JP2001517085A

JP2001517085A - 激しい運動に対する骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労に対処するための栄養補助剤

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Publication number: JP2001517085A
Application number: JP54137898A
Authority: JP
Inventors: カヴァッツァ，クラウディオ
Original assignee: シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 2001-10-02
Also published as: DE69801047T2; HK1026124A1; SK282907B6; PT973415E; CA2285332A1; EP0973415B1; WO1998043499A3; ITRM970185A1; IL131857A; AU729412B2; DE69801047D1; CA2285332C; CN1074912C; IT1291127B1; WO1998043499A2; AU6746298A; SK134999A3; KR20010005865A; IL131857A0; ATE202675T1

Abstract

(57)【要約】激しい身体運動を行う者における骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労や疲労感に対処するための栄養補助剤が開示され、これには、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンの組合せが基本活性成分として含まれる。選択的成分には、イソバレリル−Ｌ−カルニチンなどの追加のアシル−Ｌ−カルニチン、分枝鎖アミノ酸およびクレアチニンおよび／またはホスホクレアチニンが含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】激しい運動に対する骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労に対処するための栄養補助剤本発明は、主要活性成分として「カルニチン類」の組合せを含む栄養補助剤に関する。「カルニチン類」が意味するところのものは、Ｌ−カルニチン、一連の低級(短鎖)アシル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩である。この栄養補助剤は、激しい運動を長期間行っている者において骨格筋および肝臓の適応を調節するため、およびいかなる種類の激しい運動を全くしていない場合でも、無力症者に見られる筋疲労および疲労感を克服するために、特に適当である。プロまたはアマチュアにかかわらず、運動を行う者は、長期間の激しい運動に耐える能力への骨格筋の適応を短期間で最大にし、それをできる限り持続することを望んでいる。最大の身体適性に対する追求が、薬物、特にステロイド類の乱用を生み出している。このような薬物がタンパク質合成を増加し、その結果、トレーニングやダイエットで達成し得る筋肉の増強をさらに高めることはよく知られている。しかし、この薬物の使用は、疑う余地なく有害であり、プロスポーツの世界で使用すれば、違法である。従って、上記の目的を正しく達成する唯一の方法は、適切なトレーニング計画を適切な栄養補助剤で高められた適切なダイエットとともに実行するしかないことは明らかである。無力症とは、現代のストレスの多い生活状態に典型的な、広範な特殊な症状であり、特に大都市圏に蔓延し、多くの人がかかり、年齢および社会的状態の関連要因にほとんど関係がなく、筋力不足と疲労を特徴とし、刺激に対して容易におきる疲労と不適当な反応を伴うものを意味する。本発明の目的は、上記の両タイプの人々に有用な栄養補助剤を提供することである。数十年前に、Ｌ−カルニチンが、長鎖脂肪酸の酸化位置であるミトコンドリア基質へ脂肪酸をミトコンドリア内膜を介して運ぶ担体として、独特な、生命に直接関連する生理学的役割を果たすという基本的な発見(Fritz I.B.:The metaboli c consequences of the effects of carnitine on long-chain fatty acid oxid ation．In Cellular Compartmentalization and Control of Fatty Acid Metabo lism．Edited by F.C．Gran，New York，Academic Press，1968，pp．39-63)がなされた。Ｌ−カルニチンの根本的な欠乏が、深刻で、稀ではあるが、時には致命的な筋障害(脂質貯蔵筋障害)の症状の原因となることが、最初に確立されてから(Engel and Angelini，Science，1973，179:899-902)、やはり数十年が経った。その間に、１次的および２次的なＬ−カルニチンの欠乏による病理学的影響、および逆にカルニチンの外部からの供給による治療的、栄養学的価値についての知識は、大きく増加した。カルニチンはすべての生物組織において、遊離カルニチンとして比較的高濃度で存在し、３つの群の酵素、トランスフェラーゼが触媒する可逆反応：の代謝産物であるアシルカルニチンの形態で低濃度で存在する。トランスフェラーゼは、反応性基質に対するその特異性により主に区別される。基質として短鎖アシル基(アセチルおよびプロピオニルなど)を有するカルニチン・アセチル・トランスフェラーゼ(ＣＡＴ)の群、基質として中鎖アシル基を有するカルニチン・オクタノイル・トランスフェラーゼ(ＣＯＴ)の群および基質として長鎖アシル基を有するカルニチン・パルミトイル・トランスフェラーゼ(ＣＰＴ)の群である。中間代謝におけるカルニチンの重要な役割は、特に、その限定的な生合成からして、どのようにしてカルニチンの欠乏が、様々な病理学的作用における二次的事象として起こり、異なる臓器や器官に影響を及ぼすかを説明し得る。臨床適用の範囲が拡大されるにつれて、この自然に生じる化合物の効果に関する治療の機会の数が増加してきた。そのすべての能力を表す有効性は、Ｌ−カルニチンによる置換療法が脂質貯蔵筋障害に苦しむ患者の劇的な臨床状況を逆転するという観察により明らかになった。米国食品医薬品局(ＦＤＡ)は、Ｌ−カルニチンを希用薬と認めるだけでなく、救命薬のリストにも含めている。１次的および２次的なカルニチン欠乏に関する病理学的影響に対して理解が深まるのと平行して、主にＬ−カルニチンに、およびかなり数は少ないがアシルカルニチンに注目した科学文献および特許文献が驚くほど増えてきた。その状況を部分的に検討してみると、Ｌ−カルニチンの使用は、心臓血管の分野において心不整脈およびうっ血性心不全(ＵＳ４,６５６,１９１)、心筋虚血および無酸素症(ＵＳ４,６４９,１５９)の治療のために；脂質代謝疾患の分野において、高脂血症および高リポタンパク血症(ＵＳ４,３１５,９４４)の治療のためおよびＨＤＬとＬＤＬ＋ＶＬＤＬの異常な比率を正常化するために(ＵＳ４,２５５,４４９)；完全非経口栄養法の分野において(ＵＳ４,２５４,１４７および４, ３２０,１４５)；腎臓病において、通常の血液透析処置を受けている慢性尿毒症患者の透析液でのカルニチンの不足による筋無力症および筋肉痙攣の徴候を克服するために(ＵＳ４,２７２,５４９)；アドリアミシンなどの抗癌剤により(ＵＳ４,４００,３７１およびＵＳ４,７１３,３７９)およびハロタンなどのハロゲン含有麻酔薬により(ＵＳ４,７８０,３０８)引き起こされる毒性効果を中和するために；静脈うっ血の処置のために(ＵＳ４,４１５,５８９)；高齢患者における多くの生化学的および行動上のパラメータの悪化に対処するために(ＵＳ４,４７４ ,８１２)；ＡＩＤＳ患者および無症候性ＨＩＶ血清陽性患者のトリグリセリドおよび腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のレベルを正常化するために(ＵＳ５,６３１,２８８) 提案されてきた。Ｌ−カルニチンの使用はまた、Ｌ−カルニチンと広範な代謝／抗アテローム硬化活性を有する補酵素を組み合わせるなど(ＵＳ４,５９９,２３２)、他の活性成分と組み合わせて提案されてきた。アシルカルニチンについては、アセチル−Ｌ−カルニチンの使用が、中枢神経系の疾患、特にアルツハイマー病(ＵＳ４,３４６,１０７)の治療および糖尿病性神経障害(ＵＳ４,７５１,２４２)の治療に関して知られており、プロピオニル− Ｌ−カルニチンが、末梢血管疾患(ＵＳ４,３４３,８１６)およびうつ血性心不全 (ＵＳ４,１９４,００６)の治療に提案されてきた。上記特許は簡単に部分的にしか示さなかったが、その理解から明らかなことは、Ｌ−カルニチンは、そのアシル誘導体と比較して明確により強力であり、重要であるということである。特許文献を分析すると、ある種の状況において、特定の適応症に関するＬ−カルニチンといくつかの低級アシルカルニチンの動態について、両者が等価として述べていることがわかる。さらに綿密に調べると、この等価性は適切な薬理学的／臨床的試験の結果よりも、可能な限り広範な保護を得ようとする特許の目的に起因していることがわかる。この動態の“等価性”は、上記のカルニチンとアシルカルニチンの可逆的平衡反応からも示唆されるであろう。科学文献および特許文献を調べたところ、研究者の関心は常に、特に個々のカルニチン類に、そして上記したように、主にＬ−カルニチンに集中しており、単一化合物文化というようなものが形成され、「カルニチン類」の混合物の効力についての研究を妨げる技術的先入観が実際に存在していた。Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチン(またはこれらの薬理学的に許容される塩)の混合物を主要な活性成分として含む組合せが、医療的あるいは栄養的目的のために提案されたことは、まったくない。明かに、Ｌ− カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチンをはっきり定められた重量比で含有する組合せについて、いままでなんら開示されていない。この重量比は希望する医療的あるいは栄養的効果を得るために非常に重要である。本発明において、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチン(またはこれらの薬理学的に許容される塩)の組合せが単一の「カルニチン類」に比べて、予期しない強力な相乗効果を発揮することが分かった。組合せの効果は、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチンを単独で投与したときの効果と比較して、種々の試験で確かめられた。３種の「カルニチン類」の組合せ作用が脂肪酸の糖分解と酸化の両方の経路に影響を及ぼし得ることは、驚くべきことでない。さらに、プロピオニル−Ｌ−カルニチンは、クレブズ回路にサクシニル−ＣｏＡレベルで燃料を補給する物質であり(補填作用)、回路全体の速度を増加する。明かに、速度増加はアセチル単位体の適当な供給によって助長され得る。この作用はアセチル−Ｌ−カルニチンにより達成される。実際のところ、ミトコンドリアのカルニチン・アセチル・トランスフェラーゼの存在によって、アセチル−Ｌ−カルニチンのアセチル基がＣｏＡに移行し、クレブズ回路の要の化合物であるアセチル−ＣｏＡの合成に働く。最後に、カルニチンは、脂肪酸をミトコンドリア基質に移行する既知の作用でもって、脂肪酸自体の酸化を高める。脂肪酸は筋の収縮過程に必要とするエネルギーの大部分を供給する化合物である。しかし、これらの自明の考察によって、せいぜい「カルニチン類」の組合せの「付加的」作用に到達し得たとしても、細胞の主要エネルギー源であるＡＴＰ産出の速度増加により示される驚くべき顕著な相乗効果には到達し得ない。この効果は詳しく下記する臨床試験で示される。この相乗効果を確定し得た試験の結果として、本発明は次の組合せを含む栄養補助剤を提供する。 (ａ)Ｌ−カルニチン (ｂ)アセチル−Ｌ−カルニチン (ｃ)プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される賦形剤。 (ａ)：(ｂ)：(ｃ)の重量比は、１：１：１から１：０.１：０.１の範囲である。なお、この重量比は、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチンの分子内塩としての表示である。組合せの必須成分(Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩)に加えて、本発明の補助剤は、イソバレリル−Ｌ−カルニチンなどの追加のアシル−Ｌ−カルニチン、必須アミノ酸の混合物およびクレアチニンおよび／またはホスホクレアチニンも有利に含有し得る。Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンおよびイソバレリル−Ｌ−カルニチンの重量比は、１：１：１：１から１：０. １：０.１：０.１の範囲であり、好ましくは、１：０.５：０.５：０.５である。すべてのアミノ酸は、必須あるいは非必須のいずれでも、タンパク質合成のために筋細胞が必要とする基質である。タンパク質などの巨大分子の合成に必要とされるアミノ酸の過剰分は、脂肪酸やグルコースの場合と異なり、排泄されたり、貯蔵されたりすることができない。一方、過剰アミノ酸はエネルギー材料として使用される。α−アミノ基が除かれると、残存の炭素原子骨格が基本的な代謝中間産物に転換される。過剰アミノ酸のアミノ基の大部分は尿素となり、一方、炭素骨格はアセチルＣｏＡやアセトアセチルＣｏＡ、ピルビン酸に、またはクエン酸回路の中間産物の１つに転換する。このように、脂肪酸、ケトン体およびグルコースは、アミノ酸から形成される。好ましくは、必須アミノ酸混合物は、分枝鎖アミノ酸、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる。本発明の栄養補助剤は、非必須アミノ酸、特にグルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−アスパラギンも利点をもって含むことができる。本発明の栄養補助剤の１例には、次のものが含まれる。 (ｉ)４０から６０重量％のＬ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩の混合物、 (ii)１０から１５重量％のバリン、１０から１５重量％のロイシン、１０から１５重量％のイソロイシン、 (iii)８から１２重量％のクレアチニンまたはホスホクレアチニン。非必須アミノ酸は、存在するとき１０から３０重量％で栄養補助剤に含まれ得る。本発明のすべての効果および目的に関して、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ− カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンおよびイソバレリル−Ｌ−カルニチンは、分子内塩の形態での化合物を意味する。Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはイソバレリル−Ｌ−カルニチンの薬理学的に許容される塩は、望ましくない毒性または副作用を起こさない酸とのすべての塩を意味する。このような酸は、薬理学者や薬学専門家によく知られている。これらの塩の非限定的な例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩、酸性フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルコースリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸性マレイン酸塩、オロト酸塩、シユウ酸塩、酸性シュウ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびメタンスルホン酸がある。ＦＤＡ承認の薬理学的に許容される塩は、J．of Pharm．33，(1986)，201-217 に記載されている(出典明示により本明細書の一部とする)。フマル酸塩が特に好ましく、例えばフマル酸Ｌ−カルニチンはタンパク質代謝に二重の保護作用を発揮する：中間代謝の直接的増加によって、タンパク質の生合成を間接的に促進し、脂肪酸の動員結果として筋タンパク質の成分に対する節約／保護効果を誘導する。激しい運動を計画的に行っている者および無力症者の両方にとって、最上の結果が次の投与により得られる：約５００ｍｇ／日のＬ−カルニチン、５０−５００ｍｇ／日のアセチル−Ｌ−カルニチン、５０−５００ｍｇ／日のプロピオニル −Ｌ−カルニチンまたは同等重量のこれらの薬理学的に許容される附加塩。栄養補助剤は、ある種の無機塩も含み得る。例えば、クエン酸ジナトリウム、リン酸モノカリウム、乳酸カルシウム、タウリン酸マグネシウムである。本発明の栄養補助剤は経口摂取に適している。栄養補助剤は唯一の、または主要な栄養源として毎日のように用いられるべきものではない。従って、日常の食事を補足する部分は、適当なアミノ酸、炭水化物、脂肪、ビタミンおよびミネラルに存する。一日に摂取されるべき栄養補助剤の量は、広い範囲で変ってくる。例えば、摂取者の年齢や体重、鍛錬計画の強度や質的内容、さらには行われる身体的活性度によって変化する。しかし、一般的にいって、栄養補助剤から摂取されるタンパク質の量は、毎日普通に摂取されるタンパク質の全量の３０−３５重量％を越えることはない。本発明の栄養補助剤の適切な長期間の使用によって、次のような好ましい効果が達成される。 (ａ)筋タンパク質および特に骨格筋中の分枝鎖アミノ酸の保存、 (ｂ)骨格筋および肝臓中のタンパク質合成の促進、 (ｃ)糖新生に関与するアラニンおよびグルタミンの合成にアミノ基を利用可能とすること、 (ｄ)乳酸塩よりもむしろアラニンへのピルピン酸塩の代謝性転換を容易にすること (ｅ)骨格筋からの水素イオンの集注を、グルタミン酸塩のグルタミンへの転換によって最適筋肉内ｐＨ値を維持して容易にすること。本発明の栄養補助剤の非限定例を下記する。この組成物は、十分な量の水、例えば２００−３００ｍＬに適当に溶解すると、液体の形態として経口摂取に適している。基本的活性成分一日量フマル酸Ｌ−カルニチン２００ｍｇ（＝Ｌ−カルニチン分子内塩が１４３ｍｇ）アセチル−Ｌ−カルニチン７５ｍｇプロピオニル−Ｌ−カルニチン７５ｍｇ分枝鎖アミノ酸および非必須アミノ酸イソロイシン５０ｍｇロイシン５０ｍｇバリン５０ｍｇアスパラギン酸１５０ｍｇグルタミン酸２００ｍｇアスパラギン１００ｍｇホスホクレアチン５０ｍｇビタミンビタミンＣ２５０ｍｇ無機塩クエン酸ジナトリウム(＝Ｎａが７.８ｍｇ) ４０ｍｇリン酸モノカルシウム(＝Ｋが８.６ｍｇ) ３０ｍｇ乳酸カルシウム(＝Ｃａが２０ｍｇ) １１０ｍｇタウリン酸マグネシウム(＝Ｍｇが７３・０ｍｇ) ８２０ｍｇ活性成分の全量２２５０ｍｇ賦形剤２７５０ｍｇ全量５０００ｍｇ薬学の専門家には明かなように、適当な賦形剤を使用することにより、本発明の組成物は、固体形態で製剤されて、錠剤、チュアブル錠、カプセルなどの形で摂取され得る。いくつかの試験を下記して、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチンの組合せによる相乗効果を、単一構成成分のみの場合と比較して明らかにする。運動実行に対する組合せの効果２つの試験を行って、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチン単独投与と比較した組合せ(ＣＯＭＢ)の効果を検討した。耐久性運動の選手(試験１)と、苦痛を伴わないリクレーション的な運動をしている人(試験２)についてである。試験１被験者：４０人の健常ボランティアーで、最低４年間、長距離レース(例えば、マラソン)を行っている。試験方法：無作為割付、二重盲検、平行的なプラセボ使用コントロール試験を４５日間行う。適格条件：性別：男性年齢：２０−４０才体重：標準体重より１０％を越えない呼吸商：０.８除外条件：消化器系、心循環系、骨格筋、神経系に障害があるとき肝および腎臓に不全があるとき試験期間中、すべての被験者が通常とは異なる身体的あるいは栄養的ストレスを受けなかった。処置すべての被験者に１日６錠(２ｘ３、食後)を盲検で経口投与した。試験は、投与する特定の物質のよって、各処置群につき活性錠とプラセボ錠の数を変えて、下記のように行った。ＣＯＭＢは、１.５ｇ／日(ＬＣ１６７ｍｇ、ＰＬＣ１６７ｍｇ、ＡＬＣ１６７ｍｇからなる５００ｍｇ錠ｘ３＋３プラセボ錠)の用量で、４５日間、８人に投与した。Ｌ−カルニチン(ＬＣ)は、２ｇ／日(４ｘ５００ｍｇ錠＋２プラセボ錠) の用量で、４５日間、８人に投与した。プロピオニル−Ｌ−カルニチン(ＰＬＣ)は、２.５ｇ／日(５ｘ５００ｍｇ錠＋１プラセボ錠)の用量で、４５日間、８人に投与した。アセチル−Ｌ−カルニチン(ＡＬＣ)は、３ｇ／日(６ｘ５００ｍｇ錠)の用量で、４５日間、８人に投与した。プラセボ(ＰＬＡ、６錠)は、４５日間、８人に投与した。試験期間中、選手達は週当りの練習距離を比較的一定に保つように要求された。効果判定漸増的なトレッドミル試験(勾配０^O)を極度の疲労に達するまで行った後、酸素消費量(ＶＯ₂、ｍｌ／分)および最大のトレッドミル・ランニング速度(ｋｍ／時間)を記録した。ランニングは時速８ｋｍで始め、１６ｋｍまで３分毎に２ｋｍ速くしていった。その後、身体的に極度の疲労になるまで時速を２分毎１ｋｍ増加した。極度の疲労は次の２つの判定基準による：１)ＶＯ₂が安定になる、２ )呼吸商が１.１を越える。最大のトレッドミル・ランニング速度を、運動試験中に選手が６０秒間保持できた最高ランニング速度として測定した。すべての被験者について開始時点(Ｔ₀)と処置後４５日(Ｔ₄₅)で判定した。さらに、血液化学検査および尿検査を行い、有害事象を調べた。被験者、期間および処置を含む因子について、分散解析(ＡＮＯＶＡ)を用いて、データを分析した。処置群間の差をスチューデントｔ検定で調べた。有意差はｐ＜０.０５とした。結果選手達の身体特性は次の通り：年齢２７.５±３.８才；身長１７５±６.５ｃｍ；体重６９.９±７.０ｋｇ。効果の要因についての結果を次表に示す。(平均±ＳＤ) *P<0.05対PLA ^$P<0.05対LC ^OP<0.05対ALC ^AP<0.05対PLC Ｔ₀について、処置群間に統計的な有意差はなかった。Ｔ₄₅について、ＣＯＭＢ群は最大ランニング速度が他のすべての群よりも有意に高かったが、ＶＯ₂の増加に関連しなかった。したがって、ＣＯＭＢでの処置が耐久性運動の選手の身体動作に好ましい影響を与えたことは、明かである。有害作用は認められなかった。試験２被験者：４０人(男性２３人、女性１７人)の健常ボランティアーで、苦痛を伴わないリクレーション的な身体運動を行っている。試験方法：無作為割付、二重盲検、平行的なプラセボ使用コントロール試験を１５日間行う。適格条件：性別：男性および女性年齢：１８−４０才体重：標準体重より１０％を越えない呼吸商：０.８除外条件：消化器系、心循環系、骨格筋、神経系に障害があるとき肝および腎臓に不全があるとき試験期間中、すべての被験者が通常とは異なる身体的あるいは栄養的ストレスを受けなかった。処置すべての被験者に１日６錠(２ｘ３、食後)を盲検で経口投与した。試験は、投与する特定の物質のよって、各処置群につき活性錠とプラセボ錠の数を変えて、下記のように行った。ＣＯＭＢは、１.５ｇ／日(ＬＣ１６７ｍｇ、ＰＬＣ１６７ｍｇ、ＡＬＣ１６７ｍｇからなる５００ｍｇ錠ｘ３＋３プラセボ錠)の用量で、１５日間、８人に投与した。Ｌ−カルニチン(ＬＣ)は、２ｇ／日(４ｘ５００ｍｇ錠＋２プラセボ錠) の用量で、１５日間、８人に投与した。プロピオニル−Ｌ−カルニチン(ＰＬＣ)は、２.５ｇ／日(５ｘ５００ｍｇ錠＋１プラセボ錠)の用量で、１５日間、８人に投与した。アセチル−Ｌ−カルニチン(ＡＬＣ)は、３ｇ／日(６ｘ５００ｍｇ錠)の用量で、１５日間、８人に投与した。プラセボ(ＰＬＡ、６錠)は、１５日間、８人に投与した。効果判定最大酸素消費量(最大ＶＯ₂、ｍｌ／ｋｇ／分)および全仕事負荷量(ｋｇｍ／時間)を測定して効力を判定した。開始時点(Ｔ₀)と処置後１５日(Ｔ₁₅)に、すべての被験者がＢｒｕｃｅ試験計画書(３分毎７段階、１０−２２％勾配、１.７−６.５Ｍｐｈ速度)による仕事負荷での最大仕事呼吸測定試験(三角形トレッドミル)を受けた。さらに、血液化学検査および尿検査を行い、有害事象を調べた。被験者、期間および処置を含む因子について、分散解析(ＡＮＯＶＡ)を用いて、データを分析した。処置群間の差をスチューデントｔ検定で調べた。有意差はｐ＜０.０５とした。結果被験者の身体特性は次の通り：年齢２９±５.１才；身長１７４.５±６.８ｃｍ；体重７４±５.２ｋｇ。効果の要因についての結果を次表に示す。(平均±ＳＤ) *P<0.05対PLA ^$P<0.05対LC ^OP<0.05対ALC ^AP<0.05対PLC Ｔ₀について、処置群間に統計的な有意差はなかった。Ｔ₄₅について、ＣＯＭＢ群は、全仕事負荷量がＰＬＡ、ＬＣ、ＡＬＣ群よりも有意に高く、最大ＶＯ₂が他のすべての群より有意に高かった。したがって、ＣＯＭＢで処置された被験者が効果的な身体動作を有した。有害作用は認められなかった。無力症者における組合せの効果本試験の目的は、無力症者における組合せ(ＣＯＭＢ)の効果を、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチン単独投与と比較して、評価することである。試験方法は、ＣＯＭＢと、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはプラセボとの比較を、無作為割付、二重盲検、平行群で３０日間行うよう設計された。適格となった被験者は、男性および女性で、年齢１８−６０才で、手術(ｎ＝１９)、感染症(ｎ＝１５)、突発性無力症(ｎ＝２６)によって体が弱っていた者であった。除外条件としては、心循環系、骨格筋、神経系の病歴、肝および腎臓の不全、および抑うつ症(ベック抑うつ段階標準を用いて診断)があるときとした。すべての被験者から試験開始前にインフォームド・コンセントを得た。処置すべての被験者に１日６錠(２ｘ３、食後)を盲検で経口投与した。試験は、投与する特定の物質のよって、各処置群につき活性錠とプラセボ錠の数を変えて、下記のように行った。ＣＯＭＢは、１.５ｇ／日(ＬＣ１６７ｍｇ、ＰＬＣ１６７ｍｇ、ＡＬＣ１６７ｍｇからなる５００ｍｇ錠ｘ３＋３プラセボ錠)の用量で、３０日間、１２人に投与した。Ｌ−カルニチン(ＬＣ)は、２ｇ／日(４ｘ５００ｍｇ錠＋２プラセボ錠) の用量で、３０日間、１２人に投与した。プロピオニル−Ｌ−カルニチン(ＰＬＣ)は、２.５ｇ／日(５ｘ５００ｍｇ錠＋１プラセボ錠)の用量で、３０日間、１２人に投与した。アセチル−Ｌ−カルニチン(ＡＬＣ)は、３ｇ／日(６ｘ５００ｍｇ錠)の用量で、３０日間、１２人に投与した。プラセボ(ＰＬＡ、６錠)は、３０日間、１２人に投与した。効果判定開始時点(Ｔ₀)と処置後３０日(Ｔ₃₀)に、無力症度を２０項目の自己判定基準( MFI-20 scale，Smets E．M．A．et al．J．Psychosomatic Res 39:315-325，199 5;Br J Cancer 73:241-245，1996)で測定した。これには、疲労の一般印象、肉体的疲労、活動性の低下、意欲の低下、精神的疲労が含まれる。評点２０から４０は無力症がないことを示し、４０以上(最大１００)は無力症であり、重篤度の増加を示す。分散解析(ＡＮＯＶＡ)を用いて、データを分析した。処置群間の評点の差をスチューデントｔ検定で調べた。有意差はｐ＜０.０５とした。結果効果の要因についての結果を次表に示す。(平均±ＳＤ) *P<0.05対PLA ^$P<0.05対LC ^OP<0.05対ALC ^AP<0.05対PLC Ｔ₀について、処置群間に有意差はなかった。Ｔ₃₀について、ＣＯＭＢ群の被験者は無力症から回復した。ＰＬＡ、ＬＣおよびＡＬＣの群はプラセボ群よりも有意に低い平均評点であったが、正常に近い平均評点値に達したのはＡＬＣ群のみであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．(ａ)Ｌ−カルニチン (ｂ)アセチル−Ｌ−カルニチン (ｃ)プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩の組合せ、および薬理学的に許容される賦形剤を含む栄養補助剤。２．(ａ)：(ｂ)：(ｃ)の重量比が、１：１：１から１：０.１：０.１の範囲である、請求項１の栄養補助剤。３．(ｄ)イソバレリル−Ｌ−カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩をさらに含み、(ａ)：(ｂ)：(ｃ)：(ｄ)の重量比が、１：１：１：１から１：０ .１：０.１：０.１の範囲である、請求項２の栄養補助剤。４．必須アミノ酸またはその混合物をさらに含む、請求項１−３の栄養補助剤。５．必須アミノ酸が、分枝鎖アミノ酸、バリン、ロイシンおよびイソロイシンまたはその混合物よりなる群から選ばれる、請求項４の栄養補助剤。６．Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンの組合せと必須アミノ酸またはその混合物との重量比が３：１から１：１の範囲にある、請求項４の栄養補助剤。７．グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−アスパラギンをさらに含む、請求項４−６の栄養補助剤。８．クレアチニンおよびホスホクレアチニンから選ばれる１種のクレアチニン類をさらに含む、請求項１−７の栄養補助剤。９．(ｉ)４０から６０重量％のＬ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩の混合物、 (ii)１０から１５重量％のバリン、１０から１５重量％のロイシン、１０から１５重量％のイソロイシン、 (iii)８から１２重量％のクレアチニンまたはホスホクレアチニンをさらに含む、請求項１−８の栄養補助剤。１０．１０から３０重量％の非必須アミノ酸をさらに含む、請求項９の栄養補助剤。１１．薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩、酸性フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルコースリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸性マレイン酸塩、オロト酸塩、シユウ酸塩、酸性シュウ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびメタンスルホン酸よりなる群から選ばれる、請求項１−１１の栄養補助剤。１２．基本的活性成分一日量フマル酸Ｌ−カルニチン２００ｍｇ（＝Ｌ−カルニチン分子内塩が１４３ｍｇ）アセチル−Ｌ−カルニチン７５ｍｇプロピオニル−Ｌ−カルニチン７５ｍｇ分枝鎖アミノ酸および非必須アミノ酸イソロイシン５０ｍｇロイシン５０ｍｇバリン５０ｍｇアスパラギン酸１５０ｍｇグルタミン酸２００ｍｇアスパラギン１００ｍｇホスホクレアチン５０ｍｇビタミンビタミンＣ２５０ｍｇ無機塩クエン酸ジナトリウム(＝Ｎａが７.８ｍｇ) ４０ｍｇリン酸モノカルシウム(＝Ｋが８.６ｍｇ) ３０ｍｇ乳酸カルシウム(＝Ｃａが２０ｍｇ) １１０ｍｇタウリン酸マグネシウム(＝Ｍｇが７３・０ｍｇ) ８２０ｍｇ活性成分の全量２２５０ｍｇ賦形剤２７５０ｍｇ全量５０００ｍｇを含む、請求項１−１２の栄養補助剤。１３．激しい身体運動を行う者における骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労や疲労感に対処するための方法であって、 (ａ)Ｌ−カルニチン (ｂ)アセチル−Ｌ−カルニチン (ｃ)プロピオニル−Ｌ−カルニチンまたはこれらの薬理学的に許容される塩の組合せを含む栄養補助剤を、それを必要とする者に投与することを含む方法。１４．(ａ)：(ｂ)：(ｃ)の重量比が、１：１：１から１：０.１：０.１の範囲である、請求項１３の方法。１５．約５００ｍｇ／日のＬ−カルニチン、５０−５００ｍｇ／日のアセチル− Ｌ−カルニチン、５０−５００ｍｇ／日のプロピオニル−Ｌ−カルニチンまたは同等重量のこれらの薬理学的に許容される附加塩を投与することを含む、請求項１４の方法。