に、５〜９、最も好ましくは、６〜８の整数である。
Ｒは、−Ｚ−Ａを示し、式中、Ｚは、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−、＞Ｐ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選択され、特に、単結合および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、Ａは、水素、置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択される。
１つの現在特に関連する実施形態において、Ｚは、単結合であり、Ａは、置換されていてよいＣ３−８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
他の興味深い実施形態において、Ｚは、スルホニルであり、Ａは、置換されていてよいＣ３−８−シクロアルキルおよび置換されていてよいＣ１−６−アルキル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、置換されていてよいベンジル（例えば、ベンジル）、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６−アルキルから選択される。
別の興味深い一連の実施形態において、Ｚは、スルホニルであり、Ａは、置換されていてよいアリール、特に、置換されていてよいフェニル、例えば、フェニルである。
現在のデータのセットに基づき、Ｚが単結合である時、ｒが７〜１０、例えば８〜９の整数である変異形が最も有望であり、Ｚが−Ｓ（＝Ｏ）２−である時、ｒが６〜９である変異形が最も有望であるように思われる。
Ｂは、単結合、−ＮＲＮ−、−Ｓ（＝Ｏ）２、および−Ｏ−から選択され、特に、単結合および−Ｏ−から選択され、式中、ＲＮは、水素、置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択され、特に、ＲＮは、水素である。最も有望な実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｂは、単結合であり、他の実施形態において、Ｂは、−Ｏ−である。
整数「ｓ」は、基Ｎ−Ｂ−に対する置換基Ｃｙの空間的配向および移動度を決定し、０〜６の整数である。いくつかの実施形態において、ｓは、０〜４、例えば０〜３の整数である。いくつかの実施形態において、Ｂが単結合である場合、ｓは、好ましくは、１〜５、例えば２〜４、特に、３である。いくつかの実施形態において、Ｂが−Ｏ−である場合、ｓは、好ましくは、０〜２、例えば０または１である。
いくつかの興味深い実施形態において、ｐが０であり、Ｂが単結合である時、ｓは、２〜６である。
Ｃｙは、典型的には、置換されていてよいアリール、置換されていてよいシクロアルキル、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択される。
いくつかの興味深い実施形態において、Ｃｙは、置換されていてよいヘテロシクリル、特に、ピラン−２−イルまたはモルホリニルから選択される。
さらなる実施形態において、Ｃｙは、置換されていてよいアリール、特に、フェニルから選択される。
これを前提に、現在非常に興味深い式（Ｉ）の化合物は、以下に列挙されるものである：
２−シアノ−１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
２−シアノ−１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
２−シアノ−１−（６−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
１−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
３−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
３−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（Ｎ−ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）オクチル−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（８−（Ｎ−ベンジルオキシ）プロパン−２−イルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メチルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）フェニルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素シュウ酸塩、
１−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素シュウ酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
１−フェニル−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
１−フェニル−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘプチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エチルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）オクチル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）ベンズアミド、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド、
３−シクロヘキシル−１−（３−モルホリノプロピル）−１−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）尿素、
３−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン，
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミドシュウ酸塩、
１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素シュウ酸塩、
１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素シュウ酸塩、
１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
１−（８−（ベンジル（エトキシ）アミノ）オクチル）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
２−シアノ−１−（８−（エチル（２−モルホリノエトキシ）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジンシュウ酸塩、
２−シアノ−１−（８−（３−モルホリノプロピルアミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
２−シアノ−１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ホスフィン酸アミド、
１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
（Ｅ）−Ｎ−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素、
１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−３−シクロヘキシル−１−（モルホリノプロピル）尿素、
１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−１−（３−モルホリノプロピル）−３−フェニルチオ尿素、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）−２，２，２−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素、
２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド、
１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド、
１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２−シアノ−１−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
３−（７−モルホリノヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
１−（７−モルホリノヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
（Ｅ）−Ｎ−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
１−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）シクロプロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
２−シアノ−１−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
３−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン，
Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド、
１−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
１−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
１−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘキシル）３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘプチル）３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）オクチル−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、および
Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド。
一般的合成
本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、有機合成有機化学の分野で既知の方法、またはその変化形と一緒に、下記に概説する方法を用いて合成することができる。好ましい方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ）で示される新規化合物は、この項に記載される反応および方法を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬および物質に適当で、行う変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成法において、実験および検査の溶媒、反応雰囲気、反応温度持続時間の選択を含む、全ての提示された反応条件は、その反応に対する標準条件に選択され、これは当業者には容易に認識されることは理解されるべきである。抽出分子の種々の部分に存在する官能基が、提示される試薬および反応と適合しなければならないことは、有機合成の当業者によって理解される。所定の群に含まれる式（Ｉ）で示される全ての化合物が、いくつかの記載の方法に要求される複数の反応条件と適合可能であるわけではない。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであり、別方を用いることができる。
シアノグアニジン（Ｉａ）である本発明に従った化合物（Ｉ）は、シアノカルボイミドジチオ酸ジメチルおよび一般式（ＩＩ）のアミン、続いて、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応から調製することができる。シアノカルボンイミド酸ジフェニルは、シアノカルボイミドジチオ酸ジメチルの代わりに用いられてもよい。
Figure 2012529467
チオ尿素（Ｉｂ）である本発明の化合物（Ｉ）は、市販されているか、あるいは文献の手順により（例えば、対応するアミンとジ（２−ピリジル）チオノ炭酸との反応により（S.Kim,K.Y.Yi:Tet.Lett.(1985)26,1661)）調製される一般式（Ｖ）のイソチオシアネートと、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応により調製することができる。
シアノグアニジン（Ｉａ）である本発明の化合物（Ｉ）もまた、例えば、シアナミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびトリエチルアミンとの反応により、ＥＤＣ、シアナミド、２，６−ルチジン、およびチタンイソプロポキシドとの反応により、またはメチル化およびナトリウム水素シアナミドとの後続の反応により、文献（例えば、S.K.Hamilton et al.:Org.Lett.(2005)7(12)2429−2431;Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)(24)3095−3100;J.K.Lynch et al.:Synth.Comm.(2005)35(1)1−7)に記載されるように、チオ尿素（Ｉｂ）から調製することができる。
Figure 2012529467
尿素（Ｉｃ）である本発明に従った化合物（Ｉ）は、例えば、一般式（ＩＩ）のアミンと、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応、続いて、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応により、いくつかの方法で調製することができる。
Figure 2012529467
シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（スクアリン酸）（Ｉｄ）である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の中間体を得るための、アミン（ＩＩ）と３，４−ジエトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオンとの反応、続いて、アミン（ＩＶ）との反応から調製することができる。
Figure 2012529467
アクリルアミド（Ｉｅ）である一般式（Ｉ）の化合物は、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を使用して、一般式（ＸＸＩ）の酸を一般式（ＩＶ）のアミンとカップリングすることにより調製することができる。
Figure 2012529467
もう一方の末端においてアミン部分を含有する一般式（ＩＶ）のアミン（ＩＶａ）は、一般式（ＶＩＩＩ）の臭化アルキルを使用した、一般式（ＶＩＩ）のアミンのアルキル化（保護基（Ｐｇ）、例えば、フタルイミドまたはＢｏｃ）、続いて、脱保護（例えば、それぞれ、ヒドラジン水和物またはＨＣｌ）により調製することができる。
Figure 2012529467
同様の方法で、ヒドロキシルアミン（ＩＶｂ）またはヒドラジン（ＩＶｃ）である一般式（ＩＶ）のアミンは、それぞれ、文献（Can.J.Chem(2000)(78)542−545）に記載されるような、一般構造（ＶＩＩＩ）の臭化アルキルを使用した、ヒドロキシルアミン（Ｘ）またはヒドラジン（ＸＩ）のアルキル化、続いて、脱保護により調製することができる。
臭化アルキル（ＶＩＩＩ）は、市販されているか、または例えば、文献の手順（Hou et al:JOC(2004)(69)6094−6099）に従って、フタルイミドとの反応により、またはフタルイミドカリウムのアミノアルコールとの反応、続いて、臭素化により、ジブロモアルキルから調製することができる。
Ｒが水素（ＶＩＩａ）またはアルキル（ＶＩＩｂ）であるアミンは、市販されているか、あるいはアルデヒドまたはケトンによるアミンの還元アミノ化により調製することができる。
Ｒがヒドロゲン（Ｘａ）またはアルキル（Ｘｂ）であるヒドロキシルアミン（ＶＩ）は、市販されているか、あるいはＮ−ヒドロキシフタルイミド（または、別方として、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート）から、ハロゲニドおよび塩基（例えば、ＤＢＵ）でのアルキル化、またはアルコール（例えば、ＤＥＡＤを用いる）でのミツノブ反応、続いて、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンでの脱保護により、ヒドロキシルアミン（Ｘａ）を得ることにより調製することができる。得られたヒドロキシルアミン（Ｘａ）は、ヒドロキシルアミン（Ｘｂ）を得るために、アルデヒドまたはケトンでの還元アミノ化を受け、続いて、例えば、文献（例えば、B.J.Mavunkel et al.:Eur.J.Med.Chem.(1994)29,659−666;T.Ishikawa et.al.:J.Antibiotics(2000),53(10),1071−1085;J.Ishwara Bhat et al.:J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2(2000),1435−1446）に記載されるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元されてもよい。別方として、ヒドロキシルアミン（Ｘａ）のアルキル化は、例えば、２−ニトロフェニルスルホニルクロライドで保護した後、ミツノブ反応またはアルキル化し、続いて、保護基を除去すること（例えば、チオフェノールおよび炭酸セシウムを用いる）により達成することができる。
Figure 2012529467
ヒドラジン（ＸＩａ：Ｒ＝Ｈ）または（ＸＩｂ：Ｒ＝アルキル）は、市販されているか、あるいはＲがＨである場合、文献の手順（例えば、D.J.Drain et al.:J.Med.Chem.(1963)663−9;G.B.Marini−Bettolo et al.:Rend.Ist.Super.Sanita(1960)23 1110−27）に従って、塩基の存在下でのアルキル化により、ヒドラジン水和物から調製することができる。ヒドラジン（Ｉｂ）は、文献の手順（例えば、H.Dorn et.al.:Zeitschrift fuer Chemie(1972)12(4)129−30;R.L. Hinman:JACS(1957)79 414−417;J.A.Blair:JCS(Section)C:Organic(1970) (12) 1714−17）に従って、アルデヒドまたはケトンとの反応、続いて、例えば、水素、ＬｉＡｌＨ４、またはボランでの還元によって、あるいはヒドラジン水和物のＢｏｃ−保護、水素化ナトリウムの存在下でのアルキルハロゲニドでのアルキル化、続いて、水素化ナトリウムの存在下での別のアルキルハロゲニドでのアルキル化、および最後に、Ｂｏｃ−保護基の除去により（L.Ling et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)(11)2715−2717）、一置換ヒドラジン（ＸＩａ）から得ることができる。
Figure 2012529467
スルホンアミド（ＩＶｄ）、Ｎ−アルコキシもしくはＮ−アリールオキシスルホンアミド（ＩＶｅ）、またはＮ’−アルキルもしくはＮ’−アリールアルキルスルホノヒドラジド（ＩＶｆ）である一般式（ＩＶ）のアミンは、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３およびＮａＩでの処理、続いて、脱保護によって、一般式（ＶＩＩＩ）の臭化アルキルを使用した、一般式（ＸＩＶ）のスルホンアミドのアルキル化により調製されてもよい。一般式（ＸＩＶ）のスルホンアミドは、スルホニルクロリドと、アミン、ヒドロキシルアミン、またはヒドラジンのそれぞれとの反応により調製することができる。
Figure 2012529467
アミド（ＩＶｇ）である一般式（ＩＶ）のアミンは、従来のアミドカップリング条件により（例えば、酸塩化物、またはＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭもしくはＴＢＴＵおよびＤＩＥＡを使用することにより）、モノ保護されたアミン（ＸＶＩ）のアミドへの変換により調製することができる。得られたアミドは、続いて、例えば、塩基としてＮａ、ＮａＨ、もしくはＫＯＨを使用して、または文献（例えば、Ｂｏｇｄａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，４，１９９９，３３３−３３７）に記載されるように、無溶媒条件を使用したより低刺激性の方法により、臭化アルキルと反応させられ、続いて、脱保護される。
Figure 2012529467
Ｎ−アルコキシもしくはＮ−フェノキシアミド（ＩＶｈ）、またはＮ’−アルキルもしくはＮ’−アリールアルキルヒドラジド（ＩＶｉ）である一般式（ＩＶ）のアミンは、アルデヒド（ＸＶＩＩＩ）への酸化、続いて、ヒドロキシルアミン（Ｘ）またはヒドラジン（ＸＩ）との反応、および例えば、ＮａＢＨ４ＣＮおよびＨＣｌでの還元により中間体（ＩＸＸ）を得、それは、続いて、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を使用して、酸とカップリングすることができ、続いて、脱保護によって、一般構造（ＸＶＩＩ）の保護アミノアルコールから調製することができる。
Figure 2012529467
一般式（ＩＶ）のアミンもまた、例えば、２−ニトロフェニルスルホニルクロリドでのアミン（ＶＩＩ）、ヒドロキシルアミン（Ｘ）、またはヒドラジン（ＸＩ）の保護、続いて、臭化アルキル（ＶＩＩＩ）でのアルキル化、続いて、２−ニトロフェニルスルホニル基の除去（例えば、チオフェノールおよび炭酸セシウムを使用して）、続いて、適切な試薬での誘導体化により得ることができる。
Figure 2012529467
医薬用途
本発明の化合物は、ＮＡＭＰＲＴの阻害によるＮＡＤの下方制御に特に有用であると考えられ、したがって、かかる化合物は、特に、ＮＦ−κＢの活性化が関与する疾患の治療に有用である。かかる方法は、炎症および組織修復障害；特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＰＯＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶を含む自己免疫疾患、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、感染症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症を含む種々の疾患の治療に有用である。
したがって、本発明は、医薬として有用な、より具体的には、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または症状の治療、具体的には上記した疾患および症状の治療用の医薬として有用な式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
さらに、本発明はまた、哺乳動物のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の酵素活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に適切な量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物における、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または症状（特に、上記した疾患および症状）の治療方法であって、該哺乳動物に、薬学的に適切な量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
かかる方法において、化合物は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与してもよい。
薬学的組成物の処方
一般式（Ｉ）で示される化合物は、適当には、望ましい投与経路に適合するように、薬学的組成物に処方される。
化合物の投与経路は、治療的に有効な量に対応する血中または組織の濃度を導くのに適したいずれの適当な経路であってもよい。かくして、例えば、以下の投与経路が、本発明がこれらに限定されるものではないが、適用され得る：経口、非経口、経皮、経鼻、直腸、膣および眼の経路。投与経路は、問題の特定の化合物に依存すること、特に、投与経路の選択は、患者の年齢および体重とともに化合物の物理化学的特性、ならびに特定の疾患または症状およびその重症度に依存することが、当業者には明らかだろう。
化合物は、薬学的組成物中にいずれかの適当な量で含有されてもよく、一般的には、組成物の総重量に対して、約１〜９５重量％、例えば１〜１０重量％の量で含有される。組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、経鼻、膣および／または眼投与経路に適した剤形として提供される。かくして、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、こう薬、ドレンチ、送達デバイス、坐剤、浣腸、注入剤、埋めこみ、スプレー、エアロゾルの形態、および他の適当な形態であってもよい。
薬学的組成物は、従来の薬学的手段に従って処方することができ、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」および「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」，編著Swarbrick,J.&J.C.Boylan,Marcel Dekker,Inc.,NewYork,1988を参照のこと。典型的には、本明細書に定義する化合物は、（少なくとも）薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に処方される。薬学的に許容される担体または賦形剤は、当業者に既知のものである。式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩の処方もまた、上記を考慮して明らかだろう。
かくして、本発明は、さらなる態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、実質的に投与直後に、または実質的に投与後の所定の時間または期間活性化合物を放出する処方であってもよい。後者のタイプの組成物は、一般的に制御放出処方として知られている。
本願の内容において、用語「制御放出処方」は、ｉ）長期間にわたって体内の薬剤の実質的に一定な濃度を生み出す処方、ｉｉ）所定の遅延時間の後に、長期間にわたって体内の薬剤の実質的に一定な濃度を生み出す処方、ｉｉｉ）活性薬剤の血漿濃度の変動（のこぎり状の動態パターン）に付随する望ましくない副作用を最小限にすることに併せて、体内の相対的に一定の有効薬剤レベルを維持することにより、所定の期間、薬剤作用を維持する処方、ｉｖ）例えば、病変組織または臓器に隣接して、またはその中に制御放出組成物を空間的に配置することにより、薬剤作用の局在化を試みる処方、ｖ）特定の標的細胞型に薬剤を送達するための担体または化学誘導体を用いることにより、薬剤作用を標的化することを試みる処方を包含する。
制御放出処方はまた、「持続放出」、「長期放出」、「プログラム放出」、「時間放出」、「速度制御」、および／または「標的放出」とも示される。
薬学的制御放出組成物は、任意の適当な剤形、具体的には、経口、非経口、経皮、経鼻、直腸、膣および／または眼への投与を対象とする剤形で提供される。例としては、単回または複数回単位錠剤またはカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、経口、非経口、経皮、経鼻、膣または眼への使用を目的とした送達デバイスを含む。
経口で使用するための固体剤形、制御放出経口剤形、液体組成物、非経口組成物、制御放出非経口組成物、直腸組成物、鼻組成物、経皮および局所組成物、制御放出経皮および局所組成物および目への投与用の組成物の製造方法は、薬学的処方の分野において当業者によく知られている。特定の処方は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」に見ることができる。
カプセル、錠剤、およびピル等は、例えば以下の化合物を含有してもよい：結合剤としての微結晶セルロース、ガム、またはゼラチン；賦形剤としてのでんぷんまたはラクトース；滑沢剤としてのステアリン酸；種々の甘味剤またはフレーバー剤。カプセルに関して、投与単位は、液体担体様脂肪油を含有してもよい。同様に、糖または腸溶性剤のコーティングを、投与単位の一部としてもよい。薬学的組成物はまた、化合物のエマルジョンおよびミセル形成エマルジョンを形成する脂質であってもよい。
非経口、皮下、皮内または局所投与に関しては、薬学的組成物は、滅菌希釈剤、バッファー、等張性調節剤および抗菌剤を含有してもよい。活性化合物は、分解または体からの即時排出を防止する担体を用いて調製され、これは制御放出特性を有する埋めこみまたはマイクロカプセルを含む。静脈内投与に関しては、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水である。
投与量
一の実施形態において、薬学的組成物は単位剤形である。かかる実施形態において、各単位剤形は、典型的には、０．１〜５００ｍｇ、例えば０．１〜２００ｍｇ、例えば０．１〜１００ｍｇの化合物を含む。
より一般的には、化合物は、好ましくは、約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
全身性用途のための経口投与に適した組成物に関しては、投与量は、通常、治療すべき疾患に応じて、投与あたり０．５ｍｇ〜１ｇであり、１週間〜１２ヶ月にわたって、１日１〜４回投与される。
疾患または症状を防止するための組成物の経口投与の投与量は、通常、１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。投与は、疾患への暴露前１週間から開始して、暴露後４週間までの期間、１日１または２回投与してもよい。
疾患を予防するための直腸用途に適した組成物に関して、多少高い量の化合物、すなわち、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日が一般的に好ましい。
非経口投与に関して、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が有利である。静脈内投与に関して、１日〜３ヶ月間投与する、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が有利である。関節内投与に関して、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が、通常は好ましい。一般的な非経口投与に関して、０．５〜２％またはそれ以上の活性成分の水性媒体中溶液を用いることができる。
皮膚への局所投与に関して、１週間〜１２ヶ月間、１日１〜１０回投与される約１ｍｇ〜約５ｇの投与量が、一般的には好ましい。
実験
基本手順、調製および実施例
核磁気共鳴１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（７５．６）に関しては、特記しない限り、テトラメチルシラン（δ＝０．０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）または重クロロホルム（１３Ｃ ＮＭＲについてはδ＝７６．８１）標準に対する重クロロホルム溶液に対して、化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）が付けられる。ＣＤ３ＯＤにおける１Ｈ ＮＭＲスペクトルの基準をＣＨＤ２ＯＤ：３．３３ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３をＣＨＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６をＣＨＤ２ＳＯＣＤ３：２．５０ｐｐｍとした。多重度の値は、定義されるか（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、ダブルトリプレット（ｄｔ）、カルテット（ｑ））、あるいは範囲を指定しない限り適当な中間点が与えられ、定義されない（ｍ）。（ｂｓ）は、ブロードシングレットを示す。ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００システムで、３００ＭＨｚで記録した。
ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ−システムを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００＋ＥＳＩ Ｉｏｎｔｒａｐを用いる、ＬＣ−ＭＳを用いて行った。用いる有機溶媒は無水であった。
Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ'−４−ピリジルイソチオ尿素は、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7(24),3095−3100に記載のように調製した。
３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび３−エトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンは、J.Med.Chem.(2000)43 1187−1202に記載のように調製した。
以下の略語を本明細書において用いた：
Figure 2012529467
基本手順１：フタルイミドカリウムのブロモアルカノールとの反応。
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のフタルイミドカリウム（１当量）およびブロモアルカノール（１当量）の溶液を、１５８℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相をＨ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フタルイミドで保護されたアミノアルカノールを得た。
基本手順２：臭化アルキル（ＶＩＩＩ）を得るための、フタルイミドで保護されたアミノアルカノールの臭素化。
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のフタルイミドで保護されたアミノアルカノール（１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１当量）およびＣＢｒ４（１当量）を添加し、混合物を室温で２時間半撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物）により精製し、対応する臭化アルキル（ＶＩＩＩ）を得た。
基本手順３：一般式（ＩＸ）の保護アミンを得るための、一般式（ＶＩＩＩ）の臭化アルキルを使用した、一般式（ＶＩＩ）のアミンのアルキル化。
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の一般式（ＶＩＩＩ）の臭化アルキル（１当量）の溶液を、マイクロ波加熱に適したフラスコに添加した。アミン（ＶＩＩ）（１当量）をＤＭＦ中に溶解し、反応フラスコに添加し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３当量）を添加した。反応混合物を電子レンジの中で、７０℃で３時間加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３の好適な混合物を使用して、クロマトグラフィにより精製し、一般式（ＩＸ）の保護アミンを得た。
基本手順４：フタルイミドで保護されたアミンの脱保護。
フタルイミドで保護されたアミン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波加熱に適したフラスコに添加した。ヒドラジン水和物（５当量）を添加し、混合物を電子レンジの中で、１３０℃で２０分間加熱した。冷却後、形成された白色沈殿物を濾過により除去した。濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３の適切な混合物を使用して、クロマトグラフィにより精製し、保護アミンを得た。
基本手順５：一般式（ＩＩＩ）の中間体の一般式（ＩＶ）のアミンとの反応による、一般式（Ｉａ）のシアノグアニジンの調製。
一般式（ＩＩＩ）の中間体（１．０当量）をピリジン中に溶解し、一般式（ＸＸＩＩ）のアミン（１．０５当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびポリスチレン担持ＤＭＡＰ（触媒量）を添加し、混合物を８０℃で一晩、または出発物質（ＩＩＩ）が消費されるまで加熱した。反応混合物をトルエンで２回濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：１）により精製し、一般式（Ｉａ）のシアノグアニジンを得た。
基本手順６：一般式（Ｉｃ）の尿素を得るための、一般式（ＩＩ）のアミンのクロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応、続いて、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応。
一般式（ＩＩ）のアミン（１．０当量）をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＤＩＥＡ（１．２当量）を添加し、混合物を氷槽上で冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．１当量）を撹拌しながら添加した。４時間後（またはアミン（ＩＩ）が消費された後）、反応混合物をＮａ２ＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏ、ブラインで連続的に洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた４−ニトロフェニルカルバメート（１．０当量）をＤＭＦ中に溶解し、一般式（ＩＶ）のアミン（１．０当量）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．５当量）を添加し、４０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、一般式（Ｉｃ）の尿素を得た。
基本手順７：一般式（Ｉｄ）のシクロブト−３−エン−１，２−ジオンを得るための、一般式（ＩＶ）のアミンの一般式（ＶＩ）の３−エトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとの反応。
一般式（ＩＶ）のアミン（１．０２当量）および一般式（ＶＩ）の３−エトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（１．０当量）をアセトニトリル中に溶解し（アミンが塩である場合、１．０当量のトリエチルアミンを添加する）、出発物質の消費がＴＬＣにより確認されるまで、室温で撹拌した。生成物を、結晶化またはクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：１）のいずれかにより精製し、一般式（Ｉｄ）の化合物を得た。
基本手順８：一般式（ＸＩＶ）のスルホンアミドの調製。
スルホニルクロリド（１．０２当量）を、ＤＣＭ中のアミン（ＶＩＩ）、ヒドロキシルアミン（Ｘ）、またはヒドラジン（ＸＩ）（１．０当量）およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン（１．１当量、ヒドロキシルアミン、アミン、またはヒドラジンが塩である場合、２．２当量）の溶液に、少量ずつ、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を徐々に室温に到達させ、一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３の混合物または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物）により精製し、一般式（ＸＩＶ）の中間体を得た。
基本手順９：一般式（ＸＶ）の化合物を得るための、一般式（ＶＩＩＩ）の臭化アルキルを使用した、一般式（ＸＩＶ）のスルホンアミドのアルキル化。
Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）およびＮａＩ（触媒量）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の一般式（ＸＩＶ）のスルホンアミドの溶液に添加し、５０℃で１時間撹拌した。一般式（ＶＩＩＩ）の臭化アルキル（１当量）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、回収した有機相を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３の混合物または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物）により精製し、一般式（ＸＶ）の中間体を得た。
基本手順１０：一般式（Ｉｅ）の化合物を得るための、一般式（ＸＸＩ）の酸の一般式（ＩＶ）のアミンとのカップリング。
一般式（ＸＸＩ）の酸（１当量）および一般式（ＩＶ）のアミンをＤＭＦ中に溶解した。ＨＯＢｔ（１当量）、ＮＭＭ（１当量）、およびＥＤＣ（１．３当量）を撹拌しながら添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３の混合物（２５％水溶液））により精製し、一般式（Ｉｅ）の化合物を得た。
基本手順１１：一般式（Ｉｃ）の尿素を得るための、一般式（ＩＩ）のアミンのＣＤＩとの反応、続いて、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応。
ＴＨＦ中のＣＤＩ（１．１当量）の溶液に、一般式（ＩＩ）のアミン（１．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、一般式（ＩＶ）ののアミン（１．０当量）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９６：４：０．４、またはＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ３：１：１で）により精製し、一般式（Ｉｃ）の尿素を得た。
一般式（Ｉｃ）の尿素のシュウ酸塩は、一般式（Ｉｃ）の化合物（１当量）をＭｅＣＮ中に溶解し、ＭｅＣＮ中にシュウ酸（２当量）の溶液を添加することによって得てもよい。沈殿物を濾過し、乾燥させ、一般式（Ｉｃ）の尿素のシュウ酸塩を得た。
一般式（Ｉｃ）の尿素のＨＣｌ塩は、一般式（Ｉｃ）の化合物（１当量）を１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２当量）中に溶解することによって得てもよく、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭ、続いて、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、一般式（Ｉｃ）の尿素のＨＣｌ塩を得た。
基本手順１２：一般式（Ｉｂ）のチオ尿素を得るための、一般式（ＩＩ）のアミンのＤＰＴとの反応、続いて、一般式（ＩＶ）のアミンとの反応。
一般式（ＩＩ）のアミン（１．０当量）をＴＨＦ中に溶解し、反応混合物を氷槽上で冷却し、ＮａＨ（１．１当量）を撹拌しながら添加した。１時間後、ＤＰＴ（１．０当量）を添加し、混合物を徐々に室温に到達させた。さらに３時間後（または出発物質が消費された後）得られたイソチオシアネートをクロマトグラフィ（石油エーテルおよびＥＴＯＡｃの混合物）により精製するか、あるいは直接使用した。
イソチオシアネート（１．０当量）のＴＨＦ中の溶液に、一般式（ＩＶ）のアミン（１．０当量）およびＤＩＥＡ（１．１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製し、一般式（Ｉｂ）のチオ尿素を得た。
一般式（Ｉｂ）のチオ尿素のシュウ酸塩は、一般式（Ｉｂ）の化合物（１当量）をＭｅＣＮ中に溶解し、ＭｅＣＮ中にシュウ酸（２当量）の溶液を添加することによって得てもよい。沈殿物を濾過し、乾燥させ、一般式（Ｉｂ）のチオ尿素のシュウ酸塩を得た。
調製１：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンアミン（化合物１）
Figure 2012529467
３−モルホリノプロピルアミン（１．４６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（１．０４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３，１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨを慎重に添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、化合物９１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，７Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）。
調製２：（Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）フタルイミド（化合物２）
Figure 2012529467
基本手順１．出発物質：８−ブロモ−１−オクタノール。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８−７．８１（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２３（ｍ，８Ｈ）。
調製３：Ｎ−（８−ブロモオクチル）フタルイミド（化合物３）
Figure 2012529467
基本手順２．出発物質：化合物２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９−７．８２（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ，８Ｈ）。
調製４：Ｎ−（７−ヒドロキシヘプチル）フタルイミド（化合物４）
Figure 2012529467
基本手順１．出発物質：７−ブロモヘプタン−１−オール。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
調製５：Ｎ−（７−ブロモヘプチル）フタルイミド（化合物５）
Figure 2012529467
基本手順２．出発物質：化合物４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
調製６：２−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物６）
Figure 2012529467
基本手順３．出発物質：化合物１および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９−７．８２（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，６Ｈ）、２．３９−２．２１（ｍ，１１Ｈ）、１．７１−１．０８（ｍ，２４Ｈ）。
調製７：２−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物７）
Figure 2012529467
基本手順３．出発物質：化合物１および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９−７．８２（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ，６Ｈ）、２．３９−２．２０（ｍ，１１Ｈ）、１．７１−１．０８（ｍ，２２Ｈ）。
調製８：ｔｅｒｔ−ブチル６−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘキシルカルバマート（化合物８）
Figure 2012529467
６−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化ヘキシル（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱に適したフラスコに添加した。アミン１（０．１６５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．３１６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）吐一緒にフラスコに添加した。反応混合物を電子レンジの中で、７０℃で２時間加熱した。混合物を水を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ ９４：４：１）により精製し、化合物８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５５（ｔ，４Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ，１１Ｈ）、１．７４−１．１０（ｍ，２９Ｈ）。
調製９：Ｎ １ −シクロヘキシル−Ｎ １ −（３−モルホリノプロピル）オクタン−１，８−ジアミン（化合物９）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６９（ｔ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ，１１Ｈ）、１．７４−１．０４（ｍ，２４Ｈ）。
調製１０：Ｎ １ −シクロヘキシル−Ｎ １ −（３−モルホリノプロピル）ヘプタン−１，７−ジアミン（化合物１０）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５５（ｔ，４Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ，１１Ｈ）、１．７５−１．１０（ｍ，２２Ｈ）。
調製１１：Ｎ １ −シクロヘキシル−Ｎ １ −（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１，６−ジアミン（化合物１１）
Figure 2012529467
化合物８（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌに溶解し、室温で４．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ ９０：１０：１）により精製し、化合物１１（完全に純粋ではない）を得た。さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７２（ｔ，４Ｈ）、２．７２−０．８８（ｍ，３３Ｈ）。
調製１２：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１２）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：３−モルホリノプロピルアミンおよびシクロペンチルスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、３．５７−３．４６（ｍ，５Ｈ）、２．９７（ｑ，２Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ，６Ｈ）。
調製１３：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１３）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：３−モルホリノプロピルアミンおよびシクロヘキシルスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、３．５６（ｔ，４Ｈ）、２．９９−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ，６Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．０６（ｍ，５Ｈ）。
調製１４：Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１４）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物１２および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０−７．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｂｓ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．０３−１．３６（ｍ，２０Ｈ）。
調製１５：Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１５）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物１３および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，２Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、１．８９−１．１８（ｍ，２０Ｈ）。
調製１６：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１６）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物１２および３。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．４１（ｑ，１Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．９９−１．２９（ｍ，２２Ｈ）。
調製１７：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１７）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物１３および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、１．８９−１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．３１−１．１３（ｍ，１２Ｈ）。
調製１８：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１８）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物１４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６８（ｔ，４Ｈ）、３．４０（ｑ，１Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．９６−１．２４（ｍ，２０Ｈ）。
調製１９：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１９）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物１５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔｔ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，２Ｈ）、１．９１−１．１９（ｍ，２０Ｈ）。
調製２０：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物２０）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物１６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．０２−１．３７（ｍ，２２Ｈ）。
調製２１：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物２１）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物１７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６８（ｔ，４Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｔｔ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，２Ｈ）、１．８８−１．１７（ｍ，２２Ｈ）。
調製２２：Ｎ−（ベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物２２）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩およびメタンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。
調製２３：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物２３）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物２２および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，８Ｈ）。
調製２４：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物２４）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物２３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，８Ｈ）。
調製２５：Ｎ−（ベンジルオキシ）プロパン−２−スルホンアミド（化合物２５）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および２−プロパンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。
調製２６：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物２６）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物２５および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｄ，６Ｈ）、１．３２（ｍ，８Ｈ）。
調製２７：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）プロパン−２−スルホンアミド（化合物２７）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物２６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．３５（ｍ，８Ｈ）。
調製２８：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド（化合物２８）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：３−モルホリノプロピルアミンおよびメタンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５９（ｂｓ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。
調製２９：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド（化合物２９）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物２８および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，８Ｈ）。
調製３０：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド（化合物３０）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物２９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，８Ｈ）。
調製３１：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３１）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：３−モルホリノプロピルアミンおよびベンゼンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，４Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
調製３２：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物３１および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，８Ｈ）。
調製３３：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物３２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，８Ｈ）。
調製３４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド）ヘキシルカルバマート（化合物３４）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物１２および６−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化ヘキシル。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．０５−１．２５（ｍ，２７Ｈ）。
調製３５：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物３５）
Figure 2012529467
化合物３４（０．５１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ）中のＨＣｌを撹拌しながら添加した。１時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ ９０：１０：１）により精製し、化合物３５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｂｓ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．１−１．３（ｍ，１８Ｈ）。
調製３６：ｔｅｒｔ−ブチル６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシルカルバマート（化合物３６）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物１３および６−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化ヘキシル。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７２（ｔ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．１５（ｍ，２７Ｈ）。
調製３７：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物３７）
Figure 2012529467
化合物３６（０．４７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ）中のＨＣｌを撹拌しながら添加した。１時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ ９０：１０：１）により精製し、化合物３７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．１（ｍ，１８Ｈ）。
調製３８：１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物３８）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：３−モルホリノプロピルアミンおよびベンゼンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，６Ｈ）。
調製３９：Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物３９）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物３８および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．１５（ｍ，１６Ｈ）。
調製４０：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物４０）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物３９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２（ｍ，５Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．２５（ｍ，８Ｈ）。
調製４１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド（化合物４１）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：Ｏ−シクロヘキシルメチルヒドロキシルアミン（国際公開第ＷＯ／２００９／０８６８３５号）およびエタンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
調製４２：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）エタンスルホンアミド（化合物４２）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物４１および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｑ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１０Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）。
調製４３：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド（化合物４３）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物４２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，１２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）。
調製４４：Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物４４）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン（例えば、国際公開第ＷＯ／２００９／０８６８３５号を参照のこと）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，６Ｈ）。
調製４５：Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物４５）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物４４および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４−１．０５（ｍ，１０Ｈ）。
調製４６：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物４６）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物４５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｂｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１０Ｈ）。
調製４７：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物４７）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：３−モルホリノプロピルアミンおよび２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，６Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）。
調製４８：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物４８）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物４７および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）。
調製４９：２−（８−（３−モルホリノプロピルアミノ）オクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物４９）
Figure 2012529467
化合物４８（１７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、チオフェノール（０．３４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：１）により精製し、化合物４９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．８０（ｂｓ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，８Ｈ）。
調製５０：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド（化合物５０）
Figure 2012529467
塩化ベンゾイル（１．０２当量）を、ＤＣＭ中の化合物４９（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．１当量）の溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合物を徐々に室温に到達させ、２時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２）により精製し、化合物５０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、３．６９（ｂｓ，４Ｈ）、３．５１（ｂｓ，４Ｈ）、３．２１（ｂｓ，２Ｈ）、２．４７（ｂｓ，４Ｈ）、２．１９（ｂｓ，２Ｈ）、１．９５−１．０（ｍ，１４Ｈ）。
調製５１：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド（化合物５１）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物５０。ＮＭＲデータなしで使用した。
調製５２：３−シクロヘキシル−１−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−１−（３−モルホリノプロピル）尿素（化合物５２）
Figure 2012529467
シクロヘキシルイソシアネート（１．０２当量）を、ＤＣＭ中の化合物４９（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．１当量）の溶液に、撹拌しながら添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２）により精製し、化合物５２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，８Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，９Ｈ）、１．０８（ｍ，３Ｈ）。
調製５３：１−（８−アミノオクチル）−３−シクロヘキシル−１−（３−モルホリノプロピル）尿素（化合物５３）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物５２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３４（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８−０．８５（ｍ，２０Ｈ）。
調製５４：Ｏ−ベンジル−Ｎ−エチルヒドロキシルアミン（化合物５４）
Figure 2012529467
Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、５：１の混合物）中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、およびアセトアルデヒド（１．４４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、１０％クエン酸（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、ＥおよびＺ異性体の１：１の混合物として、粗アセトアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（２．３ｇ）を得、それを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）δ：１．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；１．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．４８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９，１３４，１１９，１０５，９１，７７。
前のステップからのアセトアルデヒドＯ−ベンジルオキシムをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解し、固体ＮａＣＮＢＨ３（２．６６ｇ、４２ｍｍｏｌ）、続いて、メタノール（３６ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に懸濁させ、媒体のｐＨが９になるまで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル−ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜２０：８０の勾配）を有するＦＣにより精製し、無色油として標題化合物５４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；５．４８（ｂ ｓ，１Ｈ）；７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
調製５５：２−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５５）
Figure 2012529467
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物５４（０．８５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、および化合物３（２．１６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間、還流下で撹拌し、冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ（５：１））により精製し、無色油として標題化合物５５の出発アミン５４との２：１の混合物を得、それを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２−１．４１（ｍ，８Ｈ）；１．４７−１．７６（ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．６４−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ）。
調製５６：８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクタン−１−アミン（化合物５６）
Figure 2012529467
化合物５５（１．２１０ｇ、約０．８１０ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の５４を含有する）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（０．２９ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３時間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（７５：８：１））により精製し、無色油として化合物５６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３−１．５０（ｍ，１２Ｈ）；１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
調製５７：Ｎ−ベンジル−Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（化合物５７）
Figure 2012529467
Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびベンズアルデヒドを使用して、化合物５４に関して記載の通りに調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；５．５８（ｂ ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
調製５８：２−（８−（ベンジル（エトキシ）アミノ）オクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物５８）
Figure 2012529467
化合物５７および化合物３を使用して、化合物５５に関して記載の通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２−１．３７（ｍ，８Ｈ）；１．５５（ｑｕｉ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５（ｑｕｉ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ）；７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ）。
調製５９：８−（ベンジル（エトキシ）アミノ）オクタン−１−アミン（化合物５９）
Figure 2012529467
化合物５８を使用して、化合物５６に関して記載の通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２８（ｍ，８Ｈ）；１．３６（ｂ ｓ，２Ｈ）；１．４２（ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．５６（ｑｕｉ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
調製６０：Ｎ−エチル−Ｏ−（２−モルホリノエチル）ヒドロキシルアミン（化合物６０）
Figure 2012529467
Ｏ−（２−モルホリノエチル）ヒドロキシルアミン（例えば、国際公開第ＷＯ／２００９／０８６８３５号を参照のこと）およびアセトアルデヒドを使用して、化合物５４に関して記載の通りに調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
調製６１：２−（８−（エチル（２−モルホリノエトキシ）アミノ）オクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物６１）
Figure 2012529467
化合物６０および化合物３を使用して、化合物５５に関して記載の通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２−１．３７（ｍ，８Ｈ）；１．５３（ｑｕｉ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（ｑｕｉ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，４Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ）。
調製６２：８−（エチル（２−モルホリノエトキシ）アミノ）オクタン−１−アミン（化合物６２）
Figure 2012529467
化合物６１を使用して、化合物５６に関して記載の通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３−１．３６（ｍ，１０Ｈ）；１．４３（ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．５４（ｑｕｉ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，４Ｈ）；３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
調製６３：Ｎ １ −（３−モルホリノプロピル）オクタン−１，８−ジアミン（化合物６３）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物４９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，６Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，８Ｈ）。
調製６４：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ホスフィン酸アミド（化合物６４）
Figure 2012529467
化合物４９（２２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、氷槽上で冷却し、ジメチルホスフィン酸クロリド（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を徐々に室温に到達させ、一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：１）により精製し、化合物６４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，８Ｈ）。
調製６５：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ホスフィン酸アミド（化合物６５）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物６４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，１０Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
調製６６：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド（化合物６６）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物５２（副生成物として化合物６６を得た）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、６．０４（ｔ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｍ，８Ｈ）。
調製６７：Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物６７）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：２−フルオロエタンアミンおよびシクロヘキサンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５３（ｄｔ，２Ｈ）、３．４５（ｄｔ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｂｓ，１Ｈ）、２．３−１．１５（ｍ，１０Ｈ）。
調製６８：Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物６８）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物６７および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄｔ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．５３（ｄｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１６Ｈ）。
調製６９：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物６９）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物６８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．５６（ｄｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．１（ｍ，１６Ｈ）。
調製７０：Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物７０）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物６７および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．５３（ｄｔ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．４（ｍ，８Ｈ）、１．４−１．１（ｍ，１０Ｈ）。
調製７１：Ｎ−（７−アミノオクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物７１）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物７０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．１（ｍ，１８Ｈ）。
調製７２：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物７２）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：Ｏ−（シクロヘキシルメチル）ヒドロキシルアミン（例えば、（国際公開第ＷＯ／２００９／０８６８３５号）を参照のこと）および２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）。
調製７３：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物７３）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物７２および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４−１．０５（ｍ，１１Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
調製７４：２−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）オクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物７４）
Figure 2012529467
化合物７３（２３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、チオフェノール（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製し、化合物７４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．０（ｍ，２２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）。
調製７５：８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）オクタン−１−アミン（化合物７５）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物７４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４４（ｄ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、１．７５−１．０（ｍ，２４Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）。
調製７６：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物７６）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物７２および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４−１．０５（ｍ，９Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）。
調製７７：２−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘプチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物７７）
Figure 2012529467
化合物７６（４４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、チオフェノール（０．０９ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製し、化合物７７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．０５（ｍ，２０Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）。
調製７８：８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘプタン−１−アミン（化合物７８）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物７７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４７（ｄ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．０（ｍ，２２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）。
調製７９：Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）フタルイミド（化合物７９）
Figure 2012529467
基本手順１．出発物質：６−ブロモヘキサン−１−オール。ＮＭＲデータなしで使用した。
調製８０：Ｎ−（６−ブロモヘキシル）フタルイミド（化合物８０）
Figure 2012529467
基本手順２．出発物質：化合物７９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．２７（ｍ，４Ｈ）。
調製８１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキシル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物８１）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物７２および８０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４−１．０５（ｍ，７Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
調製８２：２−（６−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物８２）
Figure 2012529467
化合物８１（４６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、チオフェノール（０．１１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製し、化合物７７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．０５（ｍ，１８Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）。
調製８３：６−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘキサン−１−アミン（化合物８３）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物８２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４７（ｄ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．０（ｍ，２０Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）。
調製８４：Ｎ−（６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物８４）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物６７および８０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｔ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１４Ｈ）。
調製８５：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物８５）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物８４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５１（ｄｔ，２Ｈ）、３．５１（ｄｔ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１４Ｈ）。
調製８６：２−（７−モルホリノヘプチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物８６）
Figure 2012529467
化合物８０（６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イウムクロリド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ２（２０００），１４３５−１４４）（２７２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１〜２：１）により精製し、化合物８６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｂｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）。
調製８７：７−モルホリノヘプタン−１−アミン（化合物８７）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物８６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｂｓ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，６Ｈ）。
調製８８：Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）フタルイミド（化合物８８）
Figure 2012529467
無水フタル酸（７．６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−ペンタン−１−オール（５．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を１４０℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で抽出した。続いて、有機相を水、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、化合物８８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）。
調製８９：Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド（化合物８９）
Figure 2012529467
基本手順２．出発物質：化合物８８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）。
調製９０：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物９０）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物７２および８９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１０Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
調製９１：２−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物９１）
Figure 2012529467
化合物９０（５３７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、チオフェノール（０．２８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製し、化合物９１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｂｓ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、１．８−１．０５（ｍ，１５Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）。
調製９２：５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンタン−１−アミン（化合物９２）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物９１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．４８（ｄ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．１（ｍ，１５Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
調製９３：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物９３）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物２２および８０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，４Ｈ）。
調製９４：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物９４）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物９３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）。
調製９５：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（７−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘプチル）メタンスルホンアミド（化合物９５）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物２２および５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，６Ｈ）。
調製９６：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物９６）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物９５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）。
調製９７：Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物９７）
Figure 2012529467
基本手順８．出発物質：Ｏ−（４−フルオロベンジル）ヒドロキシルアミンおよびメタンスルホニルクロリド。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｂｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）。
調製９８：Ｎ−（８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−メタンスルホンアミド（化合物９８）
Figure 2012529467
基本手順９．出発物質：化合物９７および３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，８Ｈ）。
調製９９：Ｎ−（８−アミノオクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物９９）
Figure 2012529467
基本手順４．出発物質：化合物９８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，８Ｈ）。
実施例
実施例１：２−シアノ−１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１００１）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．３９（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３５（ｂｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ，９Ｈ）、２．３９（ｄｄ，２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．１７（ｍ，１６Ｈ）。
実施例２：２−シアノ−１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１００２）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物１０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．４７（ｂｓ，２Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ，７Ｈ）、１．８７−１．０９（ｍ，２２Ｈ）。
実施例３：２−シアノ−１−（６−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１００３）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物１１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，７Ｈ）、１．９０−１．０３（ｍ，２０Ｈ）。
実施例４：１−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（化合物１００４）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．１９（ｑ，２Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ，９Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．２０（ｍ，２４Ｈ）。
実施例５：１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（化合物１００５）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物１０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、２．６２−２．３７（ｍ，１１Ｈ）、１．８５−１．１６（ｍ，２２Ｈ）。
実施例６：３−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１００６）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，６Ｈ）、２．６３−２．４８（ｍ，９Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、０．８４−１．２４（ｍ，２４Ｈ）。
実施例７：３−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１００７）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオン 化合物１０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ，６Ｈ）、１．９８−１．１８（ｍ，２２Ｈ）。
実施例８：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１００８）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物２０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６７（ｔ，４Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，８Ｈ）。
実施例９：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１００９）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物２１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、５．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．３７
実施例１０：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０１０）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物１９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、５．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．３８（ｑ，２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｔｔ，１Ｈ）、２．４２（ｔ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，２Ｈ）、１．９０−１．１９（ｍ，２０Ｈ）。
実施例１１：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０１１）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物１８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、５．７８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
実施例１２：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０１２）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物２０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、５．２９（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．４２（ｑ，１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．２１（ｍ，１４Ｈ）。
実施例１３：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０１３）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミン化合物２１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３７（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．０２（ｄ，２Ｈ）、１．８７−１．１７（ｍ，２０Ｈ）。
実施例１４：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０１４）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物１９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、５．２２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．８５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．０５−１．１７（ｍ，２２Ｈ）。
実施例１５：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０１５）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物１８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、５．３１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．９３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．４２（ｑ，１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．２５（ｍ，１４Ｈ）。
実施例１６：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０１６）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物２０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（，１Ｈ，ＮＨ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ，７Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，４Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．２５（ｍ，２２Ｈ）。
実施例１７：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０１７）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物２１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｂｓ，１Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、２．０８（ｄ，２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．４６（ｍ，８Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１８：Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０１８）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，４Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、１．９６−１．２２（ｍ，２４Ｈ）。
実施例１９：Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０１９）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．７３−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．００−１．２８（ｍ，２０Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１０２０）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物２４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，７Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例２１：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１０２１）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物２４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｍ，８Ｈ）。
実施例２２：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１０２２）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物２４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，６Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，８Ｈ）。
実施例２３：Ｎ−（８−（Ｎ−ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）オクチル−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０２３）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物２４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，８Ｈ）。
実施例２４：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１０２４）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，７Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，８Ｈ）。
実施例２５：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１０２５）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，１０Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１０２６）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，６Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．３３（ｍ，８Ｈ）。
実施例２７：Ｎ−（８−（Ｎ−ベンジルオキシ）プロパン−２−イルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０２７）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例２８：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１０２８）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１０２９）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物２７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，８Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド（化合物１０３０）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例３１：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド（化合物１０３１）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｔ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例３２：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１０３２）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．１９（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｔ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例３３：Ｎ−（８−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メチルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０３３）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，８Ｈ）。
実施例３４：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１０３４）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例３５：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０３５）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，８Ｈ）。
実施例３６：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０３６）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｂｓ，Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，４Ｈ）、３．０８（ｔ，４Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，８Ｈ）。
実施例３７：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０３７）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，６Ｈ）、２．４８（ｔ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，８Ｈ）。
実施例３８：Ｎ−（８−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）フェニルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０３８）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，８Ｈ）。
実施例３９：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０３９）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物３３。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３、［Ｍ−Ｈ］−＝５３０．３、［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−＝５７６．４。
実施例４０：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０４０）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｔ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例４１：１−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素シュウ酸塩（化合物１０４１）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物１０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，１Ｈ）、３．１４−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．２０−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２：１−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素シュウ酸塩（化合物１０４２）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物１０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｔ，１Ｈ）、３．１４−２．９８（ｍ，６Ｈ）、２．３６−２．６５（ｍ，６Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：（Ｅ）−Ｎ−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０４３）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物１０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．９４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．３８（ｑ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，９Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７−０．９５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例４４：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０４４）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物３５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，４Ｈ）。
実施例４５：Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０４５）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物３５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．０５−１．２５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例４６：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０４６）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物３５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例４７：（Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０４７）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物３５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，６Ｈ）、３．２８（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）。
実施例４８：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０４８）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物３５。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３、［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−＝５４０．３。
実施例４９：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド（化合物１０４９）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物３５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．２５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例５０：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０５０）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物３７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．０（ｍ，１８Ｈ）。
実施例５１：Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０５１）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物３７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，４Ｈ）、２．２４（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．０（ｍ，１８Ｈ）。
実施例５２：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０５２）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物３７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．０５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例５３：（Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０５３）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物３７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．０５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例５４：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０５４）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物３７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．０（ｍ，１８Ｈ）。
実施例５５：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物１０５５）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物４０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，７Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｑ，４Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．２（ｍ，１６Ｈ）。
実施例５６：Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物１０５６）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物４０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．２（ｍ，１６Ｈ）。
実施例５７：１−フェニル−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物１０５７）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物４０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，６Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．２（ｍ，１６Ｈ）。
実施例５８：（Ｅ）−Ｎ−（７−（１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０５８）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物４０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．２（ｍ，１６Ｈ）。
実施例５９：１−フェニル−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘプチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物１０５９）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物４０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．２５（ｍ，１６Ｈ）。
実施例６０：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド（化合物１０６０）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｂｓ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１０Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．１９（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）エタンスルホンアミド（化合物１０６１）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．１４（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド（化合物１０６２）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｔ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｔ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｍ，８Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１１Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３：（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エチルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０６３）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．１４（ｔ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．３７（ｑ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｑ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１０Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６４：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド（化合物１０６４）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｔ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｑ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１０Ｈ）、１．４６（ｔ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，９Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド（化合物１０６５）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物４３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｂｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｂｓ １Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１０Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１０６６）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，４Ｈ）、５．８６（ｂｓ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｂｓ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例６７：Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１０６７）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｂｓ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
実施例６８：Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０６８）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｔ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．１１（ｑ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，１０Ｈ）。
実施例６９：（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０６９）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．１１（ｔ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｂｓ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例７０：Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０７０）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物４６。１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｂｓ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４−１．０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例７１：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド（化合物１０７１）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物５１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．０−１．０（ｍ，１４Ｈ）。
実施例７２：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド（化合物１０７２）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物５１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８−０．９５（ｍ，１４Ｈ）。
実施例７３：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ベンズアミド（化合物１０７３）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物５１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｔ，１Ｈ）、５．９７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．１６（ｂｓ，２Ｈ）、２．９７（ｂｓ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８−０．９（ｍ，１４）。
実施例７４：（Ｅ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）オクチル）ベンズアミド（化合物１０７４）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物５１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｂｓ，２Ｈ）、３．５３（ｂｓ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例７５：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）ベンズアミド（化合物１０７５）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物５１。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．４、［Ｍ−Ｈ］−＝５１０．４。
実施例７６：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド（化合物１０７６）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−３−ピリジルイソチオ尿素（例えば、国際公開第ＷＯ／２００９／０８６８３５号を参照のこと）および化合物５１。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４、［Ｍ−Ｈ］−＝５１８．４。
実施例７７：３−シクロヘキシル−１−（３−モルホリノプロピル）−１−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）尿素（化合物１０７７）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物５３。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．４、［Ｍ−Ｈ］−＝５３１．４。
実施例７８：３−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０７８）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物５６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ９．７７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．２３（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
実施例７９：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミドシュウ酸塩（化合物１０７９）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物１９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１０．４３（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｂｓ，４Ｈ）、３．４７（ｑ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｂｓ，４Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．１８（ｍ，１０Ｈ）、１．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例８０：１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素シュウ酸塩（化合物１０８０）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物５６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ１０．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４６−８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｑ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，８Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例８１：１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素シュウ酸塩（化合物１０８１）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物５６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＭＤＳＯ）：δ８．５４−８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４１−７．２４（ｍ，６Ｈ）、６．３５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．１７（ｍ，１０Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例８２：１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素（化合物１０８２）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物５６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ８．３６（ｄ，２Ｈ）、７．７−６．８（ｂｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ，７Ｈ）、５．０９（ｔ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，２Ｈ）、２．７６（ｑ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，８Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。
実施例８３：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０８３）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物１９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＨＭＤＳＯ）：δ８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｔ，１Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．３６−１．１３（ｍ，９Ｈ）。
実施例８４：１−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１０８４）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物５６。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ６，ＨＭＤＳＯ）：δ約９−６．５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，７Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｑ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．５８−１．３（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ，８Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例８５：１−（８−（ベンジル（エトキシ）アミノ）オクチル）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１０８５）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物５９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ６，ＨＭＤＳＯ）：δ９．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ，７Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｑ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
実施例８６：２−シアノ−１−（８−（エチル（２−モルホリノエトキシ）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジンシュウ酸塩（化合物１０８６）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物６２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ６，ＨＭＤＳＯ）：δ８．４１（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｑ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、１．５７−１４１（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，８Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。
実施例８７：２−シアノ−１−（８−（３−モルホリノプロピルアミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１０８７）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物６３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｔ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，８Ｈ）。
実施例８８：２−シアノ−１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１０８８）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物６５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｔ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，８Ｈ）。
実施例８９：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ホスフィン酸アミド（化合物１０８９）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物６５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，６Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｔ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，８Ｈ）。
実施例９０：１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（化合物１０９０）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物６５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，８Ｈ）。
実施例９１：（Ｅ）−Ｎ−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１０９１）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物６５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例９２：１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素（化合物１０９２）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物６５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｔ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，６Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例９３：１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−３−シクロヘキシル−１−（モルホリノプロピル）尿素（化合物１０９３）
Figure 2012529467
化合物８７（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、シクロヘキシルイソシアネート（０．００５ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００６ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：１）により精製し、化合物９３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．１（ｍ，２４Ｈ）。
実施例９４：１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−１−（３−モルホリノプロピル）−３−フェニルチオ尿素（化合物１０９４）
Figure 2012529467
化合物８７（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、フェニルイソチオシアネート（０．００９ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００６ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：１）により精製し、化合物９４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，８Ｈ）。
実施例９５：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド（化合物１０９５）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物６６。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４。
実施例９６：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド（化合物１０９６）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物６７。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．４、［Ｍ−Ｈ］−＝５００．３。
実施例９７：Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ヒドラジンカルボキサミド（化合物１０９７）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物６６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｍ，８Ｈ）。
実施例９８：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０９８）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．５２（ｄｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１６Ｈ）。
実施例９９：Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１０９９）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、４．５１（ｄｔ，２Ｈ）、３．６１（ｑ，２Ｈ）、３．４９（ｄｔ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．０５（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１００：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１００）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄｔ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１０１：（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１０１）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１０２：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１０２）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１０３：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１０３）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物７１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｄｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１８Ｈ）。
実施例１０４：Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１０４）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物７１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．１（ｍ，１８Ｈ）。
実施例１０５：（Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１０５）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物７１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．０５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例１０６：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１０６）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物７１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄｔ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．０５（ｍ，１８Ｈ）。
実施例１０７：２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１１０７）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物７５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．１（ｍ，２１Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０８：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）−２，２，２−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１１０８）
Figure 2012529467
化合物１１０７（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．００４ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００５ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１０８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、１．８５−０．９（ｍ，２３Ｈ）。
実施例１０９：１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素（化合物１１０９）
Figure 2012529467
化合物１１０７（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、シクロヘキシルイソチオシアネート（０．００４ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００３ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％メタノール）により精製し、化合物１１０９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．５５（ｍ，１２Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，１７Ｈ）、１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１０：２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１１１０）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物８３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．１５（ｍ，１７Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１１：２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１１１１）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物７８。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．１（ｍ，１９Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１２：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド（化合物１１１２）
Figure 2012529467
化合物１１１０（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．００５ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００５ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．１（ｍ，１７Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１３：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド（化合物１１１３）
Figure 2012529467
化合物１１１０（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．００７ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９７：３：０．３）により精製し、化合物１１１３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．１（ｍ，１７Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１４：１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素（化合物１１１４）
Figure 2012529467
化合物１１１０（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、エチルイソシアネート（０．００５ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で３日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製し、化合物１１１４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，９Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１５：１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素（化合物１１１５）
Figure 2012529467
化合物１１１０（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、イソプロピルイソシアネート（０．００６ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製し、化合物１１１５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，９Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１６：１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素（化合物１１１６）
Figure 2012529467
化合物１１１０（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メチルイソチオシアネート（０．００５ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％メタノール）により精製し、化合物１１１６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９−１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１７：１−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素（化合物１１１７）
Figure 2012529467
化合物１１１０（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、シクロヘキシルイソチオシアネート（０．００９ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％メタノール）により精製し、化合物１１１７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｂｓ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１３Ｈ）、１．３５（ｍ，１２Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１８：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド（化合物１１１８）
Figure 2012529467
化合物１１１１（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．００５ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００８ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１１８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．１５（ｍ，１９Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１９：Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド（化合物１１１９）
Figure 2012529467
化合物１１１１（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１０ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１１９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、１．８５−０．９（ｍ，２１Ｈ）。
実施例１２０：１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素（化合物１１２０）
Figure 2012529467
化合物１１１１（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、エチルイソシアネート（０．００６５ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜４％メタノール）により精製し、化合物１１２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４５−１．１５（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１：１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素（化合物１１２１）
Figure 2012529467
化合物１１１１（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、イソプロピルイソシアネート（０．００７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１０ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜４％メタノール）により精製し、化合物１１２１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，９Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２２：１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素（化合物１１２２）
Figure 2012529467
化合物１１１１（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メチルイソチオシアネート（０．００５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％メタノール）により精製し、化合物１１２２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，９Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２３：１−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素（化合物１１２３）
Figure 2012529467
化合物１１１１（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、シクロヘキシル イソチオシアネート（０．０１０ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１０ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％メタノール）により精製し、化合物１１２３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．５５（ｍ，１３Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，１４Ｈ）、１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２４：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド（化合物１１２４）
Figure 2012529467
化合物１１０７（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．００３ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００５ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９５：５：０．５）により精製し、化合物１１２４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．１５（ｍ，２１Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２５：１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素（化合物１１２５）
Figure 2012529467
化合物１１０７（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、エチルイソシアネート（０．００４３ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００８ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製し、化合物１１２５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４５−１．１５（ｍ，１１Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２６：１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素（化合物１１２６）
Figure 2012529467
化合物１１０７（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、イソプロピルイソシアネート（０．００５ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００８ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製し、化合物１１２６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，１１Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２７：１−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素（化合物１１２７）
Figure 2012529467
化合物１１０７（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メチルイソチオシアネート（０．００５ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１０ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で７日間そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％メタノール）により精製し、化合物１１２７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９−１．１（ｍ，２１Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２８：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１２８）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｄｔ，２Ｈ）、３．５８（ｄｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１４Ｈ）。
実施例１２９：Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１２９）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．０５（ｍ，９Ｈ）。
実施例１３０：（Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１３０）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１（ｍ，１４Ｈ）。
実施例１３１：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物１１３１）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物８５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄｔ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．６−１．１（ｍ，９Ｈ）。
実施例１３２：２−シアノ−１−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１１３２）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物８７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｂｓ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３３：３−（７−モルホリノヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１１３３）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物８７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｑ，２Ｈ）、２．６４（ｂｓ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３４：１−（７−モルホリノヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（化合物１１３４）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物８７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｂｓ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３５：（Ｅ）−Ｎ−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１３５）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物８７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、２．７４０（ｂｓ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３６：１−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素（化合物１１３６）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物８７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｂｓ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３７：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１１３７）
Figure 2012529467
化合物１１１０（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、イソプロピルスルホニルクロリド（０．００７ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１３７を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．４、［Ｍ−Ｈ］−＝４７７．４。
実施例１３８：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタン−２−スルホンアミド（化合物１１３８）
Figure 2012529467
化合物１１１０（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、エチルスルホニルクロリド（０．００４ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００５ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１３８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１０Ｈ）、１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３９：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）シクロプロパン−２−スルホンアミド（化合物１１３９）
Figure 2012529467
化合物１１１０（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、シクロプロピルスルホニルクロリド（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００６ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９７：３：０．３）により精製し、化合物１１３９を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．４、［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−＝５２０．８。
実施例１４０：Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物１１４０）
Figure 2012529467
化合物１１１０（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．００５ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００７ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜２％メタノール）により精製し、化合物１１４０を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３、［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−＝５０３．２。
実施例１４１：２−シアノ−１−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１１４１）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物９２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．５（ｍ，１０Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４２：３−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１１４２）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物９２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６１（ｑ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、１．７５−１．０（ｍ，１４Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４３：Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド（化合物１１４３）
Figure 2012529467
化合物１１４１（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．００５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００８ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１４３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．１５（ｍ，１５Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４４：Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド（化合物１１４４）
Figure 2012529467
化合物１１４１（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、エタンスルホニルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００８ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製し、化合物１１４４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、１．８５−１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４５：１−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素（化合物１１４５）
Figure 2012529467
化合物１１４１（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、イソプロピルイソシアネート（０．００７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９７：３：０．３）により精製し、化合物１１４５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４６：１−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素（化合物１１４６）
Figure 2012529467
化合物１１４１（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、エチルイソシアネート（０．００５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９７：３：０．３）により精製し、化合物１１４６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｍ，５Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４７：１−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素（化合物１１４７）
Figure 2012529467
化合物１１４１（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、メチルイソチオシアネート（０．００５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜４％メタノール）により精製し、化合物１１４７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．３８（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４８：Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１４８）
Figure 2012529467
化合物１１４１（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１３ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９８：２：０．２〜９７：３：０．３）により精製し、化合物１１４８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｂｓ ２Ｈ）、１．６９（ｍ，１０Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４９：Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）プロパン−２−スルホンアミド（化合物１１４９）
Figure 2012529467
化合物１１４１（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、イソプロピルスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０１３ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で一晩そのままにし、濃縮し、クロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜４％メタノール）により精製し、化合物１１４９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１０Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５０：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５０）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物２４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，８Ｈ）。
実施例１５１：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５１）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物２４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，８Ｈ）。
実施例１５２：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物１１５２）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物９４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，７Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５３：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物１１５３）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物９４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５４：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物１１５４）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物９４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，６Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５５：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物１１５５）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物９４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５６：（Ｅ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘキシル）３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１５６）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物９４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５７：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド（化合物１１５７）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物９４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５８：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５８）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，７Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５３：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５３）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物９６。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５４：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５４）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，６Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５５：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５５）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５６：（Ｅ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘプチル）３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１５６）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．０４（ｔ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５７：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド（化合物１１５７）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物９６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５８：Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物１１５８）
Figure 2012529467
基本手順５．出発物質：Ｓ−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−４−ピリジルイソチオ尿素および化合物９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例１５９：Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド（化合物１１５９）
Figure 2012529467
基本手順７．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６０：Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１１６０）
Figure 2012529467
基本手順６．出発物質：３−ピコリルアミンおよび化合物９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６１：Ｎ−（８−（Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）オクチル−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物１１６１）
Figure 2012529467
基本手順１０．出発物質：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸および化合物９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｔ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，２Ｈ）、３．１３（ｂｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６２：Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１１６２）
Figure 2012529467
基本手順１１．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６３：Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド（化合物１１６３）
Figure 2012529467
基本手順１２．出発物質：４−アミノピリジンおよび化合物９９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６４：インビトロ細胞増殖アッセイ（ＷＳＴ−１アッセイ）
Ａ２７８０細胞を、９６−ウェルプレートに、１００μＬの培養培地中３×１０３細胞／ウェルで播種し、８ウェルを、培地のみの対照に対して空のままにした。
２４時間後、培養培地中の一般式（Ｉ）で示される化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートにおいて、化合物滴定を行った。１００μＬの各希釈を、プレートの細胞に加え、これを三重に行い、対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）を含んだ。プレートを、ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で２４時間インキュベートした。化合物滴定を、２４時間後に別個の希釈プレートにおいて繰り返した。次いで、アッセイプレートから培地および化合物を吸引した。次いで、１００μＬの培地を全てのウェルに加え、続いて、１００μＬの各化合物希釈を加えた。プレートを、ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃でさらに４８時間インキュベートした（合計インキュベーション時間は７２時間）。次いで、生存細胞の数を、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１を用いて評価した。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を各ウェルに加え、ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で１〜４時間インキュベートした。吸光度を測定した（４５０ｎｍ／６９０ｎｍ）。
生存細胞の数を減少させる、一般式（Ｉ）で示される化合物の活性は以下のように計算した：
％活性＝［（Ｓｃ−Ｂ）／（Ｓｏ−Ｂ）］×１００
Ｓｃは、試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、Ｓｏは、化合物の非存在下で検出されたシグナルを示し、Ｂは、培地のみを含有するブランクウェルにおいて測定されたバックグラウンドシグナルを示す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータを分析した。
結果を表１に示す。
Figure 2012529467
Figure 2012529467

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2012529467
    ［式中、
    Ｑは、置換されていてよいピリド−３−イルおよび置換されていてよいピリド−４−イルから選択され、
    ｐは、０〜６の整数であり、
    Ｙは、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
    （ｉ）
    Figure 2012529467
    （式中、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−ＣＮから選択される）、
    （ｉｉ）
    Figure 2012529467
    および
    （ｉｉｉ）
    Figure 2012529467
    から選択され、
    ｒは、１〜１２の整数であり、
    Ｒは、−Ｚ−Ａを示し、式中、Ｚは、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−、＞Ｐ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選択され、Ａは、水素、置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択され、
    Ｂは、単結合、−ＮＲＮ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｏ−から選択され、式中、ＲＮは、水素、置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択され、
    ｓは、０〜６の整数であり、
    Ｃｙは、置換されていてよいアリール、置換されていてよいシクロアルキル、置換されていてよいヘテロシクリル、および置換されていてよいヘテロアリールから選択される。］
    で示される化合物。
  2. Ｑが、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ｐが、０〜２の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｙが（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の基である時、ｐが０であり、Ｙが（ｉ）の基である時、ｐが０〜１の整数である、請求項３に記載の化合物。
  5. ｒが、５〜９の整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｚが単結合であり、Ａが置換されていてよいＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｚがスルホニルであり、Ａが、置換されていてよいＣ３−８−シクロアルキルおよび置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｚがスルホニルであり、Ａが置換されていてよいアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｚが単結合である時、ｒが７〜１０の整数であり、Ｚが−Ｓ（＝Ｏ）２−である時、ｒが６〜９である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｂが単結合である時、ｓが１〜５であり、Ｂが−Ｏ−である時、ｓが０〜２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｃｙが、置換されていてよいヘテロシクリルおよび置換されていてよいアリールから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ２−シアノ−１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ２−シアノ−１−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ２−シアノ−１−（６−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    １−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
    １−（７−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
    ３−（８−（シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    ３−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（Ｎ−ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）オクチル−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（８−（Ｎ−ベンジルオキシ）プロパン−２−イルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）メチルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）フェニルスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−４−イルウレイド）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
    １−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素シュウ酸塩、
    １−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素シュウ酸塩、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロペンタンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロペンタンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（３−モルホリノプロピル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
    １−フェニル−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−（１−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    １−フェニル−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘプチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エチルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ベンズアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）オクチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド、
    ３−シクロヘキシル−１−（３−モルホリノプロピル）−１−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）尿素、
    ３−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミドシュウ酸塩、
    １−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素シュウ酸塩、
    １−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素シュウ酸塩、
    １−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    １−（８−（ベンジルオキシ（エチル）アミノ）オクチル）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    １−（８−（ベンジル（エトキシ）アミノ）オクチル）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ２−シアノ−１−（８−（エチル（２−モルホリノエトキシ）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジンシュウ酸塩、
    ２−シアノ−１−（８−（３−モルホリノプロピルアミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ２−シアノ−１−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｐ，Ｐ−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ホスフィン酸アミド、
    １−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
    （Ｅ）−Ｎ−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    １−（８−（（ジメチルホスホリル）（３−モルホリノプロピル）アミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素、
    １−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−３−シクロヘキシル−１−（モルホリノプロピル）尿素、
    １−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−１−（３−モルホリノプロピル）−３−フェニルチオ尿素、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヒドラジンカルボキサミド、
    Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）ヒドラジンカルボキサミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘプチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）オクチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（７−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）オクチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    ２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）オクチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）−２，２，２−トリフルオロメタンスルホンアミド、
    １−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素、
    ２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ２−シアノ−１−（８−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド、
    １−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
    １−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
    １−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
    １−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド、
    １−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
    １−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
    １−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
    １−（７−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメトキシ）チオ尿素、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
    １−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
    １−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
    １−（８−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（６−（Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロヘキサンスルホンアミド）ヘキシル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（６−（３−ピリジン−４−イルチオウレイド）ヘキシル）シクロヘキサンスルホンアミド、
    ２−シアノ−１−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ３−（７−モルホリノヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン，
    １−（７−モルホリノヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素、
    （Ｅ）−Ｎ−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    １−（７−モルホリノヘプチル）−３−（ピリジン−４−イル）チオ尿素、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）エタン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）シクロプロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
    ２−シアノ−１−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン、
    ３−（５−（シクロヘキシルメトキシアミノ）ペンチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン，
    Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシ）エタンスルホンアミド、
    １−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−イソプロピル尿素、
    １−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−エチル尿素、
    １−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−１−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチルチオ尿素、
    Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ペンチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘキシル）３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘキシル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）グアニジノ）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）ヘプチル）３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）ヘプチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（２−シアノ−３−ピリジン−４−イル）グアニジノ）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブテ−１−エニルアミノ）オクチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（８−（Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）メチルスルホンアミド）オクチル−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、および
    Ｎ−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（８−（３−（ピリジン−４−イル）チオウレイド）オクチル）メタンスルホンアミド、
    から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 高レベルおよび／または高活性のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または状態の処置のための医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 該疾患または状態が、炎症および組織修復障害、特に、糖尿病性ネフロパシー、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＰＯＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染症およびある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される１つまたそれ以上である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 哺乳動物における、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の酵素活性の阻害方法であって、該哺乳動物に、薬学的に適当な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  17. 哺乳動物における高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または状態の治療方法であって、該哺乳動物に、薬学的に適当な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
  18. 該化合物が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される、請求項１７に記載の方法。
  19. 疾患または状態が、炎症および組織修復障害、特に、糖尿病性ネフロパシー、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む感染症およびある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される１つ以上である、請求項１７または１８に記載の方法。
JP2012514466A 2009-06-09 2010-06-09 酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの阻害剤としてのピリジニル誘導体 Expired - Fee Related JP5717730B2 (ja)

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