JP2002537380A - 細胞性のナイアシンアミドモノヌクレオチド生成の阻害剤及びそれらの癌治療における使用 - Google Patents

細胞性のナイアシンアミドモノヌクレオチド生成の阻害剤及びそれらの癌治療における使用

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JP2002537380A
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シェマインダ，イザベル
シュルツ，ミヒャエル
ザイベル，クラウス
フォーグ，クラオス
ヴォジコウスキー，カッツイェ
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クリンゲ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細胞のナイアシンアミドモノヌクレオチド生成を阻害する生物学的に活性な化合物及び高度な細胞増殖抑制活性と著しい免疫抑制特性を有する広範囲の腫瘍の治療用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 この発明は、細胞中でのＮＡＤ（Ｐ）生合成において必須の中間体の一つであ
るナイアシンアミドモノヌクレオチドの細胞生成を阻害する新規な生理活性化合
物に関するものである。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、な
らびに特に癌、白血病の治療または免疫抑制のためのそれらの用途に関するもの
である。さらに、本発明は、上記の活性化合物を見つけるための、またそれらの
ＮＡＤ（Ｐ）合成経路に関してセルタイプを試験するための道具としてのスクリ
ーニング方法を提供するものである。
【０００２】 発明の技術的背景 ＮＡＤは、図1に示されるように、トリプトファンから出発してキノリン酸を
経由するか、ナイアシン（ニコチン酸ともいわれる）から出発するか、あるいは
ナイアシンアミド（ニコチンアミドともいわれる）から出発する、３つの異なっ
た経路によりヒトの細胞中で合成される。
【０００３】 ホスホリボシル部分の添加は、相当するモノヌクレオチド類、ナイアシンモノ
ヌクレオチド（ｄＮＡＭ）およびナイアシンアミドモノヌクレオチド（ＮＡＭ）
の生成をもたらす。キノリン酸は、ホスホリボシルピロホスフェート（ＰＲＰＰ
）との反応に用いられてナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する。
この反応に触媒作用を及ぼす酵素、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（）は、肝臓、腎臓および脳の中に見出される。
【０００４】 ナイアシンはＰＲＰＰと反応して、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）
を形成する。この反応に触媒作用を及ぼす酵素は、ナイアシンホスホリボシルト
ランスフェラーゼ（）であり、種々の組織中に広く分布している。トリプトフ
ァンから出発するか、あるいはNAD前駆体としてのナイアシンから出発するどち
らの経路も、ナイアシンモノヌクレオチドの形成段階で一緒になる。
【０００５】 ナイアシンアミドはＰＲＰＰと反応してナイアシンアミドモノヌクレオチド（
ＮＡＭ）となる。この反応に触媒作用を及ぼす酵素は、ナイアシンアミドホスホ
リボシルトランスフェラーゼ（）である。この酵素はナイアシンアミドに特異
的であり、ナイアシンホスホリボシルトランスフェラーゼ（）とは全く異なっ
ている。この酵素も種々の組織中に広く分布している。
【０００６】 モノヌクレオチドにアデノシンモノホスフェートを続いて添加すると、相当す
るジヌクレオチド類の形成をもたらす：ナイアシンモノヌクレオチドおよびナイ
アシンアミドモノヌクレオチドは、ＡＴＰと反応してナイアシンアデニンジヌク
レオチド（ｄＮＡＤ）およびナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ
）をそれぞれもたらす。両反応は、２つの異なった経路で起こっているにもかか
わらず、同じ酵素、ＮＡＤピロホスホリラーゼ（）によって触媒作用を及ぼさ
れている。
【０００７】 ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）をナイアシンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤ）に変換するのに、さらなるアミド化工程が必要である
。この反応に触媒作用を及ぼす酵素は、ＮＡＤシンセターゼ（）である。ＮＡ
Ｄはナイアシンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）への直
前の前駆体である。この反応は、ＮＡＤキナーゼにより触媒作用を及ぼされる。
詳細は、例えば、Cory，J．G．Purine and pyrimidine nucleotide metabolism
．In：Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations，第３版、編集 D
evlin，T．，Wiley Brisbane 1992，529−574頁を参照されたい。
【０００８】 正常な細胞はNAD(Ｐ)合成のための両前駆体、ナイアシンおよびナイアシンア
ミドを典型的に利用することができ、多くの場合さらにトリプトファンまたはそ
の代謝物をも利用することができる。このようなことは種々の正常な組織につい
て明らかになっている：したがって、ムリン・グライアル（Murine glial）細胞
（コルテックス（cortex）およびヒポカンパス（hipocampus）＝脳）は、ナイア
シン、ナイアシンアミドおよびキノリン酸を利用する（Grantら、（1998），J．
Neurochem．70：1759−1763）。ヒトのリンフォサイトはナイアシンおよびナイ
アシンアミドを利用する（Carsonら、（1987），J．Immunol．138：1904−1907
；Bergerら、（1982），Exp．Cell Res．137：79−88）。ラットの肝細胞はナイ
アシン、ナイアシンアミドおよびトリプトファンを利用する（山田ら、（1983）
，Internat．J．Vit．Nutr．Res．53：184−191；Shinら、（1995），Internat
．J．Vit．Nutr．Res．65：143−146；Dietrich，（1971），Methods Enzymol．
18Ｂ：144−149）。ヒトのエリスロサイトはナイアシンおよびナイアシンアミド
を利用する（Rocchigianiら、（1991），Purine and pyrimidine metabolism in
man VII，Part Ｂ，ed．Harknessら、Plenum Press，New York，pp337−340）
。ギネアピッグのロイコサイトはナイアシンを利用する（Flechnerら、（1970）
，Life Science．9：153−162）。
【０００９】 ＮＡＤ（P）は、細胞の生命に関する種々の生化学反応に関与しており、した
がって徹底的に研究されている。ＮＡＤ（Ｐ）の鍵となるこの機能は、腫瘍の発
生および成長に果たすこの化合物の役割、ならびに腫瘍を阻止するのにＮＡＤ（
Ｐ）の代謝をどのように利用できるかについて、過去にいくつかの研究を喚起し
てきた。実際、腫瘍疾患の治療を狙った化合物が記述されており、−付随的に他
の効果をも示すが−細胞中のＮＡＤ（Ｐ）レベルの低下をも含む。しかしながら
、これらの化合物は、天然のＮＡＤから構造的に逸脱したジヌクレオチド誘導体
の細胞合成を始めることにより主として作用する。したがって、このアプローチ
の生化学的な帰結、およびもたらされる細胞損傷の推定メカニズムは、表1に概
略が示されているように種々雑多である。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【表１つづき】
【００１２】 したがって、種々のセルタイプにおけるＮＡＤ生合成の一次的かつ特異的な阻
止の生物学的な効果に関するこれらのデータからは、いかなる予言を下すことも
できない。特に、腫瘍治療用の潜在的な医薬の最も重要な特徴である、細胞損傷
効果における腫瘍選択性に関して、このメカニズムが上記のジヌクレオチド誘導
体の利用よりも有利であるかどうかは、まったく思惑のままである。
【００１３】 1970年に公開されたJP-459555は、腫瘍細胞の呼吸およびエリスロサイトのＮ
ＡＤ合成を阻害する、ジャガイモ、パン酵母および牛の血液からなる構造未知の
抽出物を記載している。その発明者らはこの成分を腫瘍の治療に使うことを提案
している。しかしながら、JP-459555に示されたデータは、ＮＡＤ合成の阻害が
癌の治療に有用であるということを明らかにするとか、その可能性があるという
には程遠い。その発明者らは、むしろ、該化合物の生物学的活性が多面的であり
、ＮＡＤ生合成の阻止減少のみに限定されないと結論づけている。後に発表され
た同じ研究グループ（A．Kizu：京都府立医科大学雑誌 80，pp．14−24，1971
）の研究において、抽出された化合物（グルコースの誘導体）は、NAD合成の阻
害に加えて、数分間で腫瘍細胞の呼吸およびグリコリシスを阻止することが示さ
れている。事実、抽出物で20分間だけ処理された腫瘍細胞は、未処理のコントロ
ール細胞とは対照的に、マウスの腹腔内で成長しないほどの重い障害を受けてい
る。この発見とは対照的に、本発明者らは、細胞内でのＮＡＤ合成を速やかにか
つ選択的に阻害する化合物が、20分間曝しただけでは濃度に関係なく全く無効で
あるのに、3−4日曝しただけで腫瘍細胞に対して有害な作用を示すことを観察し
た。かくして、JP-459555に開示された抽出物は、ＮＡＤ生合成阻害によって腫
瘍細胞にダメージを与えているのではないようである。むしろ、ＮＡＤレベルの
低下は、細胞に対する全般的な障害による二次的な効果であって、その他のメカ
ニズムが一次的に細胞の死に関与していると推測される。この抽出物によりもた
らされる腫瘍細胞に対する速やかな有害作用は、したがって、明らかに細胞呼吸
の阻害によるものである。
【００１４】 また、抽出物の殺細胞作用が腫瘍に優先的に表れるのは、JP-459555に記載さ
れているように、この作用が腫瘍細胞には顕著であるが、肝細胞には見られない
ので、抽出物の呼吸阻害作用という特徴によって容易に説明され得る（A．Kizu
における図2）。かくして、JP-459555は、ＮＡＤ合成阻害により腫瘍細胞に影響
を与えるいかなる手段も開示していない。
【００１５】 ＤＮＡを損傷する細胞毒性の化合物が細胞のＮＡＤ濃度を低下させているとい
うことも知られている。幾人かの著者が、細胞のＮＡＤレベルの低下が、その結
果生じる細胞内のＡＴＰの不足とともに、これらの化合物によってもたらされる
細胞死のメカニズムにおいてある役割を果たしているかもしれないと推測した（
Daniel S．Martin およびGary K． Schwartz，Oncology Research，Vol．9，pp
．1−5，1997）。しかしながら、細胞内のＮＡＤ濃度に対するこれらの化合物の
効果は、ＤＮＡ修復に与かる酵素により高められたＮＡＤ消費から、間接的にも
たらされている（表１参照）。
【００１６】 これらの化合物の一次的な効果、すなわちＤＮＡに対する損傷は、細胞のＮＡ
Ｄレベルの低下に加えて、多くの重要性を有している。知られているように、Ｄ
ＮＡは細胞が生きていくのに重要なたんぱく質や酵素のような多くの細胞成分の
合成を制御している。かくして、ＤＮＡ損傷の結果は種々雑多であり、細胞のＮ
ＡＤ濃度の低下はそれらのうちの一つに過ぎない。したがって、ＮＡＤ生合成の
特異的な阻害という効果の側面は、これらの化合物についてなされた観察から結
論づけることはできない。
【００１７】 ＮＡＤ生合成の特異的阻害から予測し得るわずかな情報として、ナイアシンア
ミドおよびナイアシン不足に関する総体症状がある。ビタミンＢ類は、上記で概
説されたように、ＮＡＤ生合成の前駆体である。これらの前駆体の長期にわたる
欠乏は、ペラグラとして知られている疾患をもたらす。主な症候は皮膚の変質お
よび痴呆である。この症候群は、上記で議論された化合物による慢性中毒との類
似性を示さない。
【００１８】 ＷＯ97／48695は、新規なピリジルアルカン酸アミン、それらの製造法、これ
らの化合物を含む医薬およびそれらの用途、特に腫瘍症状の治療および／または
細胞増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤としての用途を記載している。
【００１９】 ＷＯ97／48696は、新規なピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミン
、それらの製造法、これらの化合物を含む医薬およびそれらの用途、特に腫瘍症
状の治療および／または細胞増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤としての用途を記載
している。
【００２０】 ＷＯ97／48397には、ピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよび／またはピ
リジルアルキン酸アミンの用途、特に腫瘍の症状および／または細胞増殖抑制剤
もしくは免疫抑制剤としての用途、ならびにこれらの化合物の所定量と他の細胞
増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤との組み合わせからなる医薬が開示されている。
【００２１】 1999年６月24日に公開されたWO99／31063は、カルボン酸部分に飽和された、
または一もしくは複数不飽和の炭化水素残基がある、新規なピペラジニル−置換
ピリジル−アルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類、これらの化合
物の合成方法、これらを含む医薬ならびにそれらの治療用途、特に細胞増殖抑制
剤および免疫抑制剤としての用途、例えば種々のタイプの腫瘍の治療もしくは予
防ならびに免疫反応の調節、例えば自己免疫疾患の治療としての用途を記載して
いる。
【００２２】 1999年６月24日に公開されたWO99／31060は、カルボン酸部分に飽和された、
または一もしくは複数不飽和の炭化水素残基がある、新規なピペリジニル−置換
ピリジル−アルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類、これらの化合
物の合成方法、これらを含む医薬およびそれらの製造ならびにそれらの治療用途
、特に細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤としての用途、例えば種々のタイプの腫
瘍の治療もしくは予防および免疫反応の調節、例えば自己免疫疾患の治療として
の用途について報告している。
【００２３】 1999年６月24日に公開されたWO99／31087の課題は、カルボン酸部分が環状イ
ミドおよび飽和された、または一もしくは複数不飽和の炭化水素残基で置換され
た、新規なピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類、これ
らの化合物の合成方法、これらを含む医薬およびそれらの製造ならびにそれらの
治療用途、特に細胞静止剤および免疫抑制剤としての用途、例えば種々のタイプ
の腫瘍の治療もしくは予防、異常細胞の成長の阻止および免疫反応の調節、例え
ば自己免疫疾患の治療である。
【００２４】 1999年６月24日に公開されたWO99／31064には、カルボン酸部分が飽和された
、または一もしくは複数不飽和の炭化水素残基で置換された、新規なピリジルア
ルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類、これらの化合物の合成方法
、これらを含む医薬およびそれらの製造ならびにそれらの治療用途、特に細胞増
殖抑制剤および免疫抑制剤としての用途、例えば種々のタイプの腫瘍の治療もし
くは予防、免疫反応の調節、例えば自己免疫疾患の治療が開示されている。
【００２５】 これらの特許出願はいずれも細胞増殖抑制作用を有し、そして／または腫瘍症
状の治療に有用な化合物およびそれらの化合物の用途を開示しているが、これら
の特許出願はＮＡＤの生合成がこれらの化合物によって阻害されることを示して
おらず、それらの化合物がナイアシンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ
（ＮＡＰＲＴ）阻害剤であることを暗示してもいない。
【００２６】 以上、要するに、細胞のＮＡＤ濃度を低下させることが知られている化合物は
、それら自身によって細胞の生き残りに影響を及ぼしているかもしれないその他
の一次的な効果を示すので、技術水準は、細胞のＮＡＤ合成の一次的かつ特異的
な阻害から何が予測され得るかについて結論を導き出すことを許容していない。
ＮＡＤ合成を特異的に阻害するという用途以外に、この疑問を解くのに信頼し得
る手段は何も存在しない。しかし、そのような化合物は過去には入手できなかっ
た。
【００２７】 Morton（R．K．Morton：Nature 181，pp．540−543，1958）は、ＮＡＤピロホ
スホリラーゼ（図１における酵素）の作用がＮＡＤ合成の制限要素であると予
測されたので、ヒトの癌の治療のために、この酵素を阻害する化合物を狙うこと
を提案した。異なった前駆体であるトリプトファン、ナイアシンまたはナイアシ
ンアミドから出発して当初は分かれていた経路が既に統合されているか、または
同等に影響を受ける生合成経路の終末段階でＮＡＤピロホスホリラーゼが作用す
るので、ナイアシンおよびナイアシンアミドの両者から、そしてトリプトファン
からの生合成の経路がＮＡＤピロホスホリラーゼの阻害によってブロックされる
ということに留意しなければならない。この酵素を特異的に阻害するものは今ま
で見出されていない。したがって、この推測が正しいことを立証するものはない
。
【００２８】 発明の詳細な記載 この発明は、特定のセルタイプにおいて、細胞のＮＡＤ（Ｐ）生合成のための
ナイアシンアミドの利用が生きていくのに重要であるという、驚くべき発見に基
づいている。従来、研究されてきた他の多くのセルタイプにおける代替的な前駆
体を構成するナイアシンまたはトリプトファンは、細胞の生き残りのために利用
され得ないか、あるいは少なくとも十分な程度ではない。
【００２９】 したがって、この発明は、細胞のナイアシンアミドモノヌクレオチド形成を阻
害する生物学的に活性な化合物を提供する。この活性を有する化合物は、以下に
記載するスクリーニング試験（以下、ＮＡＤ（Ｐ）試験ともいう）によって容易
に同定される。本発明の化合物は、かかる試験において、前駆体ナイアシンアミ
ドからの細胞ＮＡＤ生合成に対して、10μＭの濃度で、好ましくは少なくとも50
％、より好ましくは少なくとも80％、そして最も好ましくは少なくとも90％阻害
活性を示す。
【００３０】 本発明の化合物でもって、ナイアシンまたはトリプトファンからNADをさらに
合成することのできる細胞を救う、ＮＡＤ生合成のための前駆体としてのナイア
シンアミドを主に利用する細胞に専ら損傷を与えることが初めて可能になる（図
１）。
【００３１】 これらの化合物を用いることによって、有害でない細胞は救われるが、多くの
有害な細胞は影響をこうむることが明らかになった。同じことが、免疫反応にお
いて役割を果たしているある種のリンホサイトに適用できる。この作用はこれま
で観察されておらず、まったく驚くべきことである：３種のすべての前駆体を典
型的に利用することのできる正常な体細胞が、トリプトファンおよびナイアシン
を支給する能力を失うか、あるいは少なくともそれらが細胞の生き残りのために
十分な程度の能力を失って、有害となったときにナイアシンアミド依存型になる
ということは、先行技術に示されておらず、公知のデータに基づいて予測するこ
ともできなかった。
【００３２】 かくして、ＮＡＤ生合成のナイアシンアミド分枝を選択的にブロックする、す
なわち細胞レベルでのナイアシンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する生物
学的に活性な化合物は、選択的な腫瘍治療のための新しいアプローチを提供する
だろう：主な前駆体または唯一の前駆体としてナイアシンアミドに依存している
有害な細胞は、そのような損傷を受けて、ナイアシンアミドモノヌクレオチドの
生成阻害およびそれに引き続いて起こるＮＡＤ（Ｐ）の枯渇により、最終的には
死滅する。他方、正常な体細胞は、細胞の生き残りを保証するのに十分なＮＡＤ
レベルを提供する、前駆体としてのナイアシンおよび／またはトリプトファンを
なお利用することにより、阻害されたナイアシンアミド分枝の埋め合わせをする
ことができる。
【００３３】 本発明の化合物は、ナイアシンアミドからのＮＡＤ生合成を一次的にかつ特異
的に阻害する最初のものである。したがって、これらの化合物は、身体の腫瘍細
胞およびその他の細胞の生き残りに関する、この最初の出来事の影響を調べるた
めの道具として使用することができる。
【００３４】 さらに、腫瘍細胞中のＮＡＤを数時間で枯渇させるナイアシンアミド経由のＮ
ＡＤ合成を阻害する新規で特定の阻害剤が、公知のＮＡＤ合成「阻害剤」で示さ
れているように（表１参照）細胞を速やかに殺さなかったばかりか、むしろある
レベル、すなわちＤＣＤ−レベル以上に与えられたときに、それらの細胞におい
て特徴的な「遅延された細胞死」をもたらし：実際にすべての細胞が細胞枯死に
至る前に、新規化合物の存在下に３日間までの継続的な成長が観察されたという
ことは、まったく驚くべきことであった。さらに、多くの非有害細胞が新規で特
定のＮＡＤ生合成阻害剤の枯死誘発効果に対してきわめて抵抗性が強いというこ
とも驚くべきことであった。例えば、ヒトの骨髄細胞を殺すのに、最も多く試験
されたヒトの癌のセルラインに比べて、10000倍高い濃度が必要である。かくし
て、「細胞死遅延」という特徴は、本発明による化合物のスクリーニング試験に
用いられ得る。
【００３５】 ナイアシンアミドからのＮＡＤ生合成を阻害するという本発明の化合物の能力
は、ＮＡＤおよびＮＡＤＰへの放射性ナイアシンアミドの結合を測定するという
、容易に再現できる試験系で示され得る。この試験は、細胞のナイアシンアミド
モノヌクレオチド生成を選択的に阻害する能力のために化学物質を試験するスク
リーニング系をも提供する。この試験は、特定の構造的な特徴に捉われないで本
発明の阻害性化合物をスクリーニングし選択することを許容する。したがって、
かかる特異的な阻害活性を示すかぎり、これらの化合物の化学構造に対する限定
はなく、いかなる公知の製造法も採用され得る。
【００３６】 これらの化合物によって起こされた腫瘍細胞の死がナイアシンアミドからのＮ
ＡＤ生合成の阻害だけによるものであり、その他のいかなる作用によるものでも
ないという事実は、明確に検証された：in vitroで細胞が成長する細胞外媒体
へのナイアシンアミドの過剰添加は、新規化合物の枯死誘発効果を完全に取り消
す。
【００３７】 高密度条件下での細胞成長に対する、本発明による化合物の効果は、固形腫瘍
のin vivo状況によく似せて真似るために調査された。この目的のために、本発
明者らは、高細胞数を接種し、下記の表２に示された化合物を用いて、高密度細
胞培養試験を行った。細胞の成長は、下記の試験の部に記載されているように、
１０日目まで時々監視された。例えば、ヒトのヘパトカルシノーマ細胞（HepG2
）が用いられた。
【００３８】 化合物の作用の時間曲線は、毒性化合物を適用した後に起こる細胞数の速やか
な減少とは明らかに区別できる「細胞死遅延」の誘発によって特徴づけられる。
「細胞死遅延」現象は、例えばK22339で得られた結果を用いて記載されている。
図２Nは、化合物K22339による成長阻害の特徴的な時間曲線を示している。少な
くとも０．３μM濃度のK22339とともに培養している間、HepG２細胞の数は３日
目まで増加し、その後、培養物は成長することができず、細胞数は７日から１０
日にかけて減少した。細胞死が４日目に起こり、細胞は１０日目まで徐々に分離
した。対照的に、毒性化合物は高密度培養では活性が低く、その有効濃度は、１
〜３日間の培養で速やかに観察されたコントロールに比べて、細胞数の急速な減
少をもたらした。図２D参照、ここでアザセリンの有効（毒性）濃度は１００μM
である。しかしながら、K22339を用いると、０．３μMの濃度がフル−ブラウン
（full-blown）効果を生じさせるのに十分である。１０倍高い濃度でも、急性細
胞毒性を示さず、細胞数が徐々に減少するまでの時間を早めることもできなかっ
た。この特徴的な作用が細胞死遅延（delayed cell death）と呼ばれる。HepG
2細胞の成長に対する作用の時間曲線が、コントロールおよび内部標準と比較し
て、図２A−２Fとして、また図２G−２Rとして、毒性化合物に対して、また本発
明による特別に効果の高い化合物の例に対して、それぞれ示されている。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表２つづき】
【００４１】
【表２つづき】
【００４２】
【表２つづき】
【００４３】 ＤＣＤ−値は、−培養物の初期の成長にもかかわらず−最初に接種された細胞
の数以下となる細胞死を誘発する、個々の化合物の最低濃度と定義された。すべ
ての化合物が、３μMまたはそれより低い濃度で、HepG２細胞の高密度培養に対
して活性であった。したがって、本発明の化合物は、好ましくは３μMまたはそ
れより低い濃度で、特に好ましくは１μMまたはそれより低い濃度で、「細胞死
遅延」試験において活性である。表２に挙げられた化合物は、当技術分野で公知
の標準的な方法に従って製造された。毒性化合物の有効（毒性）濃度は表５に挙
げられている。
【００４４】 好ましい形態において、本発明による化合物は、環の３位において置換された
ピリジル基に相当する構造的な特徴を有する。換言すれば、本発明による生物学
的に活性な化合物は、一般式（Ａ）：
【００４５】
【化３】
【００４６】 ［式中、 ＺはＣＨまたはＮであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒお
よびＩから選ばれる１またはそれ以上の元素を任意に含んでいてもよい炭化水素
基から選択される］ で表される化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００４７】 好ましい形態において、Ｒ4は式（Ｂ）で表される。
【００４８】
【化４】
【００４９】 ［式中、 Ａは結合手またはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる１またはそ
れ以上の元素を任意に含んでいてもよい２価の炭化水素基であり； ＸはＯ、ＳまたはＮＲ8であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式（Ａ）におけるＲ1と同じ意味を有し； ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して０または１であるが、ａおよびｃがそれぞ
れ１であるときはｂも１である］ 化合物の効果の経時的な経過は、腫瘍細胞に対して急性の非特異的な毒性がな
いことを示唆している。経時的な経過はJP−459555に記載された結果とは著しく
対照的である。その著者らは、開示された抽出物とともに腫瘍細胞を20分間培養
すると細胞死を誘発するのに十分であったと記述している。他方、本発明の化合
物は、コントロールされていない壊死が起こる前に、制限を知覚し自滅を犯すの
に十分な時間を残すべきである細胞に対して、ある種の生理学的な制限を課して
いるようである。本発明の化合物により誘発される「細胞死遅延」は、周辺の組
織に細胞の内容物が無制限に放出されるのを避けるという意味で、もはや生育し
えない細胞を除去するのに好ましい方法である、枯死の形態で起こる。
【００５０】 本発明による化合物の好ましい形態において、該化合物により誘発される「細
胞死遅延」は、図３A〜３Hに見られるように、ナイアシンアミドの添加によって
拮抗され得る。６−アミノ−ニコチンアミド、チアゾフリン、セレナゾフリン、
アザセリン、６−ジアゾ−５−オキソ−L−ノルロイシンおよびドキソルビシン
については、細胞成長に対するこれらの毒性化合物の作用に対して、ニコチンア
ミドの添加による測定可能な影響は見られない。それなのに、例えばK22339およ
びK22387により引き起こされるＤＣＤは、ニコチンアミド可逆性試験に記載され
ているように、拮抗され得る。
【００５１】 ナイアシンアミドから出発するＮＡＤ（Ｐ）合成に対する本発明の化合物の効
果が、下記の実験の部に記載されている技術に従って、例えば腫瘍セルラインHe
pG２を用いて調べられた。表３ａに示されているように、本発明による化合物の
例では、その前駆体・ナイアシンアミドからのde novo ＮＡＤ（P）合成をほ
とんど完全に阻害した。表３ｂに挙げられている毒性化合物は、コントロールと
比較してその最大阻止率が常に３０％以下であるので、その前駆体・ナイアシン
アミドからのde novo NAD（P）合成に対してわずかに影響しているか、あるい
はほとんど影響していない。
【００５２】
【表３ａ】
【００５３】
【表３ａつづき】
【００５４】
【表３ｂ】
【００５５】 これらの化合物によるナイアシンアミドからのＮＡＤ（P）合成の阻害は、「
材料および方法」の部分に記載されているように、HepG２細胞において調べられ
た。表３ａの化合物は濃度１０-5Mで用いられた。ドキソルビシンについては濃
度が０．３×１０-5Mであったほかは、表３ｂの化合物は少なくとも濃度１０-5M
で用いられた。コントロールとして、媒体で処理された、または未処理の細胞が
用いられた。
【００５６】 これらの試験では、化合物とともに行う前培養が１７時間であったが、前培養
の期間を例えば２時間に短縮できること、あるいは前培養なしでも阻害プロファ
イルに影響を与えないことが分かった。放射性標識ナイアシンアミド代謝物を分
析したところ、化合物がナイアシンアミドモノヌクレオチドの生成を排他的に阻
止していることが分かった。図４は媒体およびK22234処理HepG2細胞から抽出さ
れた［14Ｃ］ナイシンアミド代謝物の代表的なクロマトグラムを示している。同
様の結果がその他の特定の化合物でも得られた。
【００５７】 図４の２つのクロマトグラムを比較すれば、化合物が前駆体・ナイアシンアミ
ドからのＮＡＤ（P）合成を阻害していることが明らかである。媒体および化合
物処理細胞からの抽出物中に見られる放射性標識ナイアシンは、［14Ｃ］ナイシ
ンアミドの酵素的脱アミド化の結果である。クロマトグラムにおけるＮＡＤとナ
イアシンのピークは互いに接近しているが、本発明者らは、「材料および方法」
の項に記載されているように、２次薄層クロマトグラフィのシステムによりそれ
らの同一性を確認した。中間体であるナイアシンアミドモノヌクレオチドの蓄積
は、化合物−処理細胞中に検出されなかったので、化合物はナイアシンアミドモ
ノヌクレオチドの生成段階でＮＡＤ（P）生合成を阻害している。かくして、化
合物は、酵素ナイアシンアミド・ピロホスフェート・ホスホリボシル・トランス
フェラーゼ（［EC 2.4.2.12］、ＮＡＰＲＴ；この酵素の２番目の名前は、ナイ
アシンアミド・モノヌクレオチド・ピロホスホリラーゼである）を阻害している
。前駆体として［14Ｃ］ナイアシンアミドの代わりに［14Ｃ］ナイシンを用いて
同じ種類の試験を行ったところ、化合物は、ナイアシン経路を利用できる細胞中
で前駆体ナイアシンからのＮＡＤ（Ｐ）合成を阻止していないことが分かった。
ＮＡＤ（Ｐ）合成におけるナイアシン経路が化合物によって阻止されていないと
いう観察からして、トリプトファンから出発する経路は化合物によって抑制され
ていないようである。
【００５８】 酵素ナイアシンアミド・ホスホリボシル・トランスフェラーゼ（ＮＡＰＲＴ、
［EC 2.4.2.12］）に対する化合物の効果は、下記の試験の部に記載のＮＡＰＲ
Ｔ試験に従って、酵素源として例えばプロタミンで処理されたＫ−５６２細胞の
細胞質フラクションを用いて調べられた。Ｋ22387およびＫ22133の濃度が１μＭ
であったのを除いて、試験化合物は濃度10μＭで用いられた。
【００５９】 試験は、14Ｃ−標識ナイアシンアミドからナイアシンアミド・モノヌクレオチ
ド（ＮＡＭ）への放射性結合の量に基づいている。ＮＡＭは次いで薄層クロマト
グラフィによりナイアシンアミド（ＮＡ）から分離され、その量はオートラジオ
グラフィにより測定される。表４に示されるように、化合物は前駆体ナイアシン
アミドからＮＡＤ（Ｐ）のde novo合成を完全に阻害した。
【００６０】
【表４】
【００６１】 本発明による化合物の例の結果の要約は、公知の毒性の細胞増殖抑制剤につい
て得られた結果とともに、次の表５に挙げられている。明らかに見られるように
、試験されたすべての例が求められた制限を満たしている。
【００６２】
【表５】
【００６３】 表５：試験された毒性化合物についての結果および本発明による化合物の例につ
いての結果の要約（ｎ．ｔ．：試験されなかった） 本発明の好ましい形態において、ＷＯ97／48695に開示されている式（Ｉ）の
化合物は、本発明に含まれていない：
【００６４】
【化５】
【００６５】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル
オキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、 アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、 ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、 アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、 アルケニルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、 アルキニルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、 アルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、 アルコキシカルボニルオキシ、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6−アルキルチオ、 アルケニルチオ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 アルキニルチオ、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルチオ、 シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、 シクロアルキルオキシ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルチオ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、 ジアルキルアミノカルボニル、特にＣ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、
または ＮＲ5Ｒ6であり、ここで Ｒ5および Ｒ6は、それぞれ独立して、水素 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルおよび アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルから選択される、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジル
オキシ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシまたは アルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシであり、 ここで、Ｒ1およびＲ2は、もしそれらが隣接しているならば、 −（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−から選
択される結合を任意に形成していてもよく、ここで Ｒ7および Ｒ8は、それぞれ独立して水素またはアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルであり
、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルであり、そ
して Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、 アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、 シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ6−シクロアルキルまたは アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシであり、 ｋは、０または１であり、 Ａは、アルキレン、特にＣ1−Ｃ6−アルキレンであり、これはアルキル、特にＣ1 −Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ
素またはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、または １，２−シクロプロピレン、あるいは 少なくとも２つの炭素原子をもったアルキレン、特にＣ2−Ｃ6−アルキレンであ
り、その中のメチレン単位はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2によって等
価的に置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除いて置換はアミド基に隣接するこ
とはできず、ここで Ｒ9は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、アルケニル、特にＣ3−Ｃ6
−アルケニル、アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、アシル、特にＣ1−Ｃ6 −アシルまたはアルキルスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルから選
択され、 Ｄは、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特
にＣ1−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよいアルキレ
ン、特にＣ1−Ｃ10−アルキレン、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特にＣ1
−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよく、２重結合が
環Ｅに結合していてもよい、少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、
特にＣ2−Ｃ10−アルケニレン、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特にＣ1
−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよく、少なくとも
３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ3−Ｃ10−アルキニレン、 １〜３のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2でそれぞれ等
価的に置き換えられている、アルキレン、特にＣ1−Ｃ10−アルキレン、少なく
とも２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ2−Ｃ10−アルケニレンまた
は、少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ3−Ｃ10−アルキ
ニレン から選択され、ここで Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、それらから独立して選択され、 Ｅは、
【００６６】
【化６】
【００６７】 または
【００６８】
【化７】
【００６９】 から選択され、ここで複素環は任意に２重結合を有していてもよく、そして ｎおよび ｐは、ｎ＋ｐ≦４という条件で、それぞれ独立して０、１、２または３であるこ
とができ、 ｑは、２または３であり、 Ｒ11は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシ、少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカルボニル、
特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ12は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、または窒素原子に隣接して
いるオキソ基であり、ここで Ｒ11およびＲ12は、任意に一緒になって、１、２、３、４または５の炭素原子を
有するアルキレン架橋、特にＣ1−Ｃ3−アルキレン架橋を形成して、２環式系を
形成していてもよく、 Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選択され、ここで Ｇ１は、残基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） を表し、ここで ｒは、１〜３の整数または０であり、そして ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、少なくとも３つの炭素原子
を有するアルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、少なくとも３つの炭素原子を
有するアルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、少なくとも３つの炭素原子を有
するシクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群からの１つまたは２つの複素原子を含
むことのできる５〜７員の飽和複素環式基、 ベンジルまたはフェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群からの１〜３の複素原子を含むことが
でき、直接またはメチレン基を介して結合している、５〜６員の単環式芳香複素
環式基、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された炭素環式基であって、芳香
族の環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して結合する
ことができる、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された複素環式基であって、１〜
３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、芳香族の環ま
たは水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結合するこ
とができる、 から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、それらから独立して選択され、 Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群から選択される１〜３の複素原子を含
むことができ、直接またはメチレン基を介して結合している、５〜６員の単環式
芳香複素環式基、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された炭素環式基であって、芳香
族の環または水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結
合することができる、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された複素環式基であって、１〜
３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、芳香族の環ま
たは水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結合するこ
とができる、 から選択され、 Ｇ２は、残基
【００７０】
【化８】
【００７１】 または
【００７２】
【化９】
【００７３】 であり、ここで置換基Ｒ13およびＲ15は、上記の意味を有するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択さ
れる１つまたは２つの複素原子をさらに任意に含んでいてもよい、飽和もしくは
不飽和の、単環式の、４〜８員の複素環式基、 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
１つまたは２つの複素原子をさらに任意に含んでいてもよい、飽和もしくは不飽
和の、２−もしくは３−環式の、縮合もしくは架橋した、８〜１６の環原子を有
する複素環式基 から選択される含窒素複素環式基であり、該窒素原子を介して結合しており、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ13 （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は、残基
【００７４】
【化１０】
【００７５】 であり、ここで Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか
ら選択され、そして Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） であり、ここで Ｒ16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ、アルケニ
ルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、またはベンジルオキシから選択さ
れる。
【００７６】 上記において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1および
Ａｒ2ならびに環式基−ＮＲ13Ｒ15におけるアリール残基および／または芳香族
環式基は、いずれもそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ1
−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコ
キシ、全体的にもしくは部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、置換アルコキ
シ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、アル
キルチオ、特にＣ1−Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、特
にＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ
、モノアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、特にジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アミノおよび芳香族環もしくは環式基上の２
つの隣接した基に対するメチレンジオキシから選択される、１〜３の、同一また
は異なった基で置換され得る。
【００７７】 また、上記において、置換基Ｒ1〜Ｒ14のそれぞれの置換基、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、
アシル、アルキルスルホニル、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、
シクロアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまた
はジアルキルアミノカルボニルは、それらの構造によって、１〜２または４、６
、８、１０もしくは１２の炭素原子および／または２もしくは３〜５、７、９、
１１もしくは１３および／または１５の炭素原子、あるいは４、５、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５の炭素原子を有することがで
き、 ならびに立体異性体および／またはそれらの混合物、ならびに医薬的に許容さ
れる酸付加塩。
【００７８】 本発明のもう一つの好ましい形態において、ＷＯ97／48696に開示されている
式（ＩＩ）の化合物は、本発明に含まれない：
【００７９】
【化１１】
【００８０】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル
オキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、 アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、 ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、 アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、 アルケニルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、 アルキニルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、 アルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、 アルコキシカルボニルオキシ、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6−アルキルチオ、 アルケニルチオ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 アルキニルチオ、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルチオ、 シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、 シクロアルキルオキシ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルチオ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、 ジアルキルアミノカルボニル、特にＣ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、
または ＮＲ5Ｒ6であり、ここで Ｒ5および Ｒ6は、それぞれ独立して、水素 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、および アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルから選択される、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジル
オキシ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシまたは アルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシであり、 ここで、Ｒ1およびＲ2は、もしそれらが隣接しているならば、 −（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−から選
択される結合を任意に形成していてもよく、ここで Ｒ7および Ｒ8は、それぞれ独立して、水素またはアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルであ
り、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルであり、そ
して Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、 アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、 シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ6−シクロアルキルまたは アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシであり、 ｋは、０または１であり、 Ａは、少なくとも２つ以上の炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ2−Ｃ6−ア
ルケニレンであり、これはＣ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコ
キシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、
または 少なくとも４つの炭素原子を有するアルカジエニレン、特にＣ4−Ｃ6−アルカジ
エニレンであり、これはＣ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで
１〜２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換されていても
よい１，３，５−ヘキサトリエニレン エチニレンであり、 Ｄは、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特
にＣ1−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよいアルキレ
ン、特にＣ1−Ｃ10−アルキレン、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特にＣ1
−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよく、２重結合が
環Ｅに結合していてもよい、少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、
特にＣ2−Ｃ10−アルケニレン、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特にＣ1
−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよく、少なくとも
３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ3−Ｃ10−アルキニレン、 １〜３のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2でそれぞれ等価
的に置き換えられている、アルキレン、特にＣ1−Ｃ10−アルキレン、少なくと
も２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ2−Ｃ10−アルケニレンまたは
、少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ3−Ｃ10−アルキニ
レン から選択され、ここで Ｒ9は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、アルケニル、特にＣ3−Ｃ6
−アルケニル、アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、アシル、特にＣ1−Ｃ6 −アシルまたはアルキルスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルから選
択され、 Ｅは、
【００８１】
【化１２】
【００８２】 または
【００８３】
【化１３】
【００８４】 から選択され、ここで複素環は任意に２重結合を有していてもよく、そして ｎおよび ｐは、ｎ＋ｐ≦４という条件で、それぞれ独立して０、１、２または３であるこ
とができ、 ｑは、２または３であり、 Ｒ10は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシまたは少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ11は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、または窒素原子に隣接して
いるオキソ基であり、ここで Ｒ10およびＲ11は、任意に一緒になって、１、２、３、４または５の炭素原子を
有するアルキレン架橋、特にＣ1−Ｃ3−アルキレン架橋を形成して、２環式系を
形成していてもよく、 Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選択され、ここで Ｇ１は、残基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12 （Ｇ１） を表し、ここで ｒは、１〜３の整数または０であり、そして ｓは、０または１であり、 Ｒ12は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、少なくとも３つの炭素原子
を有するアルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、少なくとも３つの炭素原子を
有するアルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、少なくとも３つの炭素原子を有
するシクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群からの１つまたは２つの複素原子を含
むことのできる５〜７員の飽和複素環式基、 ベンジルまたはフェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群からの１〜３の複素原子を含むことが
でき、直接またはメチレン基を介して結合している、５〜６員の単環式芳香複素
環式基、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された炭素環式基であって、芳香
族の環または水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結
合することができる、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された複素環式基であって、１〜
３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、芳香族の環ま
たは水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結合するこ
とができる、 から選択され、 Ｒ13は、Ｒ12と同じ意味を有するが、それらから独立して選択され、 Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群から選択される１〜３の複素原子を含
むことができ、直接またはメチレン基を介して結合している、５〜６員の単環式
芳香複素環式基、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された炭素環式基であって、芳香
族の環または水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結
合することができる、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された複素環式基であって、１〜
３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、芳香族の環ま
たは水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結合するこ
とができる、 から選択され、 Ｇ２は、残基
【００８５】
【化１４】
【００８６】 または
【００８７】
【化１５】
【００８８】 であり、ここで置換基Ｒ12およびＲ14は、上記の意味を有するか、または基 −ＮＲ12Ｒ14 は、必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択さ
れる１つまたは２つの複素原子をさらに任意に含んでいてもよい、飽和もしくは
不飽和の、単環式の、４〜８員の複素環式基、 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
１つまたは２つの複素原子をさらに任意に含んでいてもよい、飽和もしくは不飽
和の、２−もしくは３−環式の、縮合もしくは架橋した、８〜１６の環原子を有
する複素環式基 から選択される含窒素複素環式基であり、該窒素原子を介して結合しており、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12 （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は、残基
【００８９】
【化１６】
【００９０】 であり、ここで Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか
ら選択され、そして Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ15 （Ｇ５） であり、ここで Ｒ15は、トリフルオロメチル、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ、アルケニ
ルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、またはベンジルオキシから選択さ
れる。
【００９１】 上記において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、R12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1および
Ａｒ2ならびに／または環式基−ＮＲ12Ｒ14におけるアリール残基および／また
は芳香族環式基は、いずれもそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、
特にＣ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−
シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6 アルコキシ、全体的にもしくは部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、置換ア
ルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト
、アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、特にＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、
アミノ、モノアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、特にジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アミノおよび芳香族環もしくは環式基
上の２つの隣接した基に対するメチレンジオキシから選択される、１〜３の、同
一または異なった基で置換され得る。
【００９２】 また、上記において、置換基Ｒ1〜Ｒ13のそれぞれの置換基、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、
アシル、アルキルスルホニル、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、
シクロアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまた
はジアルキルアミノカルボニルは、それらの構造によって、１〜２または４、６
、８、１０もしくは１２の炭素原子および／または２もしくは３〜５、７、９、
１１もしくは１３および／または１５の炭素原子、あるいは４、５、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５の炭素原子を有することがで
き、 ならびに立体異性体および／またはそれらの混合物、ならびに医薬的に許容さ
れる酸付加塩、 ただし、（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミドの塩酸塩を除く。
【００９３】 本発明のさらに好ましい形態において、ＷＯ97／48697に開示されている式（
ＩＩＩ）の化合物は、本発明に含まれない：
【００９４】
【化１７】
【００９５】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジル
オキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、 アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、 ヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、 アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシ、 アルケニルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、 アルキニルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、 アルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、 アルコキシカルボニルオキシ、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6−アルキルチオ、 アルケニルチオ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 アルキニルチオ、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルチオ、 シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、 シクロアルキルオキシ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルチオ、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、 ジアルキルアミノカルボニル、特にＣ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、
または ＮＲ5Ｒ6であり、ここで Ｒ5および Ｒ6は、それぞれ独立して、水素 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、および アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニルから選択される、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジル
オキシ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシまたは アルカノイルオキシ、特にＣ1−Ｃ7−アルカノイルオキシであり、 ここで、Ｒ1およびＲ2は、もしそれらが隣接しているならば、 −（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−から選
択される結合を任意に形成していてもよく、ここで Ｒ7および Ｒ8は、それぞれ独立して、水素またはアルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルであ
り、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシアルキル、特にＣ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルであり、そ
して Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、 アルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、 アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、 シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ6−シクロアルキルまたは アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6−アルコキシであり、 ｋは、０または１であり、 Ａは、アルキレン、特にＣ1−Ｃ6−アルキレンであり、これはアルキル、特にＣ1 −Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ
素またはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、または １，２−シクロプロピレン、あるいは 少なくとも２つ以上の炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ2−Ｃ6−アルケニ
レンであり、これはＣ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、
フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、または
少なくとも４つの炭素原子を有するアルカジエニレン、特にＣ4−Ｃ6−アルカジ
エニレンであり、これはＣ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで
１〜２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換されていても
よい１，３，５−ヘキサトリエニレン エチニレン、あるいは １つのメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2でそれぞれ等価的
に置き換えられていてもよい（ただし、＝ＣＯはアミド基に隣接することができ
ない）、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレン、特にＣ2−Ｃ6−アルキ
レンであり、 Ｒ9は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、アルケニル、特にＣ3−Ｃ6
−アルケニル、アルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、アシル、特にＣ1−Ｃ6 −アシルまたはアルキルスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルから選
択され、 Ｄは、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特
にＣ1−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよいアルキレ
ン、特にＣ1−Ｃ10−アルキレン、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、特にＣ1
−Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよく、２重結合が
環Ｅに結合していてもよい、少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、
特にＣ2−Ｃ10−アルケニレン、 アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ、特にＣ1−
Ｃ6−アルコキシで１回または２回任意に置換されていてもよく、少なくとも３
つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ3−Ｃ10−アルキニレン、 １〜３のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2でそれぞれ等
価的に置き換えられている、アルキレン、特にＣ1−Ｃ10−アルキレン、少なく
とも２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ2−Ｃ10−アルケニレンまた
は、少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ3−Ｃ10−アルキ
ニレン、 から選択され、ここで Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、それからは独立して選択され、 Ｅは、
【００９６】
【化１８】
【００９７】 または
【００９８】
【化１９】
【００９９】 から選択され、ここで複素環は任意に２重結合を有していてもよく、そして ｎおよび ｐは、ｎ＋ｐ≦４という条件で、それぞれ独立して０、１、２または３であるこ
とができ、 ｑは、２または３であり、 Ｒ11は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシまたは少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル、特にＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ12は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、または窒素原子に隣接して
いるオキソ基であり、ここで Ｒ11およびＲ12は、任意に一緒になって、１、２、３、４または５の炭素原子を
有するアルキレン架橋、特にＣ1−Ｃ3−アルキレン架橋を形成して、２環式系を
形成していてもよく、 Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選択され、ここで Ｇ１は、残基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） を表し、ここで ｒは、１〜３の整数または０であり、そして ｓは、０または１であり、 Ｒ13は、水素、アルキル、特にＣ1−Ｃ6−アルキル、少なくとも３つの炭素原子
を有するアルケニル、特にＣ3−Ｃ6−アルケニル、少なくとも３つの炭素原子を
有するアルキニル、特にＣ3−Ｃ6−アルキニル、少なくとも３つの炭素原子を有
するシクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群からの１つまたは２つの複素原子を含
むことのできる５〜７員の飽和複素環式基、 ベンジルまたはフェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群からの１〜３の複素原子を含むことが
でき、直接またはメチレン基を介して結合している、５〜６員の単環式芳香複素
環式基、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された炭素環式基であって、芳香
族の環または水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結
合することができる、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された複素環式基であって、１〜
３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、芳香族の環ま
たは水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結合するこ
とができる、 から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、それから独立して選択され、 Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群から選択される１〜３の複素原子を含
むことができ、直接またはメチレン基を介して結合している、５〜６員の単環式
芳香複素環式基、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された炭素環式基であって、芳香
族の環または水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結
合することができる、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合した２−および
３−環式の、芳香族の、または部分的に水素化された複素環式基であって、１〜
３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され、芳香族の環ま
たは水素化された環を介して、そして直接またはメチレン基を介して結合するこ
とができる、 から選択され、 Ｇ２は、残基
【０１００】
【化２０】
【０１０１】 または
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】 であり、ここで置換基Ｒ13およびＲ15は、上記の意味を有するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択さ
れる１つまたは２つの複素原子をさらに任意に含んでいてもよい、飽和もしくは
不飽和の、単環式の、４〜８員の複素環式基、 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される
１つまたは２つの複素原子をさらに任意に含んでいてもよい、飽和もしくは不飽
和の、２−もしくは３−環式の、縮合もしくは架橋した、８〜１６の環原子を有
する複素環式基 から選択される含窒素複素環式基であり、該窒素原子を介して結合しており、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ13 （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は、残基
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】 であり、ここで Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか
ら選択され、そして Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） であり、ここで Ｒ16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ、アルケニ
ルオキシ、特にＣ3−Ｃ6−アルケニルオキシ、またはベンジルオキシから選択さ
れる。
【０１０６】 上記において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、R16、Ａｒ1および
Ａｒ2ならびに／または環式基−ＮＲ13Ｒ15におけるアリール残基および／また
は芳香族環式基は、いずれもそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、
特にＣ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にＣ3−Ｃ8−
シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ1−Ｃ6 アルコキシ、全体的にもしくは部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、置換ア
ルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト
、アルキルチオ、特にＣ1−Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、特にＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、
アミノ、モノアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、特にジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アミノおよび芳香族環もしくは環式基
上の２つの隣接した基に対するメチレンジオキシから選択される、１〜３の、同
一または異なった基で置換され得る。
【０１０７】 また、上記において、置換基Ｒ1〜Ｒ14のそれぞれの置換基、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、
アシル、アルキルスルホニル、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、
シクロアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまた
はジアルキルアミノカルボニルは、それらの構造によって、１〜２または４、６
、８、１０もしくは１２の炭素原子および／または２もしくは３〜５、７、９、
１１もしくは１３および／または１５の炭素原子、あるいは４、５、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５の炭素原子を有することがで
きる。
【０１０８】 ならびに立体異性体および／またはそれらの混合物、ならびに医薬的に許容さ
れる酸付加塩。
【０１０９】 本発明のさらに好ましい形態において、ＷＯ99／31063に開示されている式（
ＩＶ）の化合物は、本発明に含まれない：
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ
、 アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜
数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、 フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール、 アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキ
シ、またはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキ
シのようなヘテロアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジ
ルチオのようなヘテロアリールチオ、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシアルキル、 ＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルの
ような飽和もしくは不飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよび
ベンジルのようなアラルキルから互いに独立して選択される］ から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、または
トリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキシ
、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシか
ら選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−および
−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は
互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋かけ
を任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフル
オロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから選
択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは
シクロアルキルのような１〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式
炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから
選択され； ｋは、０または１であり； Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素のようなハロゲン、またはフ
ェニルのようなアリールのような直鎖状もしくは分岐状炭化水素残基で、１〜３
個任意に置換されているアルキレン、 アルキレン［式中、メチレン単位が、等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯ
またはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド
基に隣接することができず、ＮＲ9において、残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなア
リールで１〜３個任意に置換されているアルケニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで１または２個任意
に置換されたアルカジエニレン、 アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
１，３，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレンから選択され； Ｄは、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換された
アルキレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルケ
ニレン； アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１または２個任意に置換されたアルキ
ニレンならびに、 アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が
各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられて
いる［式中、Ｒ10は、Ｒ9と同じ意味を有するが、そこから独立して選択される
］］から選択され； Ｅは、
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】 ［ここで、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは
アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択されるか、
または、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するアルキレン橋かけを任意
に形成する］であり； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され ここで、 Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［ここで、 ｒは、意味０〜３を有し、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜８員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有し、縮合２および３環式芳
香族または部分的に水素化された炭化水素環系［ここで、その結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］； ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３の環原子は
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環もし
くは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して
起きてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ベンジルのようなアラルキル
またはフェニルのようなアリール、 群Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
もしくは６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式中、連結は芳香環または
水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こ
る］、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環式
芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３の環原子は
、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香環
もしくは水素化された環を介して起きるか、または直接もしくはメチレン基を介
して起きてもよい］ から選択される］であり、 ただし、 Ｇが以下の意味 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） ［以下の置換基が同時に意味する場合、 Ｒ13が、ピリジルまたは（任意にハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしく
はトリフルオロメチル−置換された）フェニル、 Ｒ14が、水素またはハロゲン−、アルキル−、アルコキシ−もしくはトリフルオ
ロメチルで任意に置換されたフェニル、 Ｒ15が、水素であり、 Ａが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し
、 Ｄが、アルキレンまたはアルケニレン、ならびに Ｅが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよび ｓ＝１］を有する化合物を除く； Ｇ2は、
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】 ［ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13〜Ｒ15は、上記の意味を有するか、ま
たは基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２を任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい８〜１６の環原子を有する
、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい］から
選択され； Ｇ3は、意味−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ３） ［式中、ｒおよびＲ13は上記の定義を有する］を有し、 Ｇ4は、意味
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】 ［ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに
独立して選択される］を有し； Ｇ5は、意味
【０１１８】 −ＣＯＲ16 （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシおよびベンジルオ
キシのようなアラルキルオキシから選択される］を有し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａｒ1およ
びＡｒ2ならびに／または環系−ＮＲ13Ｒ15中の芳香族環系は、 ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル
、シクロアルキル、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアリールアル
キル;ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全体にもしくは
部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フ
ェノキシのようなアリールオキシ; メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに芳香環上の２つの隣接する残基の場
合、メチレンジオキシも、 から選択される１〜３の同一もしくは異なる置換基で互いに独立に置換されても
よく、 ここで、基Ｇ1、Ｇ2およびＧ3中のアルキル−、アルケニル−およびシクロアル
キル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ
およびジアルキルアミノから選択される１もしくは２の同一もしくは異なる基で
置換されていてもよい］ の化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、特にＡがシク
ロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場
合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそ
れらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Ｅが２環式である場合、相
当するエンド−およびエキソ異性体； それらの互変異性化合物； ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩。
【０１１９】 本発明のさらに好ましい形態において、ＷＯ99／31060に開示されている式（
Ｖ）の化合物は、本発明に含まれない：
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】 ［式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ； アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜
数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基； トリフルオロメチル又はヒドロキシアルキル； フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール； アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ま
たはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル；アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
カノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ； アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ； フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオ
キシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、及びＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5お
よびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルのような飽和もしくは不
飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよびベンジルのようなアラ
ルキルから互いに独立して選択される］ から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、また
はトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシ
から選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−およ
び−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8 は互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋か
けを任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフ
ルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから
選択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしく
はシクロアルキルのような１〜数個の飽和、不飽和、分岐状もしくは直鎖状もし
くは環式炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオ
キシから選択され； ｋは、０または１であり； Ａは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、フッ素のようなハロゲン、またはフェニルのようなアリールのような直鎖状も
しくは分岐状炭化水素残基で、１〜３個任意に置換されているアルキレン、 少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレン［式中、メチレン単位が、等配電
子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除
いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、
残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアルカンス
ルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； 少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素
、シアノまたはフェニルのようなアリールで１〜３個任意に置換されているアル
ケニレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルの
ようなアリールで１または２個任意に置換されたアルカジエニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
１，３，５−ヘキサトリエニレン；ならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコ
キシで１または２個任意に置換されたアルキレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１
または２個任意に置換されたアルケニレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１
または２個任意に置換されたアルキニレンならびに、 それぞれ少なくとも２個又は４個の炭素原子を有するアルキレン、アルケニレン
またはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ
、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられている［式中、Ｒ10は、Ｒ9と
同じ意味を有するが、独立して選択される］］から選択され； Ｅは、
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】 及び
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
あり、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは
少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択され、ま
たは、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
けを任意に形成する］から選択され、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０〜３の数であり、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、飽和又は環式基に少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル
又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２個のヘテロ原子
を含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る縮合２もしくは３環式芳香族または部分的に水素化された炭化水素環系［ここ
で、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくは
メチレン基を介していてもよい］； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［こ
こで、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されて
もよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくは
メチレン基を介していてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの基から選択される１〜３個のヘテロ原子
を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香
族５もしくは６員のヘテロ環； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式
中、連結は芳香環または水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレ
ン基を介する］； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［
式中、１〜３個の環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
てもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もし
くはメチレン基を介する］ から選択される｝であり、 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥ
に結合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 を意味するか、又は少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル；Ｎ及び
/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことがで
きる４〜７員の飽和された複素環；８〜１８、好ましくは１６個までの環原子と
少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化さ
れた炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され
、８〜１８、好ましくは１６個までの環原子と少なくとも１つの芳香環を有する
縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される
、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及
び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことが
できる飽和した４〜７員の複素環；８〜１８、好ましくは１６個の環原子と少な
くとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された
炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８
〜１８、好ましくは１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合され
た二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される環Ｅの結
合原子とともに、スピロ環を形成できる｝を意味し、 Ｇ3は、
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】 または
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２を任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい８〜１８、好ましくは１６
までの環原子を有する、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは
橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
選択され； Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ）
又は
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】 又は
【０１３２】
【化３３】
【０１３３】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は
【０１３４】
【化３４】
【０１３５】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し
、かつ、 Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、 Ｒ17は、少なくとも３個の炭素原子を有するトリフルオロメチル、アルコキシ、
アルケニルオキシ；又はベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
る｝を意味し、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝を意味し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、
Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15 ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、少な
くとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、
メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、少なくとも２個
の炭素原子を有するカルボキシアルケニルもしくは少なくとも２個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モ
ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては
、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたアルコキシから選択さ
れる同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択
される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、 ここで、Ｇは、同時に、 Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、 Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくは
トリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、 Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、 Ｄがアルキレン、かつ Ｅが４位で置換されたピペリジン である際に、 −ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は ＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13 を意味することができない］ の化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、上記化合物のＥ−およびＺ−異性体、
特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場合
には、上記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み
、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに上記化合物の純粋な
エンド−及び／又はエキソ異性体、さらにその混合物； それらのそれぞれの互変異性化合物；及び それらの水和物および溶媒和物を含む上記化合物の酸付加塩。
【０１３８】 本発明のさらに好ましい形態において、ＷＯ99／31087に開示されている式（
ＶＩ）の化合物は、本発明に含まれない：
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】 ［式中、置換基は次の意味を有する： Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリ
フルオロメチル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、アルカ
ノイルオキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニルの
ようなアリール、フェノキシのようなアリールオキシ、フェニルチオのようなア
リールチオ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、ピリジルチオのよ
うなヘテロアリールチオ及びＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルのようなアラルキル及びフ
ェニルのようなアリールから選択される）から選択され、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、 Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ
及びベンジルオキシのようなアリールオキシから選択され、 ｋは、０又は１であり、 Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素もしくはフェニルのような
アリールで任意に１〜３個置換されたアルキレン、 メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置き換
えられたアルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミン基には
隣接することはできず、Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アシルもしくはア
ルカンスルホニルから選択される）； １，２−シクロプロピレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルのような
アリールで１もしくは２回任意に置換されたアルケニレン； アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回
任意に置換されたアルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルで任意に置換されたヘキ
サトリエニレン；及び エチニレンから選択され、 Ｄは、アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシで１もしくは２回任意に置換
されたアルキレン； アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシで１もしくは２回任意に置換されたア
ルケニレン； アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシで１もしくは２回任意に置換されたア
ルキニレン；及び １〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ7、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子
的に置き換えられているアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（ここ
で、Ｒ7はＲ6と同じ意味であるが、独立して選ばれる）から選択され； Ｅは、５〜７個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式イミド（ここで
、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される
ヘテロ原子がこのイミド環中にさらに１又は２個あってもよい）； ８〜１８個の環原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の、縮合した２−、３
−もしくは４−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／
又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）
； ８〜２２個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の架橋した２−、３−、４−も
しくは５−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又は
Ｓ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）； 任意に１もしくは２回縮合しており、全部で９〜２３個の環原子を有する飽和も
しくは不飽和のスピロ環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ
及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あっても
よい）； から選択されるＤにイミド窒素原子を介して結合している一般式
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】 又は
【０１４３】
【化３８】
【０１４４】 の環状イミドであり、 ここで、これらの環状イミドは、 ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキリデン、トリフルオロメチル、シクロアル
キル、シクロアルキリデン、フェニルアルキル、フェニルアルキリデン、ジフェ
ニルアルキル、ジフェニルアルキリデン、トリフェニルメチル、フェニルのよう
なアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で完全にも
しくは部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキ
シ、フェノキシ、ナフチルオキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、フェニルチオもしくはナフチルチオのようなアリールチオ、ピリジルチ
オのようなヘテロアリールチオ、アルカンスルホニル、フェニルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル、ピリジルスルホニルのよ
うなヘテロアリールスルホニル、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カ
ルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、モノ−アル
キルアミノ、ジ−（アルキル）アミノ、フェニルアミノのようなアリールアミノ
、フェニルアルキルアミノのようなアリールアルキルアミノ、ピリジルアミノの
ようなヘテロアリールアミノ、 Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む
ことができ、直結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合
している、４〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環、 Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことが
でき、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合して
いる、５もしくは６員の単環式芳香複素環、 直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、
８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された
炭素環の環系、 １〜３個の環原子がＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選択され、直接結合してい
るか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、８〜１２個の環
原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された複素環系、 から互いに独立して選択される同一もしくは異なる１〜５個の基で置換されてい
てもよく、 かつ、環状イミドの置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、それら
自体が、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、
ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、ヒドロキシ、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたアルコ
キシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェノキシのようなアリール
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオのようなアリールチオ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−（アルキル）アミノ、及び２
個の隣接する基に対してはメチレンジオキシから選択される同一もしくは異なる
１〜３個の基で置換されていてもよい］ で表されるイミド−置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキン酸アミド類、
それらのシス−及びトランス−異性体、上記で定義された化合物のＥ−及びＺ−
異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが二重結合を１以上含
む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びその
他の異性体を含み、さらにそれらのラセミ及び／又は非ラセミ混合物、ならびに
イミド環系が２環式である場合には上記で定義された化合物の純粋なエンド−及
び／もしくはエキソ異性体及びそれらの混合物； Ｅが遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環
式芳香環を含む最適の場合には、それらの互変異性化合物；ならびに 水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩。
【０１４５】 本発明のさらに好ましい形態において、ＷＯ99／31064に開示されている式（
ＶＩI）の化合物は、本発明に含まれない：
【０１４６】
【化３９】
【０１４７】 ［式中、置換基は次の意味を有する： Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリ
フルオロメチルのようなフルオロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシのような
アラルキルオキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル
、カルボキシ、フェニルのようなアリール、フェノキシのようなアリールオキシ
、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジルオキシのようなヘテロアリール
オキシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ及びＮＲ4Ｒ5から選択され（
ここで、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ベンジルのようなアラルキル及びフェニルのようなアリールから選択される
）、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなフ
ルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキ
ルオキシから選択され、 Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ
及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、 ｋは、０又は１であり、 Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素もしくはフェニルのような
アリールで任意に１〜３個置換されたアルキレン； メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換
されたアルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミン基には隣
接することはできず、Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アシルもしくはアル
カンスルホニルから選択される）； １，２−シクロプロピレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルのような
アリールで１もしくは２回任意に置換されたアルケニレン； アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２
回任意に置換されたアルカジエニレン； アルキル、フッ素、シアノ、フェニルのようなアリールで任意に置換された１
，３，５−ヘキサトリエニレン；及び エチニレンから選択され、 Ｄは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリール
で１もしくは２回任意に置換されたアルキレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで１も
しくは２回任意に置換された、少なくとも炭素原子３つのアルケニレンもしくは
少なくとも炭素原子５つのアルカジエニレン； アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで１も
しくは２回任意に置換された、少なくとも炭素原子３つのアルキニレンもしくは
少なくとも炭素原子５つのアルケニニレン；及び （Ｇ）−末端メチレン基を除く１〜３のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｃ
Ｏ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換された、それぞれ少なくとも炭素原
子３つのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（ここで、Ｒ7はＲ6と
同じ意味）（これらは独立して選ばれる）から選択され； Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６から選択され、但しＧは少なく
とも一つの芳香環を含むものとし、 Ｇ１は、 −（CR9R10）m−R8 （Ｇ１） を意味し、ここでｍは０又は１、及び R8は、ベンジル又はジフェニルメチルのようなアラルキル、フェニルのような
アリール； Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された１又は３つの異原子を含有でき、
直接又はメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５又は６員ヘテロ環； ８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環
式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は
水素化された環上に、直接又はメチレン基を介して存在することができる； ８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環
式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子
はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環の
いずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができる；か
ら選ばれ、 R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル； ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール； Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含んでいて
もよく、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環； Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含んでいても
よく、直接又はメチレン基を介して存在することができ、単環式芳香族５又は７
員のヘテロ環； ８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環
式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は
水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在する
ことができ； ８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環
式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子
はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上
のいずれかに、直接又はメチレン基を介して存在することができ；から選ばれる
、 R10は、R9と同義であるがそれらから独立して選択することができ、及びヒド
ロキシであってもよく； Ｇ2は、二重結合によってDと結合する基 ＝CR8R9 （Ｇ２） （式中、R8及びR9は上記と同義、もしくはこの基＝CR8R9は炭素原子を介して結
合した環系であってもよく； ８〜１８の環原子を有し、少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２又は
３環式の部分的に水素化された炭素環式系； ８〜１８の環原子を有し、少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２又は
３環式の部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、Ｎ及び／又はＳ及び／又
はＯから選ばれる１又は３のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい；から選ばれ
る）、 Ｇ３は、 −X−（ＣＨ2）n−（CR9R10）m−R8 （Ｇ３ａ） 又は −ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ３ｂ） （式中、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記と同義であることができ、及び ｎは、０、１又は２であり、 Ｘは、ＮＲ11、Ｏ又はＳであり、ここで Ｒ11は、Ｒ4と同義であるがそれらから独立して選択することができ、もしく
は基−ＮＲ8Ｒ9は窒素原子を介して結合した窒素へテロ環であってもよく、 ８から１８の環原子と少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２又は３環
式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、必須の窒素原子の
ほかは、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された一つ又は二つのさらなる異
原子を含んでいてもよい；から選ばれる）、 Ｇ4は、 −ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8 （Ｇ４ａ） 又は −ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ４ｂ） ただし、構造要素Ｄ−Ｇは合計１以上のアミド基を含有することはできない（＞
Ｎ−ＣＯ−Ｃ← 又は→Ｃ−ＣＯ−Ｎ＜）、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11 及び基ＮＲ8Ｒ9は上記と同義、ただし、残基
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】 及び −Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8 は同一であることができない、及び Ｙは、メチレン、エチレン、エテニレン、シクロアルキレンから選択されるか
、又は結合を示し、及び ＺはＯ又はＳの意味を有し、から選択され、 Ｇ5は −ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ12 （Ｇ５） （式中、Ｒ11は上記と同義及び Ｒ12は、アルキル、フェニルのようなアリール； Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含んでいても
よく、単環式芳香族５又は６員のヘテロ環； ８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環
式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は
水素化された環のいずれにあってもよい； ８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環
式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子
はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上
のいずれかに存在することができ；から選択され）、から選ばれる、 Ｇ6は、
【０１５０】
【化４１】
【０１５１】 （ここでＸは上記と同義であることができ、及び Ａｒ1とＡｒ2は互いに独立して、フェニル又はナフチルのようなアリールなら
びにピリジルのようなヘテロアリールから選択され）、から選択され、及び 置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ａｒ1及びＡｒ2 及び／又は環系＝ＣR8R9 及び−ＮR8R9における芳香環系は、互いに独立して
、１から３つの同一又は異なった ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル
、シクロアルキル、ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換
されていてもよいアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェ
ノキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオのよ
うなアリールチオ、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアル
ケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する２つの残基のためのメチレンジオキシ
から選ばれ、及び 基Ｇにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、１又は２つの同一又は異な
った ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキ
ルアミノから選ばれ； シス−及びトランス−異性体、上記で定義された化合物のＥ−及びＺ−異性体
、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２
重結合を含む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマ
ー及びその他の異性体を含み、任意に純粋か又はそれらのラセミ及び／もしくは
非ラセミ混合物； Ｇが遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環
式芳香環を含む任意の場合には、それらの互変異性化合物；ならびに 水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩。
【０１５２】 本発明が生まれるまで、ＮＡＤ（Ｐ）合成をこの段階でもっぱら阻止する化合
物は記載されていなかった。したがって、この作用のモードは癌治療のためにMo
rton（Nature 181：540−543，1958）により提唱されたのとは全く異なってい
る。彼は酵素NADピロホスホリラーゼを阻害することを示唆したが、この酵素の
阻害は３つの前駆体（ナイアシンアミド、ナイアシンおよびトリプトファン、図
１参照）すべてからのＮＡＤ（P）の合成を阻止する。ナイアシンアミド経路に
おけるナイアシンアミドモノヌクレオチドの生成段階でのＮＡＤ合成の阻害が、
ほとんどの腫瘍細胞を殺すのに十分であったということは、まったく驚くべきこ
とであった。本発明の化合物は、腫瘍細胞におけるナイアシンアミド経路の重要
性を研究するための最初の道具である。本発明者らは、ほとんどの腫瘍細胞、例
えばＨｅｐＧ２（肝臓癌）、Ｕ−８７ ＭＧ（神経膠質母細胞腫、星状細胞腫）
、Ｕ−３７３ ＭＧ（神経膠質母細胞腫、星状細胞腫）、Ｃａｋｉ−１（腎臓ク
リア・セル癌）、ＫＧ−１ａ（原始骨髄細胞の白血病）、ＨＬ−６０（顆粒性白
血病）、Ａ５４９（肺癌）、ＭＣＦ−７ Ｍ１（乳癌）、ＰＣ３（前立腺癌）が
、ＮＡＤ（Ｐ）合成のナイアシンアミド経路上でのみ利用できるということを見
出した。この発見から、これらの化合物は相当する癌（例えば、乳、前立腺、肺
、結腸、子宮頚管、卵巣、皮膚、ＣＮＳ、膀胱、膵臓ならびに白血病およびリン
パ様組織腫）の治療に使用できると結論づけられる。上記のセルラインは公知で
あり、商業的に入手可能である。
【０１５３】 さらに、ナイアシンアミド経路だけを阻止することは、前駆体としてのナイア
シンまたはトリプトファンを利用することもできるそれらの細胞を化合物の作用
から保護している。これらの細胞は、典型的な健康な身体の細胞、例えば肝臓の
細胞、クッペル氏細胞、肺の上皮細胞、腎臓の上皮細胞、リンパ細胞、結腸の上
皮細胞または皮膚の繊維母細胞である。副作用に関して、この本質的にナイアシ
ンアミド経路だけを阻害することは、癌の治療にとってきわめて有利である。
【０１５４】 ナイアシンアミドモノヌクレオチドの生成の阻害剤を発見するには、次の工程
：すなわちＨｅｐＧ２細胞、Ｕ−８７ ＭＧ細胞、ＭＣＦ−７ Ｍ１細胞、Ｃａ
ｋｉ−１細胞、ＨＬ−６０細胞、ＰＣ３細胞、Ｕ−３７３ ＭＧ細胞、Ａ５４９
細胞およびＫＧ−１ａ細胞から選択される培養細胞を、［14Ｃ］ナイアシンアミ
ドおよび細胞のナイアシンアミドモノヌクレオチド生成の阻害活性を試験される
化合物の存在下に培養し；細胞溶解を生じさせ、［14Ｃ］ラベル化合物を単離し
、ラベルされたナイアシンアミドモノヌクレオチド、ＮＡＤおよびＮＡＤＰの生
成量を測定することからなるスクリーニング試験が特に有用である。より具体的
には、培養細胞を培養器中に所定の密度に接種し、次いで試験化合物の存在下に
、［14Ｃ］ナイアシンアミドを加え、約０．１〜６時間培養する。次いで、細胞
を過塩素酸で溶解し、得られる抽出物を中和する。最後に、［14Ｃ］ラベル化合
物をセルロース・マトリスの薄層クロマトグラフィ、ＵＶ検波およびオートラジ
オグラフィで分離する。非放射性ナイアシンアミド誘導体をスタンダードとして
用いる。この試験により、本発明の化合物を簡単に効果的にスクリーニングし、
選別することができる。
【０１５５】 本発明は、ＮＡＤ合成のための前駆体としてのナイアシンアミドに対する、セ
ルタイプの依存性を試験する方法も提供する。この方法により、本発明の化合物
に対して、どの（悪性の）セルタイプが特に感受性であるかを決定することがで
き、種々の腫瘍を退治するために適した治療法を開発するのに役立つ。したがっ
て、かかる試験は、テストされるべき細胞を、ＮＡＤ合成の前駆体としてのナイ
アシンアミドだけを含む培地中で、本発明の化合物の存在下に培養し；培養期間
経過後に細胞毒性試験を行うことからなる。かかる細胞毒性試験は、例えば、試
験の部に記載の「高密度細胞試験」である。
【０１５６】 ナイアシンンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＰＲＴ）に対す
る特定の阻害剤を見つけるには、実施例の部分で「ニコチンアミド可逆性試験」
と呼ばれる試験が、本発明の好ましい形態として用いられる。
【０１５７】 ナイアシンンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＰＲＴ）に対す
る特定の阻害剤を見つけるには、実施例の部分で「ナイアシンンアミドホスホリ
ボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＰＲＴ）試験」と呼ばれる試験が、本発明の好
ましい形態として用いられる。 実施例 材料および方法 トリプシン／ＥＤＴＡ： ０．０５％(ｗ／ｖ)トリプシン(Difco Detroit， USA）＋０．０１６％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ（Sigma ，Deisenhofen，Germany） ［14Ｃ］ナイアシンアミド： ARC794，American Radiolabeled Chemicals Inc．，St．Louis，MO，USA， ０．２５mCi／ml；特定活性５０ mCi／mmol 溶解緩衝液： ０．５Ｍ過塩素酸（Merck，Darmstadt， Germany） 中和試薬： ０．５ｍM塩化カリウム、２．０M水酸化カリ ウム、精製水に溶解、化学物質はMerck， Darmstadt，Germanyから入手した
【０１５８】 TLCフォイル： セルロースF，Art．１．０５５６５，Merck， Darmstadt，Germany ポリ（エチレンイミン）セルロースF，Art． １．０５５７９，Merck，Darmstadt，Germany TLC溶媒： ０．０５M塩化リチウムまたは 1M酢酸アンモニウムｐH５．０ ３部＋ エタノール ７部（Merck，Darmstadt， Germany） 標準： 次のナイアシンアミド誘導体の10〜20mg/ml 溶液を調製した：ナイアシン、ナイアシンアミド 、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄNAM）、 ナイアシンアミドモノヌクレオチド（NAM）、 ナイシンアデニンジヌクレオチド（ｄNAD）、 ナイシンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD） 、ナイシンアミドアデニンジヌクレオチドホス フェート（NADP）。すべての標準をSigma， Deisenhofen，Germanyから購入した。
【０１５９】 TCA溶液： ５００ｇトリクロロ酢酸、水約２lに溶解 （２５％ｗ／ｖ） 10ｍＭトリス緩衝液： １２１．１mgトリスヒドロキシメチルアミノメ タン（Sigma，Deisenhofen，Germany） 水１００mlに溶解。NaOHでｐH＝１０．４に滴定 。 SRB溶液： ４００mgスルホロダミンB（Sigma， Deisenhofen，Germany）、１％（v／v）酢酸 １００mlに溶解。 試験化合物： K−２２化合物は、Klinge Pharma GmbH， Munich，GermanyのDepartment of Chemistryによ って合成された。
【０１６０】 ストック溶液： １０ｍM溶液はジメチルスルホキサイド（DMSO） 中で調製され、−１８℃で貯蔵された；さらな る希釈工程はエタノール中で行われた。 セルライン： ヒト由来の腫瘍セルラインHepG２（肝臓癌）は American Type Culture Collection（ATCC ），Rockville，Maryland，USAから入手した。
【０１６１】 成長培地 リヒター（Richter’ｓ）改良最小必須培地、亜鉛オプション（IMEM-ZO）を、
Gibco BRL，Life Technologies （Eggenstein，Germany）から購入した（Ric
hter，A．，Sanford，K，K．およびEvans，V．J．（1972），J．Natl．Cancer
Inst．49：1705−1712）。培地粉末を脱イオン水に溶解し、HCl／NaOHでｐH７．
２に滴定し、濾過により滅菌した。培地に牛胎児血清（FCS）（PAN Systems
ＧｍｂＨ，Aidenbach，Germany）；インシュリン100μg／l（Boehringer， Man
nheim，Germany）および50,000IU/ｌペニシリン＋50mg／lストレプトマイシン（
Sigma，Deisenhofen，Germany）を加えた。 HEPES−緩衝 IMEM−ZO：HepG2細胞を放射性標識前駆体とともに培養するのに
この培地を用いた。上記のリヒターIMEM−ZOとは対照的に、この培地は、ナイア
シンアミド、ＮａＨＣＯ3およびＦＣＳを含んでいなかった。この培地は、Gibco
BRL，Life Technologies （Eggenstein，Germany）によって特別に調製され
た。培地は20ｍM HEPES（Sigma，Deisenhofen，Germany）で緩衝され、ｐHは７
．２に調整された。培地は濾過により滅菌された。
【０１６２】 ［14Ｃ］ナイアシンアミドからのNAD(P)合成の決定 細胞培養 成長培地を除去し、各フラスコにトリプシン／EDTA溶液３mlを加えて、75ｃｍ2 フラスコから細胞を分離した。37℃で約5分間培養した後、深皿の表面から細胞
が分離されたとき、10％FCSを含むリヒターIMEM−ZO培地3mlを加えて、トリプシ
ナイゼーションを止めた。繰り返しピペットして細胞を懸濁させた。予め希釈す
るために、Sysmex 自動希釈装置 Type AD−260（東亜医用電子株式会社、神
戸、日本）を用いて、20μlアリコートを、Casyton 等張溶液10ml（No,043−90
037Ｐ，Schaerfe System，Reutlingen，Germany） に加えた。60μmキャピラ
リーを備えたCASY １ セルカウンター＋アナライザーシステム、モデルTTC（S
chaerfe System，Reutlingen，Germany）で、電子細胞量測定および計数により
、細胞数が決定された。10％FCSを含むIMEM−ZO中での希釈に続いて、φ10ｃｍ
の組織培養深皿（Greiner，Frickenhausen，Germany）中、サンプル当たり4×106 ／１０mlの密度で細胞を接種し、空気中５％CO2の加湿雰囲気下、３７℃で培養
した。
【０１６３】 １日後、細胞が深皿に付着したとき、５％FCS＋試験化合物または担体を含むI
MEM−ZOで培地を補充した。試験化合物を加えた後の培地中の有機溶媒の濃度は
、いずれのケースでも０．１％を超えなかった。次いで、空気中５％CO2の加湿
雰囲気下、３７℃で１７時間、細胞を培養した。この予備培養期間は、化合物の
明確な阻害作用を達成するのに必要でなく、例えば２または０時間に短縮するこ
とができる。この期間の経過後、培地を再び捨て、試験化合物または担体および
０．５μCi／ml［14Ｃ］ナイアシンアミドを含むHEPES−緩衝IMEM−ZO ４mlを
加え、３７℃、湿度100％でさらに５時間培養した。セルスクレーパーで細胞を
取り、15ｍｌポリプロピレンチューブへ移す直前に、100μlアリコートを培地か
ら取り、放射能を測定した。ナイアシンアミド10ｍMを加えた食塩水4mlで培養深
皿をすすぎ、溶液をそれぞれの細胞懸濁液とともにプールした。4℃、250ｇで5
分間遠心分離して細胞を集めた。
【０１６４】 ピリジンヌクレオチドの抽出 Chatterjeeら（Chatterjee，Ｓ．，Hirschler，N．V．，Petzold，S．J．，Be
rger，N．A．（1988）Mutant Cells Defective in Poly（ADP−ribose）Syn
thesis due to Stable Alterations in Enzyme Activity or Substrat
e Availability．Exp．Cell Res．184：1−15）の手順の変法で、ピリジンヌ
クレオチドを抽出した。つまり、各セルペレットを氷冷した０．５M過塩素酸200
μlに懸濁し、氷上で20分間培養した。その後、酸抽出物にKCl／KOH溶液５５μl
を加えて中和し、4℃、2500ｇで10分間遠心分離した。上澄液を集め、クロマト
グラフィで分離するまで、−20℃で保存した。10μlアリコートを各上澄液から
取り、細胞抽出物中の放射能の総量を測定した。
【０１６５】 薄層クロマトグラフィ 細胞抽出物の14C標識成分を分離し、2つの薄層クロマトグラフィ（TLC）シス
テムを用いて同定した。DC−Probenautomat III（ＣＡＭＡＧ，Muttenz，Switz
erland）を用いて、各細胞抽出物2μlをセルロースおよびポリ（エチレンイミン
）（PEI）セルロースTLC薄膜に移した。溶媒として１M酢酸アンモニウム：エタ
ノール（３：７）を用いて、セルロース薄膜を展開した（Pinder，S．，Clark，
J．B．およびGreenbaum，A．L．（1971）The Assay of Intermediates and
Enzyme Involved in the synthesis of the Nicotinamide Nucleotides
in Mammalian Tissues．Methods in Enzymology．Academic Press，New
York．Vol．XVIIIB pp．20−46）。PEIセルロースプレートを０．０５M塩化リ
チウムで展開した（Barton，R．A．，Schulman，A．，Jacobson，E．L．およびJ
acobson，M．K．（1977）Chromatographic Separation of Pyridine and Ad
enine Nucleotides on Thin Layers of Poly（ethyleneimine）Cellulose
．J．Chromatogr．130：145−150）。
【０１６６】 付加されたNAD、NADP、NAM、ｄＮＡＭ、ｄNAD、ナイアシンおよびナイアシン
アミドの非放射性標準とともに、クロマトグラムを進め、スポットをUV吸収で同
定した。RF値については表６を参照されたい。平均±Ｓ．Ｄ．として結果を表し
た。オートラジオグラフィについては、ハイパーカセット（Amersham Buchler
GmbH ＆ Co． KG，Braunschweig，Germany）中で、クロマトグラムをイメー
ジプレートBAS−IIIｓ（富士フィルム株式会社、日本）に少なくとも2日間曝し
た。高いバックグラウンド作用を避けるために、カセットを鉛の箱に入れた。曝
した後、イメージプレートをバイオ−イメージングアナライザー FUJIFILM BA
S−1500（富士フィルム株式会社、日本）中で読んだ。ソフトウェアTINA2.0（ra
ytest Isotopenmessgerate GmbH，Straubenhardt， Germany）を用いて、細
胞抽出物中の各［14Ｃ］標識成分の部分を、総放射能の％として決定した。
【０１６７】 表６：NAD、NADP、NAM、ｄＮＡＭ、ｄNAD、ナイアシンおよびナイアシンアミド
についてのRF−値
【表６】
【０１６８】 14C標識誘導体の量は、各誘導体中で回収された％により、細胞抽出物の総放
射能を累積して、計算された。前記の表３ａおよび表３ｂに示されたように、試
験の結果は、pmol［14Ｃ］NAD（P）／１０6細胞およびpmol［14Ｃ］NAD（P）／m
gプロテインで表されている。細胞カウントおよび細胞プロテインは、並行して
放射性前駆体なしで調製された培地から決定された。
【０１６９】 プロテイン決定 細胞プロテインは、Pierce，Rockford，IL，USAから購入したビシンコニン酸
（bicinchoninic acid）（BCA）試験で、製造者の指示に従って決定された。反
応から生成したサンプルの色は、分光測光（COBAS FARA II，F．Hoffmann−La
Roche AG，Basel，Swtzerland）で測定された。
【０１７０】 高密度条件下での細胞成長の決定（SRB試験） 細胞培養 成長培地を除去し、各ウェルにトリプシン／EDTA溶液３mlを加えて、75ｃｍ2
フラスコから細胞を分離した。37℃で5分間培養した後、深皿の表面から細胞が
分離されたとき、10％FCSを含むリヒターIMEM−ZO培地3mlを加えて、トリプシナ
イゼーションを止めた。繰り返しピペットして細胞を懸濁させた。予め希釈する
ために、Sysmex 自動希釈装置 Type AD−260（東亜医用電子株式会社、神戸
、日本）を用いて、20μlアリコートを、Casyton 等張溶液10ml（No．043−900
37Ｐ，Schaerfe System，Reutlingen，Germany）に加えた。CASY １ セルカ
ウンター＋60μmキャピラリーを備えたアナライザーシステム、モデルTTC（Scha
erfe System，Reutlingen，Germany）で、電子細胞量測定および計数により、細
胞数が決定された。成長培地中での希釈に続いて、mlおよび24−ウェル培養深皿
（Greiner，Frickenhausen，Germany）中のウェル当たり200,000細胞濃度で、細
胞を接種した。さらに、３つのネガティブコントロールウェルが、細胞なしの成
長培地で培養された。
【０１７１】 １日後、細胞が深皿に付着したとき、５％FCS＋異なった濃度の試験化合物ま
たは担体を含む新鮮な培地で培地を補充した。各濃度から3組のサンプルを調製
し、空気中５％CO2の加湿雰囲気下、３７℃で細胞を培養した。試験化合物を加
えた後の培地中の有機溶媒の濃度は、いずれのケースでも０．１％を超えなかっ
た。
【０１７２】 スルホロダミンB試験（SRB） 細胞成長の決定は、非特異的プロテンをスルホロダミンBで染色することによ
り、Skehanらの方法に従って行われた（Skehan，P．ら、（1990）New Colorimet
ric Cytotoxicity Assay for Anticancer−Drug Screening．J． Natl． C
ancer Inst． 82：1107−1112）。
【０１７３】 細胞の医薬培養期間は、氷冷TCA溶液250μlを成長倍地に加えることにより止
められた。冷蔵庫中で１時間培養した後、上澄液を捨て、深皿を脱イオン水で５
回すすぎ、室温（RT）で乾燥し、最後に染色するまで冷蔵庫中で保管した。SRB
溶液０．５mlを各ウェルに加え、室温で３０分間培養した；その後で染色溶液を
デカントし、深皿１％（ｖ／ｖ）酢酸で４回洗浄し、再び室温で乾燥した。ウェ
ル当たり１０ｍMトリス緩衝液１mlを加え、５分間緩く振って、プロテインに不
特定に結合したSRBステインを離した。各ウェルの１００μｌアリコートを９６
−ウェルマイクロタイタープレートに移し、波長490ｎｍまたは515ｎｍにおける
軽い消失をELISA−リーダー（Bio‐Tek，Deelux，Godensdorf，Germany）で読ん
だ。ネガティブコントロールウェルの平均値をテストサンプルの読み取り値から
差し引いた。
【０１７４】 ニコチンアミド可逆性試験 ヒトの肝臓癌由来のHepG２細胞を、プラスチック深皿の１２ウェル中に、20，
000細胞／ｍｌの密度でプレートした。組織培養インキュベータ中、牛胎児血清
（FCS）５％を含むリヒターIMEM−ZO栄養培地中、５％CO2と９５％空気との混合
ガス中、３７℃で培養した。プレートしてから１日後、培地を細胞から吸い出し
、それぞれの濃度の試験化合物および場合によってはニコチンアミドを含む新鮮
な培地で置き換えた。個々の濃度および試験化合物なしのコントロールについて
、それぞれ３倍バッチ（three−fold batches）を行った。処理開始から３日後
、試験化合物および場合によってはニコチンアミドで培地を再び更新した。化合
物をインキュベートしてから６日後、試験を終了し、個々のウェル中のプロテイ
ン量をスルホロダミン−B−法（P．Skehanら、：New Colorimetric Cytotoxicit
y Assay for Anticancer−Drug Screening．J． Natl． Cancer Inst． 82
：1107−1112，1980による）で決定した。ＩＣ50値をドース−リスポンス曲線か
ら求め、試験化合物の活性に対する比較測定として与えた。
【０１７５】 材料および方法 セルライン： ヒトのセルラインＫ−562（慢性の骨髄性白血病）は、American Type Cultu
re Collection（ATCC CCＬ 243），Rockville，Maryland，USAから入手する
。このK‐562細胞を、10％牛胎児血清（PAN Systems GmbH，Aidenbach，Germa
ny）、NaHCO3 ２．２g／l（Merck，Darmstadt，Germany）50,000IU／ｌペニシ
リンおよびストレプトマイシン（Sigma）50ｍｇ／ｌを含む RPMI（Sigma，Deise
nhofen，Germany，製品Ｎｏ．：Ｒ6504）中で、培養する。
【０１７６】 細胞培養フラスコ： 2つのサイズの細胞培養フラスコをGriner， Frickenhausen，Germanyから購入する：75ｃｍ2（製品No. ：658175）、182ｃｍ2（製品No.：660175） チューブ： 2ｍｌEppendorf チューブ（Eppendorf−Netheler− Hinz，Hamburg，Germany，製品No.：0030 120.094） 15ｍｌポリプロピレンチューブ（Greiner，製品No.： 188271） 50ｍｌポリプロピレンチューブ（Greiner，製品No.： 210270） 遠心分離： Megafuge 1.0（Heraeus Sepatech，Munich Germany） ． Allegra 64Ｒ（Beckman Coulter，Munich Germany） ．
【０１７７】 反応試剤： CMF−PBS： Ｃａ2+Ｍｇ2+を含まない燐酸緩衝食塩水を次のように して調製する：KH2PO4（製品No.：4873.0250）１ｇ、 NaCl（製品No.：6400）40ｇ、KCl（製品No.：4933）１ｇ およびNa2HPO4×２H2O（製品No.：6580）5.75ｇを精製水 400mlに溶解する。化学物質はすべてMerckから入手する。 ワーキング溶液： 溶液A 320ｍｌ、ゲンタマイシンサ ルフェート133.4ｍｇ、ペニシリンG 606.1ｍｇ、精製水 約4リットル。ｐHを７．２に調整し、溶液を濾過により滅 菌する。
【０１７８】 細胞溶解緩衝液： 0.01M NaH2PO4×H2O（Merck，製品No.：6346），pH７． ４，（ＭＷ＝137.99，1.38ｇ／ｌ精製水） プロタミンサルフェート：１％ ｗ／ｖプロタミンサルフェート（Sigma，製品 No.P4020）、（100ｍｇ／10ml精製水） 溶液は室温で保 存する。 水は、Milli−Ｑ UF Plusシステム（Millipore，Eschborn，Germany）で 精製する。
【０１７９】 方法 １０％FCSを加えたRPMI中、５％CO２雰囲気下、３７℃、湿度100％で、K‐562
細胞を、密度2×１０6細胞／ｍｌになるまで成長させる。この条件下で、世代時
間２４時間で対数的に成長する。細胞をアスピレーションにより収集し、遠心分
離（250×ｇ、10分間、RT）する。その後、遠心分離（250×ｇ、10分間、RT）を
少なくとも３回繰り返して洗浄し、CMF−PBS中に再懸濁する。ヘマトサイトメー
タ中で細胞懸濁を数えた後、細胞を緊密なペレット（390×ｇ、10分間、RT）に
引き伸ばし、上澄液をパスツールピペットで注意深く引き出す。次いで、最終濃
度が３×１０7細胞／ｍｌとなるように、細胞を十分な溶解緩衝液中で攪拌して
懸濁する。懸濁液を−８０℃で少なくとも１日間凍結し、室温でゆっくり解かし
て、細胞を破壊する。破壊は通常、トリパン（trypan）ブルー・エクスクルージ
ョンにより決定されるように、９５％より大きい。23，000×ｇ、０℃で90分間
遠心分離したのち、清澄な上澄液を氷上に回収し、上澄液１ml当たり１％プロタ
ミンサルフェート70μｌを加える。氷の上で１５分間経過した後、曇った上澄液
をさらに23，000×ｇ、０℃で30分間遠心分離する。最終的な上澄液を小さなア
リコート中、−８０℃で貯蔵する。上澄液は１ml当たり約950〜1440μgのプロテ
インを含む。１サンプル当たり120〜140μgのプロテインをNAPRT試験で用いる（
総試験量：０．５ｍｌ）
【０１８０】 酵素試験 材料 加熱ブロック： ２mlのEppendorfチューブQB‐E２（CLF，Emersacker， Germany）に対して、アルミニウムが挿入されたGrant QBT １（RT−150℃） 遠心分離： Minifuge Ｔ（Heraeus Sepatech） チューブ： ２ml Eppendorf チューブ（Eppendorf−Netheler−Hinz ，製品No.：0030 120.094）キャップ（製品No.WAT094174 ）を有する250μl スクリュー・ネック・ポリプロピレン ・バイアル（Waters，Eschborn，Germany，製品 No.WAT094172） ベータ−カウンター： 液体シンチレーションアナライザー 2500 TR（ Canberra−Packard，Dreieich，Germany） シンチレーション流体：Ultra Gold MV（Canberra−Packard）
【０１８１】 反応試剤 ATP:20ｍMアデノシントリホスフェート（Sigma，製品No.:A7699），（ＭＷ＝5
51.1，110.2mg／10ml精製水）。溶液は−２０℃で貯蔵する。 PRPP: ５ｍMホスホリボシルピロホスフェート（約８０％，Sigma，製品No.：
Ｐ8296），（ＭＷ＝390.1，25mg／10.25ml精製水）。溶液は−70℃で貯蔵する。 MgCl2：500ｍＭ MgCl2×6H2O（Sigma，製品No.：Ｍ0250），（ＭＷ＝203.3，
10.17ｇ／100ml精製水）。溶液は4℃で貯蔵する。 トリス緩衝液：250ｍM TRIS−HCl ｐH8.8（Preset ｐH8.6、（Sigma，製品
No.：T5503），（ＭＷ＝129.6，3.24ｇ／100ml精製水）。溶液は4℃で貯蔵する
。 ［14Ｃ］ナイアシンアミド：0.25ｍCi/ml（American Radiolabeled Chemica
ls Inc．，St．Louis，MO，USA，製品No.：ARC 794，特定活性：50ｍCi／mmol
）。貯蔵溶液は5×10-3Mナイアシンアミドの濃度を有し、精製水で希釈して所望
の濃度とする。 ナイアシンアミド：100ｍMナイアシンアミド（Sigma，製品No.：N0636）、（
ＭＷ＝1221，1.22ｇ／100ml精製水）。溶液は−20℃で貯蔵する。
【０１８２】 方法 ナイアシンアミド・ホスホリボシルトランスフェラーゼ活性は、50ｍM トリ
ス緩衝液ｐH8.8（試験における最終濃度）中の5ｍM MgCl2、2ｍM ATP、0.5ｍM
PRPP、および［14Ｃ］ナイアシンアミド（10-5M〜10-7M）からなる反応溶液0.5
ml中で決定される。100〜120μlの細胞抽出物を加えることにより反応が始まる
。37℃で1時間インキュベートした後、冷却されたナイアシンアミド（反応混合
物0.5ml当たり100ｍMナイアシンアミド溶液50μl）を加え、加熱ブロック上で加
熱（2分間、105℃）することにより、酵素反応を止める。析出物を遠心分離（2
，500×ｇ、10分間、４℃）により除去し、上澄液をスクリューキャップ付きの2
50μlポリプロピレンバイアル中に集め、さらなる分析まで−20℃で貯蔵する。
上澄液から10μlアリコートを取り、放射能の全量を決定する。
【０１８３】14 Ｃ標識化合物の定量 材料 自動化されたサンプル DC−Probenautomat III（CAMAG，Muttenz，Switzerl
and）。 バイオイメージングアナライザー：FUJIFILM BAS−1500（富士フィルム株式
会社、日本） イメージングプレート：BAS−IIIｓ（富士フィルム株式会社） ハイパーカセット:(Amersham Buchler GmbH ＆ Co．KG，Braunschweig，G
ermany） TLCフォイル： Cellulose Ｆ 20×20cm（Merck，製品No.：1.05565） TLCチャンバー：22×22×12ｃｍグラスチャンバー（Desaga，Heidelberg Germ
any）
【０１８４】 反応試剤 TLC溶媒：１M酢酸アンモニウム（Sigma，製品No.：A7330）ｐH5.0 3部＋無水
エタノール（Merck，製品No.：1.00983） 7部 標準： 次のナイアシンアミド誘導体の20mg／ml溶液が調製された：ナイアシ
ンアミド、ナイアシンアミドモノヌクレオチド、ナイアシンアミドアデニンジヌ
クレオチド、ナイアシンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート。標準はす
べてSigmaから購入された。
【０１８５】 方法 薄層クロマトグラフィ（TLC）を用いて、反応混合物中の14C標識成分を分離し
同定する自動化されたサンプルアプリケータを用いて、各サンプルの5〜7.5μl
をセルロースTLCフォイルに移す。１M酢酸アンモニウム：エタノール（3：7）を
溶媒として用いてセロースフォイルを展開する。
【０１８６】 付加されたNAD、NADP、NAMおよびナイアシンアミドの非放射性標準とともに、
クロマトグラムを進め、スポットをUV吸収で同定した（RF値は表７を参照された
い）。オートラジオグラフィのために、ハイパーカセット中で、クロマトグラム
をイメージプレートBAS−IIIｓに少なくとも2日間曝す。高いバックグラウンド
作用を避けるために、カセットを鉛の箱に入れる。曝した後、イメージプレート
をバイオ−イメージングアナライザー FUJIFILM BAS−1500）中で読んだ。ソ
フトウェアTINA2.0（raytest Isotopenmessgerate GmbH，Straubenhardt， G
ermany）を用いて、サンプル中の各14Ｃ標識成分の部分を、総放射能の％として
決定する。細胞抽出物の総放射能を累積することにより、各誘導体に回収された
％により、14C標識誘導体の量を計算する。
【０１８７】
【表７】
【０１８８】 表７：ナイシンアミドおよびその誘導体のＲF値。 結果を平均±Ｓ．Ｄ．として表す。 ｎは測定の数である。
【０１８９】 ＮＡＭの定量のための代替法として、次の記載に従ったアセトン沈殿が適用で
きる。 Elliottら、Anal．Biochem．107：199−205（1980） ・NAPRT試験終了後、反応混合物のサンプル50μlのデュプリケートを除去して、
アセトンの２mlアリコートを分離する。（この手順は酵素反応を止めるだろう。
反応混合物への冷ナイアシンアミドの添加および100℃での加熱はもはや必要で
はない。） ・アセトンに予備浸漬された、各サンプル用のWhatman GF/Aフィルター2.5cmを
吸引マニフォルドに置く。 ・サンプルをフィルターに通す前に、フィルターをアセトン2mlで1回すすぐ。2m
lのアセトンが３〜５秒間にフィルターを通過するように、緩やかな吸引を維持
する。
【０１９０】 ・サンプルを混合し（vortex）、それをフィルターに通す。 ・フィルターをアセトン2mlアリコートで2回すすぐ。 ・上記のようにして次のサンプルを処理する。 ・フィルターを空のシンチレーションバイアルに移し、乾燥させる。 ・シンチレーション流体15mlを加え、バイアルを完全に攪拌する。 ベータ−カウンター中で放射能を測定する。
【０１９１】 参考文献： Pinder，S．，Clark，J．B．およびGreenbaum，A．L．（1971）The Assay o
f Intermediates and Enzymes Involved in the Synthesis of the N
icotinamide Nucleotides in Mammalian Tissues．Methods in Enzymolog
y． Academic Press，New York．Vol．XVIIIB pp．20−46 Elliott，G．C．，Rechsteiner，M．C．（1982）Evidence for a Physiolo
gically Active Niacinamide Phosphoribosyltransferase in Cultured H
uman Fibroblasts．Biochem。Biophys．Res．Commun．104：996−1002
【０１９２】 略号 ATP アデノシントリホスフェート CME−PBS Ｃａ2+−およびＭｇ2+−フリー燐酸緩衝食塩水 ｇ 重力 Min 分 NAD ナイアシンアミド・アデニン・ジヌクレオチド NADP ナイアシンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフェート NAM ナイアシンアミド・モノヌクレオチド Pi，PPi 無機ホスフェート PRPP ホスホリボシルピロホスフェート RT 室温 TLC 薄い層クロマトグラフィ
【０１９３】 治療上の投与形態 本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の
適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行な
われる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な
医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態
に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速
度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるよ
うに製造することができる。
【０１９４】 注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならび
に他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
【０１９５】 腫瘍の治療には注射剤の投与が好ましい。これらはバイアル形態又はいわゆる
即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又
は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉内(i.
m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個々に
適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロ
ゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
【０１９６】 注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整でき
る濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使
用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製
造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製
剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベー
スとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は
希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者な
らびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使
用することもできる。
【０１９７】 アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体
形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の
吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器
具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、
非経口の薬剤形態に加えることができる。
【０１９８】 活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリ
レート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウ
レタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤
は、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及
び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤とし
て構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成
分が、例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード(seed)などの医薬形
態に封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニッ
ト及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しば
しば、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテ
ルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート
又はポリサッカライドからなる。
【０１９９】 滅菌水、例えば有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのpH値作
用性物質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコー
ス及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリ
オキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(Tween（登録商標）)又はポリ
オキシエチレンの脂肪酸エステル(Cremophor（登録商標）)などの乳化剤、落花
生油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリス
テート及び中性油(Myglyol（登録商標）)のような合成脂肪酸エステル、ゼラチ
ン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロ
ピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコ
ールなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸塩及び尿素などの錯体
形成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエー
ト、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及び
EDTAなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント
及び担体として適切である。
【０２００】 懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（ペプタイザー）からの活性成分の沈降を
防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するため
に、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリ
エチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニ
ックス(Pluronics（登録商標）)、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪
酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを
有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジ
ュバントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマ
ンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又
はゼラチンなどのビルダーも使用される。
【０２０１】 活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非
経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で
使用される。
【０２０２】 さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチ
ンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤
、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。こ
れら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造すること
もできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又は
いわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１またはそれ以上の微小活性成
分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出
制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット（登録商標））、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形
成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連
して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆ
る生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Car
bomers（登録商標）)の群が挙げられる。
【０２０３】 舌下投与には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠
剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で活性成分の標的放出を
行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができ
る。その例として例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物
及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる
。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを
有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で
迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管
の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成するこ
とができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を硬ゼラチンカプセ
ルに充填することができる。
【０２０４】 抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのよ
うな分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット（
登録商標）、セルロース又はクレモホル（登録商標）をベースとしたワックス様
及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステ
ルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆
錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用い
られる。
【０２０５】 抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキン
グ用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱
粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab（登録商標）)）、ラクトース
、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩の
ような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例
えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリ
カ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート
、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、
ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる
。
【０２０６】 これに関連し、例えばGＩT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）
のような浸透原理に基づいて特に構成される経口治療システムも、述べられるべ
きである。
【０２０７】 水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医
薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤tabsoluteは、経口的に投与可能な圧縮
剤である。例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可
能な形態である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、
安定性を増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及び
より良く識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖
又は人工甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水
で製剤化される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされ
たイオン交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべき
である。
【０２０８】 特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表
面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊(floating)の医薬形
態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化す
ることができ、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。
【０２０９】 全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可
能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製
剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造
することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入
手することができる。
【０２１０】 例えばウィテプゾル(Witepsol（登録商標）)、マッサ・エスタリナム(Massa E
starinum（登録商標）)、ノバタ(Novata（登録商標）)、ココナツ脂、グリセロ
ール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの
硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。
【０２１１】 数週間にわたって全身的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる
生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切であ
る。
【０２１２】 全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環
系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべき
である。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活
性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切な
アジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例
えば溶媒及びオイドラギット（登録商標）をベースとしたポリマー成分などの適
切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone（登録商
標）)、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸
潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの
種の経皮システムの製造に適している。
【０２１３】 局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別
な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発
泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には
、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマル
ジョンが適している。
【０２１４】 同様にして、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布すること
ができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(Carbopols（登録商
標）)又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合
物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
【０２１５】 皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟
膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−
水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム(transfersomes)
が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダー
であるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート(algenate)、水
酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）
等の無機ゲルビルダー、カーボポール（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微
晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、
アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化
合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースと
したヒドロゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリン
の混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる
。
【０２１６】 陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることがで
きる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化
合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、
ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの
部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他
の合成品が挙げられる。
【０２１７】 親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製
剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然
ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジ
グリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物
油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリ
ン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan（登録商
標）)等の合成油脂、又はミグリオール（登録商標）のようなトリグリセリド混
合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、
クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。
【０２１８】 pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリ
ウム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸
塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用
いられる。
【０２１９】 安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソル
ビン酸等の保存剤を加えることができる。
【０２２０】 さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。
ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する
親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。
【０２２１】 粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状にな
るのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フ
レーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
【０２２２】 点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。 これに関連し、ネブライザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することが
できる。
【０２２３】 さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに調整投与量のエアロゾルもまた
、活性成分の全身投与に適している。
【０２２４】 圧力及び／又は投与量を調整したこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸
入及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉
頭への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、
乾燥粉末の組成物は、活性成分- 軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／
又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分- ペレット混合物として製
剤化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療
に適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザー
装置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は調整投
与量エアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンまたはHFC 134a
及び／又はヘプタフルオロプロパンまたはHFC 227が適当であり、例えばプロパ
ン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水
素又は他の噴射剤が好ましい。調整投与量のエアロゾルに代えて、噴射剤を使用
しない手動のポンプ系を使用することもできる。
【０２２５】 また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又
は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。
【０２２６】 その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投
与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対するプロフュージョ
ンの溶液が適切である。 表１の参考文献
【０２２７】
【表８】
【０２２８】
【表８つづき】
【０２２９】
【表８つづき】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＮＡＤ（Ｐ）+生合成の生化学的経路である。
【図２Ａ】 異なった濃度における6−アミノニコチンアミドの、コントロー
ルおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測
定された、作用の時間曲線である。
【図２Ｂ】 異なった濃度におけるチアゾフリン（Tiazofurin）の、コントロ
ールおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって
測定された、作用の時間曲線である。
【図２Ｃ】 異なった濃度におけるセレナゾフリン（Selenazofurin）の、コ
ントロールおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験に
よって測定された、作用の時間曲線である。
【図２Ｄ】 異なった濃度におけるアザセリン（Azaserine）の、コントロー
ルおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測
定された、作用の時間曲線である。
【図２Ｅ】 異なった濃度における６−ジアゾ−５−オキソ−L−ノルロイシ
ンの、コントロールおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SR
B試験によって測定された、作用の時間曲線である。
【図２Ｆ】 異なった濃度におけるK22130の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｇ】 異なった濃度におけるK22132の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｈ】 異なった濃度におけるK22133の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｉ】 異なった濃度におけるK22158の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｊ】 異なった濃度におけるK22234の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｋ】 異なった濃度におけるK22265の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｌ】 異なった濃度におけるK22299の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｍ】 異なった濃度におけるK22316の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｎ】 異なった濃度におけるK22339の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｏ】異なった濃度におけるK22350の、コントロールおよび内部標準と比
較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時間
曲線である。
【図２Ｐ】 異なった濃度におけるK22365の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｑ】 異なった濃度におけるK22387の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２Ｒ】 異なった濃度におけるK22408の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図３Ａ】 異なった濃度における6−アミノニコチンアミドの細胞成長阻害
に対するニコチンアミドの影響を示す図である。
【図３Ｂ】 異なった濃度におけるチアゾフリンの細胞成長阻害に対するニコ
チンアミドの影響を示す図である。
【図３Ｃ】 異なった濃度におけるセレナゾフリンの細胞成長阻害に対するニ
コチンアミドの影響を示す図である。
【図３Ｄ】 異なった濃度におけるアザセリンの細胞成長阻害に対するニコチ
ンアミドの影響を示す図である。
【図３Ｅ】 異なった濃度における６−ジアゾ−５−オキソ−L−ノルロイシ
ンの細胞成長阻害に対するニコチンアミドの影響を示す図である。
【図３Ｆ】 異なった濃度におけるドキソルビシン（Doxorubicin）の細胞成
長阻害に対するニコチンアミドの影響を示す図である。
【図３Ｇ】 異なった濃度におけるＫ22339の細胞成長阻害に対するニコチン
アミドの影響を示す図である。
【図３Ｈ】 異なった濃度におけるＫ22387の細胞成長阻害に対するニコチン
アミドの影響を示す図である。
【図４】 HepG２細胞における［14Ｃ］ナイアシンアミドからのNAD(P)生合成
に対するK22234の阻害作用を示す図である。細胞抽出物の放射性代謝物は０．０
５Ｍ LiClを溶媒として用いてＰＥＩセルロース上で分離された。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年８月１８日（２００１．８．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 したがって、この発明は、細胞のナイアシンアミドモノヌクレオチド形成を阻
害する生物学的に活性な化合物を提供する。この活性を有する化合物は、以下に
記載するスクリーニング試験（以下、ＮＡＰＲＴ試験ともいう）によって容易に
同定される。本発明の化合物は、かかる試験において、前駆体ナイアシンアミド
からの細胞ＮＡＤ生合成に対して、10μＭの濃度で、好ましくは少なくとも50％
、より好ましくは少なくとも80％、そして最も好ましくは少なくとも90％阻害活
性を示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】 化合物の作用の時間曲線は、毒性化合物を適用した後に起こる細胞数の速やか
な減少とは明らかに区別できる「細胞死遅延」の誘発によって特徴づけられる。
「細胞死遅延」現象は、例えばK22339で得られた結果を用いて記載されている。
図１６は、化合物K22339による成長阻害の特徴的な時間曲線を示している。少な
くとも０．３μM濃度のK22339とともに培養している間、HepG２細胞の数は３日
目まで増加し、その後、培養物は成長することができず、細胞数は７日から１０
日にかけて減少した。細胞死が４日目に起こり、細胞は１０日目まで徐々に分離
した。対照的に、毒性化合物は高密度培養では活性が低く、その有効濃度は、１
〜３日間の培養で速やかに観察されたコントロールに比べて、細胞数の急速な減
少をもたらした。図５参照、ここでアザセリンの有効（毒性）濃度は１００μM
である。しかしながら、K22339を用いると、０．３μMの濃度がフル−ブラウン
（full-blown）効果を生じさせるのに十分である。１０倍高い濃度でも、急性細
胞毒性を示さず、細胞数が徐々に減少するまでの時間を早めることもできなかっ
た。この特徴的な作用が細胞死遅延（delayed cell death）と呼ばれる。HepG
2細胞の成長に対する作用の時間曲線が、コントロールおよび内部標準と比較し
て、図２〜７として、また図８〜１９として、毒性化合物に対して、また本発明
による特別に効果の高い化合物の例に対して、それぞれ示されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】 本発明による化合物の好ましい形態において、該化合物により誘発される「細
胞死遅延」は、図２０〜２７に見られるように、ナイアシンアミドの添加によっ
て拮抗され得る。チアゾフリン、セレナゾフリン、アザセリン、６−ジアゾ−５
−オキソ−L−ノルロイシンおよびドキソルビシンについては、細胞成長に対す
るこれらの毒性化合物の作用に対して、ニコチンアミドの添加による測定可能な
影響は見られない。それなのに、例えばK22339およびK22387により引き起こされ
るＤＣＤは、ニコチンアミド可逆性試験に記載されているように、拮抗され得る
。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】 これらの試験では、化合物とともに行う前培養が１７時間であったが、前培養
の期間を例えば２時間に短縮できること、あるいは前培養なしでも阻害プロファ
イルに影響を与えないことが分かった。放射性標識ナイアシンアミド代謝物を分
析したところ、化合物がナイアシンアミドモノヌクレオチドの生成を排他的に阻
止していることが分かった。図２８は媒体およびK22234処理HepG2細胞から抽出
された［14Ｃ］ナイシンアミド代謝物の代表的なクロマトグラムを示している。
同様の結果がその他の特定の化合物でも得られた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】 図２８の２つのクロマトグラムを比較すれば、化合物が前駆体・ナイアシンア
ミドからのＮＡＤ（P）合成を阻害していることが明らかである。媒体および化
合物処理細胞からの抽出物中に見られる放射性標識ナイアシンは、［14Ｃ］ナイ
シンアミドの酵素的脱アミド化の結果である。クロマトグラムにおけるＮＡＤと
ナイアシンのピークは互いに接近しているが、本発明者らは、「材料および方法
」の項に記載されているように、２次薄層クロマトグラフィのシステムによりそ
れらの同一性を確認した。中間体であるナイアシンアミドモノヌクレオチドの蓄
積は、化合物−処理細胞中に検出されなかったので、化合物はナイアシンアミド
モノヌクレオチドの生成段階でＮＡＤ（P）生合成を阻害している。かくして、
化合物は、酵素ナイアシンアミド・ピロホスフェート・ホスホリボシル・トラン
スフェラーゼ（［EC 2.4.2.12］、ＮＡＰＲＴ；この酵素の２番目の名前は、ナ
イアシンアミド・モノヌクレオチド・ピロホスホリラーゼである）を阻害してい
る。前駆体として［14Ｃ］ナイアシンアミドの代わりに［14Ｃ］ナイシンを用い
て同じ種類の試験を行ったところ、化合物は、ナイアシン経路を利用できる細胞
中で前駆体ナイアシンからのＮＡＤ（Ｐ）合成を阻止していないことが分かった
。ＮＡＤ（Ｐ）合成におけるナイアシン経路が化合物によって阻止されていない
という観察からして、トリプトファンから出発する経路は化合物によって抑制さ
れていないようである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＮＡＤ（Ｐ）+生合成の生化学的経路である。
【図２】 異なった濃度における6−アミノニコチンアミドの、コントロール
および内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定
された、作用の時間曲線である。
【図３】 異なった濃度におけるチアゾフリン（Tiazofurin）の、コントロー
ルおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測
定された、作用の時間曲線である。
【図４】 異なった濃度におけるセレナゾフリン（Selenazofurin）の、コン
トロールおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によ
って測定された、作用の時間曲線である。
【図５】 異なった濃度におけるアザセリン（Azaserine）の、コントロール
および内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定
された、作用の時間曲線である。
【図６】 異なった濃度における６−ジアゾ−５−オキソ−L−ノルロイシン
の、コントロールおよび内部標準と比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB
試験によって測定された、作用の時間曲線である。
【図７】 異なった濃度におけるK22130の、コントロールおよび内部標準と比
較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時間
曲線である。
【図８】 異なった濃度におけるK22132の、コントロールおよび内部標準と比
較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時間
曲線である。
【図９】 異なった濃度におけるK22133の、コントロールおよび内部標準と比
較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時間
曲線である。
【図１０】 異なった濃度におけるK22158の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１１】 異なった濃度におけるK22234の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１２】 異なった濃度におけるK22265の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１３】 異なった濃度におけるK22299の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１４】 異なった濃度におけるK22316の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１５】 異なった濃度におけるK22339の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１６】異なった濃度におけるK22350の、コントロールおよび内部標準と比
較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時間
曲線である。
【図１７】 異なった濃度におけるK22365の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１８】 異なった濃度におけるK22387の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図１９】 異なった濃度におけるK22408の、コントロールおよび内部標準と
比較した、HepG２細胞の成長に対する、SRB試験によって測定された、作用の時
間曲線である。
【図２０】 異なった濃度における6−アミノニコチンアミドの細胞成長阻害
に対するニコチンアミドの影響を示す図である。
【図２１】 異なった濃度におけるチアゾフリンの細胞成長阻害に対するニコ
チンアミドの影響を示す図である。
【図２２】 異なった濃度におけるセレナゾフリンの細胞成長阻害に対するニ
コチンアミドの影響を示す図である。
【図２３】 異なった濃度におけるアザセリンの細胞成長阻害に対するニコチ
ンアミドの影響を示す図である。
【図２４】 異なった濃度における６−ジアゾ−５−オキソ−L−ノルロイシ
ンの細胞成長阻害に対するニコチンアミドの影響を示す図である。
【図２５】 異なった濃度におけるドキソルビシン（Doxorubicin）の細胞成
長阻害に対するニコチンアミドの影響を示す図である。
【図２６】 異なった濃度におけるＫ22339の細胞成長阻害に対するニコチン
アミドの影響を示す図である。
【図２７】 異なった濃度におけるＫ22387の細胞成長阻害に対するニコチン
アミドの影響を示す図である。
【図２８】 HepG２細胞における［14Ｃ］ナイアシンアミドからのNAD(P)生合
成に対するK22234の阻害作用を示す図である。細胞抽出物の放射性代謝物は０．
０５Ｍ LiClを溶媒として用いてＰＥＩセルロース上で分離された。
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/53 Ｃ０７Ｄ 213/53 213/56 213/56 401/12 401/12 401/14 401/14 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハスマン，マクス ドイツ、ディー−82061 ノイリド、レル ヒェンヴェーク ９ (72)発明者 ローゼル，ローランド ドイツ、ディー−82340 フェルトアフィ ング、フィヒテンベーク ２ (72)発明者 ラッテル，ベンノ ドイツ、ディー−81249 ミュンヘン、ア エフェルヘーアーシュトラッセ ３ (72)発明者 ライター，フリードマン ドイツ、ディー−85640 プッツブルン、 ツークシュピッツシュトラッセ 36 (72)発明者 シェイン，バーバラ ドイツ、ディー−85375 ノイファーン、 ズーデンヴェーク ４ (72)発明者 シェマインダ，イザベル ドイツ、ディー−80804 ミュンヘン、ヘ ーアヴァルテシュトラッセ 47 (72)発明者 シュルツ，ミヒャエル ドイツ、ディー−85609 アッシュヘイム、 ゾンネンシュトラッセ ６ (72)発明者 ザイベル，クラウス ドイツ、ディー−82166 グレフェルフィ ング、ハーベルシュトラッセ ９ (72)発明者 フォーグ，クラオス ドイツ、ディー81669 ミュンヘン、ザン クト．−カイェタン−シュトラッセ 32 (72)発明者 ヴォジコウスキー，カッツイェ ドイツ、ディー−85586 ポエン、ゼロー ゼンシュトラッセ ３ Ｆターム(参考） 2G045 AA40 CB01 FB08 FB09 4C055 AA01 BA01 CA02 CB04 DA01 4C063 AA01 AA03 BB07 BB08 CC12 CC19 DD10 EE01 4C084 AA17 BA44 CA59 MA52 MA55 MA56 MA60 MA66 NA14 ZB072 ZB262 ZB272 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC32 BC50 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 MA55 MA56 MA60 MA66 NA14 ZB07 ZB26 ZB27 ZC20

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】細胞のナイアシンアミドモノヌクレオチド生成を阻害する生物
    学的に活性な化合物。
  2. 【請求項２】前駆体ナイアシンアミドからの細胞ＮＡＤ生合成を≦１０μＭ
    の濃度で５０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％阻害する活性を有す
    る請求項１に記載の生物学的に活性な化合物。
  3. 【請求項３】ナイアシンアミド・ホスホリボシル・トランスフェラーゼ（Ｎ
    ＡＰＲＴ）の阻害剤である請求項１または２に記載の生物学的に活性な化合物。
  4. 【請求項４】一般式（Ａ）： 【化１】 ［式中、 Ｚは、ＣＨまたはＮであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒお
    よびＩから選択される一つまたはそれ以上の元素を任意に含んでいてもよい炭化
    水素基から選択される］ で表される請求項３に記載の生物学的に活性な化合物および医薬的に許容される
    それらの塩。
  5. 【請求項５】Ｒ4が式（Ｂ）： 【化２】 ［式中、 Ａは、単結合またはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される一つも
    しくはそれ以上の元素を任意に含んでいてもよい２価の炭化水素基であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ8であり、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ａ）におけるＲ1と同じ意味を有し； ａ、ｂおよびｃは、ａおよびｂがそれぞれ１であるときｃも１であるという条件
    の下に、０または１である］ で表される請求項４に記載の生物学的に活性な化合物。
  6. 【請求項６】１−［４−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−４−イル）−
    ブチル］−３−ピリジン−３−イル−尿素； ４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−カルボン酸−［６−（３−ピリジン−３
    −イル−メチルウレイド）ヘキシル］−アミド； １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［６−（３−ピリジン−３−イル−
    メチルウレイド）−ヘキシル］−尿素； １−［５−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−４−イル）−ペンチル］−３−
    ピリジン−３−イル−チオ尿素； ６−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸−（２−ピリ
    ジン−３−イル−エチル）−アミド； １−（６，６−ジフェニル−５−ヘキセニル）−３−（ピリジン−３−イル−メ
    チレンアミノ）−チオ尿素； Ｎ−（４−｛１−［４−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−４−イル）−ブチ
    ル］−ピペリジン−４−イル｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イルプロパン酸
    アミド； １−［４−（１−ベンズヒドリル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（
    ２−ピリジン−３−イル−エチル）−尿素； Ｎ−｛２−［５−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル−メチル）−１
    −メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イルア
    クリルアミド； １−｛４−［１−（ナフタリン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−
    ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−尿素； １−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゼン［ｂ，ｆ］アゼピン−５
    −カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル
    −尿素； ２−アミノ−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−｛４−［４−（３−ピリジン−
    ３−イル−アクリロイル−アミノ）−ブチル］−ピペリジン−１−カルボニル｝
    −フェニルアゾ）−フェニル］−プロパン酸３水和物；および Ｎ−（８，８−ジフェニル−オクチル）−３−ピリド−３−イル−アクリルアミ
    ド から選択される請求項５に記載の生物学的に活性な化合物。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の生物学的に活性な化合物また
    は医薬的に許容されるその塩および医薬的に許容される製剤添加物を任意に含ん
    でなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】哺乳動物の癌または免疫抑制を治療するための請求項７に記載
    の医薬組成物。
  9. 【請求項９】癌が乳、前立腺、肺、結腸、子宮頚管、卵巣、皮膚、ＣＮＳ、
    膀胱、膵臓の癌および白血病ならびにリンパ様組織腫である請求項８に記載の医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】腹膜腔内、皮下、経口、静脈内、直腸、舌下、筋肉内、膣内
    、局所または肺投与用に製剤化されてなる請求項７〜９のいずれかに記載の医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】哺乳動物の癌の治療のための医薬組成物を製造するための、
    請求項１〜６のいずれかに記載の生物学的に活性な化合物または医薬的に許容さ
    れるその塩の使用。
  12. 【請求項１２】ＨｅｐＧ２細胞、Ｕ−８７ＭＧ細胞、ＭＣＦ−７ Ｍ１細胞
    、Ｃａｋｉ−１細胞、ＨＬ−６０細胞、ＰＣ３細胞、Ｕ−３７３ ＭＧ細胞、Ａ
    ５４９細胞およびＫＧ−１ａ細胞から選択される培養細胞を、［14Ｃ］ナイアシ
    ンアミドおよび細胞のナイアシンアミドモノヌクレオチド生成の阻害活性を試験
    される化合物の存在下に培養し； 細胞溶解を生じさせ、 ［14Ｃ］ラベル化合物を単離し、ラベルされたナイアシンアミドモノヌクレオ
    チド、ＮＡＤおよびＮＡＤＰの生成量を測定することからなる、請求項１〜６に
    記載の生物学的に活性な化合物をスクリーニングし、見つける方法。
  13. 【請求項１３】ＮＡＤ合成の前駆体としてナイアシンアミドだけを含む培地
    中で、請求項１〜６に記載の化合物の存在下に、試験される細胞を培養し；培養
    期間経過後に細胞毒性を試験することからなる、ＮＡＤ合成のための前駆体とし
    てのナイアシンアミドに対するセルタイプの依存性を測定するための方法。
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