KR19990087396A - 재협착 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 사용 - Google Patents

재협착 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 사용 Download PDF

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쥬이치 후쿠야마
게이지 미야자와
슈이치로 하마노
아라오 우지이에
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간자와 무츠와
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 관상동맥 중재와 관련한 재협착을 억제하여 환자를 치료하는 치료제로서의 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 사용을 제공하는데, 이것은 환자에게 트라닐라스트 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염을, 트라닐라스트의 혈장 농도가 약 100μ몰 농도로 유지하도록 하는데에 효과적인 투여량으로, 관상동맥 중재 후 3개월 미만의 기간과 같이 관상동맥 중재 후 혈관 평활근 세포의 과잉증식을 예방하는 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 실제 치료에서 투여량 및 투여 기간은, 환자의 체중, 연령 및 성과 같은 인자, 치료 조건의 엄격함, 환자의 약의 흡수, 분산, 대사 및 배설의 비율 및 속도를 초래하는 환자의 체질 등에 따라 달라진다.

Description

재협착 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 사용
관상동맥 중재는 협심증 및 심근경색증과 같은 허혈 심장 질환의 치료에 대한 외과적 접근이다. 관상동맥 중재는 기술적으로 풍선 카테테르, 동맥절개술 카테테르 등의 수단에 의해 관상 동맥 내의 협착 손상의 기계적 혈관재생을 수반한다. 그 결과, 관상동맥 중재는 손상된 혈관 벽으로 인한 재협착을 종종 일으킨다.
Tamai 외.는 트라닐라스트가 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 발생률을 감소시킨다는 것을 발견하였고, 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서의 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 사용을 제공하였다(유럽 특허 번호 558,518, 미국 특허 번호 5,385,935). 상기 사용은 관상동맥 중재 후 적어도 3개월의 연속되는 치료 기간 동안 트라닐라스트 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염을 약 300-1000mg, 바람직하게는 약 300-600mg의 일일 투여량으로 치료하는 것을 포함한다.
그러나, 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방은 EP-588,518-B 및 U.S. 5,385,935에 명기된 것 이외에 다른 투여량과 투여기간으로 행해질 수 있다는 것이 근래에 밝혀졌다.
본 발명은 관상동맥 중재(coronary interventions)와 관련한 재협착(resten- osis)의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서의 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 새로운 용도에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 관상 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 다음 화학식 I 또는 약제학적으로 허용되는 그 염으로 나타내는 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산(이하, 트라닐라스트(Tranilast)라고 한다)의 새로운 사용에 관한 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예시는 나트륨 또는 칼슘염과 같은 무기염, 또는 모르폴린, 피페리딘, 아르기닌 등과 같은 아민과 함께 형성되는 유기염이다.
본 발명의 관상동맥 중재의 예로서, 경피적 관강경유 관상동맥 혈관형성술(PTCA), 지시 관상동맥 절개술(DCA) 및 스텐트(Stent)를 예로 들 수 있다.
본 발명의 목적은 관상동맥과 관련한 재협착의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 임상적으로 더 바람직한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다른 상세한 설명 및 실시예로부터 밝혀질 것이다.
M.Nobuyoshi는 관상동맥 중재(PTCA) 후 3개월 이내에 죽은 7 환자의 관상동맥 혈관에 대한 병리학적 관찰을 수행하였는데, 혈관 평활근 세포(이하 VSMCs라고 한다)의 과잉 증식이 관찰되었지만 콜라겐의 과잉 생산은 관찰할 수 없었다고 보고했다(PTCA, 15-21쪽, 이가쿠쇼잉에서 출판, 1988). 이 보고는 VSMCs의 증식이 관상동맥 중재와 관련한 재협착에서 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다.
본 발명의 목적에 대하여, 사람 혈장내의 약물 농도로써 VSMCs의 증식을 예방하는 것이 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방을 위한 바람직한 방법이라고 결론지어 졌다. 이것은 임상 테스트에 의해 확인되었다.
트라닐라스트가 사람 혈장에서 100마이크로몰(100μM) 농도일 때 사람의 VSMCs의 증식을 상당히 억제한다는 것이 밝혀졌다(Fukuyama 외., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 74, No. 1, pp.80-84, 1996). 사람 내의 VSMCs의 증식은 트라닐라스트를 약 100μM의 혈장 농도로 투여함으로써 예방될 수 있다는 것이 증명되었다.
데이터는 트라닐라스트를 3명의 건강한 성인에게 5일 동안 일일 3회 2.5mg/kg 씩 투여하는 임상 연구로부터 얻었다. 트라닐라스트를 일일 3회 2.5mg/kg 씩 투여할 때, 트라닐라스트의 혈장 농도는 최초 투여 후 2일 째 되는 날에 약 18.7-27.4μg/ml(약 57-84μM)의 불변 상태에 도달했다는 것이 확인되었다.
따라서, 관상동맥 중재와 관련한 재협착은, 트라닐라스트를 사람 VSMCs의 증식을 예방하는 데에 효과적인 약 100μM의 혈장 농도를 유지하도록 투여함으로써 치료되고 예방될 수 있다는 것이 증명되었다. 예를 들어, 60kg이 나가는 환자의 경우에, 약 100μM의 혈장 농도로 관상동맥 중재와 관련한 재협착을 예방하고 치료하기 위하여 트라닐라스트를 일일 약 500-790mg의 투여량으로 투여하였다
트라닐라스트의 흡수가 환자의 체중과 성 그리고 연령, 치료 조건의 엄격함 등에 따라서 변하기 때문에, 트라닐라스트의 일일 투여량은 환자의 상태의 관점에서 약 100μM의 혈장 농도를 유지할 수 있도록 결정하는 것이 바람직하다. VSMCs의 증식을 예방하는 혈장 농도는 환자의 성질에 따라 달라진다. 그러므로, VSMCs의 증식을 예방하는 혈장 농도, 즉, 100μM은 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 및 예방을 위한 길잡이가 되어야 한다.
데이터는 또한 트라닐라스트를 성인에게 관상동맥 중재(PTCA) 후 8주에서 3개월까지의 기간 동안 일일 600mg 씩 투여하는 임상 연구로부터 얻었고, 관상동맥 중재(PTCA) 후 재협착의 발생률이 약물 치료로써 20% 이하로 된 것이 확인되었다. 플라시보를 환자에게 투여한 경우, 재협착 발생률이 약 50%였다.
Ueda 외.는 관상동맥 중재 후 심장혈관 상의 혈관조영법에 의한 병리학적 연구를 수행하였고, VSMCs의 거대 증식은 관상동맥 중재 후 약 12일에 발생하는 것으로 보고했다[Kokyu to Junkan(RESPIRATION AND CIRCULATION), vol.43, No.3, pp.257-262, 1995].
Tamai 외.는 트라닐라스트를 관상동맥 중재 후 연속하여 약 3-6개월의 기간 동안 300-1000mg의 일일 투여량으로 투여해야한다고 제안하였다. VSMCs의 증식이 관상동맥 중재와 관련한 재협착에서 중요한 인자임을 고려할 때, 그리고 VSMCs의 증식이 관상동맥 중재 후 초반 단계에서 일어난다는 것을 고려할 때, Tamai 외.에의 의해 제안된 방법이 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방에 관한 유일한 프로토콜은 아니다. 상술한 임상 연구로부터의 데이터는 트라닐라스트가 관상동맥 중재 후 VSMCs의 과잉 증식을 예방하는 정도로 투여되어야 한다는 것을 증명한다. 트라닐라스트를 3개월 이상의 기간 동안 투여할 필요는 없는데, 이는 본 발명에 따르면 재협착의 예방과 치료에는 보다 짧은 치료 기간이 효과적이기 때문이다.
본 발명의 트라닐라스트와 약제학적으로 허용가능한 그 염은 공지된 화합물이고 미국 특허 번호 4,623,724에 기술된 방법과 같은 표준방법에 따라서 제조될 수 있다.
트라닐라스트 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염이 치료학적으로 사용될 때, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 드라이-시럽, 고약, 좌약, 주사액 등과 같은 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
트라닐라스트 약제학적 조성물은 부형제, 붕괴제, 결합제, 표백제 등과 같은 적절한 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있고, 통상의 주형 방법 및 투여 형태에 따라서 조제될 수 있다.
다음 실시예에 의해 더 상세히 발명을 더 예시한다.
실시예 1
하기 실시예는 사람의 혈관 평활근 세포(VSMCs)의 배양에서 증식과 이동에 대해 트라닐라스트가 미치는 영향에 대해 설명한다.
A. 세포 배양
4차 계대 배양 상태의 갓 태어난 사람의 대동맥 평활근 세포를 Kurabo(오사카, 일본)로부터 공급받았다. 집합된(confluent) VSMCs를 10% FBS가 추가된 DMEM에서 1:5 분할비로 하위배양하였다. 5-10 계대 내의 VSMCs를 사용하였고, 형태학적 특징에 의해, 그리고 평활근 α-액틴의 발현에 의해 평활근으로 특징지었다. 세포는 미코플라스마 분석법에서 음성이었다.
B. 세포 증식 분석
세포 증식 분석은 세포의 수를 세어서 행하였다. 먼저, VSMCs를 25㎠ 조직 배양 플라스크내의 10% FBS가 추가된 DMEM에서 3x103세포/㎠의 밀도로 식종하였다. 다음날, 배지를 폐기하고, 다양한 농도의 트라닐라스트를 함유하는 신선한 DMEM(10% FBS)를 세포에 가하였다. 트라닐라스트 첨가 4일 후, 세포 수를 혈구계수기로 결정하였다.
C. DNA 합성의 측정
세포를 96-웰 조직 배양 접시에서 집합(confluence)이 될 때까지 생장시키고, 5㎍/ml 인슐린, 5㎍/ml 트랜스페린, 그리고 5ng/ml 셀레늄(ITS)이 보충된 DMEM으로 구성된 무혈청배지에서 48시간 동안 생장을 정지시켰다. VSMCs를 카타볼릭 상태가 아닌 무활동 상태, 생체 내의 보통 동맥 벽의 건강한 세포의 상태와 유사한 상태로 유지시키기 위해 DMEM-ITS 배지를 사용하였다(Libby and O'Brien 1983). 그리고 나서 DMEM-ITS 배지를 제거하고, 생장 인자를 함유한 신선한 DMEM를 무활동성 세포에 가하였다. 세포는 이어서 트라닐라스트의 존재하에 또는 부재하에서 20 시간 동안 배양하였다. 그리고 나서 세포를 트라닐라스트의 존재하에 또는 부재하에서 2시간 동안 [3H]티미딘(46kBq/ml)과 함께 배양하였다. 다음, 냉얼음 10% 트리클로로아세트산을 각 웰에 가하고, 플레이트를 4℃에서 10분간 유지시켰다. 그 후 트리클로로아세트산 불용성 물질을 세포 수확기로 유니필터 플레이트(GF/B 96, Packard Instrument, Meriden, Conn.) 상에 수확했다. [3H]티미딘 합체의 정도는 섬광 계수법(scintillation counting)에 의해 결정했다.
D. 이동 분석
세포의 이동은 96-웰 보이든 챔버 기구를 사용하여 개조된 Boyden 챔버 방법에 의해 분석하였다(Neuroprobe Inc., Cabin John, Md.)(Grotendorst 외. 1982). 화학유인제(PDGF-BB)를 트라닐라스트와 함께 또는 트라닐라스트 없이 먼저 DMEM에 희석시키고, 그리고 나서 Boyden 챔버의 하측 웰에 넣었다. 이어서 웰은 유형 I 콜라겐으로 코팅된 표준 8㎛ 세공 필터(Nucleopore Corp., Pleasanton, Calif.)로 덮었다. 트라닐라스트와 함께 또는 트라닐라스트 없이 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 DMEM 내의 세포 현탁액(1x104세포)을 챔버의 상측 웰에 넣고, 그리고 나서 챔버를 95% 공기 및 5% 이산화탄소 분위기에서 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 상면의 이동하지 않은 세포는 폐기하여 버렸다. 필터는 그리고 나서 메탄올에서 고정시키고, Diff-Quick 염색액(국제 시약 주식회사, 고베, 일본)으로 염색하였다. 그리고 나서 필터의 하면으로 이동한 400 배의 고배율시야(HPF) 당 VSMCs의 수를 현미경으로 측정했다. 웰 당 4 HPF를 계수하였고, 값을 평균내었다.
E. 결과
(1)트라닐라스트가 사람의 VSMCs 증식에 미치는 영향.
트라닐라스트는 100μ몰 농도에서 사람 VSMCs의 증식을 상당히 억제했다.
(2)트라닐라스트가 무활동성 사람 VSMCs 내의 PDGF-BB-유도 DNA 합성에 미치는 영향.
트라닐라스트는 100μ몰 농도에서 50ng/ml PDGF-BB에 의해 촉진되는 무활동성 사람 VSMCs 내의 DNA 합성을 상당히 억제했다.
(3)트라닐라스트가 사람 VSMCs 내의 PDGF-BB-유도 이동에 미치는 영향
트라닐라스트는 100μ몰 농도에서 50ng/ml PDGF-BB에 의해 유도되는 VSMCs 이동을 상당히 억제했다.
실시예 2
이 실시예는 PTCA 수술과 관련한 재협착의 치료 또는 예방을 위한 트라닐라스트의 충분한 투여 기간을 설명한다.
288명의 환자가 협심증 또는 심근경색증을 가지고 있으며, 그들은 이 연구에관여된 중요한 협착 손상 부위에 성공적인 선택적 PTCA(반복 PTCA를 포함)를 겪었다. 이들 환자들은 두 그룹으로 나누었고, 모든 그룹은 성, 나이, 및 체중에서 크게 다르지 않았다. 첫 번째 그룹은 플라시보를 받았고(이하 P 그룹으로 정한다), 두 번째 그룹은 일일 투여량 600mg의 트라닐라스트를 받았다(이하, T 그룹으로 정한다).
이들 약물을 PTCA 이후 계속되는 3개월 내에 투여하였다.
그리고 관상동맥 혈관조영법을 PTCA 직전과 직후, 그리고 약물 투여 완료 후 3개월(또는 투여 중지시에) 후에 수행하였다.
PTCA가 성공적이고 투여를 중지하지 않은 232 환자의 256 손상부위가 효능 평가에 참여하였고, 각 손상부위는 다음 구분기준을 사용하여 협착에서의 변화에 기초하여 평가하였다;
재협착 없음 : PTCA에 의해 팽창된 협착 부위에서의 손실이 이득의 50% 미만이었다(손실/이득<50%).
재협착 있음 : PTCA에 의해 팽창된 협착 부위에서의 손실은 이득의 50% 이상이었다(손실/이득≥50%).
A. 환자의 배경(효능 분석에 이용되는 188가지 경우)
항목 분류 P 그룹(114Ps) T 그룹(118Ps) 테스트
성 남여 8628 9424 NSP=0.529
나이 65살 미만65살 이상평균±S.D. 581363.8±0.8 681762.5±0.9 NSP=0.302NSP=0.346
체중 평균±S.D. 60.8±0.8 60.8±0.8 NSP=0.936
B. 손상부위의 기준 특성(효능 평가를 받음)
항목 분류 P 그룹(126Ls) T 그룹(130Ls) 테스트
PTCA 초기 PTCA반복 PTCA 8541 10030 +P=0.096
부문 RCALADLCX 405531 406129 NSP=0.838
유형 유형 A유형 B유형 C 161073 111172 NSP=0.407
손상부위의 길이(mm)평균±S.D. 6.1±0.4(n=67) 6.3±0.3(n=64) +P=0.097(n=63)
C. 결과
(1)손상부위에 의한 재협착률
실제투여기간 P 그룹 T 그룹 테스트
8주 미만비율 (3Ls)33.3% (14Ls)42.9% NSp=1.0000
8주 이상비율 (127Ls)44.1% (112Ls)18.8% ***P=0.0000
(2) 환자에 의한 재협착률
실제투여기간 P 그룹 T 그룹 테스트
8주 미만비율 (2Ps)50.0% (14Ps)42.9% NSp=1.0000
8주 이상비율 (112Ps)47.3% (104Ps)20.2% ***P=0.0000

Claims (7)

  1. 치료 계속 기간이 관상동맥 중재 후 3개월 미만이고 트라닐라스트의 혈장 농도를 약 100μ몰 농도로 유지하기에 충분한 일일 투여량으로 치료하고 사람 혈관 평활근 세포의 증식이 치료에 의해 예방되는 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염의 사용.
  2. 제 1 항에 있어서, 관상동맥 중재가 경피적 관강경유 관상동맥 혈관형성술인 것을 특징으로 하는 사용.
  3. 제 1 항에 있어서, 관상동맥 중재가 지시 관상동맥 절개술인 것을 특징으로 하는 사용.
  4. 제 1 항에 있어서, 관상동맥 중재가 스텐트인 것을 특징으로 하는 사용.
  5. 치료 계속 기간이 관상동맥 중재 후 3개월 미만이고 트라닐라스트의 혈장 농도를 약 100μ몰 농도로 유지하기에 충분한 일일 투여량으로 치료하고 사람 혈관 평활근 세포의 증식이 치료에 의해 예방되는 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방을 위한 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염의 사용.
  6. 치료 계속 기간이 관상동맥 중재 후 3개월 미만이고 트라닐라스트의 혈장 농도를 약 100μ몰 농도로 유지하기에 충분한 일일 투여량으로 치료하고 사람 혈관 평활근 세포의 증식이 치료에 의해 예방되는 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 치료 계속 기간이 관상동맥 중재 후 3개월 미만이고 트라닐라스트의 혈장 농도를 약 100μ몰 농도로 유지하기에 충분한 일일 투여량으로 치료하고 사람 혈관 평활근 세포의 증식이 치료에 의해 예방되는 관상동맥 중재와 관련한 재협착의 치료 또는 예방용 약제의 제조 방법에 있어서, 상기 약제의 필수 성분으로서 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
KR1019980706812A 1996-12-30 1997-12-19 재협착 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 2-(3,4-디메톡시신남오일)아미노벤조산의 사용 KR19990087396A (ko)

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