KR0133555B1

KR0133555B1 - 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물

Info

Publication number: KR0133555B1
Application number: KR1019900701968A
Authority: KR
Inventors: 세쓰로 후지이; 데스히꼬 시라사까; 마사까즈 후꾸시마
Original assignee: 오오쓰까 아끼히꼬; 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1989-01-05
Filing date: 1990-01-04
Publication date: 1998-04-23
Also published as: NL194430C; WO1990007334A1; US5116600A; DE69003670T2; NL194430B; GB2239599A; DE69003670D1; KR910700051A; NL9020008A; EP0443028B1; EP0443028A4; GB2239599B; GB9019705D0; EP0443028A1

Abstract

요약없음

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Description

[발명의 명칭]

5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

본 발명은 항암성분으로서 5-플루오로우라실(5-FU)계 화합물을 함유하는, 5-플루오로우라실계 화합물로 인해 발생하는 염증을 억제할 수 있는 비주사제 형태의 항암조성물 및 암의 치료방법에 관한 것이다.

[종래기술]

5-FU계 화합물은 우수한 항-종양효과를 가지며, 임상적 목적을 위한 항암제로서 널리 사용되고 있다. 그러나, 5-플루오로우라실계 화합물은 흔히 구강, 소화기관조직 등에 염증을 일으키며, 투여 후 설사를 일으키는 심각한 문제점을 갖고 있다.

니즈워키 등(J.G. Niedzwicki et al)은 생체내 포스포릴화 효소에 의해 활성화된 5-FU가 암세포에서 항-종양활성을 나타내지만, 정상조직에서는 염증을 일으킨다는 것 및 수종의 피리미딘화합이 포스포릴화 효소에 의한 5-FU의 활성화를 억제한다는 것을 보고하였다(Biochemical Pharmacology, Vol. 33, No 15, PP 2383~2395, 1984).

일본국 특허출원 공고 제37766/1989호에는 5-FU계 화합물과 함께 사용된 특정 트리아진 화합물 또는 피리미딘 화합물이 그의 독성 및 부작용을 증가시키지 않고 5-FU계 화합물의 항종양효과를 향상 시킬 수 있다는 것이 기재되어 있다. 이 공보에서 5-FU계 화합물의 개량된 항-종양효과를 위해 시험된 피리미딘 화합물은 5-FU계 화합물에 기인한 염증의 부작용을 증가시키며 부작용을 경감시킬 수 없다.

본 발명의 목적은 유효성분으로서 조성물에 존재하는 5-FU계 화합물로 인한 염증의 발생을 효과적으로 억제할 수 있는 우수한 항암조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 5-FU계 화합물로 인한 염증의 발생을 효과적으로 억제하면서 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라, 유효성분으로서 5-플루오로우라실계 화합물 및 옥손산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 5-플루오로우라실계 화합물로 인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비주사제 형태의 항암조성물이 제공된다.

본 발명자들은 5-FU계 화합물의 항종양효과 향상제로 공지된 수많은 피리미딘 화합물에 의한 5-FU계 화합물의 항종양효과의 향상 및 5-FU계 화합물로 인한 염증 발생을 억제하는 피리미딘 화합물의 효과에 대하여 광범위한 연구를 수행하였다. 지금까지 5-FU계 화합물의 항종양효과를 향상시키는 것으로 알려진 대부분의 화합물은 염증억제 효과를 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 본 발명자들의 계속적인 연구의 결과, 옥손산이 5-FU계 화합물의 항종양효과를 실제적으로 감소시키지 않으면서 5-FU계 화합물에 기인한 염증 및 설자의 발생을 효과적으로 억제할 수 있다는 예기치 않던 사실을 발견하였다. 더욱이, 옥손산이 5-FU계 화합물을 함유한 비주사제 형태의 항암제에 존재할 때만 고도의 염증억제 효과를 나타낼 수 있다는 것도 발견하였다. 그러므로, 본 발명에 따라, 5-FU계 화합물의 항종양 효과를 실제적으로 감소시키지 않으면서 5-FU계 화합물로 인해 발생하는 소화관 및 구강의 염증 및 설사를 효과적으로 억제할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항암조성률은 5-FU계 화합물의 독성이나 염증 이외의 다른 부작용을 증가시키지 않는다. 더욱이, 특정 5-FU계 화합물과 옥손산을 배합사용할 때 염증 발생을 더 효과적으로 억제할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명은 이러한 새로운 발견을 기초로 완성되었다.

5-FU계 화합물은 투여 후 다소의 염증을 유도한다는 것이 공지된 항암제로 알려진 각종 화합물을 포함한다. 이런 5-FU계 화합물의 특정예로는 항암제의 유효성분으로 공지된 각종 화합물; 및 유럽특허 공개 제180897호, 영국 특허 출원 제2192880A호, 일본국 특허공개 제201127/1988호 및 기타 특허공보 및 문헌에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 및 약리학적으로 허용 가능한 화합물이 있다. 5-FU계 화합물의 대표적인 예로는 5-플루오로우라실(5-FU), 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(5'DFUR), 1-(2-테트라히드로푸라닐)-5-플루오로우라실(FT-207), 3-[3-6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜 옥시 카르보닐) 벤조일]-1-에톡시 메틸-5-플루오로우라실(화합물 a); 그의 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염이 있다.

옥손산, 특히 1,4,5,6-테트라히드로-4,6-디옥소-1,3,5-트리아진-2-카르복실산은 주로 과요산혈증 모델[Clinical Toxicology, 13(1), 47(1978)]을 생성하는 시약으로 주로 사용되나, 5-FU계 화합물로 인한 염증 및 설사의 발생을 억제하기 위해서는 사용된 것이 없었다. 옥손산은 물론 그의 케토-에놀토러머를 포함한다. 옥손산염은 약리학적으로 허용가능한 산부가염 및 약리학적으로 허용 가능한 염기성 화합물과의 염을 포함한다. 산부가염을 형성할 수 있는 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산 등의 무기산, 옥살산, 숙신산, 탈레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말론산, 메탄술폴산, 벤존산 등의 유기산이 있다. 약리학적으로 허용가능한 염기성 화합물의 염을 형성할 수 있는 염기성 화합물의 예로는 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등이 있다. 생체내에서 옥손산을 생성할 수 있는 물질도 옥손산으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따라, 유효성분으로서 5-FU계 화합물 및 옥손산을 통상 단일 항암제제로 제조한다. 그렇지 않으면, 5-FU계 화합물 및 옥손산을 함께 또는 별도로 사용될 수 있는 각각의 제제도 제조할 수 있다. 다시말해서, 옥손산제제는 5-FU계 화합물 제제의 투여전 또는 후의 적당한 시간에 투여될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 항암조성물은 5-FU계 화합물 및 옥손산의 혼합물로 또는 각각의 성분을 각자 함유한 2개의 별도 제제로 제공된다.

이 경우, 이들 제제는 적당한 약학적으로 허용가능한 담체를 사용한 통상의 방법에 의해 비주사제 형태로 제조된다. 유용한 담체는 충전제, 중량제, 결합제, 분해제, 계면활성제, 윤활제 및 기타 희석제 및 부형제와 같은 통상 의약에 사용되는 것들이다.

본 발명에 따른 항암조성물의 투여형은 주사제가 아닌한 특별하게 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 투여형은 목적하는 치료요법에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 투여형의 특정예로는 정제, 환약, 분말, 용액, 현탁액, 유제, 과립, 캡슐, 좌약, 연고, 함수제, 트로키 등이 있다.

정제를 성형하는데 적당한 담체의 예로는 락토오즈, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 우레아, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오즈, 쉘락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 건조녹말, 소듬알기네이트, 한천분말, 라미나탄분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르, 소듬 라우릴 설페이트, 모노글리세리드 스테아레이트, 녹말, 락토오즈와 같은 분해제, 슈크로오즈, 스테아린, 카카오버타, 수소화오일과 같은 분해억제제, 사차암모늄염기, 소듬라우릴 설페이트와 같은 흡수 가속제, 글리세린, 녹말과 같은 수분유지제, 녹말, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산과 같은 흡착제, 정제된 활석, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제 등이 있다. 필요한 경우, 정제를 통상의 물질로 피복할 수 있다. 피복정의 예로는 당-, 젤라틴- 또는 장용 피복, 피복필름, 이중층 또는 다중층으로 피복된 것이 있다.

환약에 적당한 담체는 글루코오즈, 락토오즈, 녹말, 카카오 지방, 경화된 식물성 오일, 카올린, 활석과 같은 부형제, 아라비아 고무분말, 트라가칸트 고무 분말, 젤라틴과 같은 결합제 라미나탄, 한천과 같은 분해제 등이다.

좌약용 담체는 폴리에틸렌글리콜, 카카오지방, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등이다.

캡슐은 옥산산 또는 옥손산 및 5-FU계 화합물을 상기의 예와 같은 적당한 담체와 혼합하고, 혼합물을 경화젤라틴 캡슐, 연질젤라틴 캡슐 등으로 포장함으로써 제조될 수 있다.

페이스트, 크림 또는 겔을 위해, 희석제를 사용한다. 대표적인 희석제는 백색 와셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등이다.

트로키에 유용한 담체는 글루코오즈, 락토오즈, 녹말, 카카오지방, 경화식물성오일, 카올린, 활석 등이다.

함수제는 유효성분으로서의 옥손산을 필요한 경우 적당한 담체와 혼합하고, 혼합물을 희석제로 희석함으로써 제조될 수 있다. 임의로 함수제는 옥손산을 함유하는 정제, 환약, 분말, 용액, 현탁액, 유제, 과립등의 형태의 희석형으로 제공될 수 있다. 이 경우에, 함수제는 사용직전에 적당한 희석제에 용해, 현막 또는 유화된다. 대표적인 희석제는 물이다.

상기의 제제들은 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 및 다른 의약을 더 함유할 수 있다.

본 발명의 항암조성물에서 5-FU계 화합물 및 옥손산의 양은 특별한 제한없이 적당하게 결정될 수 있으나, 통상은 조성들의 중량을 기준으로 약 1 내지 70중량%의 범위이다.

본 발명에 있어 투여 방법은 주사방법이 아닌한 특별히 제한되지 않는다. 비-주사방법은 장내, 구강, 직장, 위 및 경피 투여의 방법이 있다. 투여경로는 투여형, 환자의 나이, 성별 및 기타조건, 환자의 증세의 정도 등에 따라 결정할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약, 용액, 현탁액, 유제, 과립 및 캡슐은 경구 투여하고, 좌약은 직장투여한다. 연고는 피부, 구강점막내 등에 도포한다.

조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별 및 기타 조건, 환자의 증세의 정도에 따라 적당하게 선택되며, 통상 5-FU계 화합물의 일일 투여량은 체중 1kg당 1내지 100mg, 바람직하게는 약 4 내지 20mg이며, 옥손산의 일일 투여량은 체중 1kg당 1 내지 100mg 바람직하게는 2 내지 30mg이다. 5-FU계 화합물과 옥손산의 비율은 특별히 제한되지 않으며, 사용되는 적당량의 옥손산은 사용되는 5-FU계 화합물 중량의 약 0.05 내지 10배, 바람직하게는 약 0.2 내지 0.5배이다. 본 발명의 조성물은 매일 1 내지 4회에 나누어서 투여할 수 있다. 함수제 제제는 통상의 함수제에서와 같이 용액 1㎖당 약 0.1 내지 10mg을 함유한 용액(최종농도) 형태로 사용된다. 함수제의 적당량은 하루에 한번 약 100 내지 300㎖이다. 함수제는 하루에 여러번 나누어서 투여할 수 있다.

실시예

본 발명은 하기의 약리시험예 및 제제예를 참고로 더욱 상세하게 설명된다.

약리 시험예 1

소화관에서 염증 발생억제 활성에 대한 시험:

(a) 시험시료의 제조 I

히드록시프로필메틸 셀룰로오즈의 1%용액에, 3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피티딜옥시카르보닐) 벤조일]-1-에톡시 메틸-5-플루오르우라실(이후 화합물 a로 명명한다)을 4.0mg/㎖ 농도로 현탁시킨다. 현탁액을 실온에서 약 20분 동안 교반기로 교반하고, 빙냉하에 5분동안 초음파 처리하여 시험시료(1)을 수득한다.

시험시료(1)에 포타슘 옥소네이트를 각각 0.2, 0.5, 1.0, 2.0 및 5.0mg/㎖ 농도로 가함으로써 상기와 같은 방법으로 시험시료(2) 내지 (6)을 제조한다.

(b) 시험시료의 제조 II

히드록시프로필메틸 셀룰로오즈의 1%용액에 시험시료의 제조 I에서 사용된 화합물 a 대신에 5'DFUR, 5-FU 및 UFT(우라실 및 FT-207을 4 : 1 비율로 함유한 아라비아고무 5%현탁액 다이소세이야꾸가부시끼가이샤 제품)을 각각 20.0,4.0 및 4.0mg/㎖의 농도로 현탁시킨다. 이들 3현탁액을 실온에서 약 20분 동안 교반기에의해 교반하고, 빙냉하에 5분 동안 초음파 처리하여 시험시료 (7), (13) 및 (18)을 각각 수득한다.

시험시료 (7)에 포타슘 옥소네이트를 각각 0.2, 0.5, 1.0, 2.0 및 5.0mg/㎖ 농도로 가함으로써 상기와 같은 방법으로 시험시료 (8) 내지 (12)를 제조한다.

시험시료 (13)에 포타슘 옥소네이트를 각각 0.5, 1.0, 2.0 및 5.0mg/㎖의 농도로 가함으로써 상기와 같은 방법으로 시험시료 (14) 내지 (17)을 제조한다.

마찬가지로 시험시료 (18)에 포타슘 옥소네이트를 각각 0.5,1.0,2.0 및 5.0mg/㎖의 농도로 가함으로써 시험시료 (19) 내지 (22)를 제조한다.

(c) 항암활성에 대한 실험

요시다육종세포(2×10⁴)을 5주령 숫컷돈류계(Donryu-strain) 쥐의 등에 피하이식한다. 이식후 20시간 되었을 때, 시험시료 (1) 내지 (22)를 각각 주의 체중 100g당 1.0㎖의 양으로 하루에 한번 쥐에 경구 투여한다. 시험시료를 연속해서 7일 동안 투여한다. 대조군으로는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈의 1% 용액만을 종양을 갖는 쥐에 경구 투여한다.

쥐를 이식후 8일 후에 죽이고, 그의 종양 및 소화관의 조직을 제거한다. 제거된 종양의 종량을 측정하며, 종양의 감소율(%)을 다음의 등식에 의해 얻는다.

종양의 감소율=[1-(T/C)]×100

T : 시험시료를 투여한 군에서 쥐의 종양중량(g)

G : 대조군에서 쥐의 종양중량(g)

제거된 소화계로부터 슬라이스 시료를 제조하고, 광학현미경으로 관찰하여 소화계의 염증발생을 평가한다. 염증의 발생은 영향받은 부분의 수에 따라 하기의 4등급으로 표시된다 : (-)=입증이 없음; (+)=약간의 염증이 있음; (++)=중간정도의 염증이 있음; 및 (+++)=고도의 염증이 있음. 슬라이스 시료는 제기된 소화관을 오픈절단하고, 절단된 소화관을 생리식염수로 세척한 후, 고정을 위한 중성 완충액 10% 포르말린 용액 중에 침지시킴으로써 제조한다. 약간 또는 고도의 염증 발생율(%)은 소화관 염증의 발생을 나타낸다. 하기표 1은 그 결과를 나타낸다.

[표 1]

비교약리시험예

(a) 화합물 a(4mg/100g) 및 5-FU계 화합물의 포스포릴화 억제활성을 갖는 것으로 공지된 알로푸리놀을 사용하여 쥐의 종양 감소율(%)과 소화관의 염증발생율(%) 사이의 관계를 상기와 같은 방법으로 측정한다. 하기 표 2는 그 결과를 나타낸다.

[표 2]

(b) 화합물 a(4mg/100g) 및 5-FU계 화합물로 인한 체중감소를 억제할 수 있는 일본국 특허공개 제37766/1988호에 기재된 화합물을 사용하여, 7마리의 쥐에서 종양감소율(%) 및 소화관의 염증발생율(%) 사이의 관계를 상기와 같은 방법으로 측정한다. 하기 표 3은 그 결과를 나타낸다.

[표 3]

(c) 표 1 내지 3의 결과를 기초로, 화합물 a와 배합된 의약 화합물의 양 (A)와 그의 양 (B)를 결정하여 효과계수(A/B)를 계산한다. 여기서 양(A)는 화합물 a의 항정양효과가 명백히 감소하는 양(mg/100g)이고, 양(B)는 소화관의 염증이 경감되는 양(mg/100g)이다. 하기 표 4는 그 결과를 나타낸다.

[표 4]

(주 1 및 2) 의약화합물의 양 (A)(항암제의 항종양효과가 명백히 감소하는 양)은 항암제를 한번 사용할 때 종양감소율이 10%까지 감소하는 양이다. 의약화합물의 양 (B)(소화관의 염증이 겸감되는 양)은 항암제 한번 사용에 의해 소화관의 염증 발생이 50% 감소하는 양이다.

표 4는 포타슘옥소네이트가 5-FU계 화합물과 배합되는 다른 화합물보다 5-FU계 화합물에 대해 훨씬 더 높은 효과계수를 나타내며, 따라서 포타슘옥소네이트는 5-FU계 화합물과 배합될 화합물로 매우 유용하다는 것을 나타낸다.

약리 시험예 2

설사의 억제효과에 대한 시험

이 시험은 다량의 5-FU계 화합물의 계속적인 투여로 인한 설사 발생억제에 대한 옥손산의 효과를 시험하기 위해 비글개(사냥개)을 사용하여 하기의 방법으로 수행한다.

더욱 상세히 설명하면, 각 체중 10~12kg의 비글개 4마리를 각군 2마리씩 2개의 실험군(A) 및 (B)로 나눈다. 실험군(A)에서, 1마리(대조군)에는 화합물 a만을 75mg/kg/일의 양으로 투여하고, 또 1마리(시험군)에는 화합물 a 및 옥손산을 각각 75mg/kg/일 및 20mg/kg/일의 양으로 투여한다.

실험군(B)에서, 1마리(대조군)에는 화합물 a만을 50mg/kg/일의 양으로 투여하고, 또 1마리(시험군)에는 화합물 a 및 옥손산을 각각 50mg/kg/일 및 10mg/kg/일의 양으로 투여한다.

분말형태의 상기 시험화합물을 젤라틴으로 캡슐화하여 강제로 경구투여한다.

경구투여개시 후, 비글개의 배설물을 하루에 2번(아침, 저녁) 관찰한다. 연질 또는 액체변이 검출될 때를 설사가 발생하는 날로 취급하여, 설사의 발생때까지 경과된 일수를 계산한다.

하기 표 5는 그 결과를 나타낸다.

[표 5]

표 5는 대조군(화합물 a만을 투여)의 경우 투여개시 후 5 내지 7일에 설사가 발생하는 반면, 시험군(옥손산을 화합물 a와 함께 투여)의 경우 그 후, 즉 투여 개시후 14 내지 15일에 설사가 발생하였다는 것을 나타낸다. 옥손산을 함께 사용하면 설사의 발생때가지 더 많은 양의 화합물 a를 사용할 수 있다.

약리 시험예 3

구강내 염증 치료효과에 대한 시험

이 시험은 옥손산을 투여함으로써 다량의 5-FU계 화합물의 연속적인 투여로 인해 발생하는 비글개의 구강내염증(구내염)을 회복시킬 수 있는가를 알기 위해 비글개를 사용하여 하기의 방법으로 수행한다.

약리시험예 2에서 사용된 것과 동일한 종의 비글개 2마리를 각각 1마리씩 대조군 및 시험군에 사용한다. 젤라틴에 캡슐화된 화합물 a(500mg/kg)을 비글개에 강제로 경구투여한다. 투여를 1주일에 6일동안 계속한다.

구내염 발생후에도, 화합물 a를 상기와 같은 방법으로 대조군에 50mg/kg의 양으로 계속해서 투여한다.

화합물 a를 계속해서 투여하면서 구내염의 발생후 (항종양제의 투여개시후 11일째) 하루에 2번씩(아침 및 저녁) 시험군의 구강의 병해 부분에 옥손산-함유연고(1회에 1g씩)를 도포한다. 연고는 올리브유 함유 표백 미납연고에 포타슘 옥소네이트를 연고 1g당 20mg의 양으로 가하고, 혼합물을 균일하게 반죽함으로써 제조한다.

화합물 a의 투여시 비글개의 구강을 육안으로 관찰하고, 염증의 정도를 부작용으로서의 구내염기준(Japan Society for Cancer Therapy)에 준거하여 하기의 4등급으로 평가한다:

-…없음

+…동통, 홍반, 수포

++…부식, 궤양

+++…궤양, 출혈, 음식 섭취 불가능

하기 표 6은 그 결과를 나타낸다.

[표 6]

(주) 이 시험은 비글개가 음식섭취 불가능한 이후에는 중단하였다.

표 6은 구내염의 발생후 구강에 옥손산을 도포함으로써 구강내염중의 진전을 방지하고, 개가 염증으로부터 회복될 수 있다는 것을 나타낸다.

제제예 1

포타슘옥소네이트60mg

녹말112mg

마그네슘 스테아레이트18mg

락토오즈45mg

총235mg

상기의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

제제예 2

화합물 a50mg

포타슘옥소네이트25mg

녹말112mg

마그네슘 스테아레이트18mg

락토오즈45mg

총250mg

상기의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

제제예 3

5'DFUR250mg

포타슘옥소네이트13mg

녹말112mg

마그네슘 스테아레이트20mg

락토오즈45mg

총440mg

상기의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

제제예 4

5-FU50mg

포타슘옥소네이트20mg

녹말112mg

마그네슘 스테아레이트18mg

락토오즈45mg

총245mg

상기의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

제제예 5

FT-207200mg

포타슘옥소네이트50mg

녹말237mg

마그네슘 스테아레이트18mg

락토오즈45mg

총550mg

상기의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

제제예 6

포타슘옥소네이트2g

글리세린10g

페파민트 오일0.2g

에탄올10g

물77.8g

총100g

100㎖당 상기의 조성을 갖는 함수제를 공지의 방법으로 제조한다.

Claims

유효성분으로 5-플루오로 우라실계 화합물 및 옥손산 또는 약리학으로 허용가능한 그의 염을 함유하는, 5-플루오로 우라실계 화합물에 기인한 염증발생을 억제할 수 있는, 비주사제 형태의 항암 조성물.
제 1 항에 있어서, 좌약 또는 장용 또는 구강용 제제형인 항암조성물.
제 1 항에 있어서, 5-플루오로우라실계 화합물이 5-플루오로우라실, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 1-(2-테트라히드로푸라닐)-5-플루오로우라실, 3-[6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐) 벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실, 그의 유도체 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염의 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 항암 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 옥손산 또는 약리학적으로 허용 가능한 그의 염을 5-플루오로우라실계 화합물 중량의 0.05 내지 10 배양으로 함유하는 항암 조성물.
유효 성분으로 옥손산 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는, 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 예방 또는 치료제.