NL9020008A - Niet-inspuitbare anti-kankersamenstelling, die in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van een 5-fluoruracil type verbinding te remmen en een werkwijze voor het behandelen van kanker. - Google Patents
Niet-inspuitbare anti-kankersamenstelling, die in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van een 5-fluoruracil type verbinding te remmen en een werkwijze voor het behandelen van kanker. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9020008A NL9020008A NL9020008A NL9020008A NL9020008A NL 9020008 A NL9020008 A NL 9020008A NL 9020008 A NL9020008 A NL 9020008A NL 9020008 A NL9020008 A NL 9020008A NL 9020008 A NL9020008 A NL 9020008A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fluorouracil
- type compound
- cancer
- compound
- type
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Korte aanduiding: Niet-inspuitbare anti-kankersamenstelling, die in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van een 5-fluoruracil type verbinding te remmen en een werkwijze voor het behandelen van kanker.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een anti-kankersamenstelling van het niet-inspuitbare type, en een werkwijze voor het behandelen van een kanker.
5-FU type verbindingen bezitten een uitstekende anti-tumorwerking en worden algemeen gebruikt als een anti-kanker-middel voor klinische doeleinden. Bekend is echter, dat 5-fluoruracil type verbindingen de ernstige problemen bezitten van het dikwijls veroorzaken van ontsteking in de mondholte, weefsels van het spijsverteringskanaal en het na toediening tot gevolg hebben van diarree.
J.G. Niedzwicki e.a. vermeldde, dat het 5-FU, dat is geactiveerd door een in-vivo fosforyleringsenzym een anti-tumorwerkzaamheid in kankercellen vertoont, doch in normale weefsels ontsteking veroorzaakt en dat bepaalde typen pyrimidineverbindingen de activering van 5-FU remmen als gevolg van het fosforyleringsenzym (Biochemical Pharmacology, Vol. 33, No. 15, blz. 2383-2395, 1984).
De vooronderzochte Japanse octrooiaanvrage No. 37766/1988 beschrijft dat bepaalde triazineverbindingen of pyrimidineverbindingen, die tezamen met een 5-FU type verbinding zijn gebruikt, de anti-tumorwerking van de 5-FU type verbinding kunnen verbeteren, zonder verhoging van de giftigheid en bijwerking. De pyrimidineverbindingen, die zijn beproefd voor verbeterde anti-tumorwerkingen van de 5-FU type verbindingen in de aanvrage, zouden de bijwerking van ontsteking als gevolg van de 5-FU type verbinding waarschijnlijk niet versterken, doch konden de bijwerking niet matigen.
Een doel van de onderhavige uitvinding is een uitstekende anti-kankersamenstelling te verschaffen, die in staat is het optreden van onsteking als gevolg van een 5-FU type verbinding, die daarin als een werkzaam bestanddeel aanwezig is, doelmatig te onderdrukken. De anti-kankersamenstelling volgens de uitvinding bezit hiertoe als kenmerk, dat deze een 5-fluoruracil type verbinding en een oxonisch zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan als werkzame bestanddelen om-j vat, waarbij de samenstelling in staat is de vorming van een ontsteking als gevolg van de 5-fluoracil type verbinding te remmen. Voordelige uitvoeringsvormen van de anti-kankersamenstelling volgens de uitvinding zijn beschreven in conclusies 2-4.
I Een ander doel van de uitvinding is een werkwijze te verschaffen voor het behandelen van een kanker, terwijl het optreden van ontsteking als gevolg van een 5-FU type verbinding doelmatig wordt onderdrukt. Deze werkwijze wordt gekenmerkt door het gebruik van een werkzame hoeveelheid van een anti-kankersamenstelling van het niet-inspuitbare type, dat een 5-fluoruracil type verbinding en een oxonisch zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout als werkzame bestanddelen omvat. Voorkeursuitvoeringen van genoemde werkwijze zijn beschreven in conclusies 6-8.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt een anti-kankersamenstelling van het niet-inspuitbare type verschaft, dat een 5-fluoruracil type verbinding en een oxonisch zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan als werkzame bestanddelen bevat, waarbij de samenstelling in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van de 5-fluoruracil type verbinding te remmen.
Wij hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar de verbeteringen van de anti-kankerwerkingen van 5-FU type verbindingen, door een groot aantal pyrimidineverbindingen, die bekend zijn als een middel voor het verbeteren van de anti-tumorwerking van 5-FU type verbindingen en naar de invloeden van pyrimidineverbindingen op het remmen van de vorming van ontsteking als gevolg van de 5-FU type verbinding. De meeste verbindingen, die de anti-tumorwerkingen van 5-FU type verbindingen bleken te verbeteren bezaten weinig of geen remmende werking op ontsteking. Onze voortgezette diepgaande onderzoeken leverden het onverwachte feit, dat een oxonisch zuur het optreden van ontsteking en diarree als gevolg van een 5-FU type verbinding doelmatig kan onderdrukken, met in hoofdzaak geen afname van de anti-tumorwerking van een 5-FU type verbinding. Bovendien was een andere ontdekking, dat een oxonisch zuur slechts een hoge mate van ontstekingremmende werking kan verschaffen, wanneer deze aanwezig is in een anti-kankermiddel van het i niet-inspuitbare type, dat een 5-FU type verbinding bevat. Aldus is het volgens de uitvinding mogelijk gemaakt om doelmatig ontsteking, zoals in het spijsverteringskanaal en de mondholte en het optreden van diarree als gevolg van een 5-FU type verbinding te onderdrukken, met in hoofdzaak geen vermindering van de anti-tumorwerking van een 5-FU type verbinding. Voorts verhoogt de anti-kankersamenstelling volgens de uitvinding noch de giftigheid van een 5-FU type verbinding noch andere bijwerkingen dan ontsteking. Een andere ontdekking was dat het gecombineerde gebruik van een bepaalde 5-FU type verbinding en een oxonisch zuur de vorming van ontsteking doelmatiger kan remmen. De onderhavige uitvinding is op grond van deze nieuwe ontdekkingen verwezenlijkt.
5-FU type verbindingen omvatten verschillende stoffen, die tot dusver bekend zijn als anti-kankermiddelen, die alle bekend zijn voor hun neiging om na toediening in meer of mindere mate ontsteking tot gevolg te hebben. Bijzondere voorbeelden van dergelijke 5-FU type verbindingen zijn verschillende verbindingen, die bekend zijn als het werkzame bestanddeel van anti-kankermiddelen; en de 5-fluoruracilderivaten en farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, die bijvoorbeeld zijn beschreven in de ter inzage gelegde Europese octrooiaanvrage No. 180897, Britse octrooiaanvrage No. 2192880A, de niet vooronderzochte Japanse octrooiaanvrage No. 201127/1988 en andere octrooiaanvragen en literatuur. Representatieve voorbeelden van 5-FU type verbindingen zijn 5-fluoruracil (5-FU), 5'-deoxy-5-fluoruridine (5'DFUR), 1-(2-tetrahydro-furanyl)—5—fluoruracil (FT-207), 3-[3-[6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonylJbenzoyl]-l-ethoxymethyl-5-fluoruracil (Verbinding a); derivaten daarvan en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
Een oxonisch zuur, in het bijzonder 1,4,5,6-tetrahydro-4,6-dioxo-l,3,5-triazine-2-carbonzuur is voornamelijk gebruikt als een reactiemiddel voor het vormen van een hyperuricemie-model [Clinical Toxicology, 13(1), 47 (1978)] doch is nimmer gebruikt teneinde het optreden van ontsteking en diarree als gevolg van 5-FU type verbindingen te onderdrukken. Oxonische zuren omvatten vanzelfsprekend hun keto-enoltautomeren.
Zouten van oxonische zuren omvatten farmacologisch aanvaard-5 bare zuuradditiezouten en farmacologisch aanvaardbare zouten van basische verbindingen. Voorbeelden van zuren, die in staat zijn zuuradditiezouten te vormen zijn chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzUur, broomwaterstofzuur en dergelijke anorganische zuren, oxaalzuur, barnsteenzuur, maleïnezuur, ) fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, malonzuur, methaansulf onzuur:, benzoëzuur en dergelijke organische zuren. Voorbeelden van basische verbindingen die in staat zijn farmacologisch aanvaardbare zouten van basische verbindingen te vormen zijn natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, calcium-i hydroxyde, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, etc. Bruikbaar als oxonische zuren zijn stoffen, die in staat zijn in vivo een oxonisch zuur te vormen.
Volgens de uitvinding worden een 5-FU type verbinding en een oxonisch zuur als de werkzame bestanddelen doorgaans tot een enkel anti-kankerpreparaat vervaardigd. Anderszins kunnen een 5-FU type verbinding en een oxonisch zuur elk tot afzonderlijke preparaten worden vervaardigd, die tezamen of afzonderlijk kunnen worden ingenomen. Met andere woorden, het oxonische zuurpreparaat kan op elk geschikt tijdstip worden toegediend, vóór of na de toediening van het preparaat van de 5-FU type verbinding.
Zoals boven is beschreven wordt de anti-kankersamenstel-ling volgens de onderhavige uitvinding verschaft als een mengsel van een 5-FU type verbinding en een oxonisch zuur, of als twee afzonderlijke preparaten, die elk de desbetreffende bestanddelen bevatten. In elk geval worden deze preparaten door gangbare werkwijzen, die een geschikte farmaceutisch aanvaardbare drager gebruiken in een niet-inspuitbare vorm vervaardigd. Bruikbare dragers omvatten deze, die algemeen worden gebruikt voor gangbare geneesmiddelen, zoals vulstoffen, verdikkingsmiddelen, bindmiddelen, vergruizelingsmidde-len, oppervlakte-actieve stoffen, smeermiddelen en dergelijke verdunningsmiddelen en dragers, etc.
De doseringsvormen van de anti-kankersamenstelling vol- gens de uitvinding zijn niet bijzonder beperkt, voor zover deze geen inspuitingen zijn. De doseringsvorm kan bij de uitvinding geschikt worden gekozen overeenkomstig het beoogde therapeutische doel. Bijzondere voorbeelden van de doserings-> vorm zijn tabletten, pillen, poeders, oplossingen, suspensies, emulsies, korrels, capsules, suppositoria, zalven, gorgeldranken, pastilles, etc.
Voorbeelden van dragers die bruikbaar zijn voor het vormen van tabletten zijn lactose, saccharose, natriumchlo-i ride, glucose, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaolien, kristallijn cellulose, kiezelzuur en dergelijke dragers, eenvoudige siroop, glucose-oplossing, zetmeeloplossing, gelatine-oplossing, carboxymethylcellulose, schellak, methyl-cellulose, kaliumfosfaat, polyvinylpyrrolidon en dergelijke bindmiddelen, gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agar-agarpoe-ders, laminaranpoeders, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat, polyoxyethyleensorbitan-vetzuurester, natriumlauryl-sulfaat, monoglyceridestearaat, zetmeel, lactose en dergelijke vergruizelingsmiddelen, saccharose, stearine, cacaoboter, gehydrogeneerde olie en dergelijke vergruizelingsremmers, kwaternaire ammoniumbase, natriumlaurylsulfaat en dergelijke absorptieversnellers, glycerine, zetmeel en dergelijke vochtvasthoudmiddelen, zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet, colloïdaal kiezelzuur en dergelijke adsorptiemiddelen, gezuiverd talk, stearaat, boorzuurpoeder, polyethyleenglycol en dergelijke smeermiddelen etc. Indien gewenst kunnen tabletten met gangbare materialen worden bekleed. Voorbeelden van beklede tabletten zijn deze met een suiker-, gelatine- of enterische bekleding, bekledingsfilm, tweelaags of meerlaags.
Dragers, die geschikt zijn voor pillen, zijn glucose, lactose, zetmeel, cacaovetten, geharde plantaardige oliën, kaolien, talk en dergelijke dragers, Arabische gompoeders, tragantgompoeders, gelatine en dergelijke bindmiddelen, laminaran, agar-agar en dergelijke vergruizelingsmiddelen, etc.
Dragers voor suppositoria omvatten polyethyleenglycol, cacaovetten, hogere alkoholen, esters van hogere alkoholen, gelatine, half-synthetisch glyceride, etc.
Capsules kunnen worden vervaardigd door een oxonisch zuur, of een oxonisch zuur en een 5-FU type verbinding te mengen met een geschikte drager, zoals de bovengenoemde voorbeelden en het mengsel te omhullen met harde gelatine capsules, zachte gelatine capsules of dergelijke.
Voor pasta, crème of gel, wordt een verdunningsmiddel gebruikt. Representatieve verdunningsmiddelen zijn witte petrolatum, paraffine, glycerine, cellulosederivaten, poly-ethyleenglycol, silicoon, bentoniet en dergelijke.
Dragers, die bruikbaar zijn voor pastilles, omvatten glucose, lactose, zetmeel, cacaovetten, geharde plantaardige olie, kaolien, talk en dergelijke.
Gorgeldranken kunnen worden vervaardigd door een oxonisch zuur als het werkzame bestanddeel met een geschikte drager, indien gewenst, te mengen en het mengsel met een verdunnings-middel te verdunnen. Eventueel kunnen gorgeldranken worden verschaft als een verdunningstype in de vorm van tabletten, pillen, poeders, oplossingen, suspensies, emulgeermiddelen, korrels of dergelijke, die een oxonisch zuur bevatten. In dit geval wordt het gorgelmiddel direct voor gebruik opgelost, gesuspendeerd of geëmulgeerd in een geschikt verdunnings-middel. Representatief voor verdunningsmiddelen is water.
De voorgaande preparaten kunnen voorts een kleurstof, conserveringsmiddel, geurstof, smaakstof, zoetstof en een ander geneesmiddel bevatten.
De hoeveelheden 5-FU type verbinding en oxonisch zuur in de anti-kankersamenstelling volgens de uitvinding kunnen geschikt zonder bijzondere beperking worden bepaald, doch bevinden zich elk doorgaans in het gebied van ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.%, gebaseerd op de massa van de samenstelling.
De werkwijzen voor toediening bij de uitvinding zijn niet bijzonder beperkt, voor zover deze geen inspuitwerkwijzen zijn. Niet-inspuitwerkwijzen omvatten werkwijzen van intestinale, orale, rectale, en onderhuidse toedieningen en door de mond.
De toedieningsweg kan worden bepaald overeenkomstig de dose-ringsvorm, leeftijd van de patiënt, geslacht en andere omstandigheden, ernst van het symptoom van de patiënt, etc. Bijvoorbeeld worden tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, korrels en capsules oraal toegediend, en worden suppositoria rectaal toegediend. Zalven worden op de huid, het mondslijmvlies of dergelijke aangebracht..
De dosering van de samenstelling kan bij de uitvinding geschikt worden bepaald overeenkomstig de leeftijd van de patiënt, geslacht en andere omstandigheden, mate van het symptoom van de patiënt, etc., en wordt doorgaans zodanig gekozen, dat een dagelijkse dosis van een 5-FU type verbinding ongeveer 1 tot ongeveer 100 mg, bij voorkeur ongeveer 4 tot ongeveer 20 mg per kg lichaamsgewicht bedraagt en een dagelijkse dosis oxonisch zuur 1 tot 100 mg, bij voorkeur 2 tot 30 mg per kg lichaamsgewicht bedraagt. Hoewel de verhouding van een 5-FU type verbinding en een oxonisch zuur niet bijzonder beperkt is, ligt een geschikte hoeveelheid gebruikt oxonisch zuur tussen ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 maal, bij voorkeur ongeveer 0,2 tot ongeveer 0,5 maal de massa van een gebruikte 5-FU type verbinding. De samenstelling volgens de uitvinding kan dagelijks in één tot vier afzonderlijke doses worden toegediend. Een gorgelpreparaat wordt gebruikt in de vorm van een oplossing, die ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg oxonisch zuur per ml oplossing (uiteindelijke concentratie) bevat, zoals in gangbare gorgeldranken. Een geschikte dosis van een gorgeldrank bedraagt ongeveer 100 tot ongeveer 300 ml eenmaal per dag. De gorgeldrank kan dagelijks in afzonderlijke doses worden toegediend.
Voorbeelden
De onderhavige uitvinding zal verderop gedetailleerder worden beschreven onder verwijzing naar de volgende Farmacologische Proefvoorbeelden en Bereidingsvoorbeelden.
Farmacologisch Proefvoorbeeld 1
Proef voor de werkzaamheid om de vorming van ontsteking in het spijsverteringskanaal te remmen: (a) Bereiding I van proefmonsters.
In een 1%'s oplossing van hydroxypropylmethylcellulose werd 3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl] -l-ethoxymethyl-5-fluoruracil (hierna "Verbinding a" genoemd) tot een concentratie van 4,0 mg/ml gesuspendeerd. De suspensie werd door een roerder bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 20 min geroerd en onderworpen aan een ultrasone behandeling onder ijskoelen gedurende 5 min, hetgeen een proefmonster (1) opleverde.
Proefmonsters (2) tot (6) werden op dezelfde wijze als boven bereid door kaliumoxonaat aan proefmonster (1) toe te voegen tot concentraties van respectievelijk 0,2, 0,5, 1,0, 5 2,0 en 5,0 mg/ml.
(b) Bereiding II van proefmonsters.
In een 1%'s oplossing van hydroxypropylmethylcellulose werd elk van 5'DFUR, 5-FU en UFT (5% suspensie van Arabische gom, die uracil en FT-207 in een verhouding van 4 : 1 bevatte, ) vervaardigd door Taiho Pharmaceutical Co., Ltd) gesuspendeerd in plaats van Verbinding a, die in bereiding I van proefmonsters was gebruikt, tot concentraties van respectievelijk 20,0, 4,0 en 4,0 mg/ml. De drie suspensies werden elk door een roerder bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 20 min > geroerd en onderworpen aan een ultrasone behandeling onder ijskoelen gedurende 5 min, hetgeen respectievelijk proefmonsters (7),(13) en (18) opleverde.
Proefmonsters (8) tot (12) werden op dezelfde wijze als boven bereid, door kaliumoxonaat aan proefmonster (7) toe te l.voegen tot concentraties van respectievelijk 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 en 5,0 mg/ml,
Proefmonsters (14) tot (17) werden op dezelfde wijze als boven bereid, door kaliumoxonaat aan proefmonster (13) toe te voegen tot concentraties van respectievelijk 0,5, 1,0, 2,0 en 5,0 mg/ml.
Op dezelfde wijze werden proefmonsters (19) tot (22) bereid, door kaliumoxonaat aan proefmonster (18) toe te voegen tot concentraties van respectievelijk 0,5, 1,0, 2,0 en 5,0 mg/ml.
(c) Proef voor anti-kankerwerkzaamheid.
4
Yoshida sarcomacellen (2 x 10 ) werden subcutaan in de rug van 5 weken oude mannelijke Dohryu-stam ratten getransplanteerd. 24 Uur na de transplantatie werden de proefmonsters (1) tot (22) elk oraal eenmaal per dag aan de ratten toegediend in een dosis van 1,0 ml per 100 g van het lichaamsgewicht van de rat. De proefmonsters werden gedurende 7 achtereenvolgende dagen toegediend, uitsluitend een 1%'s oplossing van hydroxypropylmethylcellulose werd oraal aan tumor-dragen- de ratten als een controlegroep toegediend.
De ratten werden op de 8ste dag na de toediening gedood en hun tomoren en weefsels van de spijsverteringskanalen werden verwijderd. De massa van de verwijderde tumor werd gemeten en de snelheid van tumorverkleining (%) werd door de volgende vergelijking verkregen.
Snelheid van tumorverkleining = [1-(T/C)] x 100 T : massa van de tumor (g) van ratten in de groep waaraan proefmonsters waren toegediend C : massa van de tumor (g) van ratten in de controlegroep .
Schijfmonsters werden van de verwijderde spijsverteringskanalen vervaardigd en onder een optische microscoop bekeken om de mate van optreden van ontsteking in de spijsverteringskanalen te beoordelen. De mate van optreden van ontsteking werd uitgedrukt in de volgende vier graden in termen van het aantal aangetaste gedeelten: (-) = vrij van ontsteking; (+) = enige mate van ontsteking; (++) = gematigde mate van ontsteking; en (+++) = hoge mate van ontsteking. De schijfmonsters werden vervaardigd door de verwijderde spijsverteringskanalen open te snijden, de gesneden kanalen met een fysiologische zoutoplossing te wassen en deze onder te dompelen in een 10%'s formaline-oplossing als een neutrale buffer voor fixering. De mate van optreden (%) van enige of hogere mate van ontsteking werd aangeduid als het optreden van spijs-verteringskanaalontsteking. Tabel 1 verderop toont de resultaten.
Tabel 1
Noot: De afkorting "spijsvert.kan." betekent "spijsverteringskanaal".
Tabel 1 (vervolg)
Tabel 1 (vervolg)
Proef- 5-FU Kalium- Aantal Snelheid Optreden van spijsvèrt.kan.ontsteking monster oxonaat ratten van tumor- (%) verklei- Duodenum Jejunum Cecum _________ (mg/100 g) (mg/100 g) (n)_ ning (%) _____________ _________ (13) 4 - 7 87 100 100 57;1 (14) 4 0,5 7 67 42,8 28,6 5 7.,1 ( 15 ) 4 1,0 7 53 57,1 14,3 0 (16 ) 4 2,0 7 58 42,9 0 14,3 (17 ) 4 5, 0 7 46 14,3 0 14,3
Tabel 1 (vervolg)
Vergelijkend Farmacologisch Proefvoorbeeld.
(a) Onder toepassing van Verbinding a (4 mg/100 g) en allopurinol, waarvan bekend is dat dit een werkzaamheid bezit om de fosforylering van een 5-FU type verbinding te onderdrukken, werd het verband tussen de snelheid van de tumor-verkleining (%) en de mate van optreden van ontsteking in spijsverteringskanalen (%) in ratten op dezelfde wijze als boven onderzocht. Tabel 2 verderop toont de resultaten.
Tabel 2
Noot: De afkorting "spijsvert.kan." betekent "spijsverteringskanaal".
(b) Onder toepassing van Verbinding a (4 mg/100 g) en de in de vooronderzochte Japanse octrooiaanvrage No. 37766/1988 beschreven verbinding, die in staat is de afname van lichaamsgewicht als gevolg van een 5-FU type verbinding te remmen, werd het verband tussen de snelheid van tumorverkleining {%) en de mate van optreden van ontsteking in spijsverteringskanalen (%) in zeven ratten op dezelfde wijze als boven onderzocht. Tabel 3 verderop toont de resultaten.
Tabel 3
Noot: De afkorting "spijsvert.kan." betekent "spijsverteringskanaal".
(e) Gebaseerd op de resultaten in Tabellen 1 tot 3, werd er een dosis (A) van geneeskrachtige verbindingen gecombineerd met Verbinding a,en een dosis (B) daarvan, bepaald om een werkingscoëfficiënt (A/B) te berekenen, waarbij de dosis (A) 1 (mg/lOOg) bedroeg, waarbij de anti-tumorwerking van Verbinding a duidelijk verlaagd was en de dosis (B) 1 (mg/lOOg) bedroeg, waarbij de ontsteking in spijsverteringskanalen was gematigd. Tabel 4 verderop toont de resultaten.
Tabel 4
(Noten 1 en 2): De dosis (A) van geneeskrachtige verbindingen (waarbij de anti-tumorwerking van het anti-kankermiddel duidelijk was verlaagd) is de hoeveelheid waarbij de snelheid van de tumorverkleining, die voortvloeit uit het enkele gebruik van een anti-kankermiddel, met 10% was verlaagd. De dosis (B) van geneeskrachtige verbindingen (waarbij de ontsteking in spijsverteringskanalen was gematigd) is de hoeveelheid waarbij het optreden van ontsteking in spijsverteringskanalen, die was veroorzaakt door het enkele gebruik van een anti-kankermiddel, was verminderd met 50%.
Tabel 4 toont dat kaliumoxonaat een veel hogere wer-kingscoëfficiënt vertoonde tegen een 5-FU type verbinding dan andere verbindingen tezamen met een 5-FU type verbinding, hetgeen suggereert, dat kaliumoxonaat zeer bruikbaar is als 5 een verbinding om te worden gecombineerd met een 5-Fü type verbinding.
Farmacologisch Proefvoorbeeld 2.
Proef voor remmende werking op diarree.
Deze proef werd op de volgende wijze uitgevoerd onder toepassing van beagles om de werking van een oxonisch zuur bij het tegengaan van diarree als gevolg van aanhoudende toediening van een grote hoeveelheid van een 5-FU type verbinding te bepalen.
Meer in het bijzonder werden vier beagles, die elk 10 tot 12 kg wogen, in twee proefgroepen (A) en (B) verdeeld, twee honden per groep. In de proefgroep (A), werd uitsluitend Verbinding a toegediend aan een controle (één hond) in een dosis van 75 mg/kg/dag, terwijl Verbinding a en een oxonisch zuur aan de proefhond (één hond) werd toegediend in doses van respectievelijk 75 mg/kg/dag en 20 mg/kg/dag.
In de proefgroep (B), werd Verbinding a alleen toegediend aan een controle (één hond) in een dosis van 50 mg/kg/dag, terwijl Verbinding a en een oxonisch zuur aan de proefhond (één hond) werden toegediend in doses van respectievelijk 50 mg/kg/dag en 10 mg/kg/dag.
De voorgaande proefverbindingen werden in poedervorm ingekapseld met gelatine en onder dwang oraal toegediend.
Na de aanvang van orale toediening werd de ontlasting van de beagles tweemaal per dag ('s-ochtends en 's-avonds) onderzocht. Wanneer zachte uitwerpselen of vloeibare uitwerpselen werden vastgesteld, werd de dag als de datum van optreden van diarree genomen en werd het aantal dagen dat verliep tot de aanvang van diarree geteld.
Tabel 5 verderop toont de resultaten.
Tabel 5
Tabel 5 toont dat de controlehond (waaraan Verbinding a alleen was toegediend) 5 tot 7 dagen na de aanvang van toediening diarree kreeg, terwijl de proefhond (waaraan een oxonisch zuur tezamen met Verbinding a was toegediend) later 5 diarree kreeg, namelijk 14 tot 15 dagen na de aanvang van toediening. Het gecombineerde gebruik van een oxonisch zuur maakte het gebruik van Verbinding a in een verhoogde dosis mogelijk, voordat diarree optrad.
Farmacoligisch Proefvoorbeeld 3.
3 Proef voor therapeutisch effect op ontsteking in de mond.
Deze proef werd op de volgende wijze uitgevoerd onder toepassing van beagles, teneinde te onderzoeken of de beagle door de toepassing van oxonisch zuur in staat was te herstellen van de Ontsteking in de mond (stomatitis), die was ver-i oorzaakt als gevolg van aanhoudende toediening van een grote hoeveelheid van een 5-FU type verbinding.
Twee beagles van hetzelfde soort als deze in Farmacologisch Proefvoorbeeld 2 werden respectievelijk als een controle (één hond) en als een proefhond (één hond) gebruikt. Verbinding a (50 mg/kg) ingekapseld in gelatine werd onder dwang oraal aan de beagles toegediend. De toediening werd gedurende 6 achtereenvolgende dagen per week voortgezet.
Zelfs na de vorming van stomatitis, werd Verbinding a op dezelfde wijze als boven ononderbroken aan de controle toegediend in een dosis van 50 mg/kg
Een oxonisch zuur bevattende zalf (in een hoeveelheid van 1 g per aanbrenging) werd op het aangetaste gedeelte in de mondholte van de proefhond tweemaal per dag (1s-ochtends en 1s-avonds) na de vorming van stomatitis (11de dag na de aanvang van toediening van het anti-tumormiddel) aangebracht, terwijl Verbinding a ononderbroken werd toegediend. De zalf was bereid door kaliumoxonaat aan een olijfolie-bevattende gebleekte bijenwaszalf toe te voegen in een hoeveelheid van 20 mg per g zalf, en het mengsel gelijkmatig te kneden.
De mondholte van de beagles werd onderzocht met het blote oog bij toediening van Verbinding a, en de mate van ontsteking werd in de volgende vier graden beoordeeld, overeenkomstig de standaard voor stomatitis als bijwerking (Japan Society for
Cancer Therapy): ... geen, + ... pijn, erytheem, blaarvorming, ++ ... uitbijting, zweer, +++ ... zweer, bloeding, niet in staat te eten. Tabel 6 verderop toont de resultaten.
Tabel 6
(Noot): De proef werd onderbroken daar de beagle niet in staat was te eten.
Tabel 6 suggereert dat de voortgang van ontsteking in de mond kan worden voorkomen en de hond in staat was van de ontsteking te herstellen door het aanbrengen van oxonisch zuur in de mondholte na de vorming van stomatitis.
Bereidingsvoorbeeld 1
Kaliumoxonaat 60 mg
Zetmeel 112 mg
Magnesiumstearaat 18 mg
Lactose_45 mg
Totaal 235 mg
Tabletten, die elk de voorgaande samenstelling bezaten, werden op een gangbare wijze vervaardigd.
Bereidingsvoorbeeld 2
Verbinding a 50 mg
Kaliumoxonaat 25 mg
Zetmeel 112 mg
Magnesiumstearaat 18 mg
Lactose_45 mg
Totaal 250 mg
Tabletten, die elk de voorgaande samenstelling bezaten, werden op een gangbare wijze vervaardigd.
Bereidinqsvoorbeeld 3 5'-DFUR 250 mg
Kaliumoxonaat 13 mg
Zetmeel 112 mg 5 Magnesiumstearaat 20 mg
Lactose 45 mg
Totaal 440 mg
Tabletten, die elk de voorgaande samenstelling bezaten, werden op een gangbare wijze vervaardigd.
) Bereidinqsvoorbeeld 4 5-Fü 50 mg
Kaliumoxonaat 20 mg
Zetmeel 112 mg
Magnesiumstearaat 18 mg > Lactose _. _ . 45 mg
Totaal 245 mg
Tabletten, die elk de voorgaande samenstelling bezaten, werden op een gangbare wijze vervaardigd.
Bereidingsvoorbeeld 5 FT-207 200 mg
Kaliumoxonaat 50 mg
Zetmeel 237 mg
Magnesiumstearaat 18 mg
Lactose_ 45 mg
Totaal 550 mg
Tabletten, die elk de voorgaande samenstelling bezaten, werden op een gangbare wijze vervaardigd.
Bereidinqsvoorbeeld 6
Kaliumoxonaat 2 g
Glycerine 10 g
Pepermuntolie
Ethanol 10 g
Water _. : - _______ 77,8 g
Totaal 100 g
Een gorgeldrank, die de bovengenoemde samenstelling per 100 ml daarvan bezat, werd door een bekende werkwijze bereid.
Claims (8)
1. Anti-kankersamenstelling van het niet-inspuitbare type, met het kenmerk, dat deze een 5-fluorura-cil type verbinding en een oxonisch zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan als werkzame bestanddelen omvat, waarbij de samenstelling in staat is de vorming van een ontsteking als gevolg van de 5-fluoracil type verbinding te remmen.
2. Anti-kankersamenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze in de vorm van een supposito-rium of een preparaat voor inwendig gebruik of toediening door de mond is.
3. Anti-kankersamenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 5-fluoruracil type verbinding tenminste een verbinding is, die is gekozen uit de groep, bestaande uit 5-fluoruracil, 5'-deoxy-5-fluoruridine, 1-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil, 3-[3-[6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-l-ethoxy-methyl-5-fluoruracil, derivaten daarvan en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
4. Anti-kankersamenstelling volgens elk der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het oxonisch zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan aanwezig is in een hoeveelheid van 0,05-10 maal de massa van de 5-fluoruracil type verbinding.
5. Werkwijze voor het behandelen van een kanker terwijl de vorming van ontsteking als gevolg van de 5-fluoruracil type verbinding wordt geremd, gekenmerkt door het gebruik van een werkzame hoeveelheid van een anti-kankersamenstelling van het niet-inspuitbare type, dat een 5-fluor-uracil type verbinding en een oxonisch zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout als werkzame bestanddelen omvat.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de anti-kankersamenstelling wordt toegediend door intestinale- of rectale toediening, of door de mond.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de 5-fluoruracil type verbinding tenminste een verbinding is, die is gekozen uit de groep, bestaande uit 5-fluoruracil, 5'-deoxy-5-fluoruridine, 1-(2-tetrahydro-furanyl)-5-fluoruracil, 3-[3-[6-ben2oyloxy-3-cyaan-2-pyridyl-oxycarbonyl]benzoyl]-l-ethQxymethyl-5-fluoruracil, derivaten daarvan en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
8. Werkwijze volgens elk der conclusies 5 tot 7, me t h e t k e n m e r k, dat een dagelijkse dosis van de 5-fluoruracil type verbinding 1 tot 100 mg bedraagt, en een dagelijkse dosis van het oxonisch zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 1 tot 100 mg pér kg lichaamsgewicht bedraagt.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP101789 | 1989-01-05 | ||
| JP101789 | 1989-01-05 | ||
| JP12209189 | 1989-05-15 | ||
| JP12209189 | 1989-05-15 | ||
| PCT/JP1990/000015 WO1990007334A1 (en) | 1989-01-05 | 1990-01-04 | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer |
| JP9000015 | 1990-01-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9020008A true NL9020008A (nl) | 1990-12-03 |
| NL194430B NL194430B (nl) | 2001-12-03 |
| NL194430C NL194430C (nl) | 2002-04-04 |
Family
ID=26334169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9020008A NL194430C (nl) | 1989-01-05 | 1990-01-04 | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116600A (nl) |
| EP (1) | EP0443028B1 (nl) |
| KR (1) | KR0133555B1 (nl) |
| DE (1) | DE69003670T2 (nl) |
| GB (1) | GB2239599B (nl) |
| NL (1) | NL194430C (nl) |
| WO (1) | WO1990007334A1 (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992001453A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-02-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation |
| KR0148589B1 (ko) * | 1991-05-27 | 1998-11-02 | 고바야시 유끼오 | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 |
| US5270042A (en) * | 1993-02-23 | 1993-12-14 | Juanita Whitham | Medicinal salve composition |
| US5627187A (en) * | 1995-04-12 | 1997-05-06 | Katz; Bruce E. | 5-FU for treating actinic kerotoses |
| IL162595A0 (en) * | 2002-01-14 | 2005-11-20 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and antimetabolites |
| ATE408408T1 (de) * | 2003-03-14 | 2008-10-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Eine die antitumorwirkung verstärkende verbindung und antitumormittel |
| DK1750703T3 (da) * | 2004-04-29 | 2012-05-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til at reducere gastrointestinal toksitet forårsaget af indgivelsen af tegafur |
| CN100459982C (zh) * | 2004-08-30 | 2009-02-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 去氧氟尿苷的分散片剂型 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50111420A (nl) * | 1974-02-16 | 1975-09-02 | ||
| JPS5511420A (en) * | 1978-07-07 | 1980-01-26 | Tokyo Shibaura Electric Co | Electric door safety of elevator |
| JPS55111420A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Antitumorigenic agent |
| EP0180897B1 (en) | 1984-10-30 | 1991-08-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
| JPS63201127A (ja) | 1987-02-17 | 1988-08-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロウラシル誘導体を含有する制癌剤 |
| DK169520B1 (da) | 1986-07-25 | 1994-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 5-fluoruracilderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling, anticancerpræparat indeholdende et sådant derivat og anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et præparat til behandling af cancer |
-
1990
- 1990-01-04 WO PCT/JP1990/000015 patent/WO1990007334A1/ja active IP Right Grant
- 1990-01-04 KR KR1019900701968A patent/KR0133555B1/ko active IP Right Grant
- 1990-01-04 DE DE90901670T patent/DE69003670T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-04 US US07/576,468 patent/US5116600A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-04 EP EP90901670A patent/EP0443028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-04 NL NL9020008A patent/NL194430C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-09-04 GB GB9019705A patent/GB2239599B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL194430B (nl) | 2001-12-03 |
| EP0443028A4 (en) | 1991-05-30 |
| GB9019705D0 (en) | 1990-11-28 |
| US5116600A (en) | 1992-05-26 |
| DE69003670T2 (de) | 1994-01-27 |
| DE69003670D1 (de) | 1993-11-04 |
| NL194430C (nl) | 2002-04-04 |
| GB2239599B (en) | 1992-08-26 |
| EP0443028A1 (en) | 1991-08-28 |
| GB2239599A (en) | 1991-07-10 |
| KR0133555B1 (ko) | 1998-04-23 |
| EP0443028B1 (en) | 1993-09-29 |
| KR910700051A (ko) | 1991-03-13 |
| WO1990007334A1 (en) | 1990-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100879559B1 (ko) | 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 | |
| US5525603A (en) | Compositions, methods and kits for potentiating antitumor effect and for treating tumor | |
| DE69837474T2 (de) | Antimikrobielle vorbeugung gegen und behandlung von aids und anderer infektiöser krankheiten | |
| EP0359981B1 (de) | Pharmazeutische Kombinationspräparate und deren Verwendung als antineoplastische Arzneimittel | |
| EP0336851B1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration orale à base d'un dérivé d'acide diphosphonique | |
| JP3455544B2 (ja) | 抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤、ならびに該薬剤の製造法 | |
| JP2001513506A (ja) | タイプｉｉ糖尿病のクロム／ビオチン治療 | |
| EP0374096B1 (de) | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür | |
| NL9020008A (nl) | Niet-inspuitbare anti-kankersamenstelling, die in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van een 5-fluoruracil type verbinding te remmen en een werkwijze voor het behandelen van kanker. | |
| DE60032915T2 (de) | Gallium komplexe von 3-hydroxy-4-pyronen zur behandlung von durch intrazelluläre prokaryoten, dns- und retro-viren verursachten infektionen | |
| JPS604802B2 (ja) | 制癌剤 | |
| EP2150253B1 (fr) | Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1 -oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes de la moelle epiniere | |
| JPH10510528A (ja) | 骨関節炎を治療するためのジクロフェナック及びトリベノサイドの併用 | |
| US6169083B1 (en) | Preventives/remedies for stomatitis | |
| US6306901B1 (en) | Agent for prophylaxis and therapy of diseases | |
| JPS63239222A (ja) | 遺伝性変性網膜症治療薬及びその調製方法 | |
| JP2538422B2 (ja) | ５―フルオロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤 | |
| FR2605884A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse | |
| EP0082667A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2006087481A1 (fr) | Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 | |
| DE3823345A1 (de) | 6-merkaptopurin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von retrovirusinfektionen | |
| DD270656A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines aeusserlich anwendbaren, antiviralen, in der haut akkumulierenden pharmazeutischen praeparates | |
| JP2848634B2 (ja) | 免疫抑制作用を有する医薬 | |
| EP0308349B1 (fr) | Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant | |
| SK5512002A3 (en) | Use of 2-imidazolyl substituted carbinols for production of a medicament for treatment or prophylaxis of disease states as a result of ischaemic conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20100104 |