JP3455544B2 - 抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤、ならびに該薬剤の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ストレスに依存する病変を治療するための
回復剤に関する。また、本発明は、その薬剤の製造法に
関する。この薬剤は、適性能力ならびに神経精神的耐性
および生体的耐性を支持しかつ増大させ、同時に脳、肝
臓および心臓の抗ストレス保護を達成させ、かつ急性お
よび慢性のストレス、延長された生体的な消耗、酸化ス
トレス、虚血性酸素圧低下、慢性アルコール中毒および
早熟老化によってもたらされる主要の超構造的および代
謝的な平衡異常を矯正するものであり、したがってこの
ことは、ストレスに依存する病理学を意味する。更に、
該薬剤を製造するための常用されていない製薬学的方法
は、活性物質の放出および吸収、ならびに延長された脳
血管拡張作用の制御方法を提供し、この方法は、共に最
大の生物有用性および治療的能率を促進させる。

背景技術 現代生活における急速および慢性のストレス、拒絶特
性および固定した特性により、３つの過程が表明されて
いる：第１に、連続的に成長するストレッサー（stress
or）、多様性および永続化による身体のアグレッシン；
第２に、適応的、不適応的または病理学的にストレスに
依存しうる身体応答；第３に、早熟老化された脳および
有機体の強力に促進されかつ慢性的に蓄積される消耗。

身体の適応的応答（一般に適応症候群）は、次の３つ
の連続的工程からなる：即座の適応、長時間の適応およ
び極度疲労の段階−神経精神的および生体的な機能障害
（SELYE,H.,The evolution of the stress concept,Ame
rican Scientist,61,692−699,1973）。慢性消耗とは、
精神神経的および生体的に進行性の無能力化を意味し；
結果として、適性能力の減少ならびに身体生活力および
身体耐性の下降を生じ、かつ時間の経過に伴いストレス
の多い生活出来事およびストレスにより誘発される病変
の蓄積をまねく。ストレスおよび機能障害の増強、頻度
および慢性化により、有機体が適性能力の限度を越えた
場合には、ストレスに依存する病理学的症状：精神神経
的疾患および神経体細胞的疾患を意味する適性疾患が現
われる（KAPLAN,H.I.,SADOCK,B.J.（編）,Comprehesive
Textbook of Psychiatry/IV,第１巻、Williams and Wi
lkins,Baltimore,1985中のWILDER,J,F.,PLUTSCHIK,R.,S
tress and psychiatry（第25.11章），第1198〜1203
頁）。

ヒトの脳は、神経生体的、神経的および社会的な作用
性の三重作用性ならびに細胞分裂による神経再生能力の
出産後の損失に基づいて、ストレス（虚血性、酸素圧低
下性、酸化性等）の包括的な“受容体”ならびに慢性
的、進行性的、神経精神的および生体的な機能障害の
“蓄積”を表わす。従って、中枢神経系において、特殊
の超構造的および生化学的な平衡異常および病変は、代
謝（エネルギー、同化作用、異化作用）の全レベルに到
達して蓄積され、次いで年齢と共に拡大され、かつ脳お
よび身体の機能の無能力化を定める。ストレスおよび年
齢の結果としての脳の血流の下降（進行性の慢性の酸素
圧低下）ならびに神経的な同化作用の不全（核酸および
蛋白質合成の機能障害および減少、ならびに粗い内質細
網および遊離リボソームの集合体であるニッスル小体の
減少および機能障害）により、機能的（酵素および神経
発信器）および超構造的（神経細胞体および拡大部）に
造形自在性および同化的再生の下降が誘発される（TERR
Y,R.D.,GERSHON,S.（編）,Aging,第３巻（Neurobiology
of Aging）,Raven Press,New York,1976）。殊に、膜
の酸化ストレス、神経的な異化作用の不全、脂質の過酸
化、ならびに細胞下機能質、主にミトコンドリアの早熟
の慢性機能障害は、全ての場合に最終的に神経細胞およ
び神経膠細胞においてリポフスチン顔料（消耗顔料、年
齢顔料、３級リソソーム、フリーラジカルによる過酸
化、重合および架橋から生じる不溶性細胞下廃棄物）の
進行的蓄積を生じる（RIGA,D.,RIGA,S.,POPESCU,A.,CON
STANTINESCU,E.,PERIETEANU,M.,Subcellular hegenesis
of the nerve lipofuscin pigments,4th European Ana
tomical Congress,Basle,Switzerland,1977;Acta Anato
mica,99,307−308,1977;ZS.−NAGY,I.（編）,Lipofusci
n−1987:State of the Art,Academiai Kiado,Budapest,
1988）。

ストレスに依存する病変に抗する原因病理学作用を有
する特殊な薬剤を開発する必要性は、ストレスの根深い
次の不利な重大性によって決定された： ａ）個別的なレベルである職業的な失敗、疾病、早熟老
化および死ならびに ｂ）全社会的レベルである直接的および間接的に重要な
経済的および社会的な損失（COOPER,C.,ARBOSE,J.,Exec
utive stress goes global,International Management,
39,42−48,1984）。

公知技術水準から、ストレスに依存する病変の制御お
よび処置の点で有効な薬剤を製造するための努力がなさ
れたが、原因病理学作用を有する特殊な薬剤を製造する
ことは重大な欠点を有しており；ただ症候学的目的また
はエネルギーを与える効果は、満たされていた。

従って、ストレスによって誘発される症候、虹彩およ
び網膜の調節異常、不順性応答およびストレスに関連し
た疾患（不安、ストレス、喘息、不眠、神経症、交感神
経症および精神身体疾患）を改善するためには、向神経
医薬品の使用が公知である（POLDINGER,W.,SCHMIDLIN,
P.E.,WIDER,F.,Index Psychopharmacorum,H.Huber,Ber
n,1983）。一般的な症候に依存して、次のものを使用す
ることが公知である： ａ）不安解消剤（第二次のトランキライザー）：ジアゼ
パム、メポロバメート、メチルペンチルノール、エチフ
ォキシン； ｂ）神経弛緩剤（主要なトランキライザー）：クロルプ
ロマジン、プロメタジン、アザペロン； ｃ）β−アドレナリン遮断剤：ブニトロロール； ｄ）抗ストレス剤：単独かまたは神経弛緩剤と一緒の三
環式化合物、四環式化合物； ｅ）神経刺激剤：カフェイン、アンフェタミンまたは誘
導体； ｆ）鎮静剤および催眠薬：公式規格のフェノバルビター
ルおよびコデインの組合せ物（ルーマニア国特許第6037
6号明細書および同第64161号明細書）。

前記の向神経薬は、主要な症候学的投薬法のみを代表
するという欠点を有し、この場合ストレスに対する原因
病理学的作用を有さず；この向神経薬は、ストレスによ
って引き起こされる慢性的な機能障害を減少させず、身
体適応の通常の（抗ストレス）反応を改質させ、かつ数
多くの不利な反応をもたらす。更に、（アンフェタミン
およびカフェイン型の）不安解消剤および精神刺激剤
は、必要とされる許用量の現象に基づいて薬量の増大を
しばしば呼び起こし、かつ精神活性剤に対する依存性を
重大な不利な反応として定めている（SMITH,A.D.,LLINA
S,R.,KOSTYUK,P.G.,（編）,Commentaries in the Neuro
sciences,Pergamon Press,Oxford,1980中のLADER,M.,Be
nzodiazepines−the opium of the masses?第609〜615
頁;W.H.O.Europe,Prevention of Metal,Psychosocial a
nd Neurological Disorders in the European Region,3
8th Session,Copenhagen,12−17 September,1988）。

また、神経精神的および／または生体的に栄養、強
壮、増強の目的でエネルギーを与え、活力を与え、刺激
を与えるために使用される多数の抗ストレス剤組成物も
公知である。該組成物は、殊に最も頻繁に起こる重大
性：神経的極度疲労、精神的極度疲労および生体的極度
疲労、促進された慢性機能障害、早熟の老衰に抗して急
性および慢性のストレス、ストレスに依存する病理学的
要因によって引き起こされる疾患の治療に使用される。

ａ）前記組成物の幾つかは、ポリビタミンを含有する：
水溶性（American Medical Association,AMA Drug Eval
uation,Publishing Sciences Group,Acton,Mass.,197
3）、油溶性を伴う水溶性（米国特許第34393659号明細
書）、または生物要素を有するポリビタミン（フランス
国特許第7404号明細書Ｍ）； ｂ）他の混合物は、ビタミンを有するかまたは有しない
アミノ酸に関連する（アセチルアスパラギン酸、アルギ
ングルタミン酸塩、葉酸を有するシトルリン）かまたは
アスパラギン酸塩を基礎とする（ルーマニア国特許第55
069号明細書および同特許第77472号明細書；フランス国
特許第2521329号明細書）か、グルタミン酸塩を基礎と
する（ルーマニア国特許第76141号明細書）か、または
システインである（ルーマニア国特許第74505号明細
書）か、アルギニンである（フランス国特許第2494113
号明細書）か、または通常上記のアミノ酸と一緒にグリ
シン、リシン、チロシン、オルニチン、ヒスチジンから
形成された複合組合せ物である（フランス国特許第5937
号明細書M;ルーマニア国特許第76044号明細書）。

ｃ）他に関連するものは、刺激剤およびその組合せ物を
有する：アンフェタミン、カフェインを有するアンフェ
タミンまたはビタミンを有するカフェイン（ルーマニア
国特許第62137号明細書および同第66014号明細書）。

前記生成物は、複合薬剤と関連する場合であっても、
幾つかの多重（血管拡張、正常脂血症、エネルギー活
性、抗毒性、リポフスチン溶解の異化作用制御および同
化機序再生）作用の同時のカップリングによって原因病
理学的な抗ストレス治療を達成することができないとい
う欠点を有し；これらの生成物は、動物内で誘発された
実験的ストレスの拮抗の点で予め臨床学的に試験されて
おらず、酸化ストレスの拮抗によって神経消耗を阻止す
ることもできないし、減速させることもできず、抗スト
レス機作の天然の適応機作を支持していない。更に、殊
にメチルキサンチンおよび／またはアンフェタミンに関
連する薬剤は、欠点を有している。それというのも、こ
の薬剤は、短期間の効果を有する不完全な限定された投
薬法を形成し、慢性の投与の場合または大量の投与量の
場合には、他の新しい平衡異常を定め、既存のものの増
大、ストレスに対する神経精神的耐性および生体的耐性
の下降に貢献し、ストレスに抗して細胞異化作用および
不順性反応を増強させ；さらに、この薬剤の使用によ
り、多数の不利な反応が誘発される（SYED,I.B.,The ef
fects of caffeine,Journal of the American Pharmace
utical Association,NS 16,568−572;IVERSEN.L.L.,IVE
RSEN.S.D.,SNYDER,S.H.（編）,Handbook of Psychophar
macology,第11巻（刺激剤）,Plenum Press,New York,19
78）。

肝保護性化合物としての肝病理学におけるメチオニン
の使用は、よく知られている（WADA,A.,REYNOLD,J.E.F.
（編）,The Extra Pharmacopoeia,The Pharmaceutical
Press,London,1978）。我々は、研究を継続することに
よって、メチオニンが付加的に特異的な向神経作用を有
し、かつストレスに抗して原因病理学に干渉することを
見出した。こうして、我々は、定量的な組織化学的方法
（RIGA,S.,PAMBUCCIAN,G.,OERIU,S.,Change in lipofus
cin pigments of rat central nervous system under−
SH groups'releasing substances'influence,9th Inter
national Congress of Gerontology,第３巻（Section S
ession,Abstracts）,abstract no.1103,P.383,Kiev,U.
S.S.R.,1972）を使用することにより、年老いたラット
の脳内のリポフスチン顔料（テレンセファロンおよびジ
エンセファロン）の下降によって測定された慢性の酸化
ストレスの拮抗効果を証明した。その後に、我々は、抗
ストレスの複合作用、複合方法：脳の体型測定法および
生化学的方法による生活神経細胞の選択的分離を使用す
ることにより、年老いたラットの神経系レベルで抗スト
レス、抗機能障害および抗老化の複合体の作用（異化作
用の制御−抗リポフスチン発生、リポフスチン溶解およ
び同化作用再生−RNA合成の増大）を強調した（RIGA,
S.,Studies on Nucleic Acids in the Central Nervous
System in Senescence Processes,Ph.D.Thesis,Instit
ute of Medicine and Pharmacy,Bucharest,1976,ルーマ
ニア）。

また、メクロフェノキサートが神経細胞に対するエネ
ルギー制御および代謝制御の作用のために、精神医学、
神経学ならびに脳の酸素圧低下ストレス攻撃により測定
される病理学−老人病学、神経外科、麻酔学、集中治療
における臨床的使用の広範囲に拡がる領域を有する（CO
IRAULT,R.,DELIGNE,P.,ROUIF,J.,Une orientation ther
apeutique nouvelle,L'A.N.P.235（ester dimethyl−am
ino−ethylique de l'acide para−chloro−phenoxy−a
cetique）,Agressologie,1,113−138,1960,フラン
ス）。その後に、光学顕微鏡−組織化学（定性的のみ）
を使用することにより、年老いたモルモットの神経系に
おけるリポフスチン顔料を減少させるメクロフェノキサ
ートの性質が強調され（NANDY,K.,BOURNE,G.H.,Effect
of centrophenoxine on the lipofscin pigments in th
e neurons of senile guinea−pigs,Nature（Lond.）,2
10,313−314,1966）；また、電子顕微鏡によっても証明
された（HASAN,M.,GLEES,P.,EL−GHAZZAWI,E.,Age−ass
ociated changes in the hypothalamus of the guinea
pig:effect of dimethylaminoethyl p−chlorophenxyas
etate.An electron microscopic and histochemical st
udy,Experimental Gerontology,9,153−159,1974）。前
臨床試験（分類の型として定量的、形態計測および定量
的、自動蛍光分析、組織化学）としての優先権を有する
我々の研究および３種類の実験的パターン（３つの群−
若い対照、年老いた対照および治療した年老いた対照）
によれば、年老いたラットの脳内でのリポフスチン顔料
のメクロフェノキセート作用の特異的および強力的な減
少が証明され；このことに基づいて、本発明の特許権者
は、当業界の科学的文献においてリポフスチン溶解の概
念について紹介し（RIGA,S.,RIGA,D.,Effects of cetro
phenoxine on the lipofuscin pigments in the nervou
s system of old rats,Brain Research,72,265−275,19
74）、また、電子顕微鏡によっても確認された（KUGLE
R,J.（編）,Hirnstoffwechsel und Hirndurchblutung,S
chnetztor Verlag,Konstanz,Schweiz,1977中のRIGA,D.,
RIGA,S.,Selektive lipofuszinolytische Effekte von
Centrophenoxin am Nervensystem alter Ratten,第22〜
27頁）。その後に、この概念は、他の特許権者によって
も使用された。酸化ストレスの拮抗の証拠としてのリポ
フスチン溶解作用の結果として、メクロフェノキセート
は、脳ストレスに依存する病変（RIGA,S.,RIGA,D.,Dyna
mics of lipofuscin pigments,directing factor of br
ain,6e Congres Medical International de la Federat
ion Internationale des Resistants（F.I.R）,Prague,
Tchecoslovaquie,le 30 november−2 december 1976,Re
sumes,第70頁,1976）に抗して老化速度を減速させなが
ら原因病理学的に作用する（ZS.−NAGY,I.,An attempt
to answer the questions of theoretical gerontology
on the basis of the membrane hypothesis of aging,
Advances in the Biosciences,64,393−413,1987）。

原因病理学的作用を有する神経代謝組成物を用いて別
々に投与されるかまたは抗ストレスの効力増強なしに投
与される２つの上記物質は、機能的制御および代謝制御
の作用、ならびに二次的細胞の再生の作用は部分的であ
るけれども、ストレスに依存する病変に抗して脳の不完
全な保護だけを提供するので、不利である。

発明の開示 ストレスに依存する病変に抗するの原因病理学的作用
を有する薬剤は、本発明によれば、次の活性原理との関
連および次の活性原理との相乗作用によって特異的な抗
ストレスの治療概念について詳細に述べられた相乗作用
を有する生体的、神経代謝的および向細胞的な組成を達
成する： ａ）抗酸化作用および抗異化作用を有するストレス化合
物（抗リポフスチン発生、リポフスチン溶解およびリポ
フスチン除去のため）：メチオニンおよびアミノエタノ
ールフェノキシアセテートおよび／またはアミノエチル
フェノキシアセトアミド； ｂ）抗同化作用を有するストレス化合物（機能的および
超構造的な同化再生のため）：カリウム、亜鉛およびリ
チウムを有するヒドロオキソピリミジンカルボキシレー
トおよび／またはオキソピロリジンアセトアミド； ｃ）血管拡張剤（抗酸素圧低下ストレスおよび抗虚血ス
トレス）および正常脂肪血作用を有する化合物：マグネ
シウムおよび沃素を有するニコチンアルコールおよび／
または酸もしくはその誘導体； ｄ）エネルギー作用を有する成分およびｅ）抗毒性作用
を有する成分：アスパラギン酸塩、フルクトース、ビタ
ミンB₁、ビタミンB₆、第一リン酸塩および硫酸塩。

薬剤の製造法は、本発明によれば、経口投与において
最大の生物有用性および治療的な能率を満たすために、
次のことを明記する： ａ）薬剤からの作用化合物の放出および吸収を制御する
ためのカプセル剤または被膜で被覆された錠剤（胃可溶
性および腸可溶性の単位用量）の２つの補足的な型での
組成物の製薬学的調製、この場合この被膜塗布錠剤は、
腸溶皮を有し、かつ ｂ）延長された抗虚血作用および抗酸素圧低下作用を達
成させるために、ニコチンアルコールまたはニコチン
酸、または腸可能性カプセル剤または被膜で被覆された
錠剤の組成物からのその誘導体は、顆粒剤または錠剤の
形で遅延される。

この薬剤は、本発明によれば、次の利点を提供する： − この薬剤は、新規薬剤であり、かつ健康促進の分野
ならびにストレス、生体的消耗、早熟老化、ストレスに
関連した疾病の予防、制御および治療における新規の薬
物療法の戦法であり； − この薬剤は、生体的概念により詳説されかつ試験さ
れ、相乗作用を有する生体的、神経代謝的および向細胞
的（脳、肝臓、心筋および一般）な組成物を達成し、毒
性反応および不利な反応、許容および依存なしに多重の
治療的能率を生じ； − この薬剤は、特殊な治療概念、即ちストレスに依存
する病変に抗する原因病理学的概念およびホメオスタシ
スの概念の点で創製されかつ照合され、したがってフリ
ーラジカル病理学、異化作用過剰状態および同化作用減
少状態、酸素圧低下−虚血病理学、異常脂血症、エネル
ギー的極度疲労および毒不完全病理学において作用成分
（抗酸化ストレスおよび抗異化作用ストレス、抗同化作
用ストレス、血管拡張作用−抗酸素圧低下作用および抗
虚血ストレス−ならびに正常脂血作用、エネルギー活性
作用および抗毒性作用を有する化合物）に基づいてより
いっそう高い治療的能率を保証し； − この薬剤の生体的組成物および特異的な抗ストレス
作用は、健康なヒトおよび病気のヒトの双方に対して広
い年齢範囲（子供、若いヒト、成人、老年）で予防的、
治療的および回復的な使用の広い範囲を定め； − この薬剤は、殊に活動の間に高いストレス性の実行
できる共同作因を有する健康なヒトにとって重要性をも
っている。それというのも、この薬剤は、（神経精神的
レベルおよび生体的レベルで）ストレスに依存する病変
のホメオスタシスの作用に拮抗し、かつ精神的（知的）
努力および肉体的（生体的）努力に対する耐性の増大に
よって過剰ストレス状態で働く力を増大させ； − この薬剤は、ストレスに依存する精神身体的、精神
医学的および精神学的病理学における患者にとって重要
性をもっている。

薬剤の投与は、本発明によれば、健康の精神的および
生体的状態の維持および改善、ストレス依存性病理学に
よって全社会的に定められる経済的および社会的な損失
の重要な還元に有効に貢献することができる。

薬剤を製造するための製薬学的方法は、本発明によれ
ば、次の利点を提供する： − 経口投与場合には、最大の生物有用性および治療的
能率を可能にし； − 組成物を製薬学的単位用量の２つの補足的な型で調
製することによって薬剤からの作用物質の放出および吸
収の点で制御された指標を保証し（カプセル剤または被
膜塗布された錠剤）：胃可溶性および腸可溶性； − 腸可溶性単位用量の腸溶皮に関連して、完全に非毒
性的および非汚染的な工業的方法、即ち耐胃性の腸可溶
性ポリマーの水性分散液の噴霧が使用され； − 腸可溶性単位用量からの血管拡張性成分の時間に応
じての放出によって延長されたかまたは確認された抗虚
血作用および抗酸素圧低下作用が保証され； − 胃可溶性および腸可溶性の２つの捕捉的単位用量の
異なる着色、ならびにシリカゲルの保護下または真空包
装技術下で通常の状態で圧延による膨れを有する形での
薬剤の包装により、治療の正確さ、容易さ、区別および
明瞭さ（１日当たり、１週間当たり、１月当たり）なら
びに薬剤の適当な保存可能性が保証され； − 投与量の融通性により、個別的な特徴および神経精
神的な反応ならびに脳レベルで主に抗酸化的ストレスお
よび抗異化作用的ストレスまたは抗同化作用的ストレス
の作用の取得に依存して抗ストレス治療と抗機能障害治
療との区別が可能になり； − 時間治療的判断基準（時間生体的薬量学）によって
薬剤を投与する可能性が提供される。

実施のための最適モード 以下には、本発明による薬剤の製薬学的製造の６つの
例が表わされている。作用物質の放出および吸収を制御
する目的のために、我々は、胃可溶性および腸可溶性の
２つの補足的な単位用量で薬剤組成物の選択的な処方を
確立した。２つの補足的な単位用量は、カプセル剤で製
造されるかまたは被膜で被覆された錠剤の形で製造さ
れ、これらは、経口投与の同一化のために異なるように
着色されている。これらの各実施例において、100個の
カプセル剤または被膜で被覆された錠剤を製造するため
に必要量の作用化合物および助剤が使用される。

実施例は、実例となる目的のためにのみ記載されてい
るが、この実施例は、本発明の範囲を限定するものでは
ない。

例１ Ａ）胃可溶性単位100単位分の成分は、次のものであ
る： −DLメチオニン 13.50g −メクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル（ｐ−クロロ−フェノキシ）アセテート塩酸
塩 24.00g −硫酸亜鉛無水物 0.90g −即放性ニコチン酸 0.90g −DLアスパラギン酸・Mg塩無水物 8.00g −Ｄ（−）フルクトース 0.90g −ビタミンB₁塩酸塩 0.70g −ビタミンB₆塩酸塩 1.00g Ｂ）腸可溶性単位100単位分の成分は、次のものであ
る： −オロチン酸無水物（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−
Ｇオキソ−４−ピリミジンカルボン酸） 29.00g −リン酸水素二カリウム無水物 8.80g −カルボン酸リチウム 0.20g −徐放性ニコチン酸 7.00g −酸化マグネシウム 1.80g −ヨウ化カリウム 0.01g −Ｄ（−）フルクトース 0.90g ストレスに依存する病変を治療するための回復剤の活
性最低１日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位
１単位の投与からなる。

Ａ）胃可溶性単位の製法。胃可溶性単位100単位分の前
記の成分を、２つの好適な方法、即ち、顆粒及び粉末の
混合物又はフィルムコーティング錠と粉末で処方するこ
とができる。

ａ）メクロフェノキセートの顆粒と他の作用物質の粉
末とからなる混合物の製造は、活性成分の物理化学的特
性に従い、かつ逐次希釈法を使用して、即ち６つの混合
物を得て、次のように行う： Ｉ メクロフェノキセート塩酸塩［20］24.00g上
に、薄膜中のイソプロピルアルコール15.00gを注ぎ、か
つこれを、ミディアムスレッドを有する篩10を通して顆
粒にし、かつ35℃で乾燥させる。乾燥の後に得られた顆
粒を、篩20に介して均質にし、次いで、アエロジル［9
0］0.277gを用いて粉末にし、かつ直径9mmのパンチでブ
リケットにする。生じたブリケットを、篩20上ですりつ
ぶす； II 硫酸亜鉛無水物［20］0.90g、Ｄ（−）フルク
トース［20］0.90gを、別々に混合により均質化させ、
次いで、これらを、次の混合物中に入れる： III ニコチン酸［20］0.90g、ビタミンB₁塩酸塩
［20］0.70g、及びビタミンB₆塩酸塩［20］1.00gから製
造； IV 混合物IV（IV＝II＋III）を得る； Ｖ 混合物Ｉ［20］24.277g、DLメチオニン［20］1
3.50g及びDLアスパラギン酸・Mg塩［20］8.00gを均質化
し、混合物を形成する； VI 前記の混合物Ｖ中に、混合物IVを連続的に導入
し、かつその全部を、タルク［90］0.549gを用いて粉末
にし、最終的な混合物VIを得る（胃可溶性単位100単位
分の成分）。

単純な数または括弧内の数は、製薬工業の各原料用の
篩のドイツ標準規格のコードを表している。

ｂ）メクロフェノキセートフィルムコーティング錠及
びその他の作用物質の粉末からなる混合物の製造は、２
工程で製造される。第１の工程で、メクロフェノキセー
トのフィルムコーティング錠を製造する。メクロフェノ
キセートを顆粒にした後に、ブリケットの工程を除く上
記の方法で、これを、直径7mmのレンズ形パンチで圧縮
し、かつその後、錠剤を胃可溶性ポリマーフィルムで被
覆する。第２の工程は、ａ）に記載の技術によるその他
の混合物の製造からなる。

作用物質の製薬のために、薬剤の工業的及び治療目的
を果たすことができるその他の公知の添加物を使用する
こともできる。

方法ａ）又はｂ）により製造された胃可溶性単位成分
を、（有蓋）硬ゼラチンカプセルに次のように封入す
る： ａ）顆粒及び粉末のカプセルへの充填を、１工程で、シ
ングル計量ステーション（顆粒−粉末のために使用され
るもの）を使用して行い、次いで密閉する； ｂ）錠剤及び粉末でのカプセルの充填を、２工程で、２
つの逐次計量ステーションを使用して（１つは錠剤用及
び他方は粉末用）行い、次いで密閉する。両方の方法
で、カプセルの充填及び密閉操作を、充填及び密閉装置
を用いて自動的に、GMP（適性製造基準）のガイドライ
ンに沿うように実施する。

胃可溶性成分は、軟ゼラチンカプセル中に封入するこ
ともできる。

更に、胃可溶性単位の薬剤学的製造のために、その他
の製法を推奨することもできる；例えば、作用物質と助
剤との圧縮、続く、水性分散液中の胃可溶性ポリマー、
例えば、3cP及び５〜6cP粘度のメタクリルコポリマーの
ヒドロキシプロピルメチルセルロース分散液又は有機溶
剤中に溶解された胃可溶性ポリマー、例えば15cP及び50
cP、3cP及び５〜6cP粘度のメタクリルコポリマーのヒド
ロキシプロピルメチルセルロースでの得られた錠剤のフ
ィルムコーティング。

前記の全ての場合に、薬剤の胃可溶性単位（胃可溶性
カプセル又はフィルムコーティング錠）が、薬剤規格に
沿って得られる（Romanian Pharmacopoeia（RO.Ph.X）,
Xth ed.,Medical Publishing House,Bucharest,1993,in
Romanian;European Pharmacopoeia（Eur.Ph.）,2nd e
d.,Maisonneuve,Sainte Ruffine,Vol.I,1980及びvol.I
I,nos.1−13,1980−1990;The United States Pharmacop
oeia（USPXXII）,XXII rev.,the United States Pharma
copieal Convention,Rockville,Md.,1990;British Phar
macopoeia（BP 1988）,vol.1及びvol.2,Her Majesty's
Stationery Office,London,1988）。

Ｂ）腸可溶性単位の製法。本発明の方法の新規性は、腸
可溶性単位の製造にあり、これにより、作用物質、持続
性抗虚血性及び抗低酸素性作用の開放及び吸収の調節さ
れた誘導を確実に行うことができる。この２つの薬剤学
的必然性は、本発明の方法で解決されるが、製薬技術で
は逆順に行う。従って、新規の製薬学的方法は、血管拡
張活性成分としてのニコチン酸成分の時効性をもたら
し、充填及び密閉後のカプセルの腸可溶性被覆が、胃耐
性及び腸可溶性を生じさせる。

遅延のために、ニコチン酸を、均質にその他の粉末材
料中に封入された徐放性顆粒の形で、又はその他の粉末
と一緒にカプセル中に導入された徐放性錠剤として製造
する。

ａ）次いで、ニコチン酸の徐放性顆粒を有する腸可溶
性単位100単位分の成分の製造を記載する。遅延のため
に、第１の段階で、不溶性ポリマーとしてのエチルセル
ロースと可塑剤としてのフタル酸ジエチルとを1/0.18〜
1/0.24の比（重量／重量）で使用し、かつ第２の工程
で、リターダーとしてのカルナバワックスを、第１のリ
ターダーに対して1/0.47〜1/0.53の比（重量／重量）で
導入する。逐次希釈の方法で得られたカプセル内容物の
製造で、次のように、４種の混合物（Ｉ〜IV）が得られ
る： Ｉ ニコチン酸［20］7.000g上に、アエロジル［9
0］0.430g、均一な混合物を形成するポリビニルピロリ
ドン［90］0.262g、イソプロピルアルコール4.080gの溶
液、塩化メチレン3.000g及びエチルセルロース0.870g
が、水浴上で撹拌下に溶かされたフタル酸ジエチル0.17
8gを、薄膜中で添加する。こうして得られた物質を、ミ
ディアムスレッドを有する篩10を通して顆粒にし、35℃
で乾燥させ、次いで、この顆粒を、ミディアムスレッド
を有する篩10で均一にする。この後、イソプロピルアル
コール2.000gの溶液、カルバナロウ0.434gが、水浴上、
撹拌しながら溶かした塩化メチレン1.300gを添加する。
この混合物を、ミディアムスレッドを有する篩10で顆粒
にし、35℃で乾燥させ、次いで、ミディアムスレッドを
有する篩10で均一にした； II ヨウ化カリウム［45］0.01g、チオ硫酸ナトリ
ウム［45］0.001g、カルボン酸リチウム［45］0.20gを
均質な混合物として、Ｄ（−）フルクトース［45］0.90
g中に導入する； III 酸化マグネシウム［45］1.80gを、混合物IIに
添加し、次いで、これを繰り返し篩10で篩にかけて、均
質化する； IV オロチン酸無水物［20］29.00gとリン酸水素二
カリウム［20］8.80gとの均質な混合物中に、混合物III
を導入し、次いで、混合物Ｉを添加し、最後に、アエロ
ジル［90］0.2628gで粉末にする。こうして、最終混合
物IV（腸可溶性単位100単位分の成分）が得られる。

単純な数又は括弧内の数は、製薬工業の各原料用の篩
のドイツ標準規格のコードを表している。

ｂ）ニコチン酸の時効性錠剤を有する腸可溶性単位10
0単位分の成分の製造を、２工程で実施する。第１の工
程で、前記の方法によるニコチン酸の遅延性顆粒を、直
径６ミリの円形パンチで圧縮して徐放性錠剤を得る。第
２の工程で、前記ａ）に記載の方法で、その他の混合物
を製造する。

この２つの方法は、方法ａ）の場合に約２〜３時間、
かつ方法ｂ）の場合に約７〜８時間、ニコチン酸の逐次
徐放を可能にする。

方法ａ）又はｂ）で製造された腸可能性単位の成分
を、腸可溶性カプセルの充填及び密閉の場合に記載され
た条件と同様の条件で、（有蓋）硬ゼラチンカプセル中
に導入する。

この腸可溶性成分を、軟ゼラチンカプセルに封入する
こともできる。

既に記載したように、この方法のその他の新規性は、
硬ゼラチンカプセルの腸可溶性被覆である。適当な技術
は、水性分散液中での腸可溶性被覆であり、それという
のも、これは経済的であり、かつ同時に汚染基準指標に
適うためである。腸可溶性被覆を得る方法は、カプセル
全表面の均一な被覆を可能にする渦動床の方法である。

カプセル100個分の腸可溶性被覆分散液の適当な１成
分は、次のものである： −セルロースアセテートフタレート 5.160g −フタル酸ジエチル 1.840g −25％水酸化アンモニウム 1.500g −着色剤 0.006g。

腸可溶性ポリマー／可塑剤比（重量／重量）は、1/0.
33〜1/0.39であり、かつ腸可溶性ポリマー／着色剤比
（重量／重量）は、1/0.0010〜1/0.0012である。本発明
の方法で使用される腸可溶性被覆のための水性分散液の
その他の成分は、セルロースアセテートテレフタレート
の代わりに、その他の胃耐性−腸可溶性ポリマー、例え
ばポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート
トリメチレート、メタクリルコポリマーを含有すること
もできる。腸可溶性被覆のために、前記のポリマーの水
性分散液が好適であると記載したが、これらは、有機溶
剤に溶かして使用することもできる。可塑剤として、フ
タル酸ジエチルの代わりに、フタル酸ジブチル、プロピ
レングリコール、トリアセチンを使用することもでき
る。使用された可塑剤は、被覆の柔軟性及び耐久性を改
善し、チッピング又はクラッキングに対する抵抗を増
し、かつ水蒸気のフィルム透過を減少させる。本発明の
水性分散液中での腸可溶性被覆に使用される経済的非汚
染方法及び良好な収率の工業的装置、精度及び再現性
は、GMPの品質ガイドラインに適う。

カプセルの腸可溶性被覆は、生じた膜の適当な乾燥を
確実にし、かつ不揃いな膜形成、カプセル付着又はカプ
セル二体化（diformity）を回避する断続的フィルム被
覆装置で行うのが有利である。同様に、腸可溶性被覆
は、最適な乾燥及び均一性を得るために膜の厚さに直接
比例して、乾燥時間を増やすべきことを考慮して、連続
膜被覆装置を用いても行うことができる。ゼラチンカプ
セル壁の水溶液に対する不安定性の故に、この被覆方法
は、２工程である。第１工程は、約15〜20mg/カプセル
重量までの腸可溶性ポリマーフィルムの薄層での予備被
覆からなる。この相では、水性分散液中の最小ポリマー
量に対する最大空気量比を、膜を迅速に乾燥させるため
に保持する必要がある。被覆が行われる平均温度は、70
℃である。第２の工程で、噴霧により、膜厚及び膜重量
の漸次的な増加を実施し、その際、前記の比を変え、即
ち、ポリマー水性分散液流を、空気流の障害に対して増
加させ、かつ漸次的に乾燥時間を、得られる膜厚により
増加させる。第２の工程を、膜約60〜70mg/カプセルの
重量が得られるまで続ける。最適な重量は、Eur.Ph.,19
80:胃可溶性耐性≧２時間、腸可溶性≦１時間による壊
変試験の結果により決定する。

更に、腸可溶性単位の薬剤学的製造のために、その他
の製造も使用することができる；例えば、公知の助剤を
用いてのニコチン酸の遅延化の後に作用物質を圧縮し、
続いて、こうして得られた錠剤を、水性分散液中の又は
有機溶剤中に溶かされた胃抵抗−腸可溶性ポリマーでフ
ィルムコーティングする。

前記の全ての場合に、薬剤の腸可溶性単位が得られ
（腸可溶性カプセル又はフィルムコーティング錠剤）、
これは、RO.Ph.X,1993,Eur.Ph.,1980,USP XXII,1990及
びBP,1988の規定に適う。

例２ Ａ）胃可溶性単位100単位分の成分は、次のものであ
る： −DLメチオニン 16.50g −メクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル（ｐ−クロロフェノキシ）亜アセテート塩酸
塩 28.00g −硫酸亜鉛無水物 1.20g −即放性ニコチン酸 1.10g −DLアスパラギン酸・Mg塩無水物 10.00g −Ｄ（−）フルクトース 1.10g −ビタミンB₁塩酸塩 0.90g −ビタミンB₆塩酸塩 1.20g この処方で、メクロフェノキセート塩酸塩を、メクロ
フェノキセートハイベンゼート（hybenzate）に、同じ
限度で代えることができる。

Ｂ）腸可溶性単位100単位分の成分は、次のものであ
る： −オロチン酸無水物（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−
ジオキソ−４−ピリミジミンカルボン酸） 34.00g −水素硫酸二カリウム無水物 10.80g −カルボン酸リチウム 0.30g −徐放型ニコチン酸 9.00g −酸化マグネシウム 2.20g −ヨウ化カリウム 0.014g −Ｄ（−）フルクトース 1.10g この処方において、オロチン酸を、その無水物の形で
も、一水和物の形でも、同様の限度内で使用することが
できる。

ストレスに依存する病変に抗する最低活性一日量は、
胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与から
なる。

この２種の相補単位の製薬技術を、例１に記載の工程
に従って行う。

例３ Ａ）例１及び２に限定されず、アミノエタノールフェノ
キシアセテートの群から胃可溶性単位を製造するため
に、メクロフェノキセート塩酸塩24.00gを、メクロスル
ホネート塩酸塩16.00gに代えることができ、この例から
分かるように、これも、薬剤の治療目的を果たしうる。

この場合に、胃可溶性単位100単位分の成分は、次の
ものである： −Ｌ（−）メチオニン 13.50g −メクロスルホネート塩酸塩（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル（ｏ−クロロ−ｐ−ジメチルアミドスルホニ
ルフェノキシ）アセテート塩酸塩） 16.00g −硫酸亜鉛無水物 0.90g −即放性ニコチンアミド（ビタミンPP） 0.90g −（Ｌ）＋アスパラギン酸・Mg塩無水物 8.00g （Ｄ）−フルクトース 0.90g −ビタミンB₁一硝酸塩 0.70g −ビタミンB₆塩酸塩 1.00g Ｂ）例１及び２に限定されずに、腸可溶性単位の製造の
ために、ヒドロオキソピリミジンカルボキシレートを、
オキソピロリジンアセトアミドに、オロチン酸１単位で
算出して、次の比（重量／重量）:1/1.48〜1/1.60で、
代えることができる。この方法で、オロチン酸無水物2
9.00gを、ピラセタム（piracetam）45.50gに代えること
ができ、この例から分かるように、これも、薬剤の治療
目的を果たす。

この場合に、腸可溶性単位100単位分の成分は、次の
ものである： −ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミド） 45.50g −リン酸水素二カリウム無水物 8.80g −カルボン酸リチウム 0.20g −徐放性ニコチンアルコール 6.50g −酸化マグネシウム 1.80g −ヨウ化カリウム 0.01g −Ｄ（−）フルクトース 0.90g この方法で、ピラセタム45.50gを、次のようなオキソ
ピロリジンアセトアミドの群からのその他の化合物に代
えることができる： −オキシルアセタム（Oxiracetam;4−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド） 18.00g、 −エチルアセタム（Etiracetam;（±）−α−エチル
−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）13.00g、 −ジメチルフェニルピラセタム（Ｎ−［２−（2,6−
ジメチルフェニル］−２−オキソ−１−ピロリジンアセ
トアミド） 7.00g、 −プラミルアセタム（Pramiracetam;N−［２−（ジイ
ソプロピルアミノ）エチル］−２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセトアミド） 20.50g、 −アニルアセタム（Aniracetam;1−ｐ−アニソイル−
２−ピロリジノン） 23.00g。

ストレスに依存する病変に抗する最低活性一日量は、
胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相
応する。

この２種の相補単位の製薬技術は、例１の記載と同様
の方法で行う。

例４ 例３の方法に続いて、メクロフェノキセート塩酸塩2
8.00gの代わりに、メクロスルホネート塩酸塩20.00gを
下記のように、使用することができる。

相応して、胃可溶性単位100単位分の成分は、次のも
のである： −Ｌ（−）メチオニン 16.50g −メクロスルホネート塩酸塩（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル（ｏ−クロロ−ｐ−ジメチルアミノスルホニ
ルフェノキシ）アセテート塩酸塩） 20.00g −硫酸亜鉛無水物 1.20g −即放性ニコチンアミド（ビタミンPP） 1.05g −Ｌ（＋）アスパラギン酸・Mg塩、無水物 10.00g −Ｄ（−）フルクトース 1.10g −ビタミンB₁モノニトレート 0.90g −ビタミンB₆塩酸塩 1.20g Ｂ）例３の方法に続いて、オロチン酸無水物34.00gの代
わりに、ピラセタム51.20gを下記のように使用すること
ができる。

−ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミド） 51.20g −硫酸水素二カリウム無水物 10.80g −カルボン酸リチウム 0.30g −徐放性ニコチンアルコール 7.90g −酸化マグネシウム 2.20g −ヨウ化カリウム 0.014g −Ｄ（−）フルクトース 1.10g これに代わって、ピラセタム51.20gを、次のようなオ
キソピロリジンアセトアミドからなるその他の化合物に
代えることができる： −オキシルアセタム 22.00g −エチルアセタム 17.00g −ジメチルフェニルピラセタム 8.00g −プラミルアセタム 24.50g −アニルアセタム 27.00g。

抗ストレス最低活性一日量は、胃可溶性単位２単位及
び腸可溶性単位１単位の投与に相応する。

この２種の相補単位の製薬技術を、例１に記載の工程
に従って行う。

例５ Ａ）例１〜４に限定されずに、胃可溶性単位を製造する
ために、アミノエタノールフェノキシアセテートの群か
ら、メクロフェノキセート塩酸塩24.00g〜28.00gを次の
ものと代えることができ； −エクロフェノキセート（Eclofenoxate）塩酸塩（２
−ジエチルアミノ）エチル（ｐ−クロロフェノキシ）ア
セテート塩酸塩）； 19.00g〜23.00g −アダフェノキセート（Adafenoxate;2−（１アダマ
ンチルアミノ）エチル（ｐ−クロロフェノキシ）アセテ
ート）； 5.00g〜7.00g その際、これらも、薬剤の治療目的を果たす。

下記のように、メクロフェノキセート塩酸塩24.00gの
エクロフェノキセート塩酸塩19.00gでの置換を示す。

従って、胃可溶性単位100単位分の成分は、次のもの
である： −Ｌ（−）メチオニン 13.50g −エクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジエチルアミ
ノ）エチル（ｐ−クロロ−フェノキシアセテート塩酸塩
19.00g −硫酸亜鉛無水物 0.90g −即放性ニコチンアルコール 0.80g −DLアスパラギン酸・Mg塩無水物 8.00g −Ｄ（−）フルクトース 0.90g −ビタミンB₁塩酸塩 0.70g −ビタミンB₆塩酸塩 1.00g アミノエタノールフェノキシアセテート群の枠内で、
メクロフェノキセートのその治療的ホモローグへの全部
又は部分的交換を、次の比（重量／重量）の範囲で行
う： −メクロフェノキセート／メクロスルホネート＝1/0.65
〜1/0.72; −メクロフェノキセート／エクロフェノキセート＝1/0.
79〜1/0.83; −メクロフェノキセート／アダフェノキセート＝1/0.20
〜1/0.26。

Ｂ）例１〜４に限らず、腸可溶性単位の製造のために、
オキソピロリジンアセトアミドを、ヒドロオキソピリミ
ジンカルボキシレートと組み合わせることができる。そ
の比を、オロチン酸無水物１単位当たりで算出して、オ
ロチン酸とピラセタムとの組み合わせ（重量／重量）
は、1/1.50〜1/1.60の重量比であり、この例から分かる
ように、これも、薬剤の治療目的を果たす。

この方法では、腸可溶性単位100単位分の成分は、次
のものである： −オロチン酸無水物（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−
ジオキソ−４−ピリミジンカルボン酸） 15.20g −ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミド） 24.00g −硫酸水素二カリウム無水物 8.80g −炭酸リチウム 0.20g −徐放性ニコチン酸 7.00g −酸化マグネシウム 1.80g −ヨウ化カリウム 0.01g −Ｄ（−）フルクトース 0.90g ストレスに依存する病変に抗する最低活性一日量は、
胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相
当する。

この２種の相補単位の製薬技術は、例１に記載の方法
と同様に行う。

例６ Ａ）例１〜５は本発明を限定せず、従って、胃可溶性単
位の製造の際に、アミノエタノールフェノキシアセテー
トを、次のように、 ａ）全て次のようなアミノエチルフェノキシアセトア
ミドに代えるか； −メフェキサミド（Mefexamide）塩酸塩（Ｎ−［２−
ジ−エチルアミノ）エチル］−２−（ｐ−メトキシフェ
ノキシ）アセトアミド塩酸塩 6.00g〜8.00g; −フェノキセジル（Fenoxedil）塩酸塩（２−（ｐ−
ブトキシフェノキシ）−Ｎ−（2,5−ジエトキシフェニ
ル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アセトア
ミド塩酸塩） 1.80g〜2.20g; −フェキシカイン（Fexicaine）塩酸塩（２−（ｐ−
ブトキシフェノキシ）−Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル−
Ｎ−［２−（ピロリジニル）エチル］アセトアミド塩酸
塩） 2.50g〜3.50g; −フィペキシド（Fipexide）塩酸塩（１−［（ｐ−ク
ロロフェノキシ）アセチル］−４−ピペロニルピペラジ
ン塩酸塩） 6.00g〜8.00g ｂ）又は部分的にアミノエチルフェノキシアセトアミ
ドに代えて、２種の群からなる作用物質間の協調をもた
らすことができ、その際、これらも、薬剤の治療目的を
果たす。詳細には、メクロフェノキセート塩酸塩のメフ
ェキサミド塩酸塩への部分的な交換を下記に示す。

相応して、胃可溶性単位100単位分の成分は、次のも
のである： −DLメチオニン 16.50g −メクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル（ｐ−クロロ−フェノキシ）アセテート塩酸
塩） 22.83g −メフェキサミド塩酸塩（Ｎ−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］−２−（ｐ−メトキシフェノキシ）アセト
アミド塩酸塩） 6.52g −硫酸亜鉛無水物 0.90g −即放性ニコチン酸・Mg塩無水物 1.00g −Ｌ（＋）アスパラギン酸 9.20g −Ｄ（−）フルクトース 1.10g −ビタミンB₁一硝酸塩 0.90g −ビタミンB₆塩酸塩 1.20g メタロフェノキセートのアミノエチルフェノキシアセ
トアミドへの部分的又は全交換を、メクロフェノキセー
トとその置換物の次の比（重量／重量）の範囲内で行
う： −メクロフェノキセート／メフェキサミド＝1/0.24〜1/
0.29; −メクロフェノキセート／フェノキセジル＝1/0.07〜1/
0.08; −メクロフェノキセート／フェキシカイン＝1/0.10〜1/
0.13; −メクロフェノキセート／フィペキシド＝1/0.24〜1/0.
29; Ｂ）オロチン酸をベースとする例は、限定的なものでは
なく、オロチン酸の量を同様の範囲内、製剤中で、部分
的に、結晶水を有する、又は有さない生元素のオロチン
酸塩と交換することができ、この例中に記載のように、
薬剤の治療目的は、この場合にも満たされる。

次いで、腸可溶性単位100単位分の成分は、次のもの
である： −オロチン酸無水物（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−
ジオキソ−４−ピリミジンカルボン酸） 19.00g −オロチン酸・Zn塩 1.50g −硫酸水素二カリウム無水物 8.80g −オロチン酸・Ｋ塩 4.50g −オロチン酸・Li塩 1.30g −徐放性ニコチン酸・Mg塩無水物 9.00g −酸化マグネシウム 2.20g −オロチン酸・Mg塩 9.70g −ヨウ化ナトリウム 0.014g −Ｄ（−）フルクトース 1.10g ストレスに依存する病変に抗する最低活性一日量は、
胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相
応する。

この２種の相補単位の製薬技術は、例１に記載の工程
により行う。

図面の簡単な説明 本発明によるストレスに依存する病変を治療するため
の回復剤を、実験動物で試験した。次に、標準（対照、
健康）脳を、ストレスに攻撃された脳、及びストレスに
依存する病変を治療するための回復剤での治療により回
復された脳と比較して分析する原因病理論−治療による
３回実験パターンと組み合わされた前臨床検査の３つの
試験を記載し、第１表に示した。この脳無能力化を、ヒ
トに特有の３種のストレスタイプ（精神的、生物学的及
び包括的）により得、かつ抗ストレス回復を、薬剤の投
与により得た（予防、治療及び回復）。

本発明の薬剤の発見者の考えた複合実験パターンの目
的は、構造的に、超微細構造的に、かつ生化学的に脳の
正常度の状態を定義し、ストレス、損耗及び裂傷及び加
齢により攻撃された脳中に生じた特徴的ダメージを同定
し、これらの事実による発生及び進行の主な機構を確認
し、ストレスに依存する病変に対する原因病理論的有効
治療を確立し、適用し、かつ病状発現前に検査すること
である（RIGA,S.,RIGA,D.,Results of preclinical res
earches on the experimental cheking−up of the Ant
agonic−Stress drug,Institute of Neurology and Psy
chiatry,Bucharest,1985−1989,in Romanian）。

ストレスのそれぞれの種類に関して、神経系を、方法
論の３種のカテゴリーの使用下に調べた。第１は、生体
細胞の脳からの選択的分離（ニューロン及び神経膠）及
び位相差顕微鏡によるその分析である（NORTON,W.T.,PO
DUSLO,S.E.,Neuronal soma and whole neuroglia of ra
t brain:a new isolation technique,Scinence,167,114
41146,1970;RIGA,D.,RIGA,S.,VARZARU,A,PERIENTEANU,
M.,MARCULESCU,Z.,Morphological studies on neuronal
and glial live cell populations,selectively isola
ted from the brain.Light microscopy investigation
（Part I）,Military Sanitary Review,87,141−147,19
84,in Romanian）。第２の方法論は、ニューロ形態学的
で、光学、蛍光顕微鏡により（THOMPSON,S.W.,HUNT,R.
D.,Selected Histochemical and Histopathological Me
thods,C.C.Thomas,Springfield,III.,1966）及び電子顕
微鏡により（HAYAT,M.A.,Prindiples and Techniques o
f Electron Microscopy,vol.1（Biological Applicatio
ns）,Van Nostrand Rienhold,New York,1970;RIGA,D.,R
IGA,S.,POPESCU,A.,PERIETEANU,M.,CONSTANTINESCU,E.,
The methodology of lipofuscin pigment research in
neuroanatomy,3rd International Symposium on Teachi
ng of Morphological Sciences,Tel Aviv,Israel,1197
7;Israel Journal of Medical Sciences,14,903,1978）
行われる脳の構造分析であった。第３の方法論、ニュー
ロ生化学を、脳−核酸（SANTEN,R.J.,AGRANOFF,B.W.,St
udies on the estimation of deoxyribonucleic acid a
nd ribonucleic acid in rat brain,Biochimica et Bio
physica Acta,72,251−262,1963;MUNRO,H.N.,FLECK,A.,
Recent developments in the measurement of nucleic
acids in biological materials,Analyst,91,78−88,19
66）及びタンパク質（LOWRY,O.H.,ROSENBROUGH,N.J.,FA
RR,A.L.,RANDALL,R.J.,Protein measurement with the
Folin phenol reagent,Journal of Biological Chemist
ry,193,265−275,1951;LAJTHA,A.（Ed.）,Handbook of
Neurochemistry,vol.1（Chemical Architecture of the
Nervous System）,Plenum Press,New York,1969）に由
来する情報高分子の分離及びアッセイにより行った。

その結果を相互にチェックし、かつ確認するこれらの
方法論の目的は、正常脳、ストレスで攻撃された脳及び
ストレス、磨耗及び損傷に対して治療により回復された
脳を、形態の生化学機能のレベル全て（局所、組織、細
胞、細胞下及び高分子）において定量及び質的方法によ
り、完全に調査することであった。

臨床前試験I.本発明による薬剤の、精神的ストレスによ
る攻撃から脳を保護する予防的効果 精神的ストレスによる脳無能力化は、２週間にわたり
成熟ラッテに慢性的苦痛感を毎日起こさせることにより
なる。ケージ床への連続的な4mA電流供給は、ケージの
中に置かれた台の上によじ登る調節された応答を起こさ
せ;30分後に、ランダムな間隔で6mAの電流をこの台に２
秒間、３時間に渡り供給し、これで慢性苦痛感を起こさ
せた（DESIDERATO,O.,TESA,M.,Shock−stress,gastric
lesions and habituation in the chronic gastric fis
tula rat,Physiological Behaviour,16,67−73、197
6）。こうして、実験ノイローゼ（ストレス、ノイロー
ゼ、苦痛感、恐れ、不安）の動物パターンを形成した。
同じ２週間の間に、精神的ストレスによる攻撃の前に、
脳の予防的保護を本発明の薬剤を毎日適用することによ
り実施した。

調査の方法として、脳皮質及からの生活細胞（ニュー
ロン及び神経膠質）の選択的摘出及びその相コントラス
ト顕微鏡検査による分析により例証し；こうして正常な
形態学的態様、精神的ストレスにより測定される細胞損
傷及び神経構造の抗−ストレス治療保護を確立し、比較
した。

本発明による薬剤の予防的効果の臨床以前の検査は、
細胞レベル（体細胞及び伸張）及び細胞下レベルで達成
される、精神的ストレスに対する特殊な保護を、リソソ
マール膜の安定化、他のニューロン−及び神経膠質機能
質のリポプロテイン膜の保護により及び抗−異化効果、
超構造性恒常的効果−細胞下無傷の保護により比較して
示している第１図〜第６図との関連で示す。

臨床前試験II.本発明による薬剤の、生物学的ストレス
攻撃により乱された脳からの情報高分子の回復における
治療効果 生物学的ストレスによる脳無力化を、２カ月に渡る成
熟ラッテのエタノールでの慢性中毒（毎日、経口的に飲
料水中の15％濃度で）により起こさせた。こうして、消
化管経路で慢性アルコール中毒の動物パターンを創造し
た。本発明のよる薬剤を用いるストレスに依存する病変
に抗する治療の毎日の適用により脳の回復を行い、同時
に生物学的ストレスとしてかつ２カ月の同じ期間内に実
施した。

本発明の方法論として、これは、脳からの情報高分子
−核酸（DNA及びRNA）及びタンパク質（総、水溶性及び
非水溶性）の単離及び検定により例証され；この方法
で、正常の神経生化学的病型学、生物学的ストレスによ
り起こされた神経高分子の障害及びストレスに対する治
療的正常化を確立し、比較した。

本発明による薬剤の治療効果の臨床前検証を第２及び
第３表のデータで示す。この結果の比較から、ストレス
に依存する病変に対する特徴的作用は明らかである。そ
れというのも、神経系からの情報高分子のレベルでの生
物学的ストレスにより起こされるこの乱れは減少される
からである。この治療は、総RNA、総タンパク質（T
P）、水溶性タンパク質（WSP）の量の増加により、かつ
RNA/DNA、RNA/TP比の上昇により反映される同化作用、
リボソマール及びタンパク質再生の顕著な刺激を生じさ
せ、水に不溶のタンパク質（WIP）と（WIP/TP）・100比
の量の減少により示される神経細胞の抗−異化保護、酸
化性のストレス及び高分子架橋結合からの保護を伴っ
た。ストレスに対する回復治療の効果は、統計的に有為
であり、満足しうる程度に著しく、第２表に認められる
ように、64.7％（総DNAに関して）〜85.2％（総RNAに関
して）の範囲及び第３表に示されているように、76.4％
（WIP/TP・100比に関して）〜94.0％（RNA/TP比に関し
て）の範囲である。

臨床前試験III.総括的なストレス攻撃により乱された脳
からの神経構造の回復及び情報高分子の再生における本
発明による薬剤の治療的回復効果 総括的ストレスによる脳無能化は、成熟ラッテ（８〜
９月）から16〜17月の間の老化を経て老齢（24〜26月）
に至る慢性的消耗の集積に付随してそれらの社会的感覚
の欠乏よりなり、こうして、促進された消耗及び老化の
動物パターンを創造する。老齢ラッテの本発明の薬剤を
用いる２カ月に渡るストレスに依存する病変に抗するの
毎日の適用により脳回復が達成された。

この脳の複雑な調査は、神経形態学（光、蛍光及び電
子顕微鏡）及び神経生化学（情報高分子の単離及び検
定）の方法論により選択的に例証される。結果は、相互
に評価し、確認した。正常脳の、総括的ストレスにより
無能化され、かつ回復治療により回復された脳の高分子
−構造病型学を確立し、比較した。

本発明による薬剤の治療回復効果の臨床前検査を、第
７図〜第27図及び第４表及び第５表と関連して示す。こ
の結果は、比較により、この薬剤がストレスに依存する
病変による脳内で測定された不調及び障害を、神経精神
学的及び生物学的回復の強力かつ複合された特異的病因
学的作用に基づき著しく減少されたことを示している。

神経細胞の異化調整への治療効果は、ニューロンの細
胞下回復を伴うリポフスチン色素の顕著な減少により示
された。この治療効果を、第７図〜第９図と関連でして
いる顕微鏡−細胞化学により、第10図〜第12図と関連し
ている蛍光顕微鏡により、かつ第13図〜第15図と関連し
ている電子顕微鏡で細胞−細胞下レベルで検査する。リ
ポフスチン色素の強い減少により検査される酸化性スト
レスの拮抗作用は、複雑なメカニズム：予め処理された
リポフスチンの（断裂及び部分的可溶化）ニューロンか
ら神経膠内への、次いで及び毛細管内への移行による抗
−リポフスチン形成、ニューロン性及び神経膠性リポフ
スチン分解及びリポフスチン除去に従って完結した。こ
のメカニズムのその動力学的な引き続く段階は、第16図
〜第18図と関連している脳の、当初及び中間段階の、か
つ第19図〜第21図に関連している中間及び最終段階の電
子顕微鏡により示されている。

神経細胞の同化性調整への治療効果は、それへの他の
ニューロン性細胞下区分の再生及び回復を伴う、ニッス
ル小体との再集団化（ラフな内質細網及び遊離リボソー
ムの凝集）により示された。この治療効果は、第22図〜
第24図と関連している光顕微鏡−細胞化学及び第25図〜
第27図と関連している電子顕微鏡による細胞−細胞下レ
ベルで証明された。慢性的ストレス及び促進された神経
損傷（同化不全＋過異化作用）の拮抗は、ニッスル小体
とのそれらの再集団化により検査され、細胞下ニューロ
ン再生は複雑なメカ二ズム：第４表及び第５表中に認め
られるような水に不溶なタンパク質の量及び（WIP/TP）
・100比における減少により示される異化及び高分子架
橋−結合からの保護を伴う、総RNA、総タンパク質、水
溶性タンパク質及びRNA/DNA、RNA/TP比の定量的増加に
より強調される同化性、リボソーム及びタンパク質の再
生に従って実施された。回復の効果及びストレスに依存
する病変に抗する回復効果は、第４表に示されているよ
うな統計的に有為な45.0％（WIPに関して）〜82.0％
（総RNAに関して）の範囲及び第５表に示されているよ
うな55.9％（（WIP/TP）・100比に関して）〜111.3％
（RNA/TP比に関して）の範囲である。

前記の薬剤の臨床前検査のための３つの試験で得られ
た結果は、方法論の一部分のみを用いて示されたた： −臨床前試験Ｉで生神経細胞の脳からの選択的単離 −臨床前試験IIで神経生化学 −臨床前試験IIIで神経形態学及び神経生化学。

他の脳の調査の適用により、第１表に、各々のタイプ
のストレスに、類似のかつ同等の結果が得られたことが
示されており、これらは有意でもあり（その強さが違う
だけである）；精神的、生物学的及び総括的ストレスに
よる脳不能化及び治療結果は、本発明による薬剤でのス
トレスに依存する病変に対する治療効果を、予防的使用
でも、治療的にも、かつ回復的使用においても再確認さ
れた。

神経−精神−生物学及び方法論の複合の実験的パター
ンを用いて、本発明者は、３種のタイプのストレス（精
神的、生物学的及び総括的）が、神経系適応能力（酸化
及び遊離ラジカルに対するそれをも包含）を越えること
により、ストレスの強さ、頻度及び慢性化に依存して、
脳の消耗及び老化を起こし、促進し、かつ強化すること
を病因学的に示した。こうして、ストレス及び慢性的損
傷（虚血性−酸素圧低下性ストレス、酸化性ストレス、
遊離ラジカル、過酸化）による攻撃よりなる病因は、脳
内で特徴的病理学、即ち細胞、細胞下及び高分子レベル
（過酸化、重合、架橋−結合）での構造的及び生化学学
的障害及び機能障害を決定する。この病理学の構造的及
び生化学的診断は、同化（再生）減少、異化（退化）増
加の開示及び神経細胞中のリポフスチン色素の蓄積によ
り行った。

臨床前に試験した本発明の薬剤のストレスに依存する
病変に抗する作用の効果は、第６表及び第７表から認め
られるような、乱れの修正及びストレスによる脳内で測
定された障害の拮抗により正確に支持されている。これ
らの表中には、動物パターン上で神経細胞、細胞下及び
高分子レベルで実験的に証明された病因病理学的シーケ
ンスでの段階及びメカニズムがまとめられている。これ
らは、治療的調停、代謝及び超構造をこの代謝の二つの
主方向で、同化再生及び過酸化化された細胞下老廃物の
除去を伴う異化調整で強調されている。これらの治療メ
カニズムは、超構造及び代謝恒常性干渉を生じ、神経細
胞適応性、神経抵抗性の増強及び身体＝天然抗−ストレ
スプロセスの適合能力のための基本を形成する。

臨床前検査の３例に基づく記載の実験パターンは、更
に、本発明の薬剤の、精確にはストレッサーの攻撃及び
慢性化により、一般的適応反応の持続的努力及び神経精
神的及び生物学的損傷により直接起こされ、かつ連続的
に過労にされる脳の領域でのストレスに依存する病変に
対する予防的、治療的及び回復的効果を示している。図
面及び表から明らかなように、この治療作用の構造−高
分子特異性は、次のような脳内で表現される： −領域的レベルで：終脳、脳皮質、海馬；間脳；網様
体、 −組織及び細胞レベルで：ニューロン及び神経膠質（神
経膠星状細胞、ミクログリア及び乏枝神経膠）； −細胞下レベルで；同化システム（ニッスル体；遊離リ
ボソーム、粗い内質網状質、ゴルジ体）及び異化システ
ム（リポフスチン色素；一次−＞二次−＞三次リソソー
ム）； −高分子レベルで：核酸（DNA及びRNA）及びタンパク質
（総、可溶性及び不溶性）。

臨床前調査の一部として、モルモット及びマウスで補
足的調査を行い、ストレスに依存する病変による攻撃を
長時間走行で、ラッテ、モルモット脳中における同様な
損傷病因学（代謝及び超構造）を、動物種に関係なく起
こすことを比較して示した。本発明者による結果は、囓
歯動物に関する先行文献に報告されている同様なデータ
（SAMORAJSKI,T.,KEEFE,J.R.,ORDY,J.M.,Iteracellular
Localization of lipofuscinage pigments in the ner
vous system,Journal of Gerontology,19、262−276,19
64;JOHNSON,Jr.J.E.,MIQUEL,J.,Fine structural chang
es in the lateral vestibular nucleus of aging rat
s,Mechanisms of Aging and Development,3,203−224,1
974）、霊長動物に関するデータ（BRODY,H.,HARMAN,D.,
ORDY,J.M.,（Eds.）,Aging,Vol.1（Clinical,Morpholog
ic,and Neurochemical Aspects in the Aging Central
Nervous System）,Raven Press,New York,1975）及びヒ
トに関するデータ（Brody,H.,The deposition of aging
pigment in the human cerebral cortex,Journal of G
erontology,15,258−261,1960;RIGA,D.,Light and elec
tron microscopic topography of changes induced by
aging in the central aging in the central nervous
system,Annual scientific session of“Victor Babes"
Institute,Bucharest,29 March,1974,in Romanian;DAVI
SON,A.N.,THOMPSON,R.H.S.（Eds.）,The Molecular Bas
is of Neuropathology,Edward Arnold,London,1981;CON
DORELLI,D.F.,AVOLA,R.,RAGUSA,N.,GIUFFRIDA STELLA,
A.M.,Macromolecular synthesis in developing and ag
ing brain,pp.243−257,In:CASTELLANI,A.,BALDUINI,
C.,VOLPE,P.（Eds.）,Macromolecules in the Function
ining Cell,Consiglio,Nazionale delle Ricerche,Rom
a,1988）によっても支持されている。

従って、同じ障害病因学（動物−ヒト）及びヒトの特
徴であるタイプのストレス（精神的ストレス、−苦痛
感、不安；生物学的ストレス−エタノール依存性；及び
総括的ストレス−促進された消耗及び老化）を用いて動
物脳を無能化した事実は、ストレスに依存する病変回復
の作用及びメカニズム（動物脳で臨床前に検査）がヒト
脳中でも同様に達成されるのと結論を導く。

本発明による薬剤の臨床適用の３つの治検で、ブカレ
ストの健康局の薬品保護及び薬剤委員会（the Pharmac
ovigilance and Drug Commitee of the Minsitry
of Health in Bucharest,Romania）により認可さ
れた臨床パターンを用いて、この治療的結論を示す。ス
トレスに依存する病変と直接関連している病理学とし
て、かつ臨床前（動物）及び臨床（ヒト）との間の病理
学及び治療作用の均等性を確立するために、臨床研究は
３種の病気：神経衰弱、慢性アルコール中毒及び慢性脳
循環不全を包含した。

臨床治検I.神経衰弱における本発明の薬剤の治療効果 広い範囲の神経衰弱、精神身体的及び身体精神学的障
害に対する薬剤を試験するために、WHOにより神経性ス
トレス−依存性及び身体型障害のカテゴリーに分類され
ている神経衰弱（疲労症候群）を、神経衰弱症（20患
者）及び症候群（10患者）として研究した。

調査した群の特徴は、次の通り:25〜58歳（平均37
歳）の両性の（男15、女15）30患者（15人は入院、15人
は慢性ストレス状態での活性）。この選択された群は、
インクルージヨン（陽性診断）及びエクスクルージヨン
（鑑別診断）の判定の適用（World Health Organizatio
n（WHO）,Tenth Rivision of the International Class
ification of Diseases（ICD−10）、Chapter V（Ｆ）:
Mental,Behavioural and Developemental Disorders,WH
O,Geneva,1987）によれば均質であり、かつ類似の症候
学的強度及び行動欠落が登録されていた。このストレス
に依存する病変を治療するための回復剤での治療は、排
他的に、１カ月間の経口薬剤量で行った。

この治療期間の前、間及び終了時に適用された評価法
は、神経衰弱評価の尺度（10目標症候群、その各々が４
の強度を有する）、８心理学的テスト（注意、記憶、一
般的知的活動、全体的平均思考行動及び人間性テストに
関する７つの精神測定）、臨床外の調査−生電気（EEG
及びECG記録）及び生物学的−体液（通常の実験室テス
ト）よりなる。

本発明の薬剤の治療効果は、神経衰弱及び症候群の双
方において、同様に神経衰弱患者においても、仕事をし
ている患者においても、非常に良好及び良好であり；概
して、神経精神的及び身体的効果が長時間保持された。
不利な反応は記録されなかった。処置の１〜２週間後に
得られた治療利点（GORGOS,C.,BOTEZAT−ANTONESCU,I.,
I.Results of clinical trial with Antagonic−Stress
drug in neurasthenia,“Titan"University Polyclini
c,“Titan"Mental Health Center,Bucharest,1988,in R
omanian）は、臨床的に、かつ臨床外で次のように客観
化された。

ａ）神経衰弱に特異的な症状の質的及び量的退行及び消
失、不眠−睡眠バイオリズムの正常化、交感神経障害及
び精神身体障害の消失；と並んで ｂ）専門的能力の増加を伴う運動及び仕事能力の回復と
共に、集中行動の正常化、 ｃ）感情安定化（全体的な情感）及びストレス誘導性の
環境における連続的仕事の場所の場合の社会心理学的ス
トレッサーによる攻撃に対する神経精神学的抵抗の増
強； ｄ）神経細胞の代謝調整及び機能正常化の結果としての
脳発電の調整； ｅ）治療前のこれらの障害を被った患者における、心筋
性抗−虚血、温和な血圧低下性、肝臓保護性及び脂血症
正常化性効果の増強。

臨床治験II.慢性アルコール中毒の治療における本発明
の薬剤の治療効果 慢性アルコール中毒（エタノール依存）は、中程度及
び重症で、10〜35年の常用癖期間であり、神経精神科学
的及び身体的損傷及びマイナスの社会心理学的経過であ
った。

調査した群の特性は次の通り：男性のみ30患者（ヘビ
ードリンカーの頻度は女性よりも男性において２〜５倍
であるので）、年齢31〜59歳（平均47歳）。選択された
群の均質性は、インクルージオン及びそれらの各々内で
重症性の判定（既往症、精神学的−心理学的、社会心理
学的、身体的、スクリーニングテスト、先の複雑な薬剤
及び治療による治療結果の欠如）及び同様にエクスクル
ージヨンに関する判定（Amerikan Psychiatric Associa
tion,Diagnostic and Statistical Manual of Mental D
isorders（DSM−III−Ｒ）、third edition,revised,Am
erican Psychiatric Association,Washington,DC,198
7）の適用により得た。ストレスに依存する病変を治療
するための回復剤を用いる処置は、排他的に、経口薬量
学で１カ月であった。

処置期間の前、間及び終了時に適用された評価方法論
には次のものが包含される：精神医学的評価−インター
ビュー検査、慢性アルコール中毒評価のための尺度（10
項目）、ハミルトン抑鬱尺度（21項目）、心理学的評価
−Bourdon−Anfimov,Herwig III,subtest COD from Wec
hsler Adult Intelligence Scale,Klazow,auditive Ra
y,Wechsler memory scale（M.Q.）、Raven（I.Q.−matr
ix 1938、I list）,Luscher;臨床評価−神経学的、眼科
学、内科；臨床外評価−生電気的（EEG、ECG記録）、血
液学、代謝、免疫学及びスクリーニングテスト。

明白な評価値は、一定で、強く、多くかつ永続性であ
る迅速な治療利益の獲得にあった。毒性効果および不利
な反応は認められなかった。完全な臨床及び臨床外方法
により客観化された治療的利益（PREDESCU,V.,NEICU,
N.,STEFANESCU,P.,PRELIPCEANU,D.,ANDRUCOVICI,I.,DAV
ID,E.,VRABIE,E.,ROMAN,I.,SIMOCA,I.,BUDILEANU,M.,SI
MA,I.,NEGRU,T.,DUMITRESCU,G.,REU,Results of Clinic
al trial with Antagonic−Stress drug in psychic im
pairments induced by constant alcohole consumption
（chronic alcoholism,ethnol dependence）、“Gh.Mar
inescu"Clinical Hospital,Department of Psychiatry,
Bucharest,1988,in Romanian）は、この薬剤の複数の作
用の結果であり、その効果は次のものである： ａ）向精神結果−代謝調整の精神緊張、抗抑鬱、向知
性、睡眠正常化、神経精神学的回復；後退性症候学の、
後天的依存状態の治療下での軽減及び許容性；努力及び
ストレッサー攻撃に対する抵抗を高める情緒／感情及び
関係／社会性の観点での行動安定化を伴う認識力のある
行動の増加（正常化）及び支持による相乗効果； ｂ）向神経効果−脳血管拡張、脳発電の修正、アルコー
ル毒−欠損脳−脊髄−多神経病の徴候及び症候群の消失
の回復上昇； ｃ）向身体結果−眼−栄養性及び血管拡張性作用；肝臓
保護及び抗−毒性−肝細胞溶解性及び不全症候群の迅速
回復；心臓血管−心筋潅注の改善、アルコール性心筋
炎、慢性喫煙による疾病からの生電気信号の低下、温和
な血圧低下効果；臓器及び同化性刺激の一般的回復； ｄ）血液学的効果−抗−低血糖症作用、赤血球増加症及
び温和な白血球増加症の正常化； ｅ）代謝的結果−同化再生、脂血症減少及び血糖低下性
作用； ｆ）免疫学的効果−体液性のかつ細胞−介在免疫欠損の
回復による免疫刺激。

臨床治験III.慢性脳循環不全の治療における本発明の薬
剤の治療効果 慢性脳循環不全のタイプ以外に、脊椎領域で、同時に
破壊及び欠損脈系、生物学的損傷及び老化及びストレッ
サー、リスク要因及びストレス−関連病気によりマーク
された臓器の身体的背景を有する患者に起こる代償不全
を選択した。

調査した群の特徴：両性の30患者（男性11及び女性1
9）、年齢47〜72歳（平均59歳）。この選択群は、イン
クルージヨン（陽性診断）及びエクスクルージヨン（鑑
別診断）に関する判断の適用により均質であった（Orga
nisation Mondiale de la Sante（OSM）,Application a
la Neurologie de la Classification Internationale
des Maladies（CIM−AN）,OMS,,Geneve,1989,in Frenc
h）。ストレスに依存する病変を治療するための回復剤
を用いる治療は、排他的に経口投与であり、１カ月で終
了した。

治療の前、間及び終了時に適用された評価方法には次
のものが包含される：神経学的検査カード、慢性脳循環
不全の評価スケール（目標症状10、その各々は４の強度
を有する）、生電気的記録（EEG、ECG）及び生物学的−
体液学的調査（実験室テスト）。

本発明の薬剤の治療効果は、非常に良好（迅速、総括
的及び顕著）であった。不利な反応は記録されなかっ
た。治療的利益（STAMATOIU,I.,DIMITRIU,R.,NICOLAE,
I.,Results of clinical Trial with Antagonic−Stres
s drug in chronic cerebral circulatory insufficien
cy from vetebrobasilar territory,Clinical Hospital
of Bucharest Municipality,Department of Neurolog
y,Bucharest,1988,in Romanian;POPA,C.,MACOVEI,M.,Re
sults of clinical trial with Antagonic−Stress dru
g in chronic Vertebrobasilar insufficiency,“Gh.Ma
rinescu"Clinical Hospital,Depertment of Neurology,
Bucharest,1988,in Romanian）を、臨床的にかつ臨床外
で客観化し、脳保護及び虚血、酸素圧低下、慢性ストレ
ス及び促進された消耗による脳攻撃の治療におけるこの
薬剤の効果を確立し、これは次の通りであった： ａ）症状の消失を伴う神経学的及び衰弱性症候の迅速な
退行； ｂ）皮質発電の明白な改善及び心筋炎虚血の生電気信号
の消失までの減少； ｃ）神経精神学的回復の総括的生物学的応答の獲得（脳
血管拡張、向知性及び精神緊張性代謝効果）及び身体的
回復（肝臓保護、温和な抗高血圧及び脂血症正常化、並
びに血糖低下治療を伴う相乗作用で）。

３つの臨床前試験及び３つの臨床治験により強調され
た本発明の薬剤の多方面のかつ優れた治療効果は、この
薬剤が、薬物学的実施例から判るように、生物学的薬剤
の分野で開発された事実に基づき、かつその特異的及び
相乗的ストレスに依存する病変に抗する作用に基づき得
られた。

従って、この薬剤は、活性の抗−ストレス成分（向精
神性、向神経性、向肝臓性及び向心筋性成分）、生物学
的系及び中枢神経系の基本的（正常の）成分（これは血
液−脳バリアを通過する）を有する相乗的生物学的、神
経代謝性で向細胞性の組成物であり、活性でニューロン
及び神経膠質の生化学で生理学的に蓄積され、脳循環及
び代謝を特異的にコントロールする。生物学的薬剤であ
るので、これは、臓器により良好に受け入れられ、非毒
性であり、これは、不利な反応、認容性及び依存性を起
こさず、かつそれは過剰投与又は中毒の危険性を示さ
ず；この薬剤それ自体は無害であり、解毒性及び恒常性
効果を有する。更に、ストレッサーの拡大及び慢性化及
び神経精神的生物学的消耗の増強の条件で必要である、
脳の血管、エネルギー性、多代謝性及び超構造調整の作
用を得て固定するための神経精神学的及び生物学的支持
のための薬剤としての、長時間適用で使用する可能性も
明らかである。

ストレス、消耗及び老化に対するこの薬剤の特異的な
恒常的及び病因学的作用は、直接（一次的及び二次的）
又は前−薬剤として、相乗的及び多作用を有するその活
性の抗−ストレス成分により達成される： ａ）酸化性及び異化性ストレスに対し ｂ）同化性ストレスに対して ｃ）血管拡張性及び脂血症正常化； ｄ）エネルギー活性；及び ｅ）抗−毒性。

ａ）本発明によるストレスに依存する病変を治療する
ための回復剤の酸化性及び異化性ストレスに対して活性
の成分は、メチオニン、アミノエタノールフェノキシア
セテート（メクロフェノキセート、メクロスルホネー
ト、エクロフェノキセート、アダフェノキセート）及び
／又はアミノエチルフェノキシアセタミド（メフェキサ
ミド、フェノキセジル、フェキシカイン、フィペキシ
ド）である。

メチオニンは、天然の酸化防止剤であり、これは酸化
性ストレスに拮抗し、チオール化合物の生合成により、
異化性ストレスと同様に、メチル基のドナーであり、代
謝的にストレスに対してこれらの一般的適応症状の生化
学的反応を支持する。

メクロフェノキセートは、生物学的化合物、有機エス
テルであり、これは、脳内で加水分解されて２個の天然
代謝物質:p−クロロフェノキシ酢酸、フィトホルモン
（オーキシン）及びニューロ伝達体の脳変性剤及びジメ
チルアミノエタノール、天然アミノアルコール、脳アセ
チルコリンの及び脳脂質の先駆物質（ホスホリピド及び
スフィンゴリピド）になる。

酸化性及び異化性ストレスに対するこの作用成分の病
因学的作用は、代謝サポート：酸化防止の防御生物学的
系の保持、遊離ラジカル除去能、脂質過酸化の拮抗、重
合及び高分子中の交叉結合（リポフスチン色素形成及び
蓄積のメカニズムを拮抗する）、リポフスチン分解、ス
トレス、老化、酸素圧低下性−虚血及びアルコール中毒
により臓器及び脳内で引き起こされる負の平衡（チオー
ル性、硫黄、メチル、コリン、ホスファチド）の再−平
衡化、脳内の過剰のカルシウム蓄積（細胞膜の機能障害
及び遊離ラジカル攻撃により誘発される）の拮抗の確保
により達成される。このように、酸化性及び異化性スト
レスに対する作用成分は、神経系中での抗−毒性作用に
も作用する。

酸化性及び異化性ストレスに対する成分の特異的な作
用は、本発明による薬剤の他の作用成分の寄与により増
強される。

従って、同化性ストレスに対する化合物は、オロト酸
（リポフスチン分解）、ピラセタム（ストレスにより増
加した量からの脳のエステル化されなかった脂肪酸の量
の減少）、亜鉛（酸化防止剤）、リリウム（抗−異化
性）を介して作用するが、全てのこのクラスは、異化作
用及び退化を妨害する同化性再生により作動する。

血管拡張及び脂血症正常化成分は、ニコチンアミド
（これは、ストレスにより増加した量で存在する脳のエ
ステル化されなかった脂肪酸を減少する）及び低酸素圧
−虚血性ストレス及び慢性アルコール中毒（これは、脳
内のリポフスチン色素蓄積を起こす）の拮抗により作用
する。

その側で、抗−毒性成分は、神経組織内の構造性、代
謝性及び分子レベルでの異化生成物の解毒及び除去によ
り、酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分の恒常
的作用を支持する。

従って、酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分
は、老人保護剤である。それというのも、これらは、酸
化性ストレス及び遊離ラジカル攻撃への増加されたもろ
さを有する組織である脳内の細胞下消耗及び老化プロセ
スを減速させるからである。

酸化性及び異化性ストレスの拮抗における本発明によ
る薬剤の治療効果は、神経レベルで：ニューロンの及び
神経膠質の膜（動物精神性ストレス時の）の抵抗の保
護、安定化及び増加により；神経生化学的な脳の高分子
保護及びタンパク質高分子中の交叉結合の数減少によ
り；及び神経形態学的（光、蛍光及び電子顕微鏡）に、
リポフスチン形成、ニューロン性及び神経膠質性リポフ
スチン分解に対する作用及びリポフスチン消失の作用
（動物慢性アルコール中毒及び老化時の）に基づき示さ
れた。酸化性及び異化性ストレスに対する恒常的作用
は、慢性アルコール中毒の治療で、肝臓及び膵臓細胞崩
壊性（過異化性）症候群の軽減及び肝臓の迅速、機能的
及び異化性正常化により臨床的に客観化された。

ｂ）本発明によるストレスに依存する病変を治療するた
めの回復剤の同化性ストレスに対して有効な成分は、カ
リウム、亜鉛及びリチウムと組み合わされたヒドロオキ
ソピリミジンカルボキシレート（オロト酸及び薬剤バイ
オエレメントのオロテート）及び／又はオキソピロリジ
ンアセタミド（ピラセタム、オキシラセタム、エチラセ
タム、ジメチルフェニルピラセタム、プラミラセタム、
アニラセタム）である。

オロト酸（ビタミンB13）は、核酸（DNA、RNA）及び
マクロ−エネルギー性ピリミジンヌクレオチド（UTP、C
TP、TTP）又は補酵素の成分（UDPグルコース、UDPガラ
クトース、CDPコリン）（これ等は炭水化物及び脂質代
謝に干渉する）からのピリミジン窒素塩基（ウラシル、
シトシン、チミン、５−メチルシトシン）に共通の天然
代謝前駆体であるので同化性再生の強い作用を有し；こ
れらはタンパク質及び核酸代謝と並んで脳内で非常に重
要である。従って、オロト酸は、向脂質作用、リン脂質
合成を刺激しかつ肝臓、心筋及び神経細胞中のグリコー
ゲン合成を増加する作用を有し、脳内でのRNA合成の増
強により、長時間記憶のための細胞下及び代謝性サポー
トを提供する。従って、オロト酸は、脳、肝臓及び心筋
の強力な天然の同化性及び生物学的支持体である。

ピラセタムは、殊に、エネルギーを形成する系とそれ
を利用する系（細胞同化、細胞下再生）の間のエネルギ
ー伝送を提供することにより、低酸素圧症後回復及び老
齢動物（ここではポリリポソーム合成及びその拡張を促
進する）における脳高分子（RNA、タンパク質）及び脂
質の生合成を活性化する。

本発明による薬剤のカリウム、亜鉛、リチウム及び他
の神経活性化生元素（マグネシウム、ヨウ素、第一燐酸
塩、硫酸塩）は、生活物質に必須の１価−及び２価の細
胞内カチオン及びアニオンである。これらは、構造的
（柔軟性）で代謝性（動的）の役割を演じ、細胞−酵
素、ホルモン、ビタミン及びマクロエネルギー化合物の
機能的適応のための基本的生触媒系中に包含されてい
る。これらは神経細胞代謝及び生理学において：神経伝
達物質活性で、刺激−抑制プロセスで神経伝導及びアキ
ソプラスミック伝達で、記憶及びニューロン分泌におい
て特異的な機能を与える。これら、殊にマグネシウム、
硫酸塩及びヨウ素は、ストレス−機能障害、慢性アルコ
ール中毒、低酸素圧虚血における負の平衡を示す。マグ
ネシウムは、細胞下安定化剤であり、リチウムは体液安
定剤であり、大脳辺縁系は、この生元素に対する増加さ
れた敏感性を示し、亜鉛は、海馬中での増加された濃度
を有する。

同化性ストレスに対する活性化合物の治療効果は、他
の生元素に関して既に記載したように、脳血流及び神経
エネルギー代謝への脳同化の依存を考慮して、本発明に
よる薬剤の他の作用成分によっても立証される。

このように、酸化性及び異化性ストレスに対するこれ
らの成分は、メチオニン及びアミノエタノールフェノキ
シアセテートを通して作動する。脳内でメチオニンによ
り提供されるメチル基は、神経伝達体の同化プロセス
で、脳の脂質生合成で、及び神経高分子−核酸及びタン
パク質の後転写性メチル化で、著しく消費される。メク
ロフェノキセートは、脳のRNA及びマクロ−エネルギー
ヌクレオチドの合成を促進し、かつその加水分解化合物
（ジメチルアミノエタノール）により、これはメクロス
ルホネートと同様に脳のリン脂質合成に寄与する。

活性の血管拡張成分（低酸素圧−虚血ストレスに対す
る）は、同化性再生及び同化性ストレス誘導プロセス
（低酸素圧−血症ストレス）の拮抗のために必要である
栄養に寄与する。

エネルギー活性化合物：アスパラギン酸塩（プリン又
はピリミジンの生合成における前駆体）、フルクトー
ス、ビタミンB₁、ビタミンB₆及び第一燐酸塩は、同化を
強化するために必要なエネルギー供給体を形成する。

同化性ストレス、慢性アルコール中毒及び神経消耗の
拮抗における本発明による薬剤の治療効果及び神経細胞
の強い機能性及び超構造性同化活性及び再生は、動物脳
上で、神経生化学的に、RNA、総タンパク質及び水溶性
タンパク質の量の増加により、神経形態学（光及び電子
顕微鏡）と同様に、ニッスル体、ラフな内質細網及び遊
離リボソームとのニューロン性再集団化により示され
た。同化性再生は、肝臓障害及び免疫障害の軽減、抗−
貧血効果及び体重回復により臨床的に強調された。

ｃ）本発明によるストレスに依存する病変を治療するた
めの回復剤の活性血管拡張（低酸素圧−虚血ストレスに
対する）及び脂血症正常化成分は：マグネシウム及びヨ
ウ素と組み合わされたニコチンアルコール及び／又はそ
の誘導体（ニコチンアミド、ニコチン酸マグネシウム）
である。

これらは脳血流を増加し、血液−脳バリアの浸透性及
びグルコースの移送を増加し、同化生成物での神経及び
心筋細胞供給及び異化生成物の精製を改良することによ
り病因学的に作用する。これらの化合物は、抗−痙攣、
痙攣緩解作用、生理学的脳血管拡張（一次−向血管性）
及び脳の自然の抗−低酸素圧性及び抗−虚血性保護を生
じる。更に、これらは、トリグリセリド、総コレステロ
ールVIDLコレステロール（超低密度リポプロテインコレ
ステロール）、LDLコレステロール（低密度リポプロテ
インコレステロール）の高濃度の低下及びHDLコレステ
ロール（高密度リポプロテインコレステロール）の低濃
度の増加により、脂血症正常化及び脂質恒常化剤として
作用する。それ自体において、この脂血症正常化作用
は、脳血管拡張への正の効果を示す。

更に、血管拡張及び脂血症正常化成分の治療効果も本
発明によるこの薬剤の他の作用成分の作用に基づく。酸
化性及び異化性ストレスに対する作用成分、同化性スト
レス及びエネルギー活性ストレスに対するそれは、代謝
調整のための向精神−精神緊張化合物として作動し、従
って、これらは二次的脳血管拡張−ノイロメロ代謝性物
質を形成し、これは引き続き機能的及び代謝性の脳の刺
激に繋がる。酸化性及び異化性ストレスに対する作用成
分、オロテート及び同化性ストレスに対する成分に属す
るカリウム及びエネルギー作用成分に属するアスパラギ
ン酸塩、フルクトース、ビタミンB₁、ビタミンB₆は、低
酸素圧−虚血ストレスに拮抗する。オロト酸、メクロフ
ェノキセート、メクロスルホネート及びメチオニンは、
肝臓、脳及び心筋レベルでの細胞内脂質合成を増加する
ことにより、又はコレステリン効果（マグネシウム及び
オロト酸による）に基づき、血液脂血症正常化剤として
作用する。

本発明による薬剤の血管作用成分は、胃内可溶性ユニ
ット中の遅延された拡散なしで、かつ消化管内可溶性ユ
ニット中での延長された拡散により、双方とも迅速な血
管拡散及び長時間（延長された顆粒の場合には約２〜３
時間、延長された錠剤の場合には約８時間）に渡る作用
を提供し、これは、ストレス、機能障害及び正常及び病
的老化により誘発される低酸素圧−虚血症の抑制に必要
である。この２種の相補的ユニットの同時適用は、脳及
び心筋性虚血病状で必要な持続性血管拡張（即座＋延長
された）を達成する。

本発明による薬剤の血管拡張作用は、胃内溶解性ユニ
ットの処方中で、アミノエタノールフェノキシアセテー
ト（基本エステル）をアミノエチルフェノキシアセタミ
ド（安定なアミド）で代えることにより増強でき、特に
フェノキセジル、脳及び末梢血管拡張剤（向血管−向筋
肉メカニズム）及び代謝調整（神経代謝活性化による血
管拡張）のための精神緊張剤が有利である。

低酸素圧−虚血性ストレスに拮抗し、脂血症除去にお
ける本発明による薬剤の治療効果は、虚血性症候群の軽
減、眼科学的陽性効果、脳及び心筋の発電修正による慢
性脳循環不全の治療で、かつ脂質状態の正常化及び眼科
的陽性効果による慢性アルコール中毒の治療で臨床的に
強調された。

ｄ）本発明によるストレスに依存する病変を治療するた
めの回復剤のエネルギー作用成分は、ストレス及び機能
障害の間に過度に緊張し、エネルギー消耗された神経細
胞のエネルギー代謝を支えるアスパラギン酸塩、Ｄ
（−）フルクトース、ビタミンB₁、ビタミンB₆、第一燐
酸塩である。

96μモル／神経組織100g濃度でデポジット形で脳中に
貯蔵されたアスパラギン酸−グルコ形成性アミノ酸、即
ち490μモル／神経組織100g濃度でのＮ−アセチルアス
パラギン酸は、トリカルボン酸サイクル及びGABAシャン
ト（脳中に極端に強い）中でのその新陳代謝によりエネ
ルギーを供給し、これは激しい神経伝達体でもあり、神
経細胞からの炭水化物、エネルギー、拡散及びタンパク
質代謝の間の運動性連結を達成する。

Ｄ（−）フルクトース、天然単糖類（これはインシュ
リン経路とは無関係に代謝する）は、肝臓グリコーゲン
保留を増強し、又は第一燐酸エステル（Ｄ（−）フルク
トース−６−ホスフェート）の形でペントースホスフェ
ートシャント（神経細胞により酸化性分解を使用）で、
又は嫌気性グリコリシスで迅速に集積される。

ビタミンB₁、ビタミンB₆及びビタミンPP（ニコチンア
ミド）（最後のものは血管拡張成分に属する）は、外因
性生触媒であり、生命及び神経機能の正常発揮のために
絶対に必要である。ホスホン酸エステルの形（チアミン
ピロ燐酸塩及びピリドキサール５−ホスフェート）で、
又はヌクレオチドの形（ニコチンアミドモノ−又はジヌ
クレオチド）で、これらはエネルギー、炭水化物、タン
パク質及び脂質代謝に干渉する多くの必須酵素に関する
補酵素（補欠分子族）である。この脳代謝の増強された
強度により、神経系はこれらのビタミンを種々の帯域中
に濃縮し、それらの不平衡に対して敏感であり：負の平
衡は、慢性アルコール中毒により誘発されるストレス、
消耗、老化及び毒性不全により測定された。ビタミンB₁
は、乳酸の代謝に、ピルビン酸及びトリカルボン酸サイ
クルに必須であり、ビタミンB₆は、GABAシャントの活性
化に必須であり、従って、ストレス拮抗への神経代謝経
路である。

第一燐酸塩は、エネルギー代謝における代謝保留を支
え、これは、グリシドホスホリル化で、その炭水化物代
謝への開始のために；ビタミンB₁、B₆、PPホスホリル化
で−これらを補酵素として活性化するために；かつエネ
ルギー貯蔵のためのマクロ−エネルギー化合物−ATP、U
TP等の合成のために使用される。

エネルギー活性化合物の治療効果は、本発明による薬
剤の他の作用成分の作用（これは脳炭水化物の主段階及
びエネルギー代謝で恒常的に干渉する）により維持され
る。

従って、酸化性及び異化生ストレスに対する作用成分
は、血液から脳中へのグルコース及びホスフェート移
送、ペントースホスフェートシャントによるグルコース
の酸化性分解、トリカルボン酸の強力なエネルギー発生
サイクル、神経細胞による酸素利用を高めるアミノエタ
ノールフェノキシアセテートにより作用し；これらは強
いエネルギー発生活性を達成するアミノエチルフェノキ
シアセタミドにより精神活性化作用をし；メチオニンに
より、これらは間接的に生物学的メチル化（アドレナリ
ン、アセチルコリン及びクレアチンの合成）に寄与す
る。

同化性ストレスに対して活性の化合物は、グリコーゲ
ンストックの再合成の間にウラシルを用いるピリミジン
窒素塩基、補酵素及びマクロ−エネルギー化合物の直接
合成の間のエネルギーを倹約するオロト酸を介して、か
つエネルギー形成システムを刺激し、グルコース消費、
好気性解糖作用、脳レベルでのATP合成及びミトコンド
リオンのインビトロ呼吸定数（ATP生合成に関する細胞
下機能質応答）を増すピラセタムにより；かつエネルギ
ーの放出により達成される多くの酵素反応内で干渉する
カリウム及び亜鉛を介して作動する。

血管拡張成分（低酸素圧−虚血性ストレスに対する）
は、脳中の同化生成物及び酸素の増加により；ニコチン
アミド、細胞酸化−還元プロセスで重要な役割を演じる
NAD及びNADP補酵素合成での前駆体により、直接多くの
エネルギー発生反応内で干渉するマグネシウムにより、
マクロエネルギー化合物の生合成、酸化性ホスホリル化
で；かつ主として脳中の一般的代謝活性化を形成し、特
に視床下部中に多く、脊髄及び延髄中に蓄積するヨウ素
により作動する。

エネルギー活性神経代謝成分と代謝調整の向知性−神
経緊張のためのもの（アミノエタノールフェノキシアセ
テート、アミノエチルフェノキシアセタミド、ヒドロオ
キソピリミジンカルボキシレート及び／又はオキソピロ
リジンアセタミド）、メチル基供給体（メチオニン、パ
ラミラセタム）及び生理学的脳血管拡張物質（迅速かつ
延長された作用を有する）との組合せは、心理学的に精
神活性化作用（抗−無力）を生じ、認識力のある行動
（注意、記憶、知的機敏性）増強、抗−抑鬱作用、スト
レス、消耗、酸素圧低下に対する高い抵抗及び脳発電の
正常化をもたらす。これらの効果は、本発明による薬剤
を用いる神経衰弱、慢性アルコール中毒及び脳循環不全
の治療で臨床的に立証された。

ｅ）本発明によるストレスに依存する病変を治療するた
めの回復剤の抗−毒性成分は、酸化性ストレス及びスト
レス及び機能障害、酸素圧低下症、慢性アルコール中毒
及び老化により超構造的及び代謝的レベルで誘発された
内因性毒性化合物の蓄積に関連している過異化性及び毒
性及び欠損状態に対する病理学に影響を及ぼす。

こうして、代謝性解毒プロセスが活性化され、言い換
えると： −アミノエタノールフェノキシアセテート、メチオニ
ン、オロト酸及び亜鉛により、酸化性ストレスにより発
生された遊離ラジカルの数が減少し； −酸化性ストレス、グルコシド過異化作用、チアミン−
カルボキシレート不平衡、低酸素圧−虚血、アルコール
中毒の結果としての乳酸及びピルビン酸の蓄積により引
き起こされたアシドーシス及び細胞酸素圧低下症を、ア
ミノエタノールフェノキシアセテート、オロト酸、カリ
ウム、亜鉛、マグネシウムビタミンB₁及びビタミンB₆に
より除去し； −タンパク質異化作用により過剰に発生されたアンモニ
アを、尿素サイクルで、アミノ基転移によりビタミン
B₆、アスパラギン及びマグネシウムと一緒になったアス
パラギン酸により除去し； −メチオニン及び硫酸塩により硫黄結合に、フルクトー
スによりグルクロン結合に、メチオニン及びプラニラセ
タムによりメチル化に干渉し； −アミノエタノールフェノキシアセテートにより脳内の
カルシウムの過剰蓄積に拮抗する。

細胞下解毒プロセスも活性化される、即ち −タンパク質−酵素を不溶にし失活させる交叉結合の数
を減少し； −酸化性及び異化性ストレス、リポフスチン発生に対す
る作用、リポフスチン分解及びリポフスチン除去により
測定される脂質過酸化を減少する。

必須アミノ酸、天然解毒剤及び向脂質、硫黄源、メチ
ル基の代謝供与体及び−SH及びサルフェート基の前駆体
であるメチオニンは、この抗−毒作用で複雑な役割を演
じ、従って、抗−毒及び解毒活性のための重要な代謝支
持体である。

本発明による薬剤の経口適用は、直接の抗−毒性及び
肝臓保護作用及び肝臓によるプロセスでの中心的役割を
考慮すると、肝臓代謝性解毒プロセスを有効に維持する
利点を提供する。この事実は、この薬剤を用いる慢性ア
ルコール中毒の治療で臨床的に立証された。

抗−毒性（代謝性−超構造性）、血管拡張（抗−低酸
素圧、抗−虚血、痙攣緩解）及び同化性の再生（細胞下
−機能的）作用と酸化性過異化性ストレス（ニューロン
性脂質ペルオキシドの除去）及びエネルギー発生活性作
用に対する作用との累積は、柔軟性及び機能的レベル
で、栄養性作用（神経、肝臓、心筋）及び本発明による
薬剤の神経精神的及び生物学的回復をもたらす。

工業的使用可能性 本発明による薬剤の治療的指示は、次のもの： − 神経細胞および神経膠細胞の基礎的な処理ならびに
生体的、神経代謝的および向細胞的な組成物に基づいた
該処理の支持の統合； − まず第１に神経細胞、肝臓細胞および心筋細胞のた
めのポリ代謝的制御および細胞下再生による適性能力な
らびに神経細胞的耐性および生体的耐性の維持および増
大； − 脳および身体レベルでのホメオスタシスの干渉によ
る、急性および慢性のストレスによって引き起こされた
無能力化、脳の機能障害および老化の加速からの脳、肝
臓および心臓の保護の同時の達成； − 血管活性作用、エネルギー活性作用、抗毒性作用な
らびに異化制御および同化再生に対する影響による、ス
トレス、延長された生体的消耗およびストレスに関連す
る疾病によってもたらされた主に代謝的および超構造的
な平衡異常の補正； − 相乗作用を有する生体的代謝的組成物を基礎とする
薬剤の複雑で病因−病理学的、抗ストレス的、抗機能障
害的、抗虚血的、抗低酸素症的および抗毒性的な付随事
項（向知性−神経強壮剤、血管拡張剤、エネルギー活性
剤、蛋白質および核酸合成の刺激剤、アミノ酸、ビタミ
ンおよび生物要素） に由来する。

健康なヒト（予防療法のような健康促進の概念との調
和をもつ）への本発明による薬剤の投与は、次の効果を
有する： − 有機体の一般的な活力を上昇させ、神経精神的な緊
張を強化させ； − 知的およびスポーツ的な能率および功績のために精
神的および肉体的な努力の能力を増大させ； − 神経精神的および生体的な能力を増大させ； − 過剰緊張、ストレスおよび機能障害に対する耐性を
拡大させ； − 延長された努力または不眠の後の疲れ、極度の疲
労、過剰労働の場合の急速な回復を定め； − 脳および身体の消耗を強力に減速させ、機能的な寿
命、および長命の延長を促進させ、こうして機能障害、
退化、前硬化症およびアテローム硬化症を阻止し； − 広範な使用、全範囲の年齢層（子供、若者、成人、
老人）に適しており、この場合には、殊に35〜40歳（適
性な能力および耐性が次第に連続的に減少を開始する
時）に亘る人々が指摘され、よりいっそう詳細には、実
際の活動において高いストレス的活動係数を有するヒト
（経営者、学生、スポーツマン、パイロット、宇宙飛行
の一員等）が指摘される。

脳の刺激は、超構造的のエネルギー的および代謝的な
制御によって達成されるので、本発明による薬剤の投与
は、抑圧、神経的な極度の疲労、耐性、心理的な依存状
態および肉体的な依存状態を伴わなず；むしろ反対に、
著しく強化された神経精神的および一般的な効果が長時
間に亘って得られる。

本発明による薬剤は、疾病の性質および重さならびに
それぞれの患者の特性に依存して日用量を増大させるこ
とにより、治療的および回復的な目的のために病気のヒ
トに投与される。この薬剤は、投与量の融通性のため
に、次の場合： − 神経精神的過剰緊張の状態、ストレス、急性および
慢性の精神社会的ストレスに対する不順応性反応； − 消耗性および高異化的疾病によって定められる極度
の疲労および生体的なストレスの状態、回復等； − 神経的疾患：注意力および記憶力の混乱、集中力の
混乱、知的能率の減退、努力の力量の低下、肉体的およ
び精神的無力症、過剰労働、極度の疲労、不眠症；神経
栄養的混乱、感情的不安定、機能低下； − ストレスに関連した疾患およびストレスに関連した
疾病：虚血性心臓疾患、中位の動脈高血圧；肝臓不全、
慢性膵臓炎；異常脂肪血症；糖尿病およびその併発症に
おける補助療法として； − 精神性性的機能機能障害：性的不能、冷感症等； − 男性更年期、女性更年期における視床下部−下垂体
複合体の混乱による内分泌腺機能異常； − 脳の毒性病理学：急性および慢性のアルコール中毒
（アルコール中毒によるアルコールの濫用および依存、
禁断症状、精神的および神経的機能障害、解毒治療）；
他の精神作用物質の濫用および依存；一酸化炭素または
有機溶剤での中毒； − 慢性の脳循環不全および脳血管病理学的な他の形：
低酸素症、虚血症、血小板塞栓症、アテローム硬化症； − 頭の外傷、外傷性ストレス； − 前老衰および老衰の間の退行症候：ストレス、肉体
的および精神的な疲れ、注意力および記憶力の欠乏、認
識力の減少、感情的不安定、機能低下、適性能力の減退
等 に老人病学的および内用の療法においてストレスに依存
する精神的および神経的病理学で使用される。

本発明による薬剤の投与は、挙動および感情の安定化
の治療作用ならびに認識機能を支持する治療作用に基づ
き、ストレス、ストレスに関連した疾患および疾病、精
神的および神経的な疾患または老衰において減少された
社会的な適性能力を増大させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/51 31/51 33/04 33/04 33/06 33/06 33/14 33/14 33/30 33/30 33/42 33/42 Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 (72)発明者 ダン リガ ルーマニア国 アール−71248 ブカレ スト ベルグラーデ ストレート ７ セクトル １ (72)発明者 ソリン リガ ルーマニア国 アール−71248 ブカレ スト ベルグラーデ ストレート ７ セクトル １ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/4412 A61K 9/22 A61K 9/28 A61K 9/48 A61K 31/198 A61K 31/455 A61K 31/51 A61K 33/04 A61K 33/06 A61K 33/14 A61K 33/30 A61K 33/42 A61P 43/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ａ）アミノエタノールフェノキシアセテー
   トおよび／またはアミノエチルフェノキシアセトアミド
   を有するメチオニンから成る群から選択された、酸化的
   および異化的なストレスに抗して作用を有する成分20.1
   ％〜52.3％； ｂ）カリウム、亜鉛およびリチウムを有するヒドロオキ
   ソピリミジンカルボキシレートおよび／またはオキソピ
   ロリジンアセトアミドから成る群から選択された、同化
   的ストレスに抗して作用を有する成分7.0％〜35.1％； ｃ）マグネシウムおよび沃素を有するニコチンアルコー
   ルおよび／またはニコチン酸またはその誘導体から成
   る、低酸素虚血性ストレスに対して重要である血管拡張
   作用を有しかつ正常脂肪血症に対して作用を有する成分
   6.7％〜8.6％； ｄ）およびｅ）アスパラギン酸塩、フルクトース、ビタ
   ミンB₁、ビタミンB₆、第一リン酸塩および硫酸塩から成
   る群から選択されたエネルギー作用および抗毒性作用を
   有する成分16.6％〜19.9％ から成る、ストレスに依存する病変を治療するための回
   復剤。
2. 【請求項２】次の作用成分： メチオニン18.0〜19.1％； アミノエタノールフェノキシアセテート31.0％〜33.1
   ％、 ヒドロオキソピリミジンカルボキシレート18.8％〜20.0
   ％および／または ピラセタムの量と比較してそれぞれ1/0.39〜1/0.44、1/
   0.28〜1/0.34、1/0.15〜1/0.16、1/0.44〜1/0.48および
   1/0.50〜1/0.53の重量比でオキシラセタム、エチラセタ
   ム、ジメチルフェニルピラセタム、プラミラセタムまた
   はアニラセタムの群から選ばれたピラセタムまたは他の
   オキソピロリジンアセトアミド28.3〜31.4％； カリウム2.5％〜2.9％； 亜鉛0.3％〜0.7％； リチウム0.025％〜0.033％； ニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸、または
   その誘導体5.2％〜6.6％； マグネシウム1.5％〜1.9％； 沃素0.005％〜0.007％； アスパラギン酸塩9.7％〜10.6％； フルクトース1.7％〜2.0％； ビタミンB₁0.9％〜1.3％； ビタミンB₆1.2％〜1.5％； 第一リン酸塩2.6％〜3.5％； 硫酸塩0.5％〜1.0％から成り、この場合百分率は、最少
   日用量100gに対するものである、請求項１記載のストレ
   スに依存する病変を治療するための回復剤。
3. 【請求項３】作用成分が２つの製薬学的用量単位： ａ）次のもの：アミノエタノールフェノキシアセテート
   としてのメクロフェノキセート塩酸塩240mg〜280mg、DL
   メチオニン135mg〜165mg、無水DLマグネシウムアスパラ
   ギン酸塩80mg〜100mg、Ｄ（−）フルクトース9mg〜11m
   g、ビタミンB₁塩酸塩7mg〜9mg、ビタミンB₆塩酸塩10mg
   〜12mg、速放性を伴なう遅延されていないニコチン酸9m
   g〜11mgおよび無水硫酸亜鉛9mg〜11mgを有する胃可溶性
   カプセル剤または被覆された錠剤からなる第１用量単
   位、および ｂ）次のもの：ヒドロオキソピリミジンカルボキシレー
   トとしての無水オロト酸290mg〜340mg、Ｄ（−）フルク
   トース9mg〜11mg、徐放性を伴なう遅延されたニコチン
   酸70mg〜90mg、無水リン酸二カリウム88mg〜108mg、酸
   化マグネシウム18mg〜22mg、炭酸リチウム2mg〜3mgおよ
   び沃化カリウム0.1mg〜0.14mgを有する腸可溶性カプセ
   ル剤または被覆された錠剤からなる第２用量単位で含有
   されている、請求項１記載のストレスに依存する病変を
   治療するための回復剤。
4. 【請求項４】請求項１から３までのいずれか１項に記載
   の薬剤を製造する方法において、製薬学的安定性、最大
   の生物有用性および治療有効性を保証するために、 胃可溶性用量単位のアミノエタノールフェノキシアセテ
   ートおよび腸可溶性用量単位の遅延されたニコチン酸ま
   たはその遅延された誘導体を造粒するかまたは圧縮し、 他の成分と粉末の形で混合し、 硬質または軟質ゼラチンカプセル中に入れ、遅延された
   血管拡張物質を含有する用量単位を腸溶的に被覆する
   か、または この混合物を圧縮し、次いで水性分散液または有機溶剤
   溶液中で胃可溶性または腸可溶性ポリマーからそれぞれ
   得られた被膜で被覆することを特徴とする、請求項１か
   ら３までのいずれか１項に記載の薬剤の製造法。
5. 【請求項５】腸可溶性用量単位での血管拡張化合物の遅
   延を、遅延剤としてのエチルセルロースと軟化剤として
   のジエチルフタレートとを1/0.18〜1/0.24の重量比で使
   用し、次いでエチルセルロースと比較して1/0.47〜1/0.
   53の重量比で第２の遅延剤としてのカルナウバロウでグ
   ラニュールを被覆することによる遅延されたグラニュー
   ルの形または遅延されたグラニュールを圧縮することに
   よって得られた遅延された錠剤の形で達成する、請求項
   ４記載の方法。
6. 【請求項６】胃耐性−腸可溶性ポリマーの水性分散液を 着色剤と 軟化剤との混合物で使用し、この場合 腸可溶性ポリマーと軟化剤との重量比は、1/0.33〜1/0.
   39の範囲内にありかつ 腸可溶性ポリマーと着色剤との重量比は、1/0.0010〜1/
   0.0012の範囲内にあり、被覆方法として70℃の平均温度
   で渦動床を使用し、 噴霧過程および乾燥過程を交互に行ない、かつ こうして約60mg〜70mg/カプセル剤の最終的な被膜を得
   ることにより、腸溶的被覆を腸可溶性用量単位の組成物
   で充填された硬質または軟質ゼラチンカプセル上に実施
   する、請求項４記載の方法。
7. 【請求項７】予防療法で適性な能力ならびに神経精神的
   耐性および生体的耐性を支持しかつ増大させ、同時に神
   経系および内分泌系、肝臓、心臓および血液を抗ストレ
   ス保護し、かつストレス−機能障害−老化の間の主に超
   構造的な平衡異常を次のように： ａ）身体の全体に亘る活力、肉体的および精神的な努力
   のための能力、ならびに過剰緊張、ストレスおよび加速
   された消耗に抗する耐性の増大、および ｂ）延長された努力または不眠後の疲れた状態からの急
   速な回復によって補正する医薬製造のための請求項１か
   ら３までのいずれか１項に記載の薬剤の使用。