JPH10500137A

JPH10500137A - 抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤、ならびに該薬剤の製造法

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Publication number: JPH10500137A
Application number: JP8500713A
Authority: JP
Inventors: リガダン; リガソリン
Original assignee: リガダン; リガソリン
Priority date: 1994-06-02
Filing date: 1994-06-02
Publication date: 1998-01-06
Anticipated expiration: 2018-10-14
Also published as: DE69420746D1; ES2139077T3; US6174890B1; DE69420746T2; ATE184490T1; CA2191837A1; CA2191837C; WO1995033486A1; JP3455544B2; AU7010494A; EP0804239B1; EP0804239A1; BR9408581A; DK0804239T3; AU694125B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規の薬物治療学的戦法、抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤ならびに該薬剤の製造法に関する。この薬剤は、病因−病原性およびホメオスタシスの作用を有し、老人病学的、神経学的、精神学的およびストレス依存的病理学において前臨床的に試験されかつ臨床的に照合された。この薬剤は、相乗作用を有する生体的、神経代謝的および向細胞的組成物を達成し、次の作用成分：ａ）酸化的および代謝的なストレスに抗して：アミノエタノールフェノキシアセテートおよび／またはアミノエチルフェノキシアセトアミドを有するメチオニン；ｂ）同化的ストレスに抗して：カリウム、亜鉛およびリチウムを有するヒドロキシオキソピリミジンカルボキシレートおよび／またはオキソピロリジンアセトアミド；ｃ）血管拡張症および正常脂肪血症：マグネシウムおよび沃素を有するニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸、またはその誘導体；ｄ）エネルギー作用およびｅ）抗毒性：アスパラギン酸塩；フルクトース；ビタミンＢ₁；ビタミンＢ₆；第一リン酸塩および硫酸塩との関連によって努力して得られたものである。この薬剤の製造法は、次の過程：ａ）胃可溶性および腸可溶性の２つの補足的な型のカプセル剤または被覆された錠剤の製薬学的調製、この場合腸可溶性の場合には、腸溶的に被覆されており；ｂ）腸可溶性用量単位からの血管拡張剤の延長された放出から成る。

Description

【発明の詳細な説明】抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤、ならびに該薬剤の製造法技術分野本発明は、抗ストレス、抗機能障害および抗老化の原因病理学的作用を有しかつ相乗的に生体的神経代謝組成物および細胞栄養組成物の結果として治療的能率を倍増させる、経口投与される薬剤に関する。また、本発明は、その薬剤の製造法に関する。この薬剤は、適性能力ならびに神経精神的耐性および生体的耐性を支持しかつ増大させ、同時に脳、肝臓および心臓の抗ストレス保護を達成させ、かつ急性および慢性のストレス、延長された生体的な消耗、酸化ストレス、虚血性酸素圧低下、慢性アルコール中毒および早熟老化によってもたらされる主要の超構造的および代謝的な平衡異常を矯正するものであり、したがってこのことは、ストレスに依存する病理学を意味する。更に、該薬剤を製造するための常用されていない製薬学的方法は、活性物質の放出および吸収、ならびに延長された脳血管拡張作用の制御方法を提供し、この方法は、共に最大の生物有用性および治療的能率を促進させる。背景技術現代生活における急性および慢性のストレス、拒絶特性および固定した特性により、３つの過程が表明されている：第１に、連続的に成長するストレッサー（stressor）、多様性および永続化による身体のアグレッシン；第２に、適応的、不適応的または病理学的にストレスに依存しうる身体応答；第３に、早熟老化された脳および有機体の強力に促進されかつ慢性的に蓄積される消耗。身体の適応的応答（一般に適応症候群）は、次の３つの連続的工程からなる：即座の適応、長時間の適応および極度疲労の段階−神経精神的および生体的な機能機能障害（SELYE，H.，The evolution of the stress concept，American Sci entist，61，692‐699，1973）。慢性消耗とは、精神神経的および生体的に進行性の無能力化を意味し；結果として、適性能力の減少ならびに身体生活力および身体耐性の下降を生じ、かつ時間の経過に伴いストレスの多い生活出来事およびストレスにより誘発される病変の蓄積をまねく。ストレスおよび機能障害の増強、頻度および慢性化により、有機体が適性能力の限度を超えた場合には、ストレスに依存する病理学的症状：精神神経的疾患および神経体細胞的疾患を意味する適性疾患が現われる（KAPLAN，H.I.，SADOCK，B.J.（編），Comprehensive Text book of Psychiatry/IV，第１巻、Williams and Wilkins，Baltimore，1985中の WILDER，J.F.，PLUTSCHIK，R.，Stress and psychiatry（第２５．１１章），第１１９８〜１２０３頁）。ヒトの脳は、神経生体的、神経的および社会的な作用性の三重作用性ならびに細胞分裂による神経再生能力の出産後の損失に基づいて、ストレス（虚血性、酸素圧低下性、酸化性等）の包括的な”受容体”ならびに慢性的、進行性的、神経精神的および生体的な機能障害の”蓄積”を表わす。従って、中枢神経系において、特殊の超構造的および生化学的な平衡異常および病変は、代謝（エネルギー、同化作用、異化作用）の全レベルに到達して蓄積され、次いで年齢と共に拡大され、かつ脳および身体の機能の無能力化を定める。ストレスおよび年齢の結果としての脳の血流の下降（進行性の慢性の酸素圧低下）ならびに神経的な同化作用の不全（核酸および蛋白質合成の機能障害および減少、ならびに粗い内質細網および遊離リボソームの集合体であるニッスル小体の減少および機能障害）により、機能的（酵素および神経発信器）および超構造的（神経細胞体および拡大部）に造形自在性および同化的再生の下降が誘発される（TERRY，R.D.，GERSHON， s.（編），Aging，第３巻（Neurobiology of Aging），Raven Press，New York ，1976）。殊に、膜の酸化ストレス、神経的な異化作用の不全、脂質の過酸化、ならびに細胞下機能質、主にミトコンドリアの早熟の慢性機能障害は、全ての場合に最終的に神経細胞および神経膠細胞においてリポフスチン顔料（消耗顔料、年齢顔料、３級リソソーム、フリーラジカルによる過酸化、重合および架橋から生じる不溶性細胞下廃棄物）の進行的蓄積を生じる（RIGA，D.，RIGA，S.，POPE SCU，A.，CONSTANTINESCU，E.，PERIETEANU，M.，Subcellular hegenesis of th e nerve lipofuscin pigments，4th European Anatomical Congress，Basle，Sw itzerland，1977; Acta Anatomica，99，307‐308，1977; ZS.-NAGY，I.（編），Lipofuscin 1987: State of the Art，Academiai Kiado，Budapest，1988）。ストレス、機能障害および早熟老化に抗する原因病理学作用を有する特殊な薬剤を開発する必要性は、ストレスの根深い次の不利な重大性によって決定された：ａ）個別的なレベルである職業的な失敗、疾病、早熟老化および死ならびにｂ）全社会的レベルである直接的および間接的に重要な経済的および社会的な損失（COOPER，C.，ARBOSE，J.，Executive stress goes global，International Management，39，42‐48，1984）。公知技術水準から、ストレスおよび機能障害の制御および処置の点で有効な薬剤を製造するための努力がなされたが、原因病理学作用を有する特殊な薬剤を製造することは重大な欠点を有しており；ただ症候学的目的またはエネルギーを与える効果は、満たされていた。従って、ストレスによって誘発される症候、虹彩および網膜の調節異常、不順性応答およびストレスに関連した疾患（不安、ストレス、喘息、不眠、神経症、交感神経症および精神身体疾患）を改善するためには、向神経医薬品の使用が公知である（POLDINGER，W., SCHMIDLIN，P.E.，WIDER，F.，Index Psychopharmac orum，H．Huber，Bern，1983）。一般的な症候に依存して、次のものを使用することが公知である：ａ）不安解消剤（第二次のトランキライザー）：ジアゼパム、メポロバメート、メチルペンチルノール、エチフォキシン；ｂ）神経弛緩剤（主要なトランキライザー）：クロルプロマジン、プロメタジン、アザペロン；ｃ）β−アドレナリン遮断剤：ブニトロロール；ｄ）抗ストレス剤：単独かまたは神経弛緩剤と一緒の三環式化合物、四環式化合物；ｅ）精神刺激剤：カフェイン、アンフェタミンまたは誘導体；ｆ）鎮静剤および催眠薬：公式規格のフェノバルビタールおよびコデインの組合せ物（ルーマニア国特許第６０３７６号明細書および同第６４１６１号明細書）。前記の向神経薬は、主要な症候学的投薬法のみを代表するという欠点を有し、この場合ストレスに対する原因病理学的作用を有さず；この向神経薬は、ストレスによって引き起こされる慢性的な機能障害を減少させず、身体適応の通常の（抗ストレス）反応を改質させ、かつ数多くの不利な反応をもたらす。更に、（アンフェタミンおよびカフェイン型の）不安解消剤および精神刺激剤は、必要とされる許容量の現象に基づいて薬量の増大をしばしば呼び起こし、かつ精神活性剤に対する依存性を重大な不利な反応として定めている（SMITH，A.D.，LLINAS，R .，KOSTYUK，P.G.,（編）, Commentaries in the Neurosciences，Pergamon Pre ss，Oxford，1980中のLADER，M.，Benzodiazepines‐the opium of the masses ?第６０９〜６１５頁；w. H．O．Europe，Prevention of Metal，Psychosocial and Neurological Disorders in the European Region，38th Session，Copenha gen，12‐17 September, 1988）。また、神経精神的および／または生体的に栄養、強壮、増強の目的でエネルギーを与え、活力を与え、刺激を与えるために使用される多数の抗ストレス剤組成物も公知である。該組成物は、殊に最も頻繁に起こる重大性：神経的極度疲労、精神的極度疲労および生体的極度疲労、促進された慢性機能障害、早熟の老衰に抗して急性および慢性のストレス、ストレスに依存する病理学的要因によって引き起こされる疾患の治療に使用される。ａ）前記組成物の幾つかは、ポリビタミンを含有する：水溶性（American Medical Association，AMA Drug Evaluation，Publishing Sciences Group，Acton，Mass.，1973）、油溶性を伴う水溶性（米国特許第３４３９３６５９号明細書）、または生物要素を有するポリビタミン（フランス国特許第７４０４号明細書Ｍ）；ｂ）他の混合物は、ビタミンを有するかまたは有しないアミノ酸に関連する（アセチルアスパラギン酸、アルギングルタミン酸塩、葉酸を有するシトルリン）かまたはアスパラギン酸塩を基礎とする（ルーマニア国特許第５５０６９号明細書および同特許第７７４７２号明細書；フランス国特許第２５２１３２９号明細書）か、グルタミン酸塩を基礎とする（ルーマニア国特許第７６１４１号明細書）か、またはシステインである（ルーマニア国特許第７４５０５号明細書）か、アルギニンである（フランス国特許第２４９４１１３号明細書）か、または通常上記のアミノ酸と一緒にグリシン、リシン、チロシン、オルニチン、ヒスチジンから形成された複合組合せ物である（フランス国特許第５９３７号明細書Ｍ；ルーマニア国特許第７６０４４号明細書）。ｃ）他に関連するものは、刺激剤およびその組合せ物を有する：アンフェタミン、カフェインを有するアンフェタミンまたはビタミンを有するカフェイン（ルーマニア国特許第６２１３７号明細書および同第６６０１４号明細書）。前記生成物は、複合薬剤と関連する場合であっても、幾つかの多重（血管拡張、正常脂血症、エネルギー活性、抗毒性、リポフスチン溶解の異化作用制御および同化機序再生）作用の同時のカップリングによって原因病理学的な抗ストレス治療を達成することができないという欠点を有し；これらの生成物は、動物内で誘発された実験的ストレスの拮抗の点で予め臨床学的に試験されておらず、酸化ストレスの拮抗によって神経消耗を阻止することもできないし、減速させることもできず、抗ストレス機作の天然の適応機作を支持していない。更に、殊にメチルキサンチンおよび／またはアンフェタミンに関連する薬剤は、欠点を有している。それというのも、この薬剤は、短期間の効果を有する不完全な限定された投薬法を形成し、慢性の投与の場合または大量の投与量の場合には、他の新しい平衡異常を定め、既存のものの増大、ストレスに対する神経精神的耐性および生体的耐性の下降に貢献し、ストレスに抗して細胞異化作用および不順性反応を増強させ；さらに、この薬剤の使用により、多数の不利な反応が誘発される（SYED， I．B.，The effects of caffeine，Journal of the American Pharmaceutical A ssociation，NS 16，568‐572; IVERSEN．L．L.，IVERSEN，S．D.，SNYDER，S． H.（編），Handbook of Psychopharmacology，第１１巻（刺激剤），Plenum Pr ess，New York，1978）。肝保護性化合物としての肝病理学におけるメチオニンの使用は、よく知られている（WADA，A.，REYNOLD, J．E．F.（編），The Extra Pharmacopoeia，The Ph armaceutical Press，London，1978）。我々は、研究を継続することによって、メチオニンが付加的に特異的な向神経作用を有し、かつストレスに抗して原因病理学に干渉することを見出した。こうして、我々は、定量的な組織化学的方法（ RIGA，S.，PAMBUCCIAN，G.，OERIU，S.，Change in lipofuscin pigments of ra t central nervous systemunder -SH groups’releasing substances’influenc e，9th International Congress of Gerontology，第３巻（Section Session，A bstracts），abstract no．1103，P．383，Kiev，U．S.S.R.，1972）を使用することにより、年老いたラットの脳内のリポフスチン顔料（テレンセファロンおよびジエンセファロン）の下降によって測定された慢性の酸化ストレスの拮抗効果を証明した。その後に、我々は、抗ストレスの複合作用、複合方法：脳の体型測定法および生化学的方法による生活神経細胞の選択的分離を使用することにより、年老いたラットの神経系レベルで抗ストレス、抗機能障害および抗老化の複合体の作用（異化作用の制御−抗リポフスチン発生、リポフスチン溶解および同化作用再生−ＲＮＡ合成の増大）を強調した（RIGA，S.，Studies on Nucleic Aci ds in the Central Nervous System in Senescence Processes，Ph．D．Thesis ，Institute of Medicine and Pharmacy，Bucharest，1976，ルーマニア）。また、メクロフェノキサートが神経細胞に対するエネルギー制御および代謝制御の作用のために、精神医学、神経学ならびに脳の酸素圧低下ストレス攻撃により測定される病理学−老人病学、神経外科、麻酔学、集中治療における臨床的使用の広範囲に拡がる領域を有する（COIRAULT，R.，DELIGNE，P.，ROUIF，J.，Un e orientation therapeutique nouvelle，L'A.N.P．235（ester dimethyl-amino -ethylique de l'acide para-chloro-phenoxy-acetique），Agressologie，1,11 3‐138，1960，フランス）。その後に、光学顕微鏡−組織化学（定性的のみ）を使用することにより、年老いたモルモットの神経系におけるリポフスチン顔料を減少させるメクロフェノキサートの性質が強調され（NANDY，K.，BOURNE，G.H. ，Effect of centrophenoxine on the lipofscin pigments in the neurons of senile guinea-pigs，Nature(Lond.)，210，313314，1966）；また、電子顕微鏡によっても証明された（HASAN，M.，GLEES，P.，EL-GHAZZAWI，E.，Age-associa ted changes in the hypothalamus of the guinea pig: effect of dimethylami noethyl p-chlorophenoxyasetate．An electron microscopic and histochemica l study，Experimental Gerontology，9，153 ‐159，1974）。前臨床試験（分類の型として定量的、形態計測および定量的、自動蛍光分析、組織化学）としての優先権を有する我々の研究および３種類の実験的パターン（３つの群−若い対照、年老いた対照および治療した年老いた対照）によれば、年老いたラットの脳内でのリポフスチン顔料のメクロフェノキセート作用の特異的および強力的な減少が証明され；このことに基づいて、本発明の特許権者は、当業界の科学的文献においてリポフスチン溶解の概念について紹介し（RIGA，S.，RIGA，D.，Effects of cetrophenoxine on the lipofuscin pigm ents in the nervous system of old rats，Brain Research，72，265‐275，19 74）、また、電子顕微鏡によっても確認された（KUGLER，J.（編），Hirnstoffw echsel und Hirndurchblutung，Schnetztor Verlag，Konstanz，Schweiz，1977 中のRIGA，D.，RIGA，S.，Selektive lipofuszinolytische Effekte von Centro phenoxin am Nervensystem alter Ratten，第２２〜２７頁）。その後に、この概念は、他の特許権者によっても使用された。酸化ストレスの拮抗の証拠としてのリポフスチン溶解作用の結果として、メクロフェノキセートは、脳ストレス、機能障害および老化（RIGA，S.，RIGA，D.，Dynamics of lipofuscin pigments ，directing factor of brain，6e Congres Medical International de la Fede ration Internationale des Resistants(F.I.R.)，Pr ague，Tchecoslovaquie，le 30 november‐2 december 1976，Resumes，第７０頁，1976）に抗して老化速度を減速させながら原因病理学的に作用する（ZS.-NA GY，I.，An attempt to answer the questions of theoretical gerontology on the basis of the membrane hypothesis of aging，Advances in the Bioscien ces，64，393‐413，1987）。原因病理学的作用を有する神経代謝組成物を用いて別々に投与されるかまたは抗ストレスの効力増強なしに投与される２つの上記物質は、機能的制御および代謝的制御の作用、ならびに二次的細胞の再生の作用は部分的であるけれども、ストレス、機能障害および老化に抗して脳の不完全な保護だけを提供するので、不利である。発明の開示抗ストレス、抗機能障害および抗老化の原因病理学的作用を有する薬剤は、本発明によれば、次の活性原理との関連および次の活性原理との相乗作用によって特異的な抗ストレスの治療概念について詳細に述べられた相乗作用を有する生体的、神経代謝的および向細胞的な組成を達成する：ａ）抗酸化作用および抗異化作用を有するストレス化合物（抗リポフスチン発生、リポフスチン溶解およびリポフスチン除去のため）：メチオニンおよびアミノエタノールフェノキシアセテートおよび／またはアミノエチルフェノキシアセトアミド；ｂ）抗同化作用を有するストレス化合物（機能的および超構造的な同化再生のため）：カリウム、亜鉛およびリチウムを有するヒドロオキソピリミジンカルボキシレートおよび／またはオキソピロリジンアセトアミド；ｃ）血管拡張剤（抗酸素圧低下ストレスおよび抗虚血ストレス）および正常脂肪血作用を有する化合物：マグネシウムおよび沃素を有するニコチンアルコールおよび／または酸もしくはその誘導体；ｄ）エネルギー作用を有する成分およびｅ）抗毒性作用を有する成分：アスパラギン酸塩、フルクトース、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆、第一リン酸塩および硫酸塩。薬剤の製造法は、本発明によれば、経口投与において最大の生物有用性および治療的な能率を満たすために、次のことを明記する：ａ）薬剤からの作用化合物の放出および吸収を制御するためのカプセル剤または被膜で被覆された錠剤（胃可溶性および腸可溶性の単位用量）の２つの補足的な型での組成物の製薬学的調製、この場合この被膜塗布錠剤は、腸溶皮を有し、かつｂ）延長された抗虚血作用および抗酸素圧低下作用を達成させるために、ニコチンアルコールまたはニコチン酸、または腸可溶性カプセル剤または被膜で被覆された錠剤の組成物からのその誘導体は、顆粒剤または錠剤の形で遅延される。この薬剤は、本発明によれば、次の利点を提供する： − この薬剤は、新規薬剤であり、かつ健康促進の分野ならびにストレス、生体的消耗、早熟老化、ストレスに関連した疾病の予防、制御および治療における新規の薬物療法の戦法であり； − この薬剤は、生体的概念により詳説されかつ試験され、相乗作用を有する生体的、神経代謝的および向細胞的（脳、肝臓、心筋および一般）な組成物を達成し、毒性反応および不利な反応、許容および依存なしに多重の治療的能率を生じ； − この薬剤は、特殊な治療概念、即ちストレス、機能障害および老化に抗する原因病理学的概念およびホメオスタシスの概念の点で創製されかつ照合され、したがってフリーラジカル病理学、異化作用過剰状態および同化作用減少状態、酸素圧低下−虚血病理学、異常脂血症、エネルギー的極度疲労および毒不完全病理学において作用成分（抗酸化ストレスおよび抗異化作用ストレス、抗同化作用ストレス、血管拡張作用−抗酸素圧低下作用および抗虚血ストレス−ならびに正常脂血作用、エネルギー活性作用および抗毒性作用を有する化合物）に基づいてよりいっそう高い治療的能率を保証し； − この薬剤の生体的組成物および特異的な抗ストレス作用は、健康なヒトおよび病気のヒトの双方に対して広い年齢範囲（子供、若いヒト、成人、老年）で予防的、治療的および回復的な使用の広い範囲を定め； − この薬剤は、殊に活動の間に高いストレス性の実行できる共同作因を有する健康なヒトにとって重要性をもっている。それというのも、この薬剤は、（神経精神的レベルおよび生体的レベルで）ストレスおよび機能障害のホメオスタシスの作用に拮抗し、かつ精神的（知的）努力および肉体的（生体的）努力に対する耐性の増大によって過剰ストレス状態で働く力を増大させ； − この薬剤は、ストレスに依存する精神身体的、精神医学的および神経学的病理学、老人病学および内科学における患者にとって重要性をもっている。薬剤の投与は、本発明によれば、健康の精神的および生体的状態の維持および改善、ストレス、生体的機能障害、早熟老化およびストレス依存性病理学によって全社会的に定められる経済的および社会的な損失の重要な還元に有効に貢献することができる。薬剤を製造するための製薬学的方法は、本発明によれば、次の利点を提供する： − 経口投与場合には、最大の生物有用性および治療的能率を可能にし； − 組成物を製薬学的単位用量の２つの補足的な型で調製することによって薬剤からの作用物質の放出および吸収の点で制御された指標を保証し（カプセル剤または被膜塗布された錠剤）：胃可溶性および腸可溶性； − 腸可溶性単位用量の腸溶皮に関連して、完全に非毒性的および非汚染的な工業的方法、即ち耐胃性の腸可溶性ポリマーの水性分散液の噴霧が使用され； − 腸可溶性単位用量からの血管拡張性成分の時間に応じての放出によって延長されたかまたは確認された抗虚血作用および抗酸素圧低下作用が保証され； − 胃可溶性および腸可溶性の２つの補足的単位用量の異なる着色、ならびにシリカゲルの保護下または真空包装技術下で通常の状態で圧延による膨れを有する形での薬剤の包装により、治療の正確さ、容易さ、区別および明瞭さ（１日当たり、１週間当たり、１月当たり）ならびに薬剤の適当な保存可能性が保証され； − 投与量の融通性により、個別的な特徴および神経精神的な反応ならびに脳レベルで主に抗酸化的ストレスおよび抗異化作用的ストレスまたは抗同化作用的ストレスの作用の取得に依存して抗ストレス治療と抗機能障害治療との区別が可能になり； − 時間治療的判断基準（時間生体的薬量学）によって薬剤を投与する可能性が提供される。実施のための最適モード以下には、本発明による薬剤の製薬学的製造の６つの例が表わされている。作用物質の放出および吸収を制御する目的のために、我々は、胃可溶性および腸可溶性の２つの補足的な単位用量で薬剤組成物の選択的な処方を確立した。２つの補足的な単位用量は、カプセル剤で製造されるかまたは被膜で被覆された錠剤の形で製造され、これらは、経口投与の同一化のために異なるように着色されている。これらの各実施例において、１００個のカプセル剤または被膜で被覆された錠剤を製造するために必要量の作用化合物および助剤が使用される。実施例は、実例となる目的のためにのみ記載されているが、この実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。例１Ａ）胃可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −ＤＬメチオニン１３．５０ｇ −メクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジメチルアミノ）エチル（ｐ−クロロ−フェノキシ）アセテート塩酸塩２４．００ｇ −硫酸亜鉛無水物０．９０ｇ −即放性ニコチン酸０．９０ｇ −ＤＬアスパラギン酸・Ｍｇ塩無水物８．００ｇ −Ｄ（−）フルクトース０．９０ｇ −ビタミンＢ₁塩酸塩０．７０ｇ −ビタミンＢ₆塩酸塩１．００ｇＢ）腸可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −オロチン酸無水物（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−Ｇオキソ−４−ピリミジンカルボン酸）２９．００ｇ −リン酸水素二カリウム無水物８．８０ｇ −カルボン酸リチウム０．２０ｇ −徐放性ニコチン酸７．００ｇ −酸化マグネシウム１．８０ｇ −ヨウ化カリウム０．０１ｇ −Ｄ（−）フルクトース０．９０ｇ抗ストレス剤の活性最低１日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与からなる。Ａ）胃可溶性単位の製法。胃可溶性単位１００単位分の前記の成分を、２つの好適な方法、即ち、顆粒及び粉末の混合物又はフィルムコーティング錠と粉末で処方することができる。ａ）メクロフェノキセートの顆粒と他の作用物質の粉末とからなる混合物の製造は、活性成分の物理化学的特性に従い、かつ逐次希釈法を使用して、即ち６つの混合物を得て、次のように行う：Ｉメクロフェノキセート塩酸塩［２０］２４．００ｇ上に、薄膜中のイソプロピルアルコール１５．００ｇを注ぎ、かつこれを、ミディアムスレッドを有する篩１０を通して顆粒にし、かつ３５℃で乾燥させる。乾燥の後に得られた顆粒を、篩２０を介して均質にし、次いで、アエロジル[９０]０．２７７ｇを用いて粉末にし、かつ直径９ｍｍのパンチでブリケットにする。生じたブリケットを、篩２０上ですりつぶす；ＩＩ硫酸亜鉛無水物[２０]０．９０ｇ、Ｄ（−）フルクトース[２０]０．９０ｇを、別々に混合により均質化させ、次いで、これらを、次の混合物中に入れる：ＩＩＩニコチン酸[２０]０．９０ｇ、ビタミンＢ₁塩酸塩[２０]０．７０ｇ、及びビタミンＢ₆塩酸塩[２０]１．００ｇから製造；ＩＶ混合物ＩＶ（ＩＶ＝ＩＩ＋ＩＩＩ）を得る；Ｖ混合物Ｉ[２０]２４．２７７ｇ、ＤＬメチオニン[２０]１３．５０ｇ及びＤＬアスパラギン酸・Ｍｇ塩[２０]８．００ｇを均質化し、混合物を形成する；ＶＩ前記の混合物Ｖ中に、混合物ＩＶを連続的に導入し、かつその全部を、タルク[９０]０．５４９ｇを用いて粉末にし、最終的な混合物ＶＩを得る（胃可溶性単位１００単位分の成分）。単純な数又は括弧内の数は、製薬工業の各原料用の篩のドイツ標準規格のコードを表している。ｂ）メクロフェノキセートフィルムコーティング錠及びその他の作用物質の粉末からなる混合物の製造は、２工程で製造される。第１の工程で、メクロフェノキセートのフィルムコーティング錠を製造する。メクロフェノキセートを顆粒にした後に、ブリケットの工程を除く上記の方法で、これを、直径７ｍｍのレンズ形パンチで圧縮し、かつその後、錠剤を胃可溶性ポリマーフィルムで被覆する。第２の工程は、ａ）に記載の技術によるその他の混合物の製造からなる。作用物質の製薬のために、薬剤の工業的及び治療目的を果たすことができるその他の公知の添加物を使用することもできる。方法ａ）又はｂ）により製造された胃可溶性単位成分を、（有蓋）硬ゼラチンカプセルに次のように封入する：ａ）顆粒及び粉末のカプセルへの充填を、１工程で、シングル計量ステーション（顆粒−粉末のために使用されるもの）を使用して行い、次いで密閉する；ｂ）錠剤及び粉末でのカプセルの充填を、２工程で、２つの逐次計量ステーションを使用して（１つは錠剤用及び他方は粉末用）行い、次いで密閉する。両方の方法で、カプセルの充填及び密閉操作を、充填及び密閉装置を用いて自動的に、ＧＭＰ（適性製造基準）のガイドラインに沿うように実施する。胃可溶性成分は、軟ゼラチンカプセル中に封入することもできる。更に、胃可溶性単位の薬剤学的製造のために、その他の製法を推奨することもできる；例えば、作用物質と助剤との圧縮、続く、水性分散液中の胃可溶性ポリマー、例えば、３ｃＰ及び５〜６ｃＰ粘度のメタクリルコポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロース分散液又は有機溶剤中に溶解された胃可溶性ポリマー、例えば１５ｃＰ及び５０ｃＰ、３ｃＰ及び５〜６ｃＰ粘度のメタクリルコポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロースでの得られた錠剤のフィルムコーティング。前記の全ての場合に、薬剤の胃可溶性単位（胃可溶性カプセル又はフィルムコーティング錠）が、薬剤規格に沿って得られる(Romanian Pharmacopoeia(RO．Ph ．X)，Xth ed.，Medical Publishing House，Bucharest，1993，in Romanian; E uropean Pharmacopoeia(Eur.Ph.)，2nd ed.，Maisonneuve，Sainte Ruffine，Vo l．I，1980 及び vol．II，nos．1-13，1980 1990; The United States Pharmac opoeia(USPXXII)，XXII rev.，the United States Pharmacopieal Convention， Rockville，Md.,1990; British Pharmacopoeia(BP 1988)，vol.1及びvol.2，Her Majesty's Stationery Office，London，1988)。Ｂ）腸可溶性単位の製法。本発明の方法の新規性は、腸可溶性単位の製造にあり、これにより、作用物質、持続性抗虚血性及び抗低酸素性作用の開放及び吸収の調節された誘導を確実に行うことができる。この２つの薬剤学的必然性は、本発明の方法で解決されるが、製薬技術では逆順に行う。従って、新規の製薬学的方法は、血管拡張活性成分としてのニコチン酸成分の時効性をもたらし、充填及び密閉後のカプセルの腸可溶性被覆が、胃耐性及び腸可溶性を生じさせる。遅延のために、ニコチン酸を、均質にその他の粉末材料中に封入された徐放性顆粒の形で、又はその他の粉末と一緒にカプセル中に導入された徐放性錠剤として製造する。ａ）次いで、ニコチン酸の徐放性顆粒を有する腸可溶性単位１００単位分の成分の製造を記載する。遅延のために、第１の段階で、不溶性ポリマーとしてのエチルセルロースと可塑剤としてのフタル酸ジエチルとを１／０．１８〜１／０．２４の比（重量／重量）で使用し、かつ第２の工程で、リターダーとしてのカルナバワックスを、第１のリターダーに対して１／０．４７〜１／０．５３の比（重量／重量）で導入する。逐次希釈の方法で得られたカプセル内容物の製造で、次のように、４種の混合物（Ｉ〜ＩＶ）が得られる：Ｉニコチン酸[２０]７．０００ｇ上に、アエロジル[９０]０．４３０ｇ、均一な混合物を形成するポリビニルピロリドン[９０]０．２６２ｇ、イソプロピルアルコール４．０８０ｇの溶液、塩化メチレン３．０００ｇ及びエチルセルロース０．８７０ｇが、水浴上で撹拌下に溶かされたフタル酸ジエチル０．１７８ｇを、薄膜中で添加する。こうして得られた物質を、ミディアムスレッドを有する篩１０を通して顆粒にし、３５℃で乾燥させ、次いで、この顆粒を、ミディアムスレッドを有する篩１０で均一にする。この後、イソプロピルアルコール２．０００ｇの溶液、カルバナロウ０．４３４ｇが、水浴上、撹拌しながら溶かした塩化メチレン１．３００ｇを添加する。この混合物を、ミディアムスレッドを有する篩１０で顆粒にし、３５℃で乾燥させ、次いで、ミディアムスレッドを有する篩１０で均一にした；ＩＩヨウ化カリウム[４５]０．０１ｇ、チオ硫酸ナトリウム[４５]０．００１ｇ、カルボン酸リチウム[４５]０．２０ｇを均質な混合物として、Ｄ（−）フルクトース[４５]０．９０ｇ中に導入する；ＩＩＩ酸化マグネシウム[４５]１．８０ｇを、混合物ＩＩに添加し、次いで、これを繰り返し篩１０で篩にかけて、均質化する；ＩＶオロチン酸無水物[２０]２９．００ｇとリン酸水素二カリウム[２０]８．８０ｇとの均質な混合物中に、混合物ＩＩＩを導入し、次いで、混合物Ｉを添加し、最後に、アエロジル[９０]０．２６２８ｇで粉末にする。こうして、最終混合物ＩＶ（腸可溶性単位１００単位分の成分）が得られる。単純な数又は括弧内の数は、製薬工業の各原料用の篩のドイツ標準規格のコードを表している。ｂ）ニコチン酸の時効性錠剤を有する腸可溶性単位１００単位分の成分の製造を、２工程で実施する。第１の工程で、前記の方法によるニコチン酸の遅延性顆粒を、直径６ミリの円形パンチで圧縮して徐放性錠剤を得る。第２の工程で、前記ａ）に記載の方法で、その他の混合物を製造する。この２つの方法は、方法ａ）の場合に約２〜３時間、かつ方法ｂ）の場合に約７〜８時間、ニコチン酸の逐次徐放を可能にする。方法ａ）又はｂ）で製造された腸可溶性単位の成分を、胃可溶性カプセルの充填及び密閉の場合に記載された条件と同様の条件で、（有蓋）硬ゼラチンカプセル中に導入する。この腸可溶性成分を、軟ゼラチンカプセルに封入することもできる。既に記載したように、この方法のその他の新規性は、硬ゼラチンカプセルの腸可溶性被覆である。適当な技術は、水性分散液中での腸可溶性被覆であり、それというのも、これは経済的であり、かつ同時に汚染基準指標に適うためである。腸可溶性被覆を得る方法は、カプセル全表面の均一な被覆を可能にする渦動床の方法である。カプセル１００個分の腸可溶性被覆分散液の適当な１成分は、次のものである： −セルロースアセテートフタレート５．１６０ｇ −フタル酸ジエチル１．８４０ｇ −２５％水酸化アンモニウム１．５００ｇ −着色剤０．００６ｇ。腸可溶性ポリマー／可塑剤比（重量／重量）は、１／０．３３〜１／０．３９であり、かつ腸可溶性ポリマー／着色剤比（重量／重量）は、１／０．００１０〜１／０．００１２である。本発明の方法で使用される腸可溶性被覆のための水性分散液のその他の成分は、セルロースアセテートフタレートの代わりに、その他の胃耐性−腸可溶性ポリマー、例えばポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメチレート、メタクリルコポリマーを含有することもできる。腸可溶性被覆のために、前記のポリマーの水性分散液が好適であると記載したが、これらは、有機溶剤に溶かして使用することもできる。可塑剤として、フタル酸ジエチルの代わりに、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール、トリアセチンを使用することもできる。使用された可塑剤は、被覆の柔軟性及び耐久性を改善し、チッピング又はクラッキングに対する抵抗を増し、かつ水蒸気のフィルム透過を減少させる。本発明の水性分散液中での腸可溶性被覆に使用される経済的非汚染方法及び良好な収率の工業的装置、精度及び再現性は、ＧＭＰの品質ガイドラインに適う。カプセルの腸可溶性被覆は、生じた膜の適当な乾燥を確実にし、かつ不揃いな膜形成、カプセル付着又はカプセル二体化(diformity )を回避する断続的フィルム被覆装置で行うのが有利である。同様に、腸可溶性被覆は、最適な乾燥及び均一性を得るために膜の厚さに直接比例して、乾燥時間を増やすべきことを考慮して、連続膜被覆装置を用いても行うことができる。ゼラチンカプセル壁の水溶液に対する不安定性の故に、この被覆方法は、２工程である。第１工程は、約１５〜２０ｍｇ／カプセル重量までの腸可溶性ポリマーフィルムの薄層での予備被覆からなる。この相では、水性分散液中の最小ポリマー量に対する最大空気量比を、膜を迅速に乾燥させるために保持する必要がある。被覆が行われる平均温度は、７０℃である。第２の工程で、噴霧により、膜厚及び膜重量の漸次的な増加を実施し、その際、前記の比を変え、即ち、ポリマー水性分散液流を、空気流の障害に対して増加させ、かつ漸次的に乾燥時間を、得られる膜厚により増加させる。第２の工程を、膜約６０〜７０ｍｇ／カプセルの重量が得られるまで続ける。最適な重量は、Eur．Ph.，1980:胃可溶耐性≧２時間、腸可溶性≦１時間による壊変試験の結果により決定する。更に、腸可溶性単位の薬剤学的製造のために、その他の製法も使用することができる；例えば、公知の助剤を用いてのニコチン酸の遅延化の後に作用物質を圧縮し、続いて、こうして得られた錠剤を、水性分散液中の又は有機溶剤中に溶かされた胃抵抗−腸可溶性ポリマーでフィルムコーティングする。前記の全ての場合に、薬剤の腸可溶性単位が得られ（腸可溶性カプセル又はフィルムコーティング錠剤）、これは、RO．Ph．X，1993，Eur．Ph.，1980，USP X XII，1990 及びBP，1988の規定に適う。例２Ａ）胃可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −ＤＬメチオニン１６．５０ｇ −メクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジメチルアミノ）エチル（ｐ−クロロフェノキシ）亜アセテート塩酸塩２８．００ｇ −硫酸亜鉛無水物１．２０ｇ −即放性ニコチン酸１．１０ｇ −ＤＬアスパラギン酸・Ｍｇ塩無水物１０．００ｇ −Ｄ（−）フルクトース１．１０ｇ −ビタミンＢ₁塩酸塩０．９０ｇ −ビタミンＢ₆塩酸塩１．２０ｇこの処方で、メクロフェノキセート塩酸塩を、メクロフェノキセートハイベンゼート(hybenzate)に、同じ限度で代えることができる。Ｂ）腸可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −オロチン酸無水物（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジンカルボン酸）３４．００ｇ −水素硫酸二カリウム無水物１０．８０ｇ −カルボン酸リチウム０．３０ｇ −徐放型ニコチン酸９．００ｇ −酸化マグネシウム２．２０ｇ −ヨウ化カリウム０．０１４ｇ −Ｄ（−）フルクトース１．１０ｇこの処方において、オロチン酸を、その無水物の形でも、一水和物の形でも、同様の限度内で使用することができる。抗ストレス最低活性一日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与からなる。この２種の相補単位の製薬技術を、例１に記載の工程に従って行う。例３Ａ）例１及び２に限定されず、アミノエタノールフェノキシアセテートの群から胃可溶性単位を製造するために、メクロフェノキセート塩酸塩２４．００ｇを、メクロスルホネート塩酸塩１６．００ｇに代えることができ、この例から分かるように、これも、薬剤の治療目的を果たしうる。この場合に、胃可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −Ｌ（−）メチオニン１３．５０ｇ −メクロスルホネート塩酸塩（２−（ジメチルアミノ）エチル（ｏ−クロロ−ｐ−ジメチルアミドスルホニルフェノキシ）アセテート塩酸塩）１６．００ｇ −硫酸亜鉛無水物０．９０ｇ −即放性ニコチンアミド（ビタミンＰＰ）０．９０ｇ −（Ｌ）＋アスパラギン酸・Ｍｇ塩無水物８．００ｇ −（Ｄ）−フルクトース０．９０ｇ −ビタミンＢ₁一硝酸塩０．７０ｇ −ビタミンＢ₆塩酸塩１．００ｇＢ）例１及び２に限定されずに、腸可溶性単位の製造のために、ヒドロオキソピリミジンカルボキシレートを、オキソピロリジンアセトアミドに、オロチン酸１単位で算出して、次の比（重量／重量）：１／１．４８〜１／１．６０で、代えることができる。この方法で、オロチン酸無水物２９．００ｇを、ピラセタム (piracetam)４５．５０ｇに代えることができ、この例から分かるように、これも、薬剤の治療目的を果たす。この場合に、腸可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）４５．５０ｇ −リン酸水素二カリウム無水物８．８０ｇ −カルボン酸リチウム０．２０ｇ −徐放性ニコチンアルコール６．５０ｇ −酸化マグネシウム１．８０ｇ −ヨウ化カリウム０．０１ｇ −Ｄ（−）フルクトース０．９０ｇこの方法で、ピラセタム４５．５０ｇを、次のようなオキソピロリジンアセトアミドの群からのその他の化合物に代えることができる： −オキシルアセタム（Oxiracetam; ４−ヒドロキシ −２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）１８．００ｇ、 −エチルアセタム(Etiracetam; （±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド) １３．００ｇ、 −ジメチルフェニルピラセタム(Ｎ−[２−（２，６ −ジメチルフェニル]−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド) ７．００ｇ、 −プラミルアセタム(Pramiracetam; Ｎ−[２−（ジイソプロピルアミノ）エチル]−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド) ２０．５０ｇ、 −アニルアセタム(Aniracetam；１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン) ２３．００ｇ。抗ストレス最低活性一日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相応する。この２種の相補単位の製薬技術は、例１の記載と同様の方法で行う。例４例３の方法に続いて、メクロフェノキセート塩酸塩２８．００ｇの代わりに、メクロスルホネート塩酸塩２０．００ｇを下記のように、使用することができる。相応して、胃可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −Ｌ（−）メチオニン１６．５０ｇ −メクロスルホネート塩酸塩（２−（ジメチルアミノ）エチル（ｏ−クロロ−ｐ−ジメチルアミノスルホニルフェノキシ）アセテート塩酸塩）２０．００ｇ −硫酸亜鉛無水物１．２０ｇ −即放性ニコチンアミド（ビタミンＰＰ）１．０５ｇ −Ｌ（＋）アスパラギン酸・Ｍｇ塩、無水物１０．００ｇ −Ｄ（−）フルクトース１．１０ｇ −ビタミンＢ₁モノニトレート０．９０ｇ −ビタミンＢ₆塩酸塩１．２０ｇＢ）例３の方法に続いて、オロチン酸無水物３４．００ｇの代わりに、ピラセタム５１．２０ｇを下記のように使用することができる。 −ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）５１．２０ｇ −硫酸水素二カリウム無水物１０．８０ｇ −カルボン酸リチウム０．３０ｇ −徐放性ニコチンアルコール７．９０ｇ −酸化マグネシウム２．２０ｇ −ヨウ化カリウム０．０１４ｇ −Ｄ（−）フルクトース１．１０ｇこれに代わって、ピラセタム５１．２０ｇを、次のようなオキソピロリジンアセトアミドからなるその他の化合物に代えることができる： −オキシルアセタム２２．００ｇ −エチルアセタム１７．００ｇ −ジメチルフェニルピラセタム８．００ｇ −プラミルアセタム２４．５０ｇ −アニルアセタム２７．００ｇ。抗ストレス最低活性一日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相応する。この２種の相補単位の製薬技術を、例１に記載の工程に従って行う。例５Ａ）例１〜４に限定されずに、胃可溶性単位を製造するために、アミノエタノールフェノキシアセテートの群から、メクロフェノキセート塩酸塩２４．００ｇ〜２８．００ｇを次のものと代えることができ； −エクロフェノキセート(Eclofenoxate)塩酸塩（２ −ジエチルアミノ）エチル（ｐ−クロロフェノキシ）アセテート塩酸塩）；１９．００ｇ〜２３．００ｇ −アダフェノキセート(Adafenoxate; ２−（１アダマンチルアミノ）エチル（ｐ−クロロフェノキシ）アセテート）；５．００ｇ〜７．００ｇその際、これらも、薬剤の治療目的を果たす。下記のように、メクロフェノキセート塩酸塩２４．００ｇのエクロフェノキセート塩酸塩１９．００ｇでの置換を示す。従って、胃可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −Ｌ（−）メチオニン１３．５０ｇ −エクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジエチルアミノ）エチル（ｐ−クロロ−フェノキシアセテート塩酸塩１９．００ｇ −硫酸亜鉛無水物０．９０ｇ −即放性ニコチンアルコール０．８０ｇ −ＤＬアスパラギン酸・Ｍｇ塩無水物８．００ｇ −Ｄ（−）フルクトース０．９０ｇ −ビタミンＢ₁塩酸塩０．７０ｇ −ビタミンＢ₆塩酸塩１．００ｇアミノエタノールフェノキシアセテート群の枠内で、メクロフェノキセートのその治療的ホモローグへの全部又は部分的交換を、次の比（重量／重量）の範囲で行う： −メクロフェノキセート/メクロスルホネート＝１/０．６５〜１/０．７２； −メクロフェノキセート/エクロフェノキセート＝１/０．７９〜１/０．８３； −メクロフェノキセート/アダフェノキセート＝１/０．２０〜１/０．２６。Ｂ）例１〜４に限らず、腸可溶性単位の製造のために、オキソピロリジンアセトアミドを、ヒドロオキソピリミジンカルボキシレートと組み合わせることができる。その比を、オロチン酸無水物１単位当たりで算出して、オロチン酸とピラセタムとの組み合わせ（重量／重量）は、１／１．５０〜１／１．６０の重量比であり、この例から分かるように、これも、薬剤の治療目的を果たす。この方法では、腸可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −オロチン酸無水物（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジンカルボン酸）１５．２０ｇ −ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）２４．００ｇ −硫酸水素二カリウム無水物８．８０ｇ −炭酸リチウム０．２０ｇ −徐放性ニコチン酸７．００ｇ −酸化マグネシウム１．８０ｇ −ヨウ化カリウム０．０１ｇ −Ｄ（−）フルクトース０．９０ｇ抗ストレス最低活性一日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相当する。この２種の相補単位の製薬技術は、例１に記載の方法と同様に行う。例６Ａ）例１〜５は本発明を限定せず、従って、胃可溶性単位の製造の際に、アミノエタノールフェノキシアセテートを、次のように、ａ）全て次のようなアミノエチルフェノキシアセトアミドに代えるか； −メフェキサミド(Mefexamide)塩酸塩（Ｎ−[２−ジ−エチルアミノ）エチル] −２−（ｐ−メトキシフェノキシ）アセトアミド塩酸塩６．００ｇ〜８．００ｇ； −フェノキセジル(Fenoxedil)塩酸塩（２−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−Ｎ −（２，５−ジエトキシフェニル）−Ｎ−[２−（ジエチルアミノ）エチル]アセトアミド塩酸塩）１．８０ｇ〜２．２０ｇ； −フェキシカイン(Fexicaine)塩酸塩（２−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−Ｎ −（ｏ−メトキシフェニル−Ｎ−[２−（１−ピロリジニル）エチル]アセトアミド塩酸塩）２．５０ｇ〜３．５０ｇ； −フィペキシド(Fipexide)塩酸塩（１−[（ｐ−クロロフェノキシ）アセチル] −４−ピペロニルピペラジン塩酸塩）６．００ｇ〜８．００ｇｂ）又は部分的にアミノエチルフェノキシアセトアミドに代えて、２種の群からなる作用物質間の協調をもたらすことができ、その際、これらも、薬剤の治療目的を果たす。詳細には、メクロフェノキセート塩酸塩のメフェキサミド塩酸塩への部分的な交換を下記に示す。相応して、胃可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −ＤＬメチオニン１６．５０ｇ −メクロフェノキセート塩酸塩（２−（ジメチルアミノ）エチル（ｐ−クロロ−フェノキシ）アセテート塩酸塩）２２．８３ｇ −メフェキサミド塩酸塩（Ｎ−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−２−（ｐ−メトキシフェノキシ）アセトアミド塩酸塩６．５２ｇ −硫酸亜鉛無水物０．９０ｇ −即放性ニコチン酸・Ｍｇ塩無水物１．００ｇ −Ｌ（＋）アスパラギン酸９．２０ｇ −Ｄ（−）フルクトース１．１０ｇ −ビタミンＢ₁一硝酸塩０．９０ｇ −ビタミンＢ₆塩酸塩１．２０ｇメタロフェノキセートのアミノエチルフェノキシアセトアミドへの部分的又は全交換を、メクロフェノキセートとその置換物の次の比（重量／重量）の範囲内で行う： −メクロフェノキセート/メフェキサミド＝１/０．２４〜１/０．２９； −メクロフェノキセート/フェノキセジル＝１/０．０７〜１/０．０８； −メクロフェノキセート/フェキシカイン＝１/０．１０〜１/０．１３； −メクロフェノキセート/フィペキシド＝１/０．２４〜１/０．２９；Ｂ）オロチン酸をベースとする例は、限定的なものではなく、オロチン酸の量を同様の範囲内、製剤中で、部分的に、結晶水を有する、又は有さない生元素のオロチン酸塩と交換することができ、この例中に記載のように、薬剤の治療目的は、この場合にも満たされる。次いで、腸可溶性単位１００単位分の成分は、次のものである： −オロチン酸無水物（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジンカルボン酸）１９．００ｇ −オロチン酸・Ｚｎ塩１．５０ｇ −硫酸水素二カリウム無水物８．８０ｇ −オロチン酸・Ｋ塩４．５０ｇ −オロチン酸・Ｌｉ塩１．３０ｇ −徐放性ニコチン酸・Ｍｇ塩無水物９．００ｇ −酸化マグネシウム２．２０ｇ −オロチン酸・Ｍｇ塩９．７０ｇ −ヨウ化ナトリウム０．０１４ｇ −Ｄ（−）フルクトース１．１０ｇ抗ストレス最低活性一日量は、胃可溶性単位２単位及び腸可溶性単位１単位の投与に相応する。この２種の相補単位の製薬技術は、例１に記載の工程により行う。図面の簡単な説明本発明による抗ストレス剤、抗機能障害剤及び抗老化剤を、実験動物で試験した。次に、標準（対照、健康）脳を、ストレスに攻撃された脳、及び抗ストレス剤、抗機能障害剤及び抗老化剤での治療により回復された脳と比較して分析する原因病理論−治療による３回実験パターンと組み合わされた前臨床検査の３つの試験を記載し、第１表に示した。この脳無能力化を、ヒトに特有の３種のストレスタイプ（精神的、生物学的及び包括的）により得、かつ抗ストレス回復を、薬剤の投与により得た（予防、治療及び回復）。本発明の薬剤の発見者の考えた複合実験パターンの目的は、構造的に、超微細構造的に、かつ生化学的に脳の正常度の状態を定義し、ストレス、損耗及び裂傷及び加齢により攻撃された脳中に生じた特徴的ダメージを同定し、これらの事実による発生及び進行の主な機構を確認し、ストレス、機能障害及び加齢に対する原因病理論的有効治療を確立し、適用し、かつ病状発現前に検査することである(RIGA，S.,RIGA，D.,Results of preclinical resear ches on the experimental cheking-up of the Antagonic-Stress drug，Instit ute of Neurology and Psychiatry，Bucharest，1985-1989，in Romanian)。ストレスのそれぞれの種類に関して、神経系を、方法論の３種のカテゴリーの使用下に調べた。第１は、生体細胞の脳からの選択的分離（ニューロン及び神経膠）及び位相差顕微鏡によるその分析である(NORTON, W.T.,PODUSLO,S.E.,Neuro nal soma and whole neuroglia of rat brain: a new isolation technique，Sc inence，167，11441146,1970; RIGA,D.,RIGA，S.,VARZARU，A，PERIENTEANU，M. ，MARCULESCU，Z.,Morphological studies on neuronal and glial live cell p opulations，selectively isolated from the brain. Light microscopy invest igation(Part I)，Military Sanitary Review，87，141-147，1984，in Romania n)。第２の方法論は、ニューロ形態学的で、光学、蛍光顕微鏡により（THOMPSON，S.W.，HUNT，R.D.，Selected Histochemical and H istopathological Methods, C.C.Thomas,Springfield,III.，1966)及び電子顕微鏡により(HAYAT，M.A.，Prindiples and Techniques of Electron Microscopy， vol．1(Biological Applications),Van Nostrand Rienhold，New York，1970; R IGA，D.，RIGA，S.，POPESCU，A.，PERIETEANU，M.，CONSTANTINESCU，E.，The methodology of lipofuscin plgment research in neuroanatomy，3rd Internat ional Symposium on Teaching of Morphological Sciences，Tel Aviv，Israel ，11977; Israel Journal of Medical Sciences，14，903，1978)行われる脳の構造分析であった。第３の方法論、ニューロ生化学を、脳−核酸(SANTEN，R.J. ，AGRANOFF，B.W.，Studies on the estimation of deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid in rat brain，Biochimica et Biophysica Acta，72，251-2 62，1963; MUNRO，H.N.，FLECK，A.,Recent developments in the measurement of nucleic acids in biological materials，Analyst，91，78-88,1966)及びタンパク質(LOWRY，O.H.，ROSENBROUGH，N.J.，FARR，A.L.，RANDALL，R.J.，Prot ein measurement with the Folin phenol reagent，Journal of Biological Che mistry，193，265-275，1951;LAJTHA，A.(Ed.)，Handbook of Neurochemistry， vol.1(Chemical Architecture of the Nervous System)， Plenum Press，New York，1969)に由来する情報高分子の分離及びアッセイにより行った。その結果を相互にチェックし、かつ確認するこれらの方法論の目的は、正常脳、ストレスで攻撃された脳及びストレス、磨耗及び損傷に対して治療により回復された脳を、形態の生化学機能のレベル全て（局所、組織、細胞、細胞下及び高分子）において定量及び質的方法により、完全に調査することであった。臨床前試験Ｉ．本発明による薬剤の、精神的ストレスによる攻撃から脳を保護する予防的効果精神的ストレスによる脳無能力化は、２週間にわたり成熟ラッテに慢性的苦痛感を毎日起こさせることよりなる。ケージ床への連続的な４ｍＡ電流供給は、ケージの中に置かれた台の上によじ登る調節された応答を起こさせ；３０分後に、ランダムな間隔で６ｍＡの電流をこの台に２秒間、３時間に渡り供給し、これで慢性苦痛感を起こさせた（DESIDERATO,O.,TESA,M.,Shock-stress,gastric lesio ns and habituation in the chronic gastric fistula rat,Physiological Beha viour，１６，６７−７３、１９７６）。こうして、実験ノイローゼ（ストレス、ノイローゼ、苦痛感、恐れ、不安）の動物パターンを形成した。同じ２週間の間に、精神的ストレスによる攻撃の前に、脳の予防的保護を本発明の薬剤を毎日適用することにより実施した。調査の方法として、脳皮質及からの生活細胞（ニューロン及び神経膠質）の選択的摘出及びその相コントラスト顕微鏡検査による分析により例証し；こうして正常な形態学的態様、精神的ストレスにより測定される細胞損傷及び神経構造の抗−ストレス治療保護を確立し、比較した。本発明による薬剤の予防的効果の臨床以前の検査は、細胞レベル（体細胞及び伸張）及び細胞下レベルで達成される、精神的ストレスに対する特殊な保護を、リソソマール膜の安定化、他のニューロン−及び神経膠質機能質のリポプロテイン膜の保護により及び抗−異化効果、超構造性恒常的効果−細胞下無傷の保護により比較して示している第１図〜第６図との関連で示す。臨床前試験ＩＩ．本発明による薬剤の、生物学的ストレス攻撃により乱された脳からの情報高分子の回復における治療効果生物学的ストレスによる脳無力化を、２カ月に渡る成熟ラッテのエタノールでの慢性中毒（毎日、経口的に飲料水中の１５％濃度で）により起こさせた。こうして、消化管経路で慢性アルコール中毒の動物パターンを創造した。本発明のよる薬剤を用いる抗−ストレス治療の毎日の適用により脳の回復を行い、同時に生物学的ストレスとしてかつ２カ月の同じ期間内に実施した。本発明の方法論として、これは、脳からの情報高分子−核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ）及びタンパク質（総、水溶性及び非水溶性）の単離及び検定により例証され；この方法で、正常の神経生化学的病型学、生物学的ストレスにより起こされた神経高分子の障害及びストレスに対する治療的正常化を確立し、比較した。本発明による薬剤の治療効果の臨床前検証を第２及び第３表のデータで示す。この結果の比較から、ストレス及び機能障害に対する特徴的作用は明らかである。それというのも、神経系からの情報高分子のレベルでの生物学的ストレスにより起こされるこの乱れは減少されるからである。この治療は、総ＲＮＡ、総タンパク質（ＴＰ）、水溶性タンパク質（ＷＳＰ）の量の増加により、かつＲＮＡ／ＤＮＡ、ＲＮＡ／ＴＰ比の上昇により反映される同化作用、リボソマール及びタンパク質再生の顕著な刺激を生じさせ、水に不溶のタンパク質（ＷＩＰ）と（ＷＩＰ／ＴＰ）・１００比の量の減少により示される神経細胞の抗−異化保護、酸化性のストレス及び高分子架橋結合からの保護を伴った。ストレスに対する回復治療の効果は、統計的に有為であり、満足しうる程度に著しく、第２表に認められるように、６４．７％（総ＤＮＡに関して）〜８５．２％（総ＲＮＡに関して）の範囲及び第３表に示されているように、７６．４％（ＷＩＰ／ＴＰ・１００比に関して）〜９４．０％（ＲＮＡ／ＴＰ比に関して）の範囲である。臨床前試験ＩＩＩ．総括的なストレス攻撃により乱された脳からの神経構造の回復及び情報高分子の再生における本発明による薬剤の治療的回復効果総括的ストレスによる脳無能化は、成熟ラッテ（８〜９月）から１６〜１７月の間の老化を経て老齢（２４〜２６月）に至る慢性的消耗の集積に付随してそれらの社会的感覚の欠乏よりなり、こうして、促進された消耗及び老化の動物パターンを創造する。老齢ラッテの本発明の薬剤を用いる２カ月に渡る抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化作用を伴う回復治療の毎日の適用により脳回復が達成された。この脳の複雑な調査は、神経形態学（光、蛍光及び電子顕微鏡）及び神経生化学（情報高分子の単離及び検定）の方法論により選択的に例証される。結果は、相互に評価し、確認した。正常脳の、総括的ストレスにより無能化され、かつ回復治療により回復された脳の高分子−構造病型学を確立し、比較した。本発明による薬剤の治療回復効果の臨床前検査を、第７図〜第２７図及び第４表及び第５表と関連して示す。この結果は、比較により、この薬剤がストレス、慢性的消耗及び促進性老化による脳内で測定された不調及び障害を、神経精神学的及び生物学的回復の強力かつ複合された特異的病因学的作用に基づき著しく減少されたことを示している。神経細胞の異化調整への治療効果は、ニューロンの細胞下回復を伴うリポフスチン色素の顕著な減少により示された。この治療効果を、第７図〜第９図と関連でしている顕微鏡−細胞化学により、第１０図〜第１２図と関連している蛍光顕微鏡により、かつ第１３図〜第１５図と関連している電子顕微鏡で細胞−細胞下レベルで検査する。リポフスチン色素の強い減少により検査される酸化性ストレスの拮抗作用は、複雑なメカニズム：予め処理されたリポフスチンの（断裂及び部分的可溶化）ニューロンから神経膠内への、次いで及び毛細管内への移行による抗−リポフスチン形成、ニューロン性及び神経膠性リポフスチン分解及びリポフスチン除去に従って完結した。このメカニズムのその動力学的な引き続く段階は、第１６図〜第１８図と関連している脳の、当初及び中間段階の、かつ第１９図〜第２１図に関連している中間及び最終段階の電子顕微鏡により示されている。神経細胞の同化性調整への治療効果は、それへの他のニューロン性細胞下区分の再生及び回復を伴う、ニッスル小体との再集団化（ラフな内質細網及び遊離リボソームの凝集）により示された。この治療効果は、第２２図〜第２４図と関連している光顕微鏡−細胞化学及び第２５図〜第２７図と関連している電子顕微鏡による細胞−細胞下レベルで証明された。慢性的ストレス及び促進された神経損傷（同化不全＋過異化作用）の拮抗は、ニッスル小体とのそれらの再集団化により検査され、細胞下ニューロン再生は複雑なメカニズム：第４表及び第５表中に認められるような水に不溶なタンパク質の量及び（ＷＩＰ／ＴＰ）・１００比における減少により示される異化及び高分子架橋−結合からの保護を伴う、総ＲＮＡ、総タンパク質、水溶性タンパク質及びＲＮＡ／ＤＮＡ、ＲＮＡ／ＴＰ比の定量的増加により強調される同化性、リボソーム及びタンパク質の再生に従って実施された。回復の効果及び抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化回復の効果は、第４表に示されているような統計的に有為な４５．０％（ＷＩＰに関して）〜８２．０％（総ＲＮＡに関して）の範囲及び第５表に示されているような５５．９％（（ＷＩＰ／ＴＰ）・１００比に関して）〜１１１．３％（ＲＮＡ／ＴＰ比に関して）の範囲である。前記の薬剤の臨床前検査のための３つの試験で得られた結果は、方法論の一部分のみを用いて示されたた： −臨床前試験Ｉで生神経細胞の脳からの選択的単離 −臨床前試験ＩＩで神経生化学 −臨床前試験ＩＩＩで神経形態学及び神経生化学。他の脳の調査の適用により、第１表に、各々のタイプのストレスに、類似のかつ同等の結果が得られたことが示されており、これらは有意でもあり（その強さが違うだけである）；精神的、生物学的及び総括的ストレスによる脳不能化及び治療結果は、本発明による薬剤でのストレス、機能障害及び老化に対する治療効果を、予防的使用でも、治療的にも、かつ回復的使用においても再確認された。神経−精神−生物学及び方法論の複合の実験的パターンを用いて、本発明者は、３種のタイプのストレス（精神的、生物学的及び総括的）が、神経系適応能力（酸化及び遊離ラジカルに対するそれをも包含）を越えることにより、ストレスの強さ、頻度及び慢性化に依存して、脳の消耗及び老化を起こし、促進し、かつ強化することを病因学的に示した。こうして、ストレス及び慢性的損傷（虚血性 −酸素圧低下性ストレス、酸化性ストレス、遊離ラジカル、過酸化）による攻撃よりなる病因は、脳内で特徴的病理学、即ち細胞、細胞下及び高分子レベル（過酸化、重合、架橋−結合）での構造的及び生化学学的障害及び機能障害を決定する。この病理学の構造的及び生化学的診断は、同化（再生）減少、異化（退化）増加の開示及び神経細胞中のリポフスチン色素の蓄積により行った。臨床前に試験した本発明の薬剤の抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化病因学的作用の効果は、第６表及び第７表から認められるような、乱れの修正及びストレスによる脳内で測定された障害の拮抗により正確に支持されている。これらの表中には、動物パターン上で神経細胞、細胞下及び高分子レベルで実験的に証明された病因病理学的シーケンスでの段階及びメカニズムがまとめられている。これらは、治療的調停、代謝及び超構造をこの代謝の二つの主方向で、同化再生及び過酸化化された細胞下老廃物の除去を伴う異化調整で強調されている。これらの治療メカニズムは、超構造及び代謝恒常性干渉を生じ、神経細胞適応性、神経抵抗性の増強及び身体＝天然抗−ストレスプロセスの適合能力のための基本を形成する。臨床前検査の３例に基づく記載の実験パターンは、更に、本発明の薬剤の、精確にはストレッサーの攻撃及び慢性化により、一般的適応反応の持続的努力及び神経精神的及び生物学的損傷により直接起こされ、かつ連続的に過労にされる脳の領域でのストレス、機能障害及び老化に対する予防的、治療的及び回復的効果を示している。図面及び表から明らかなように、この治療作用の構造−高分子特異性は、次のような脳内で表現される： −領域的レベルで：終脳、脳皮質、海馬；間脳；網様体、 −組織及び細胞レベルで：ニューロン及び神経膠質（神経膠星状細胞、ミクログリア及び乏枝神経膠）； −細胞下レベルで；同化システム（ニッスル体；遊離リボソーム、粗い内質網状質、ゴルジ体）及び異化システム（リポフスチン色素；一次−＞二次−＞三次リソソーム）； −高分子レベルで：核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ）及びタンパク質（総、可溶性及び不溶性）。臨床前調査の一部として、モルモット及びマウスで補足的調査を行い、ストレッサー機能障害−老化による攻撃を長時間走行で、ラッテ、モルモット脳中における同様な損傷病因学（代謝及び超構造）を、動物種に関係なく起こすことを比較して示した。本発明者による結果は、囓歯動物に関する先行文献に報告されている同様なデータ（SAMORAJSKI,T.,KEEFE,J.R.,ORDY,J.M.， Iteracellular Loc alization of lipofuscin age pigments in the nervous system,Journal of Ge rontology,19、262-276,1964;JOHNSON,Jr.J.E.,MIQUEL,J.,Fines tructural chan ges in the lateral vestibular nucleus of aging rats,Mechanisms of Aging and Development,3,203-224,1974）、霊長動物に関するデータ（BRODY,H.,HARMA N,D.,ORDY,J.M.,(Eds.),Aging,Vol.1(Clinical,Morphologic,and Neurochemical Aspects in the Aging Central Nervous System),Raven Press,New York,1975 ）及びヒトに関するデータ（Brody,H.,The deposition of aging pigment in th e human cerebral cortex,Journal of Gerontology，15,258-261,1960;RIGA,D., Light and electron microscopic topography of changes induced by aging in the central aging in the central nervous system ,Annual scientific session of "Victor Babes"Institute,Bucharest,29 March ,1974,in Romanian;DAVISON,A.N.,THOMPSON,R.H.S.(Eds.),The Molecular Basis of Neuropathology,Edward Arnold,London,1981;CONDORELLI,D.F.,AVOLA,R.,RA GUSA,N.,GIUFFRIDA STELLA,A.M.,Macromolecular synthesis in developing and aging brain,pp.243-257,In:CASTELLANI,A.,BALDUINI,C.,VOLPE，P.(Eds.),Mac romolecules in the Functionining Cell,Consiglio,Nazionale delle Ricerche ，Roma,1988）によっても支持されている。従って、同じ障害病因学（動物−ヒト）及びヒトの特徴であるタイプのストレス（精神的ストレス、−苦痛感、不安；生物学的ストレス−エタノール依存性；及び総括的ストレス−促進された消耗及び老化）を用いて動物脳を無能化した事実は、抗−ストレス回復の作用及びメカニズム（動物脳で臨床前に検査）がヒト脳中でも同様に達成されるのと結論を導く。本発明による薬剤の臨床適用の３つの治検で、ブカレストの健康局の薬品保護及び薬剤委員会（ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅａｎｄＤｒｕｇＣｏｍｍｉｔｅｅｏｆｔｈｅＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈｉｎＢｕｃｈａｒｅｓｔ，Ｒｏｍａｎｉａ）により認可された臨床パターンを用いて、この治療的結論を示す。ストレス、促進された機能障害及び早すぎる老化と直接関連している病理学として、かつ臨床前（動物）及び臨床（ヒト）との間の病理学及び治療作用の均等性を確立するために、臨床研究は３種の病気：神経衰弱、慢性アルコール中毒及び慢性脳循環不全を包含した。臨床治検Ｉ．神経衰弱における本発明の薬剤の治療効果広い範囲の神経衰弱、精神身体的及び身体精神学的障害に対する薬剤を試験するために、ＷＨＯにより神経性ストレス−依存性及び身体型障害のカテゴリーに分類されている神経衰弱（疲労症候群）を、神経衰弱症（２０患者）及び症候群（１０患者）として研究した。調査した群の特徴は、次の通り：２５〜５８歳（平均３７歳）の両性の（男１５、女１５）３０患者（１５人は入院、１５人は慢性ストレス状態ので活性）。この選択された群は、インクルージョン（陽性診断）及びエクスクルージョン（鑑別診断）の判定の適用（World Health Organization(WHO),Tenth Rivision of the International Classification of Diseases(ICD-10)、Chapter V(F):Ment al，Behavioural and Developemental Disorders,WHO,Geneva,1987）によれば均質であり、かつ類似の症候学的強度及び行動欠落が登録されていた。この抗−ストレス、抗−障害及び抗−老化剤での治療は、排他的に、１カ月間の経口薬剤量で行った。この治療期間の前、間及び終了時に適用された評価法は、神経衰弱評価の尺度（１０目標症候群、その各々が４の強度を有する）、８心理学的テスト（注意、記憶、一般的知的活動、全体的平均思考行動及び人間性テストに関する７つの精神測定）、臨床外の調査−生電気（ＥＥＧ及びＥＣＧ記録）及び生物学的−体液（通常の実験室テスト）よりなる。本発明の薬剤の治療効果は、神経衰弱及び症候群の双方において、同様に神経衰弱患者においても、仕事をしている患者においても、非常に良好及び良好であり；概して、神経精神的及び身体的効果が長時間保持された。不利な反応は記録されなかった。処置の１〜２週間後に得られた治療利点（GORGOS,C.,BOTEZAT-AN TONESCU,I.,I.Results of clinical trial with Antagonic-Stress drug in neu rasthenia,"Titan"university Polyclinic,"Titan"Mental Health Center,Bucha rest,1988,in Romanian）は、臨床的に、かつ臨床外で次のように客観化された。ａ）神経衰弱に特異的な症状の質的及び量的退行及び消失、不眠−睡眠バイオリズムの正常化、交感神経障害及び精神身体障害の消失；と並んでｂ）専門的能力の増加を伴う運動及び仕事能力の回復と共に、集中行動の正常化、ｃ）感情安定化（全体的な情感）及びストレス誘導性の環境における連続的仕事の場合の社会心理学的ストレッサーによる攻撃に対する神経精神学的抵抗の増強；ｄ）神経細胞の代謝調整及び機能正常化の結果としての脳発電の調整；ｅ）治療前のこれらの障害を被った患者における、心筋性抗−虚血、温和な血圧低下性、肝臓保護性及び脂血症正常化性効果の増強。臨床治験ＩＩ．慢性アルコール中毒の治療における本発明の薬剤の治療効果慢性アルコール中毒（エタノール依存）は、中程度及び重症で、１０〜３５年の常用癖期間であり、神経精神科学的及び身体的損傷及びマイナスの社会心理学的経過であった。調査した群の特性は次の通り：男性のみ３０患者（ヘビードリンカーの頻度は女性よりも男性において２〜５倍であるので）、年齢３１〜５９歳（平均４７歳）。選択された群の均質性は、インクルージオン及びそれらの各々内で重症性の判定（既往症、精神学的−心理学的、社会心理学的、身体的、スクリーニングテスト、先の複雑な薬剤及び治療による治療結果の欠如）及び同様にエクスクルージョンに関する判定（Amerikan Psychiatric Association,Diagnostic and Stat istical Manual of Mental Disorders(DSM-III-R)、third edition,revised,Amer ican Psychiatric Association,Washington,DC,1987）の適用により得た。抗− ストレス、抗−機能障害及び抗−老化剤を用いる処置は、排他的に、経口薬量学で１カ月であった。処置期間の前、間及び終了時に適用された評価方法論には次のものが包含される：精神医学的評価−インタビュー検査、慢性アルコール中毒評価のための尺度（１０項目）、ハミルトン抑鬱尺度（２１項目）、心理学的評価−Bourdon Anfi mov,Herwig III,subtest COD from Wechsler Adult Intelligence Scale，Klazo w,auditive Ray,Wechsler memory scale(M.Q.)、Raven(I.Q.-matrix 1938、I lis t),Luscher；臨床評価−神経学的、眼科学、内科；臨床外評価−生電気的（ＥＥＧ、ＥＣＧ記録）、血液学、代謝、免疫学及びスクリーニングテスト。明白な評価値は、一定で、強く、多くかつ永続性である迅速な治療利益の獲得にあった。毒性効果および不利な反応は認められなかった。完全な臨床及び臨床外方法により客観化された治療的利益（PREDESCU,V.,NEICU,N.,STEFANESCU,P.,P RELIPCEANU,D.,ANDRUCOVICI,I.,DAVID,E.,VRABIE,E.,ROMAN,I.,SIMOCA,I.,BUDIL EANU,M.,SIMA,I.,NEGRU,T.,DUMITRESCU,G.,REU,Results of Clinical trial wit h Antagonic-Stress drug in psychic impairments induced by constant alcoh ole consumption(chronic alcoholism,ethnol dependence)、"Gh．Marinescu"Cli nical Hospital,Department of Psychiatry,Bucharest,1988,in Romanian）は、この薬剤の複数の作用の結果であり、その効果は次のものである：ａ）向精神結果−代謝調整の精神緊張、抗抑鬱、向知性、睡眠正常化、神経精神学的回復；後退性症候学の、後天的依存状態の治療下での軽減及び許容性；努力及びストレッサー攻撃に対する抵抗を高める情緒／感情及び関係／社会性の観点での行動安定化を伴う認識力のある行動の増加（正常化）及び支持による相乗効果；ｂ）向神経効果−脳血管拡張、脳発電の修正、アルコール毒−欠損脳−脊髄−多神経病の徴候及び症候群の消失の回復上昇；ｃ）向身体結果−眼−栄養性及び血管拡張性作用；肝臓保護及び抗−毒性−肝細胞溶解性及び不全症候群の迅速回復；心臓血管−心筋潅注の改善、アルコール性心筋炎、慢性喫煙による疾病からの生電気信号の低下、温和な血圧低下効果；臓器及び同化性刺激の一般的回復；ｄ）血液学的効果−抗−低血糖症作用、赤血球増加症及び温和な白血球増加症の正常化；ｅ）代謝的結果−同化再生、脂血症減少及び血糖低下性作用；ｆ）免疫学的効果−体液性のかつ細胞−介在免疫欠損の回復による免疫刺激。臨床治験ＩＩＩ．慢性脳循環不全の治療における本発明の薬剤の治療効果慢性脳循環不全のタイプ以外に、脊椎領域で、同時に破壊及び欠損脈系、生物学的損傷及び老化及びストレッサー、リスク要因及びストレス−関連病気によりマークされた臓器の身体的背景を有する患者に起こる代償不全を選択した。調査した群の特徴：両性の３０患者（男性１１及び女性１９）、年齢４７〜７２歳（平均５９歳）。この選択群は、インクルージョン（陽性診断）及びエクスクルージョン（鑑別診断）に関する判断の適用により均質であった（Organisati on Mondiale de la Sante(OSM),Application a la Neurologie de la Classific ation Internationale des Maladies(CIM-AN),OMS,,Geneve,1989,in French）。抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化薬剤を用いる治療は、排他的に経口投与であり、１カ月で終了した。治療の前、間及び終了時に適用された評価方法には次のものが包含される：神経学的検査カード、慢性脳循環不全の評価スケール（目標症状１０、その各々は４の強度を有する）、生電気的記録（ＥＥＧ、ＥＣＧ）及び生物学的−体液学的調査（実験室テスト）。本発明の薬剤の治療効果は、非常に良好（迅速、総括的及び顕著）であった。不利な反応は記録されなかった。治療的利益（STAMATOIU,I.,DIMITRIU,R.,NICOL AE,I.,Results of clinical Trial with Antagonic-S tress drug in chronic cerebral circulatory insufficiency from vetebrobas ilar territory,Clinical Hospital of Bucharest Municipality,Department of Neurology,Bucharest,1988,in Romanian;POPA,C.,MACOVEI,M.,Results of clin ical trial with Antagonic-Stress drug in chronic Vertebrobasilar insuffi ciency,"Gh.Marinescu"Clinical Hospital,Depertment of Neurology,Bucharest ,1988,in Romanian）を、臨床的にかつ臨床外で客観化し、脳保護及び虚血、酸素圧低下、慢性ストレス及び促進された消耗による脳攻撃の治療におけるこの薬剤の効果を確立し、これは次の通りであった：ａ）症状の消失を伴う神経学的及び衰弱性症候の迅速な退行；ｂ）皮質発電の明白な改善及び心筋炎虚血の生電気信号の消失までの減少；ｃ）神経精神学的回復の総括的生物学的応答の獲得（脳血管拡張、向知性及び精神緊張性代謝効果）及び身体的回復（肝臓保護、温和な抗高血圧及び脂血症正常化、並びに血糖低下治療を伴う相乗作用で）。３つの臨床前試験及び３つの臨床治験により強調された本発明の薬剤の多方面のかつ優れた治療効果は、この薬剤が、薬物学的実施例から判るように、生物学的薬剤の分野で開発された事実に基づき、かつその特異的及び相乗的抗−ストレス、抗−機能障害及び抗老化作用に基づき得られた。従って、この薬剤は、活性の抗−ストレス成分（向精神性、向神経性、向肝臓性及び向心筋性成分）、生物学的系及び中枢神経系の基本的（正常の）成分（これは血液−脳バリアを通過する）を有する相乗的生物学的、神経代謝性で向細胞性の組成物であり、活性でニューロン及び神経膠質の生化学で生理学的に蓄積され、脳循環及び代謝を特異的にコントロールする。生物学的薬剤であるので、これは、臓器により良好に受け入れられ、非毒性であり、これは、不利な反応、認容性及び依存性を起こさず、かつそれは過剰投与又は中毒の危険性を示さず；この薬剤それ自体は無害であり、解毒性及び恒常性効果を有する。更に、ストレッサーの拡大及び慢性化及び神経精神的生物学的消耗の増強の条件で必要である、脳の血管、エネルギー性、多代謝性及び超構造調整の作用を得て固定するための神経精神学的及び生物学的支持のための薬剤としての、長時間適用で使用する可能性も明らかである。ストレス、消耗及び老化に対するこの薬剤の特異的な恒常的及び病因学的作用は、直接（一次的及び二次的）又は前−薬剤として、相乗的及び多作用を有するその活性の抗−ストレス成分により達成される：ａ）酸化性及び異化性ストレスに対しｂ）同化性ストレスに対してｃ）血管拡張性及び脂血症正常化；ｄ）エネルギー活性；及びｅ）抗−毒性。ａ）本発明による抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化剤の酸化性及び異化性ストレスに対して活性の成分は、メチオニン、アミノエタノールフェノキシアセテート（メクロフェノキセート、メクロスルホネート、エクロフェノキセート、アダフェノキセート）及び／又はアミノエチルフェノキシアセタミド（メフェキサミド、フェノキセジル、フェキシカイン、フィペキシド）である。メチオニンは、天然の酸化防止剤であり、これは酸化性ストレスに拮抗し、チオール化合物の生合成により、異化性ストレスと同様に、メチル基のドナーであり、代謝的にストレスに対してこれらの一般的適応症状の生化学的反応を支持する。メクロフェノキセートは、生物学的化合物、有機エステルであり、これは、脳内で加水分解されて２個の天然代謝物質：ｐ−クロロフェノキシ酢酸、フィトホルモン（オーキシン）及びニューロ伝達体の脳変性剤及びジメチルアミノエタノール、天然アミノアルコール、脳アセチルコリンの及び脳脂質の先駆物質（ホスホリピド及びスフィンゴリピド）になる。酸化性及び異化性ストレスに対するこの作用成分の病因学的作用は、代謝サポート：酸化防止の防御生物学的系の保持、遊離ラジカル除去能、脂質過酸化の拮抗、重合及び高分子中の交叉結合（リポフスチン色素形成及び蓄積のメカニズムを拮抗する）、リポフスチン分解、ストレス、老化、酸素圧低下性−虚血及びアルコール中毒により臓器及び脳内で引き起こされる負の平衡（チオール性、硫黄、メチル、コリン、ホスファチド）の再−平衡化、脳内の過剰のカルシウム蓄積（細胞膜の機能障害及び遊離ラジカル攻撃により誘発される）の拮抗の確保により達成される。このように、酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分は、神経系中での抗−毒性作用にも作用する。酸化性及び異化性ストレスに対する成分の特異的な作用は、本発明による薬剤の他の作用成分の寄与により増強される。従って、同化性ストレスに対する化合物は、オロト酸（リポフスチン分解）、ピラセタム（ストレスにより増加した量からの脳のエステル化されなかった脂肪酸の量の減少）、亜鉛（酸化防止剤）、リチウム（抗−異化性）を介して作用するが、全てのこのクラスは、異化作用及び退化を妨害する同化性再生により作動する。血管拡張及び脂血症正常化成分は、ニコチンアミド（これは、ストレスにより増加した量で存在する脳のエステル化されなかった脂肪酸を減少する）及び低酸素圧−虚血性ストレス及び慢性アルコール中毒（これは、脳内のリポフスチン色素蓄積を起こす）の拮抗により作用する。その側で、抗−毒性成分は、神経組織内の構造性、代謝性及び分子レベルでの異化生成物の解毒及び除去により、酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分の恒常的作用を支持する。従って、酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分は、老人保護剤である。それというのも、これらは、酸化性ストレス及び遊離ラジカル攻撃への増加されたもろさを有する組織である脳内の細胞下消耗及び老化プロセスを減速させるからである。酸化性及び異化性ストレスの拮抗における本発明による薬剤の治療効果は、神経レベルで：ニューロンの及び神経膠質の膜（動物精神性ストレス時の）の抵抗の保護、安定化及び増加により；神経生化学的な脳の高分子保護及びタンパク質高分子中の交叉結合の数減少により；及び神経形態学的（光、蛍光及び電子顕微鏡）に、リポフスチン形成、ニューロン性及び神経膠質性リポフスチン分解に対する作用及びリポフスチン消失の作用（動物慢性アルコール中毒及び老化時の）に基づき示された。酸化性及び異化性ストレスに対する恒常的作用は、慢性アルコール中毒の治療で、肝臓及び膵臓細胞崩壊性（過異化性）症候群の軽減及び肝臓の迅速、機能的及び異化性正常化により臨床的に客観化された。ｂ）本発明による抗−ストレス、抗−機能障害及び抗 −老化剤の同化性ストレスに対して有効な成分は、カリウム、亜鉛及びリチウムと組み合わされたヒドロオキソピリミジンカルボキシレート（オロト酸及び薬剤バイオエレメントのオロテート）及び／又はオキソピロリジンアセタミド（ピラセタム、オキシラセタム、エチラセタム、ジメチルフェニルピラセタム、プラミラセタム、アニラセタム）である。オロト酸（ビタミンＢ13）は、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）及びマクロ−エネルギー性ピリミジンヌクレオチド（ＵＴＰ、ＣＴＰ、ＴＴＰ）又は補酵素の成分（ＵＤＰグルコース、ＵＤＰガラクトース、ＣＤＰコリン）（これ等は炭水化物及び脂質代謝に干渉する）からのピリミジン窒素塩基（ウラシル、シトシン、チミン、５−メチルシトシン）に共通の天然代謝前駆体であるので同化性再生の強い作用を有し；これらはタンパク質及び核酸代謝と並んで脳内で非常に重要である。従って、オロト酸は、向脂質作用、リン脂質合成を刺激しかつ肝臓、心筋及び神経細胞中のグリコーゲン合成を増加する作用を有し、脳内でのＲＮＡ合成の増強により、長時間記憶のための細胞下及び代謝性サポートを提供する。従って、オロト酸は、脳、肝臓及び心筋の強力な天然の同化性及び生物学的支持体である。ピラセタムは、殊に、エネルギーを形成する系とそれを利用する系（細胞同化、細胞下再生）の間のエネルギー伝送を提供することにより、低酸素圧症後回復拡張を促進する）における脳高分子（ＲＮＡ、タンパク質）及び脂質の生合成を活性化する。本発明による薬剤のカリウム、亜鉛、リチウム及び他の神経活性化生元素（マグネシウム、ヨウ素、第一燐酸塩、硫酸塩）は、生活物質に必須の１価−及び２価の細胞内カチオン及びアニオンである。これらは、構造的（柔軟性）で代謝性（動的）の役割を演じ、細胞−酵素、ホルモン、ビタミン及びマクロエネルギー化合物の機能的適応のための基本的生触媒系中に包含されている。これらは神経細胞代謝及び生理学において：神経伝達物質活性で、刺激−抑制プロセスで神経伝導及びアキソプラスミック伝達で、記憶及びニューロン分泌において特異的な機能を与える。これら、殊にマグネシウム、硫酸塩及びヨウ素は、ストレス−機能障害、慢性アルコール中毒、低酸素圧虚血における負の平衡を示す。マグネシウムは、細胞下安定化剤であり、リチウムは体液安定剤であり、大脳辺縁系は、この生元素に対する増加された敏感性を示し、亜鉛は、海馬中での増加された濃度を有する。同化性ストレスに対する活性化合物の治療効果は、他の生元素に関して既に記載したように、脳血流及び神経エネルギー代謝への脳同化の依存を考慮して、本発明による薬剤の他の作用成分によっても立証される。このように、酸化性及び異化性ストレスに対するこれらの成分は、メチオニン及びアミノエタノールフェノキシアセテートを通して作動する。脳内でメチオニンにより提供されるメチル基は、神経伝達体の同化プロセスで、脳の脂質生合成で、及び神経高分子−核酸及びタンパク質の後転写性メチル化で、著しく消費される。メクロフェノキセートは、脳のＲＮＡ及びマクロ−エネルギーヌクレオチドの合成を促進し、かつその加水分解化合物（ジメチルアミノエタノール）により、これはメクロスルホネートと同様に脳のリン脂質合成に寄与する。活性の血管拡張成分（低酸素圧−虚血ストレスに対する）は、同化性再生及び同化性ストレス誘導プロセス（低酸素圧−血症ストレス）の拮抗のために必要である栄養に寄与する。エネルギー活性化合物：アスパラギン酸塩（プリン又はピリミジンの生合成における前駆体）、フルクトース、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆及び第一燐酸塩は、同化を強化するために必要なエネルギー供給体を形成する。同化性ストレス、慢性アルコール中毒及び神経消耗の拮抗における本発明による薬剤の治療効果及び神経細胞の強い機能性及び超構造性同化活性及び再生は、動物脳上で、神経生化学的に、ＲＮＡ、総タンパク質及び水溶性タンパク質の量の増加により、神経形態学（光及び電子顕微鏡）と同様に、ニッスル体、ラフな内質細網及び遊離リボソームとのニューロン性再集団化により示された。同化性再生は、肝臓障害及び免疫障害の軽減、抗−貧血効果及び体重回復により臨床的に強調された。ｃ）本発明による抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化剤の活性血管拡張（低酸素圧−虚血ストレスに対する）及び脂血症正常化成分は：マグネシウム及びヨウ素と組み合わされたニコチンアルコール及び／又はその誘導体（ニコチンアミド、ニコチン酸マグネシウム）である。これらは脳血流を増加し、血液−脳バリアの浸透性及びグルコースの移送を増加し、同化生成物での神経及び心筋細胞供給及び異化生成物の精製を改良することにより病因学的に作用する。これらの化合物は、抗−痙攣、痙攣緩解作用、生理学的脳血管拡張（一次−向血管性）及び脳の自然の抗−低酸素圧性及び抗−虚血性保護を生じる。更に、これらは、トリグリセリド、総コレステロールＶＩＤＬコレステロール（超低密度リポプロテインコレステロール）、ＬＤＬコレステロール（低密度リポプロテインコレステロール）の高濃度の低下及びＨＤＬコレステロール（高密度リポプロテインコレステロール）の低濃度の増加により、脂血症正常化及び脂質恒常化剤として作用する。それ自体において、この脂血症正常化作用は、脳血管拡張への正の効果を示す。更に、血管拡張及び脂血症正常化成分の治療効果も本発明によるこの薬剤の他の作用成分の作用に基づく。酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分、同化性ストレス及びエネルギー活性ストレスに対するそれは、代謝調整のための向精神−精神緊張化合物として作動し、従って、これらは二次的脳血管拡張−ノイロメロ代謝性物質を形成し、これは引き続き機能的及び代謝性の脳の刺激に繋がる。酸化性及び異化性ストレスに対する作用成分、オロテート及び同化性ストレスに対する成分に属するカリウム及びエネルギー作用成分に属するアスパラギン酸塩、フルクトース、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆は、低酸素圧−虚血ストレスに拮抗する。オロト酸、メクロフェノキセート、メクロスルホネート及びメチオニンは、肝臓、脳及び心筋レベルでの細胞内脂質合成を増加することにより、又はコレステリン効果（マグネシウム及びオロト酸による）に基づき、血液脂血症正常化剤として作用する。本発明による薬剤の血管作用成分は、胃内可溶性ユニット中の遅延された拡散なしで、かつ消化管内可溶性ユニット中での延長された拡散により、双方とも迅速な血管拡散及び長時間（延長された顆粒の場合には約２〜３時間、延長された錠剤の場合には約８時間）に渡る作用を提供し、これは、ストレス、機能障害及び正常及び病的老化により誘発される低酸素圧−虚血症の抑制に必要である。この２種の相補的ユニットの同時適用は、脳及び心筋性虚血病状で必要な持続性血管拡張（即座＋延長された）を達成する。本発明による薬剤の血管拡張作用は、胃内溶解性ユニットの処方中で、アミノエタノールフェノキシアセテート（基本エステル）をアミノエチルフェノキシアセタミド（安定なアミド）で代えることにより増強でき、特にフェノキセジル、脳及び末梢血管拡張剤（向血管−向筋肉メカニズム）及び代謝調整（神経代謝活性化による血管拡張）のための精神緊張剤が有利である。低酸素圧−虚血性ストレスに拮抗し、脂血症除去における本発明による薬剤の治療効果は、虚血性症候群の軽減、眼科学的陽性効果、脳及び心筋の発電修正による慢性脳循環不全の治療で、かつ脂質状態の正常化及び眼科的陽性効果による慢性アルコール中毒の治療で臨床的に強調された。ｄ）本発明による抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化剤のエネルギー作用成分は、ストレス及び機能障害の間に過度に緊張し、エネルギー消耗された神経細胞のエネルギー代謝を支えるアスパラギン酸塩、Ｄ（−）フルクトース、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆、第一燐酸塩である。９６μモル／神経組織１００ｇ濃度でデポジット形で脳中に貯蔵されたアスパラギン酸−グルコ形成性アミノ酸、即ち４９０μモル／神経組織１００ｇ濃度でのＮ−アセチルアスパラギン酸は、トリカルボン酸サイクル及びＧＡＢＡシャント（脳中に極端に強い）中でのその新陳代謝によりエネルギーを供給し、これは激しい神経伝達体でもあり、神経細胞からの炭水化物、エネルギー、拡散及びタンパク質代謝の間の運動性連結を達成する。Ｄ（−）フルクトース、天然単糖類（これはインシュリン経路とは無関係に代謝する）は、肝臓グリコーゲン保留を増強し、又は第一燐酸エステル（Ｄ(−)フルクトース−６−ホスフェート）の形でペントースホスフェートシャント（神経細胞により酸化性分解を使用）で、又は嫌気性グリコリシスで迅速に集積される。ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆及びビタミンＰＰ（ニコチンアミド）（最後のものは血管拡張成分に属する）は、外因性生触媒であり、生命及び神経機能の正常発揮のために絶対に必要である。ホスホン酸エステルの形（チアミンピロ燐酸塩及びピリドキサール５−ホスフェート）で、又はヌクレオチドの形（ニコチンアミドモノ−又はジヌクレオチド）で、これらはエネルギー、炭水化物、タンパク質及び脂質代謝に干渉する多くの必須酵素に関する補酵素（補欠分子族）である。この脳代謝の増強された強度により、神経系はこれらのビタミンを種々の帯域中に濃縮し、それらの不平衡に対して敏感であり：負の平衡は、慢性アルコール中毒により誘発されるストレス、消耗、老化及び毒性不全により測定された。ビタミンＢ₁は、乳酸の代謝に、ピルビン酸及びトリカルボン酸サイクルに必須であり、ビタミンＢ₆は、ＧＡＢＡシャントの活性化に必須であり、従って、ストレス拮抗への神経代謝経路である。第一燐酸塩は、エネルギー代謝における代謝保留を支え、これは、グリシドホスホリル化で、その炭水化物代謝への開始のために；ビタミンＢ₁、Ｂ₆、ＰＰホスホリル化で−これらを補酵素として活性化するために；かつエネルギー貯蔵のためのマクロ−エネルギー化合物−ＡＴＰ、ＵＴＰ等の合成のために使用される。エネルギー活性化合物の治療効果は、本発明による薬剤の他の作用成分の作用（これは脳炭水化物の主段階及びエネルギー代謝で恒常的に干渉する）により維持される。従って、酸化性及び異化生ストレスに対する作用成分は、血液から脳中へのグルコース及びホスフェート移送、ペントースホスフェートシャントによるグルコースの酸化性分解、トリカルボン酸の強力なエネルギー発生サイクル、神経細胞による酸素利用を高めるアミノエタノールフェノキシアセテートにより作用し；これらは強いエネルギー発生活性を達成するアミノエチルフェノキシアセタミドにより精神活性化作用をし；メチオニンにより、これらは間接的に生物学的メチル化（アドレナリン、アセチルコリン及びクレアチンの合成）に寄与する。同化性ストレスに対して活性の化合物は、グリコーゲンストックの再合成の間にウラシルを用いるピリミジン窒素塩基、補酵素及びマクロ−エネルギー化合物の直接合成の間のエネルギーを倹約するオロト酸を介して、かつエネルギー形成システムを刺激し、グルコース消費、好気性解糖作用、脳レベルでのＡＴＰ合成及びミトコンドリオンのインビトロ呼吸定数（ＡＴＰ生合成に関する細胞下機能質応答）を増すピラセタムにより；かつエネルギーの放出により達成される多くの酵素反応内で干渉するカリウム及び亜鉛を介して作動する。血管拡張成分（低酸素圧−虚血性ストレスに対する）は、脳中の同化生成物及び酸素の増加により；ニコチンアミド、細胞酸化−還元プロセスで重要な役割を演じるＮＡＤ及びＮＡＤＰ補酵素合成での前駆体により、直接多くのエネルギー発生反応内で干渉するマグネシウムにより、マクロエネルギー化合物の生合成、酸化性ホスホリル化で；かつ主として脳中の一般的代謝活性化を形成し、特に視床下部中に多く、脊髄及び延髄中に蓄積するヨウ素により作動する。エネルギー活性神経代謝成分と代謝調整の向知性−神経緊張のためのもの（アミノエタノールフェノキシアセテート、アミノエチルフェノキシアセタミド、ヒドロオキソピリミジンカルボキシレート及び／又はオキソピロリジンアセタミド）、メチル基供給体（メチオニン、パラミラセタム）及び生理学的脳血管拡張物質（迅速かつ延長された作用を有する）との組合せは、心理学的に精神活性化作用（抗−無力）を生じ、認識力のある行動（注意、記憶、知的機敏性）増強、抗 −抑鬱作用、ストレス、消耗、酸素圧低下に対する高い抵抗及び脳発電の正常化をもたらす。これらの効果は、本発明による薬剤を用いる神経衰弱、慢性アルコール中毒及び脳循環不全の治療で臨床的に立証された。ｅ）本発明による抗−ストレス、抗−機能障害及び抗−老化剤の抗−毒性成分は、酸化性ストレス及びストレス及び機能障害、酸素圧低下症、慢性アルコール中毒及び老化により超構造的及び代謝的レベルで誘発された内因性毒性化合物の蓄積に関連している過異化性及び毒性及び欠損状態に対する病理学に影響を及ぼす。こうして、代謝性解毒プロセスが活性化され、言い換えると： −アミノエタノールフェノキシアセテート、メチオニン、オロト酸及び亜鉛により、酸化性ストレスにより発生された遊離ラジカルの数が減少し； −酸化性ストレス、グルコシド過異化作用、チアミン−カルボキシレート不平衡、低酸素圧−虚血、アルコール中毒の結果としての乳酸及びピルビン酸の蓄積により引き起こされたアシドーシス及び細胞酸素圧低下症を、アミノエタノールフェノキシアセテート、オロト酸、カリウム、亜鉛、マグネシウムビタミンＢ₁及びビタミンＢ₆により除去し； −タンパク質異化作用により過剰に発生されたアンモニアを、尿素サイクルで、アミノ基転移によりビタミンＢ₆、アスパラギン及びマグネシウムと一緒になったアスパラギン酸により除去し； −メチオニン及び硫酸塩により硫黄結合に、フルクトースによりグルクロン結合に、メチオニン及びプラニラセタムによりメチル化に干渉し； −アミノエタノールフェノキシアセテートにより脳内のカルシウムの過剰蓄積に拮抗する。細胞下解毒プロセスも活性化される、即ち −タンパク質−酵素を不溶にし失活させる交叉結合の数を減少し； −酸化性及び異化性ストレス、リポフスチン発生に対する作用、リポフスチン分解及びリポフスチン除去により測定される脂質過酸化を減少する。必須アミノ酸、天然解毒剤及び向脂質、硫黄源、メチル基の代謝供与体及び− ＳＨ及びサルフェート基の前駆体であるメチオニンは、この抗−毒作用で複雑な役割を演じ、従って、抗−毒及び解毒活性のための重要な代謝支持体である。本発明による薬剤の経口適用は、直接の抗−毒性及び肝臓保護作用及び肝臓によるこのプロセスでの中心的役割を考慮すると、肝臓代謝性解毒プロセスを有効に維持する利点を提供する。この事実は、この薬剤を用いる慢性アルコール中毒の治療で臨床的に立証された。抗−毒性（代謝性−超構造性）、血管拡張（抗−低酸素圧、抗−虚血、痙攣緩解）及び同化性の再生（細胞下−機能的）作用と酸化性過異化性ストレス（ニューロン性脂質ペルオキシドの除去）及びエネルギー発生活性作用に対する作用との累積は、柔軟性及び機能的レベルで、栄養性作用（神経、肝臓、心筋）及び本発明による薬剤の神経精神的及び生物学的回復をもたらす。工業的使用可能性本発明による薬剤の治療的指示は、次のもの： − 神経細胞および神経膠細胞の基礎的な処理ならびに生体的、神経代謝的および向細胞的な組成物に基づいた該処理の支持の統合； − まず第１に神経細胞、肝臓細胞および心筋細胞のためのポリ代謝的制御および細胞下再生による適性能力ならびに神経細胞的耐性および生体的耐性の維持および増大； − 脳および身体レベルでのホメオスタシスの干渉による、急性および慢性のストレスによって引き起こされた無能力化、脳の機能障害および老化の加速からの脳、肝臓および心臓の保護の同時の達成； − 血管活性作用、エネルギー活性作用、抗毒性作用ならびに異化制御および同化再生に対する影響による、ストレス、延長された生体的消耗およびストレスに関連する疾病によってもたらされた主に代謝的および超構造的な平衡異常の補正； − 相乗作用を有する生体的代謝的組成物を基礎とする薬剤の複雑で病因−病理学的、抗ストレス的、抗機能障害的、抗虚血的、抗低酸素症的および抗毒性的な付随事項（向知性−神経強壮剤、血管拡張剤、エネルギー活性剤、蛋白質および核酸合成の刺激剤、アミノ酸、ビタミンおよび生物要素）に由来する。健康なヒト（予防療法のような健康促進の概念との調和をもつ）への本発明による薬剤の投与は、次の効果を有する： − 有機体の一般的な活力を上昇させ、神経精神的な緊張を強化させ； − 知的およびスポーツ的な能率および功績のために精神的および肉体的な努力の能力を増大させ； − 神経精神的および生体的な能力を増大させ； − 過剰緊張、ストレスおよび機能障害に対する耐性を拡大させ； − 延長された努力または不眠の後の疲れ、極度の疲労、過剰労働の場合の急速な回復を定め； − 脳および身体の消耗を強力に減速させ、機能的な寿命、および長命の延長を促進させ、こうして機能障害、退化、前硬化症およびアテローム硬化症を阻止し； − 広範な使用、全範囲の年齢層（子供、若者、成人、老人）に適しており、この場合には、殊に３５〜４０歳（適性な能力および耐性が次第に連続的に減少を開始する時）に亘る人々が指摘され、よりいっそう詳細には、実際の活動において高いストレス的活動係数を有するヒト（経営者、学生、スポーツマン、パイロット、宇宙飛行の一員等）が指摘される。脳の刺激は、超構造的のエネルギー的および代謝的な制御によって達成されるので、本発明による薬剤の投与は、抑圧、神経的な極度の疲労、耐性、心理的な依存状態および肉体的な依存状態を伴わなず；むしろ反対に、著しく強化された神経精神的および一般的な効果が長時間に亘って得られる。本発明による薬剤は、疾病の性質および重さならびにそれぞれの患者の特性に依存して日用量を増大させることにより、治療的および回復的な目的のために病気のヒトに投与される。この薬剤は、投与量の融通性のために、次の場合： − 神経精神的過剰緊張の状態、ストレス、急性および慢性の精神社会的ストレスに対する不順応性反応； − 消耗性および高異化的疾病によって定められる極度の疲労および生体的なストレスの状態、回復等； − 神経的疾患：注意力および記憶力の混乱、集中力の混乱、知的能率の減退、努力の力量の低下、肉体的および精神的無力症、過剰労働、極度の疲労、不眠症；神経栄養的混乱、感情的不安定、機能低下； − ストレスに関連した疾患およびストレスに関連した疾病：虚血性心臓疾患、中位の動脈高血圧；肝臓不全、慢性膵臓炎；異常脂肪血症；糖尿病およびその併発症における補助療法として； − 精神性性的機能機能障害：性的不能、冷感症等； − 男性更年期、女性更年期における視床下部−下垂体複合体の混乱による内分泌腺機能異常； − 脳の毒性病理学：急性および慢性のアルコール中毒（アルコール中毒によるアルコールの濫用および依存、禁断症状、精神的および神経的機能障害、解毒治療）；他の精神作用物質の濫用および依存；一酸化炭素または有機溶剤での中毒； − 慢性の脳循環不全および脳血管病理学的な他の形：低酸素症、虚血症、血小板塞栓症、アテローム硬化症； − 頭の外傷、外傷性ストレス； − 前老衰および老衰の間の退行症候：ストレス、肉体的および精神的な疲れ、注意力および記憶力の欠乏、認識力の減少、感情的不安定、機能低下、適性能力の減退等に老人病学的および内用の療法においてストレスに依存する精神的および神経的病理学で使用される。本発明による薬剤の投与は、挙動および感情の安定化の治療作用ならびに認識機能を支持する治療作用に基づき、ストレス、ストレスに関連した疾患および疾病、精神的および神経的な疾患または老衰において減少された社会的な適性能力を増大させる。

【手続補正書】【提出日】１９９７年２月１４日【補正内容】請求の範囲１．予防的、治療的および回復的な使用のための抗ストレス剤、抗障害剤および老化防止剤において、該薬剤は、相乗作用を有する生体的、神経代謝的および向細胞的な組成物であり、該薬剤は、ａ）アミノエタノール、フェノキシアセテートおよび／またはアミノエチルフェノキシアセトアミドを有するメチオニンから成る群から選択された、酸化的および異化的なストレスに抗して作用を有する、即ち抗リポフスチン発生、リポフスチン溶解およびリポフスチン除去のための成分２０.１％〜５２.３％；ｂ）カリウム、亜鉛およびリチウムを有するヒドロオキソピリミジン、カルボキシレートおよび／またはオキソピロリジンアセトアミドから成る群から選択された、同化的ストレスに抗して作用を有する、即ち機能的および超構造的な同化再生のための成分７.０％〜３５.１％；ｃ）マグネシウムおよび沃素を有するニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸またはその誘導体から成る、低酸素虚血性ストレスに対して重要である血管拡張作用を有しかつ正常脂肪血症に対して作用を有する成分６.７％〜８.６％；ｄ）およびｅ）アスパラギン酸塩、フルクトース、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆ 、モノ酸ホスフェートおよびスルフェートから成る群から選択されたエネルギー作用および抗毒性作用を有する成分１６.６％〜１９.９％から成ることを特徴とする、抗ストレス剤、抗障害剤および老化防止剤。２．次の作用成分：メチオニン１８.０〜１９.１％；メクロフェノキセートまたは他のアミノエタノールフェノキシアセテート、例えばメクロフェノキセートの量と比較してそれぞれ１／０.６５〜１／０.７２、１／０.７９〜１／０.８３および１／０.２０〜１／０.２６の重量比でのメクロスルホネート、エクロフェノキセート、アダフェノキセート、および／またはアミノエチルフェノキシアセトアミド、例えばメクロフェノキセートの量と比較してそれぞれ１／０.２４〜１／０.２９、１／０.０７〜１／０.０８、１／０.０１〜１／０.１３および１／０.２４〜１／０.２９の重量比でのメフェキサミド、フェノキセジル、フェキシカイン、フィペキシド３１.０％〜３３.１％；オロト酸のようなヒドロオキソピリミジンカルボキシレート１８.８％〜２０.０％または同じ範囲内の薬剤の生物要素のオロト酸塩および／またはピラセタムの量と比較してそれぞれ１／０.３９〜１／０.４４、１／０.２８〜１／０.３４、１／０.１５〜１／０. １６、１／０.４４〜１／０.４８および１／０.５０〜１／０.５３の重量比でのピラセタムまたは他のオキソピロリジンアセトアミド、例えばオキシラセタム、オチラセタム、ジメチルフェニルピラセタム、プラミラセタムまたはアニラセタム；カリウム２.５％〜２.９％；亜鉛０.３％〜０.７％；リチウム０.０２５％〜０.０３３％；ニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸、またはその誘導体、例えばニコチンアミドまたはニコチン酸マグネシウム５.２％〜６.６％；マグネシウム１.５％〜１.９％；沃素０.００５％〜０.００７％；アスパラギン酸塩９.７％〜１０.６％；フルクトース１.７％〜２.０％；ビタミンＢ₁０.９％〜１.３％；ビタミンＢ₆１.２％〜１.５％；モノ酸ホスフェート２.６％〜３. ５％；スルフェート０.５％〜１.０％から成り、この場合百分率は、最少日用量１００ｇに対するものである、請求項１記載の抗ストレス剤、抗障害剤および老化防止剤。３．作用成分が薬剤、即ち：ａ）次のもの：メクロフェノキセート塩酸塩２４０ｍｇ〜２８０ｍｇ、ＤＬメチオニン１３５ｍｇ〜１６５ｍｇ、無水ＤＬマグネシウムアスパラギン酸塩８０ｍｇ〜１００ｍｇ、Ｄ（−）フルクトース９ｍｇ〜１１ｍｇ、ビタミンＢ₁塩酸塩、ビタミンＢ₆塩酸塩１０ｍｇ〜１２ｍｇ、速放性を伴なう遅延されていないニコチン酸９ｍｇ〜１１ｍｇおよび無水硫酸亜鉛９ｍｇ〜１１ｍｇを有する胃可溶性カプセル剤または被覆された錠剤、およびｂ）次のもの：無水オロト酸２９０ｍｇ〜３４０ｍｇ、Ｄ（−）フルクトース９ｍｇ〜１１ｍｇ、徐放性を伴なう遅延されたニコチン酸７０ｍｇ〜９０ｍｇ、無水リン酸二カリウム８８ｍｇ〜１０８ｍｇ、酸化マグネシウム１８ｍｇ〜２２ｍｇ、炭酸リチウム２ｍｇ〜３ｍｇおよび沃化カリウム０.１ｍｇ〜０.１４ｍｇを有する腸可溶性カプセル剤または被覆された錠剤の生物有用性および治療作用に補足的に関連して有利に２つの製薬学的用量単位に含まれている、請求項１記載の抗ストレス剤、抗障害剤および老化防止剤。４．請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤を製造する方法において、製薬学的安定性、最大の生物有用性および治療有効性を保証するために、胃可溶性用量単位のメクロフェノキセートまたはその関連した化合物、腸可溶性用量単位の遅延されたニコチン酸またはその遅延された誘導体およびその粉末の形での他の成分との混合物を造粒するかまたは圧縮し、硬質または軟質ゼラチンカプセル中に入れ、遅延された血管拡張物質を含有する用量単位を腸溶的に被覆するか、または圧縮し、次いで水性分散液または有機溶剤溶液中で胃可溶性または腸可溶性ポリマーから得られた被膜で被覆することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤の製造法。５．腸可溶性用量単位での血管拡張化合物、例えばニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸またはその誘導体の遅延を作用物質の放出に必要とされる時間に依存して、１／０.１８〜１／０.２４の重量比での遅延剤としてのエチルセルロースおよび軟化剤としてのジエチルフタレートを使用し、次いでエチルセルロースと比較して１／０.４７〜１／０.５３の重量比で第２の遅延剤としてのカルナウバロウでグラニュールを被覆することによる遅延されたグラニュールの形または遅延されたグラニュールを圧縮することによって得られた遅延された錠剤の形で達成する、請求項４記載の方法。６．胃耐性−腸可溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはメタクリル酸コポリマーの水性分散液をジエチルフタレート、ジブチルフタレート、プロピレングリコールまたはトリアセチンから成る群から選択された軟化剤との混合物で使用し、この場合腸可溶性ポリマーと軟化剤との重量比は、１／０.３３〜１／０.３９の範囲内にありかつ腸可溶性ポリマーと着色剤との重量比は、１／０.００１０〜１／０.００１２の範囲内にあり、被覆方法として７０℃の平均温度で渦動床を使用し、噴霧過程および乾燥過程を交互に行ない、かつこうして約６０ｍｇ〜７０ｍｇ／カプセル剤の最終的な被膜を得ることにより、腸溶的被覆を腸可溶性用量単位の組成物で充填された硬質または軟質ゼラチンカプセル上に実施する、請求項４記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 ＡＡＭ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/195 ＡＡＭ 31/455 ＡＧＺ 9454−4Ｃ 31/455 ＡＧＺ 31/51 ＡＤＲ 9454−4Ｃ 31/51 ＡＤＲ 33/04 ＡＢＪ 9284−4Ｃ 33/04 ＡＢＪ 33/06 ＡＢＹ 9284−4Ｃ 33/06 ＡＢＹ 33/14 ＡＢＵ 9284−4Ｃ 33/14 ＡＢＵ 33/30 ＡＣＳ 9284−4Ｃ 33/30 ＡＣＳ 33/42 ＡＣＶ 9284−4Ｃ 33/42 ＡＣＶ (72)発明者ソリンリガルーマニア国アール−71248 ブカレストベルグラーデストレート７セクトル１

Claims

【特許請求の範囲】１．予防的、治療的および回復的な使用のための抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤において、該薬剤は、相乗作用を有する生体的、神経代謝的および向細胞的な組成物であり、該薬剤は、ａ）アミノエタノール、フェノキシアセテートおよび／またはアミノエチルフェノキシアセトアミドを有するメチオニンから成る群から選択された、酸化的および異化的なストレスに抗して作用を有する、即ち抗リポフスチン発生、リポフスチン溶解およびリポフスチン除去のための成分２０.１％〜５２.３％；ｂ）カリウム、亜鉛およびリチウムを有するヒドロオキソピリミジン、カルボキシレートおよび／またはオキソピロリジンアセトアミドから成る群から選択された、同化的ストレスに抗して作用を有する、即ち機能的および超構造的な同化再生のための成分７.０％〜３５.１％；ｃ）マグネシウムおよび沃素を有するニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸またはその誘導体から成る、低酸素虚血性ストレスに対して重要である血管拡張作用を有しかつ正常脂肪血症に対して作用を有する成分６.７％〜８.６％；ｄ）およびｅ）アスパラギン酸塩、フルクトース、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₆、第一リン酸塩および硫酸塩から成る群から選択されたエネルギー作用および抗毒性作用を有する成分１６.６％〜１９.９％から成ることを特徴とする、抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤。２．次の作用成分：メチオニン１８.０〜１９.１％；メクロフェノキセートまたは他のアミノエタノールフェノキシアセテート、例えばメクロフェノキセートの量と比較してそれぞれ１／０.６５〜１／０.７２、１／０.７９〜１／０.８３および１／０.２０〜１／０.２６の重量比でのメクロスルホネート、エクロフェノキセート、アダフェノキセート、および／またはアミノエチルフェノキシアセトアミド、例えばメクロフェノキセートの量と比較してそれぞれ１／０.２４〜１／０.２９、１／０.０７〜１／０.０８、１／０.０１〜１／０.１３および１／０.２４〜１／０.２９の重量比でのメフェキサミド、フェノキセジル、フェキシカイン、フィペキシド３１.０％〜３３.１％；オロト酸のようなヒドロオキソピリミジンカルボキシレート１８.８％〜２０.０％または同じ範囲内の薬剤の生物要素のオロト酸塩および／またはピラセタムの量と比較してそれぞれ１／０.３９〜１／０.４４、１／０.２８〜１／０.３４、１／０.１５〜１／０.１６、１／０.４４〜１／０.４８および１／０.５０〜１／０.５３の重量比でのピラセタムまたは他のオキソピロリジンアセトアミド、例えばオキシラセタム、オチラセタム、ジメチルフェニルピラセタム、プラミラセタムまたはアニラセタム；カリウム２.５％〜２.９％；亜鉛０.３％〜０.７％；リチウム０. ０２５％〜０.０３３％；ニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸、またはその誘導体、例えばニコチンアミドまたはニコチン酸マグネシウム５.２％〜６.６％；マグネシウム１.５％〜１.９％；沃素０.００５％〜０.００７％；アスパラギン酸塩９.７％〜１０.６％；フルクトース１.７％〜２.０％；ビタミンＢ₁０.９％〜１.３％；ビタミンＢ₆１.２％〜１.５％；第一リン酸塩２.６％〜３.５％；スルフェート０.５％〜１.０％から成り、この場合百分率は、最少日用量１００ｇに対するものである、請求項１記載の抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤。３．作用成分が薬剤、即ち：ａ）次のもの：メクロフェノキセート塩酸塩２４０ｍｇ〜２８０ｍｇ、ＤＬメチオニン１３５ｍｇ〜１６５ｍｇ、無水ＤＬマグネシウムアスパラギン酸塩８０ｍｇ〜１００ｍｇ、Ｄ（−）フルクトース９ｍｇ〜１１ｍｇ、ビタミンＢ₁塩酸塩、ビタミンＢ₆塩酸塩１０ｍｇ〜１２ｍｇ、速放性を伴なう遅延されていないニコチン酸９ｍｇ〜１１ｍｇおよび無水硫酸亜鉛９ｍｇ〜１１ｍｇを有する胃可溶性カプセル剤または被覆された錠剤、およびｂ）次のもの：無水オロト酸２９０ｍｇ〜３４０ｍｇ、Ｄ（−）フルクトース９ｍｇ〜１１ｍｇ、徐放性を伴なう遅延されたニコチン酸７０ｍｇ〜９０ｍｇ、無水リン酸二カリウム８８ｍｇ〜１０８ｍｇ、酸化マグネシウム１８ｍｇ〜２２ｍｇ、炭酸リチウム２ｍｇ〜３ｍｇおよび沃化カリウム０.１ｍｇ〜０.１４ｍｇを有する腸可溶性カプセル剤または被覆された錠剤の生物有用性および治療作用に補足的に関連して有利に２つの製薬学的用量単位に含まれている、請求項１記載の抗ストレス剤、抗機能障害剤および抗老化剤。４．請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤を製造する方法において、製薬学的安定性、最大の生物有用性および治療有効性を保証するために、胃可溶性用量単位のメクロフェノキセートまたはその関連した化合物、腸可溶性用量単位の遅延されたニコチン酸またはその遅延された誘導体およびその粉末の形での他の成分との混合物を造粒するかまたは圧縮し、硬質または軟質ゼラチンカプセル中に入れ、遅延された血管拡張物質を含有する用量単位を腸溶的に被覆するか、または圧縮し、次いで水性分散液または有機溶剤溶液中で胃可溶性または腸可溶性ポリマーから得られた被膜で被覆することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤の製造法。５．腸可溶性用量単位での血管拡張化合物、例えばニコチンアルコールおよび／またはニコチン酸またはその誘導体の遅延を作用物質の放出に必要とされる時間に依存して、１／０.１８〜１／０.２４の重量比での遅延剤としてのエチルセルロースおよび軟化剤としてのジエチルフタレートを使用し、次いでエチルセルロースと比較して１／０.４７〜１／０.５３の重量比で第２の遅延剤としてのカルナウバロウでグラニュールを被覆することによる遅延されたグラニュールの形または遅延されたグラニュールを圧縮することによって得られた遅延された錠剤の形で達成する、請求項４記載の方法。６．胃耐性−腸可溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはメタクリル酸コポリマーの水性分散液をジエチルフタレート、ジブチルフタレート、プロピレングリコールまたはトリアセチンから成る群から選択された軟化剤との混合物で使用し、この場合腸可溶性ポリマーと軟化剤との重量比は、１／０.３３〜１／０.３９の範囲内にありかつ腸可溶性ポリマーと着色剤との重量比は、１／０.００１０〜１／０.００１２の範囲内にあり、被覆方法として７０℃の平均温度で渦動床を使用し、噴霧過程および乾燥過程を交互に行ない、かつこうして約６０ｍｇ〜７０ｍｇ／カプセル剤の最終的な被膜を得ることにより、腸溶的被覆を腸可溶性用量単位の組成物で充填された硬質または軟質ゼラチンカプセル上に実施する、請求項４記載の方法。７．予防療法で適性な能力ならびに神経精神的耐性および生体的耐性を支持しかつ増大させ、同時に神経系および内分泌系、肝臓、心臓および血液を抗ストレス保護し、かつストレス−機能障害−老化の間の主に超構造的な平衡異常を次のように：ａ）身体の全体に亘る活力、肉体的および精神的な努力のための能力、ならびに過剰緊張、ストレスおよび加速された消耗に抗する耐性の増大、およびｂ）延長された努力または不眠後の疲れた状態からの急速な回復によって補正するための請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤の使用。８．治療的療法および回復的療法、ストレスに依存する病理学および加速された老化、殊に次のように：ａ）神経精神的に過剰緊張の状態、ストレスに対する不順応性反応、急性および慢性のストレス、ストレスに関連した疾患および疾病；ｂ）注意力および記憶力の混乱、集中力の混乱、知的能率の減退、努力の力量の低下、神経栄養的混乱、機能低下；ｃ）虚血性心臓疾患、中位の動脈高血圧、肝臓不全、慢性膵臓炎、異常脂肪血症；ｄ）性的不能、冷感症、男性更年期、女性更年期；ｅ）急性および慢性のアルコール中毒、神経作用物質の悪用、投与停止および依存；ｆ）慢性の脳循環不全および脳血管病理学的な他の形：低酸素症、虚血症、血小板塞栓症、アテローム硬化症；ｇ）標準および病理学的の前老衰および老衰の間の退行症候への請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤の使用。