JPH10508879A

JPH10508879A - ２−［ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの新規な使用

Info

Publication number: JPH10508879A
Application number: JP9509867A
Authority: JP
Inventors: スンケル・レテリエル，カルロス; シジェロ・コラル，フランシスコ・ハビエル; ファウ・デ・カサフアナ・ムニョス，ミゲル; オルテガ・ナバレテ，ピラル; プリエゴ・フェルナンデス・デル・カンポ，ハイメ; サントス・ヒル，ルイス
Original assignee: ラボラトリオス・アルテル・ソシエダッド・アノニマ
Priority date: 1995-08-25
Filing date: 1996-08-20
Publication date: 1998-09-02
Also published as: MX9703032A; IL120718A0; CA2203624A1; HUP9701695A2; EA199700053A1; KR970706817A; ZA967223B; BR9606691A; AU6931496A; HUP9701695A3; WO1997007801A1; EP0771560A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、アテローム硬化症および／再狭窄症の患者および疾患によって血管閉塞の大きい危険性のある患者を治療するための薬剤として２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを使用することを基本的に開示する。この化合物は、経口または非経口で、他の薬剤と併用してまたは併用せずに、アテローム病変を軽減するためにおよび血管の再狭窄を防止するために動脈硬化症の患者に投与される。

Description

【発明の詳細な説明】２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４− ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの新規な使用発明の技術分野本発明は、アテローム硬化症および再狭窄症の調節に作用する薬剤の分野に関する。より特定的には、本発明は、ヒト動脈筋細胞に対する抗アテローム性および抗増殖性作用を有する薬剤としての２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル− ３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートすなわちＰＣＡ−４２３０の新しい使用に関する。ＰＣＡ−４２３０は最初、抗血栓剤としてドイツ特許ＤＥ−Ａ−３６７９− ７６に記載された。従来技術アテローム硬化症におけるプラーク形成の因となる主な過程は、動脈生成リポタンパク質の網カプテーション増加によるコレステロールの蓄積；化学的およびマイトジェン活性による漸増および細胞増殖；動脈内膜細胞の合成活性の増大および望ましくない媒体中での代謝要求からくる細胞死率の増大による細胞外マトリックスの拡大およびコラーゲンの蓄積である。一方、細胞死は、新血管新生、線維症、カルシウム沈着に関係し、これらはプラークの剥離および出血性血栓症と後に併合して生じる（参照 R.Ross，Nature(1993)，362:801-809）。平滑血管細胞間の空隙連結体は、細胞性伝達を調節し、そしてアテローム硬化症の成長の重要な要因の一つとみられる。これらの連結体は細胞内タンパク質である。６タンパク質が開閉できる循環チャネルを形成し、これを通して、１２００ダルトンまでの分子が１つの細胞から他の細胞に移行できる。実験的な証明によると、アテローム硬化症の成長において細胞性伝達を通して増殖過程が関与している。このように、分子の細胞間移行は、正常の大動脈組織細胞に比して大動脈硬化性プラークから誘導された筋細胞において増加する。腸骨に生じた病変はすべての大動脈において同じ細胞増殖パターンをもたらし、他方、健常動物に動脈病変のある動物血清を注入にしても、平滑筋細胞の増殖をおこさない（M.A．R eidy，Arteriosclerosis(1990)，10:298-305）。他のアテローム硬化症の機能的な特徴は、前狭窄段階においてさえも、内皮の機能障害により部分的に起こされる重い血管運動異常である。これは、血管拡張物質、例えばプロスタサイクリン（ＰＧＩ₂）および酸化窒素（ＮＯ．ＥＤＲＦ）などを合成する血管の内皮細胞の能力を欠くことを特徴とする（M.L．Armstro ng，Am.J.Hypertens．(1991)，7:503s-511s）。動脈硬化症の退行は、これらの病理過程が中断されることおよびその発展に変化が存在することを含んでいる。最近の数年間以上、この疾患の発生に対する様々な薬剤が研究されているが、結論的な結果は得られていない。Ｃａ²⁺拮抗剤は動脈形成の特殊な時期をブロックする。Ｃａ²⁺チャネルブロッカーは、動脈内膜の内皮損傷および透過性を低下し、動脈内膜の細胞増殖をブロックし、種々のメカニズムにより脂質類の蓄積を阻害し、そして病状悪化の血管収縮反応を低減する（A.M．Keogh，Am.J.Hypertens．(1991)，4:512s-518s）。確かに、Ｃａ²⁺拮抗剤はアテローム硬化病変を退行せしめ、その作用は危険因子の低減で得られるものよりも大きいに違いない。しかし、現在までに種々の臨床試験で得られた結果は矛盾したものである。Ｃａ²⁺は小さい冠状病変の進行を低下せしめるのみのようである。ＭＩＤＡＳ（Multicenter Isradipine/Diureti c Atherosclerosis Study，Blood Press(1994)，3(suppl．1):29-35）による臨床試験が公表されると、この系の薬剤の有するであろう抗動脈原性効力を明らかになるであろう。しかしながら、動脈硬化症の急性期においては、血小板機能阻害剤、抗凝血剤およびβ−ブロッカーも、患者の生命を危険にする合併症を防ぐために必要である。従って、冠動脈疾患の２次的防止のための最適の戦略は、疾患の発生、進行および安定における細胞および分子メカニズムに向けれられるべきである。アテローム硬化病変の発生および進行における血栓症が重要であるので、内皮細胞の血栓抵抗および血栓調節を指向した関与についての戦略を発展さすことが必要である。しかし、新規な抗血小板剤である経口活性安定なプロスタサイクリン同族体（ＴＲＫ１００）について頚動脈にアテローム硬化病変のある患者で実施された臨床試験では、この化合物は、血小板凝集および病変部の血小板蓄積率を有意に低下せしめたが、もとの値に比してプラークの有意な低下は認められなかった。得たデータは、この試験において抗血小板剤ＴＲＫ−１００による短期間の治療はアテロームにおける血小板蓄積に対する阻害作用を有しているが、しかしアテローム硬化プラークの規模には有意な変化をもたらさないことを示唆している（Y．Isaka，Thromb．Haemost．(1991)，65:344-350）。動脈硬化症の退行について抗血小板化合物が効力を欠くことは、この効力に関する他の化合物、例えばケタンジル（Ketanserin Trial Group，Br.Med.J.,(198 9)，298:424-430）、チクロピジン（Janzon,I．Bergquist,D.，Boderg,J．Et al .,J.Intern.Med.,(1190)，227:301-308）、ピコタミド（Balsano,F.，Violi,F． and ADEP Group，Circulation，(1993)，87:1563-1569）について記載されている。これらの薬剤について実施された臨床試験において、ケタセリンを除き他のすべてのものは、血小板の活性により、動脈硬化症でしばしばみられる心筋梗塞、急性発症および他の心循環系合併症の発症を低下せしめることが示されている。しかし、これらの薬剤は病理をもたらす病変そのものを改善しない（Verstrea te,M.，Br.Med.Bull．(1994)，50:946-965）。本発明の対象化合物である２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートについては、すでに記述され、そして抗血小板活性を有する薬剤としてその用途が特許されている。本剤は、受容体によるチャネルを通して血小板へのＣａ²⁺の取り込みの阻害およびサイクルＧＭＰに特異なホスホジエステラーゼの選択的阻害に関係する基本的メカニズムを有する（M.T%．Alonso，C.Villalobos and A.Sanchez，Bi ochem.Biophys.Acta(1992)，1104:257-260; M.Lombardia，R.E.Catalan Et al． Cell．Pharmacol．Sent for publication）。驚くべきことに、該化合物は、特許ＤＥ−Ａ−３６７９７６のクレームのような抗血小板活性以外に、血管の平滑筋細胞についての研究および患者で実施された臨床試験において抗増殖および脂質低下活性を有することが最近分かった。この化合物の作用は、後記する実施例で示されるように抗血小板活性に関係していない。この方向に基づき、本発明は２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの新しい驚くべき使用を提供する。図面の簡単な説明図１は、細胞Ａ１０中でＦＢＡに誘導されたＤＮＡ合成に対するＰＣＡ−４２３０の作用を棒グラフで示す。図１ｂはＡ１０細胞に対するＰＣＡ−４２３０ＡＳＡおよびチクロピジンの作用を棒グラフで示す。図２は、正常およびアテローム硬化（ヒト動脈の平滑筋細胞）動脈の体外移植組織培養による細胞数を棒グラフで示す。図２ｂはアテローム細胞培養物およびＰＣＡ−４２３０の２００ｍｇ／ｍｌで処理した同じ型の細胞におけるカップル細胞の数を棒グラフで示す。本発明の詳細な説明本発明は２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル −１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの新しい使用に関する。下記する実施例に述べる試験において、ＰＣＡ−４２３０はアテローム硬化などの疾患の予防および治療について驚くべきことに有用な性質を有することを示す。この疾患は、原発性であったり、他のタイプの病理状態および／または血管形成術に続く初期の狭窄との合併症であったりする。ここにおいて、ＰＣＡ−４２３０はこの疾患の過程を修復し、患者の生活の質を改善する。本発明は、動脈硬化症（この疾患は、原発性であったり、他のタイプの病因の患者における合併症であったりする）の処置に有用な薬剤の製造のためにＰＣＡ −４２３０または薬学的に許容される製剤を使用することにも関する。ＰＣＡ−４２３０においての科学的が実証は、ラットの平滑筋ライン（A10，A merican Type Tissue Collection）を用いてインビトロ試験でなされた。そこでは、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）により誘導された細胞増殖を阻害するＰＣＡ−４２３０の能力が検討された。同様にこの増殖阻害は、前癌遺伝子 c-fos および c- jun の転写に対する薬剤の抑制作用によることを示す。マイトジェン刺激に対する反応で複製し得る細胞についてのみの特殊な作用は、血小板に対する活性とは関係していない。血小板はＤＮＡを欠く分子であり、従って増殖能はない。他の系の実験では、健常人動脈から平滑筋細胞とアテローム硬化性プラークからの平滑筋細胞とが用いられた。これらの細胞において、２タイプの細胞の細胞内伝達能および細胞伝達のこの過程に対するＰＣＡ−４２３０の作用が検定された。その結果、ＰＣＡ−４２３０がヒト動脈硬化細胞の細胞内伝達を正常化し得ることが明らかにされた。従って、上記により、本発明はＰＣＡ−４２３０の新規で驚くべき使用に関し、それは下記点に要約し得る：（１）血管形成術または他の臨床的状態後の再狭窄およびアテローム硬化症のような、平滑筋細胞の増殖阻害を必要とする病理学的状態の治療剤としての使用。（２）抗動脈発生硬化を伴う血管疾病の治療剤としての使用。（３）動脈閉塞を発症する危険の存在する間欠性跛行の患者の処置への使用。（４）アテローム硬化症の発症を促進する他の病因の存在によりもたらされるアテローム硬化症の処理におけるコアジュバントとしての使用。同様に、それ自体または薬学的に許容可能な形のＰＣＡ−４２３０は、アテローム硬化症および慢性虚血および閉塞性血管疾患のような、異なる病因を含む、血管疾患の患者を治療するための薬剤の製造に使用できる。この化合物は、医薬品として使用するために製剤でき、また薬学的に許容可能な賦形剤または溶媒を含む。組成物は慣用法に従って製造し得、適当な薬学的方法で投与し得る。例えば、経口で投与すべき固体形は、薬効成分は別として、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモ澱粉のような媒体；シリカ、タルク、ステアリン酸および／またはポリエチレングリコールのような潤滑剤；澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような凝集剤；澱粉、アルギニン酸、アルギネートまたはグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤；発泡剤混合物；認定色素、甘味剤；レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸のような湿潤剤を含むことができる。このような混合物は、例えば、混合物、顆粒、錠剤、トローチ、糖衣錠またはカプセルを製造するためのような、既知の方法で製造し得る。それらは、また、例えば、腸溶性被覆されたトローチまたはカプセルのような、前記のものをコーティングする方法でも製造し得る。経口で投与すべき液体分散剤は、シロップ、乳剤または懸濁液であり得る。薬効成分は別として、シロップはサッカロースおよびサッカロースとグリコールおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含み得る。特に、糖尿病患者のためのシロップは、薬効成分とは別に、例えばソルビトールのような、グルコールに代謝しないか僅かに代謝するものを含み得る。媒体として、懸濁液および乳剤は、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。許容可能な使用の他の形は坐剤の形である。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、非発熱原性蒸留水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコール類および所望により適当な量のリドカイン塩酸塩を含み得る。媒体として、注射または筋肉内注入のための溶液は、例えば、注射用水として知られている滅菌および非発熱原性水を含み得る。しかしながら、これらの製剤は、滅菌等張塩溶液の形を有し得る。あるいは、本化合物はリポソームを使用した微小カプセルに包含してもよい。そのうえ、ＰＣＡ−４２３０は、β−ブロッカー、カルシウムチャネル拮抗剤および他の血管拡張活性を有する薬剤ならびに低脂血剤のような血管活性を有する一個またはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用できる。ＰＣＡ−４２３０は経口で、他の医薬と組み合わせてまたは組み合わせずに、慢性閉塞性血管疾患の患者に、血管の狭窄および動脈閉塞の危険を減少する目的で使用し得る。発明の態様本発明は、以下の実施例に基づいており、ＰＣＡ−４２３０の新しい使用を明らかにするための種々の実験が行われた。これらの実施例は、単に発明を説明するだけであり、添付の請求の範囲により排他的に定義されている、その範囲を限定するものではない。実施例１ウシ胎児血清により誘発される平滑筋細胞の増殖に対するＰＣＡ−４２３０による阻害材料および方法−平滑筋細胞増殖におけるＰＣＡ−４２３０および構造的に関連のある他の化合物（特許ＤＥ−Ａ−３６７９７６に記載の実施例２および３の化合物）の平滑筋細胞増殖における比較実験を行った。同様に、アスピリンおよびTiclopidin（Pantrano，C.，N．Engl．Med．J.(1994)，330:1287-1294;Editor ial，The Lancet(1991)，i:459-460）のような、抗血小板活性を有することが知られている２つの医薬とその抗増殖活性を比較した別の実験を行った。これらの実験において、American Type Calture Collection（ＡＴＣＣ；Ａ１０ＣＲＬ１４７６）から得たラットの大動脈由来の平滑筋細胞系を使用した。細胞を高湿度雰囲気中で（３７℃、９５％空気から５％ＣＯ₂）、Ｌ−グルタミン２０ｍＭ、ペニシリン１００Ｉ.Ｕ.／ｍｌ、アンフォテリシンＢ１００μｇ／ｍｌ（抗生−抗真菌液、Gibco）を添加した１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。培地を２日毎に取り換えた。ＰＣＡ−４２３０および他の化合物の実験を行うために、ＢｒｄＵ（チミジンのアナログ）取り込みの測定によりＤＮＡ合成を測定した。細胞をトリプシン処理（ＥＤＴＡ０.０２％中にトリプシン溶液０.０５％）して単離し、２４カップの培養皿内のガラススライドに、１０⁴細胞／カップの密度で置いた。細胞を、２４時間、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中で培養し、細胞のスライドへの粘着をさせた。この期間が過ぎると、細胞を、無血清ＤＭＥＭおよび０.２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有で洗浄した。それらを同じ培地で培養し、静止細胞を得た。この期間が過ぎると、培地を１０％ウシ胎児血清と共に媒体または適当な濃度の医薬（ＰＣＡ−４２３０については０.５から５０μＭおよび残りの化合物については５０μＭ）を含むＤＭＥＭに変えることにより増殖を誘発した。細胞をこれらの条件下で１６時間培養し、この期間が過ぎるとＢｒｄＵを添加し、培養を更に２から３時間続けた。ＢｒｄＵの添加は、特異的抗−ＢｒｄＵモノクローナル抗体による免疫化学的染色で可視化した。前癌遺伝子ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎの発現を、４８時間固定し（無血清ＤＭＥＭ、ＢＳＡ０.０２％含有で培養）、続いてＰＣＡ−４２３０（５×１０^-5 Ｍ）の存在下または非存在下、１０％ＦＣＳで刺激した細胞で分析した。全ＲＮＡを、先に記載の方法（Chomczynski，P&N．Sacchi．(1987).，Ann．Biochem．1 62:156-159）を使用して細胞から抽出した．その後、抽出ＲＮＡ（１０μｇ）をアガロースゲル電気泳動（１.２％アガロース＋ホルムアルデヒド＋ホルムアミド）で分析した。次いで、ゲルをナイロン膜に移し、これをｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ（[³²Ｐ]−デオキシＣＴＰで先にマーク）に特異的なプローブでハイブリダイズした。膜を最後に感受性フィルム（ＫｏｄａｋＸ−ＯＭＡＴ）に８−１７時間、７０℃で暴露した。癌遺伝子の発現レベルを、β−アクチン特異的プローブを使用して、標準化した。結果−得られた結果は表ＩａおよびＩｂならびに図１ａおよび１ｂに示す。対照群ならびに各試験濃度のＰＣＡ−４２３０、媒体、ＰＣＡ−４２３０に構造的に関連の有る化合物（表Ｉａおよび図１ｂ）におけるＢｒｄＵ取り込みを示す細胞のパーセンテージを記載する。ウシ胎児血清１０％とのインキュベーションは細胞増殖の刺激および続くＢｒｄＵの培養細胞のＤＮＡへの取り込みを誘発するが、一方同じ比率のウシアルブミンとのインキュベーションは全くＢｒｄＵの取り込みを誘発せず、これらの実験で使用した培養物が静止および同調培養であることを示す。これらの条件下において、ＰＣＡ−４２３０はウシ胎児血清誘発細胞増殖を、使用したＰＣＡ−４２３０の濃度に比例して阻害する。特許ＤＥ−Ａ−３６７９７６の実施例２および５のＰＣＡ−４２３０の類似構造は、同じ条件下で５０μＭで試験した場合、培養細胞のＢｒｄＵ取り込みを修飾しなかった。同様に、実験した２つの強い抗血小板薬（アスピリンおよびTiclopidin）は、試験濃度で、１００分の１薄い濃度のＰＣＡ−４２３０で得られたのと同程度の、細胞増殖の弱い阻害効果を証明した。アスピリンの場合、この結果は、平滑筋細胞増殖の阻害は、２７０μＭより高い濃度アスピリンでのみ達成できることを示す、他の著者により確認されている（Bernhardt，J．Rogalla，K．Luscher，T .F．et al.，J．Immunogenet．m.(1193)，21:973-76）。実施例２ヒト血管性アテローム硬化症平滑筋細胞の変化した細胞性伝達におけるＰＣＡ− ４２３０の効果材料および方法−心臓移植に使用すべき器官の検体から得た非アテローム硬化症動脈平滑筋細胞（ＮＡＳＡ）を使用した。アテローム症平滑筋細胞（ＡＳＡ）は、動脈再構築から来たアテローム硬化症動脈の検体から得た。これらの検体を実験培養の源として使用し、酵素的添加剤または界面活性剤の使用を避けた。細胞を、５％ＦＢＳおよび前記実施例のような抗生物質を添加したＭ１９９培地中で、コンフルエントになるまで成育させた。培養物の純度を平滑筋の抗−αアクチンで特異的染色して測定した。細胞間伝達は、マイクロインジェクションで回りの細胞に注入された、単一細胞からのＬｕｃｉｆｅｒＹｅｌｌｏｗ蛍光色素の移動の評価の手段で実験されている。この色素の移動の程度を４０正常細胞および１００アテローム硬化症細胞で測定した。ＰＣＡ−４２３０の活性を、ＰＣＡ−４２３０２００ｎｇ／ｍｌ（最終濃度０.４μＭ）とインキュベーション前および後のアテローム硬化症細胞培養における色素移動の測定により実験した。アテローム硬化症細胞による色素の移動の最初の評価の後、細胞を１時間ＰＣＡ−４２３００.４μＭとインキュベートした。アテローム硬化症細胞による色素の移動の最初の評価の後、細胞を１時間ＰＣＡ−４２３００.４μＭとインキュベートし、新しく注入したＬｕｃｉｆｅｒＹｅｌｌｏｗの移動を再評価した。同じ実験を、カルシウム拮抗剤を有する標準医薬として使用したＶｅｒａｐａｍｙｌ０.４μＭおよび０.０２％ジメチルスルフオキシドで、媒体はいずれも使用して行った。遊走速度および細胞分裂の期を制御するために、元の外移植体から同じ距離に放射状に置いた１５個の細胞にＰＣＴ−４２３０とのインキュベーション前および後に色素を注入した。その後、細胞をグルタールアルデヒドに固定し、ＦＦＥＭ（Free Fracture El ectron Microscopy）で、ジャップジャンクションの形態を測定するために実験を行った。細胞を−１１０℃で凍結し、折る。破裂水平面は、脂質二層間の内部膜表面に対応する少ない耐性を有する平らなものである。結果−これらの実験の結果は、表IIおよび図２ａおよび２ｂに示す。非アテローム硬化症動脈培養から来た平滑筋細胞は、注入により示される細胞２.３５± ０.２２の頻度を示すが、アテローム症プラーク由来のものは、この頻度は７.７５±０.４９［Ｐ（ｔ）＜０.０００５］であった。ＰＣＡ−４２３０とのインキュベーション後、色素で示される細胞の有意な減少があった（注入により示される細胞２.４２±０.３４、Ｐ（ｔ）＜０.００１）。この密度は、健康な動脈由来の細胞の培養で観察されたのと同じである（図２ａおよび２ｂ）。比較して、Ｖｅｒａｐａｍｙｌは、アテローム症細胞間の色素の移動に有意な硬化を示さなかった。ＰＣＡ−４２３０で処理した細胞の細胞間膜における、空隙連結体の形態も分散および数も差異は観察されなかった。結論１．分子のこの細胞間移動は、正常動脈組織由来のものと比較して、アテローム硬化症由来の平滑筋細胞で有意に増加する。２．ＰＣＡ−４２３０は、アテローム硬化症平滑筋細胞における色素移動を有意に減少させる。これらの細胞の空隙連結体で得られる機能的結果は、健康組織由来の細胞により示されるものと同程度である。３．Ｖｅｒａｐａｍｙｌはアテローム症細胞の細胞間伝達の過程に効果を有しなかった。実施例３医薬組成物経口で投与すべき腸溶被服してあるトローチ、各々ＰＣＡ−４２３０２００ mg含有。トローチ当たりの組成トローチ：ＰＣＡ−４２３０２００.００mg コーンスターチ３２.００mg Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ２０.００mg ＡｖｉｃｅｌＰＨ−１０１（セルロース）９０.００mg ポリビニルピロリドン５.００mg (Povidone) タルク１０.００mg ステアリン酸マグネシウム２.００mg Ａｅｒｏｓｉｌ２００２.００mg ラクトース４５５.００mg 個々の外被：Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６２２.５０mg プロピレングリコール２.５０mg 腸溶被覆：ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０.７１mg （ＨＰ−５５）二酸化チタン１.５１mg エチルアルコール２.７８mg 一般的結論平滑筋細胞はアテローム硬化症領域および再狭窄の発症の重要な事象を代表する（Ross，R．Nature(1993)，362:801-809）。実験動物およびヒトで行った異なる実験は、ほとんどの場合、アテローム病変の主要な因子および源が、血管中膜から血管内膜への平滑筋の移動および増殖であることを示す(Ross，R．Nature(1 993)，362:801-809;Zanellato，A.M.C．et al.，Arteriosclerosis(1990)，10:9 96-1009;Takuda，T．Rosenfeld，M．et al.，Arteriosclesosis(1986)，6:601-6 13)。ＰＣＡ−４２３０により示される特異的細胞性効果は、化合物の抗アテローム原性活性が非常に良好であることを示す。ヒトアテローム症細胞の細胞増殖を阻害でき、行動を正常化できる医薬が知られていないため、前記の実験に含まれる結果は非常に驚くべきでるのは明白である。これらの特性は、ＰＣＡ−４２３０の中程度の低脂血症効果（M．Guivernay et al.，Phase II Clinical Trial，Internal Report）およびその抗血栓活性に加えて、ＰＣＡ−４２３０を並外れた特性の化合物へと変えた。この事実は、現在、平滑筋細胞増殖を阻害でき、アテローム症細胞の行動を正常化できる医薬がないという事実および同時に抗血小板活性を有するため、非常に適切である。心臓血管系の高い危険があると診断されたほとんどの患者は、動脈領域に狭窄、血液に高い値の脂質ならびに増加した血小板活性を有している。このことは、ＰＣＡ−４２３０に莫大な臨床的興味および対応する関連治療をもたらす。治療のための考えられる用量の範囲は、患者および医薬に対する特異的反応によるが、２００−８００mg／日の間である。正確な一日投与量は、個々の事例において医師により決定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ファウ・デ・カサフアナ・ムニョス，ミゲルスペイン、エ−28043マドリード、トルケマダ 17番クアルト−２ (72)発明者オルテガ・ナバレテ，ピラルスペイン、エ−28036マドリード、アベニダ・ピオ・ドセ 97−ビス番 (72)発明者プリエゴ・フェルナンデス・デル・カンポ，ハイメスペイン、エ−28030マドリード、アベニダ・モラタラス66番テルセロ−ベ・エスカレラ・デレチャ (72)発明者サントス・ヒル，ルイススペイン、エ−28006マドリード、コンデ・デ・ペニャルベル32番プリメロ−デ (54)【発明の名称】２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの新規な使用

Claims

【特許請求の範囲】１．アテローム硬化症に対する作用を有する薬剤としての２−［Ｎ−（１，２ −ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５ −エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン− ３−カルボキシレートの使用。２．虚血性および閉塞性血管障害に対する作用を有する薬剤としての２−［Ｎ −（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。３．細胞増殖の阻害作用を有する薬剤としての２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。４．細胞性伝達の正常化作用を有する薬剤としての２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。５．間欠性跛行症の患者を治療するために用いる、請求項１〜４の２−［Ｎ− （１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。６．脂質類に関連する変性臨床症状の患者における動脈閉鎖を処置するために用いる、請求項１〜４の２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６ −トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。７．アテローム硬化症を処置する薬剤の製造における２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３− カルボキシレートの使用。８．虚血性および閉塞性血管障害を処置する薬剤の製造における２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。９．高い病理的細胞増殖を示す疾患を処置する薬剤の製造における２−［Ｎ− （１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。１０．高い病理的細胞間伝達を示す疾患を処置する薬剤の製造における２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。１１．間欠性跛行症を処置する薬剤の製造における２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。１２．活性成分としての２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートおよび薬学的に許容される担体または溶媒を含む医薬組成物の製造における、請求項１〜１１の２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。１３．２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ −ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル− １，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート単独で、または血管活性を有するまたそれ以上の薬剤（β−ブロッカー、カルシウムチャネル拮抗剤、血管拡張活性を有する他の薬剤あるいは脂質低下剤など）と共に用いる、請求項１〜１２の２−［Ｎ−（１，２−ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５−エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの使用。１４．経口または非経口で投与する製剤の製造における２−［Ｎ−（１，２− ベンツイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキサイド］エチルの５− エトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３ −カルボキシレートの使用。