JP4663987B2 - 精子減少・無力・奇形症の治療のためのｌ−カルニチン、アセチルｌ−カルニチンおよびプロピオニルｌ−カルニチンの併用 - Google Patents
精子減少・無力・奇形症の治療のためのｌ−カルニチン、アセチルｌ−カルニチンおよびプロピオニルｌ−カルニチンの併用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4663987B2 JP4663987B2 JP2003581766A JP2003581766A JP4663987B2 JP 4663987 B2 JP4663987 B2 JP 4663987B2 JP 2003581766 A JP2003581766 A JP 2003581766A JP 2003581766 A JP2003581766 A JP 2003581766A JP 4663987 B2 JP4663987 B2 JP 4663987B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carnitine
- salt
- acid
- acetyl
- propionyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- -1 mucate Chemical compound 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 claims description 2
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095060 magnesium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L magnesium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L 0.000 claims description 2
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 2
- YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010050208 Teratospermia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002312 Teratozoospermia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 abstract 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 10
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 4
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000687 effect on sperms Effects 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000013439 flagellum movement Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940052665 nadh Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 201000002663 oligoasthenoteratozoospermia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000009612 semen analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000920 spermatogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本明細書に記載する本発明は、あらゆる原因（炎症性、特発性、ホルモン性、または精索静脈瘤に関連する）の精子減少・無力・奇形症（oligoasthenoteratospermia）の治療用医薬の調製のための、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンの組み合わせての使用に関する。
これらの不妊のすべての形態に共通する最終経路は酸素フリーラジカルの局所的な蓄積である (Pasqualotto F.F. et al.、Fertil. Steril. 73:459-464、1999)。かかる蓄積に打ち勝つために抗酸化薬を利用することができる。
現在医薬市場で入手できる抗酸化薬のほとんど（ビタミンＥ、グルタチオン、ＮＡＤＨ）はクレブス回路とは関係なく作用し、それゆえ薬剤投与量にのみ関連し、細胞の代謝には関係なく作用する。
ヒトの精子形成は(同じ精巣のなかでも)非常に組織分布的および時間的に不均一であるため(Silber S. J.、Clin. Obstet. Gynaecol. 43:843-888、1999)、抗酸化薬の「固定された」用量を確立することができない。というのは、固定された用量によって用量過剰や用量不足ということになるからである。
酸素フリーラジカルを低下させすぎると精子の先体および受精能獲得反応が阻害されるが(Ochendorf F.R.、Hum. Reprod. Update. 5:399-402,1999)、酸素フリーラジカルが高濃度にすぎると精子自体の形態異常が起こる(Gattuccio F.、et. al.、Varicocele 2000、Cofese Editore、Palermo 2000)。
Human Reprod. 13:3090-3093、1998では、半定量的スコア付けシステムがUS Dopplerに基づいて提案されており、その結果閉塞性および非閉塞性の無精子症の区別ができる。
Human. Reprod. 15:2554-2558、2000では、中央線縦隔（transmediastinic）精巣動脈の抵抗性インデックスは非閉塞性無精子症対象の方が対照及び精子減少無力症（oligoasthenospermic）の対象よりも有意に高いことが報告されている。
Fertil. Steril. 75:1088-1094、2001では、精巣動脈の拍動性インデックスは閉塞性無精子症における方が非閉塞性無精子症におけるよりも高いことが報告されている。
J. Urol. 163:135、2000では、精巣内の血流および血液流速は精子形成の成熟が止まっている対象、即ち生殖細胞の発育不全における場合の方が有意に低いことが報告されている。
精子は精巣で産生され、受精能力を獲得するために精巣上体において性腺後の成熟を経る。
血漿においては、高分子量タンパク質および遊離のカルニチンなどの低分子が配偶子の能力のある機能性細胞への成熟を助ける。
血漿から送られる精巣上体のＬ−カルニチンは精子に対して有益な効果をもたらす。Ｌ−カルニチンは受動拡散によって精子に入り、成熟した精子においてのみアセチル化される。
遊離およびアセチル化カルニチンの内在プールと精子運動の割合の向上の関係は、鞭毛運動のより重要な代謝機能を示す。
したがって、精巣上体における精子運動の開始はおそらくカルニチン系に依存していないが、アセチルＬ−カルニチンのエネルギー特性は「エネルギー危機」状況に関係がある。
成熟した精子の細胞質における遊離のカルニチンの蓄積は、このような単離細胞の生存に有用なミトコンドリア代謝の保護形態であるとみなすべきである。
Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンの組み合わせての使用は既に知られている。
欧州特許第０９７３４１５号には、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンからなる食用組成物であって、激しい運動を行う運動選手または無力症の対象に有用な組成物が記載されている。
特許出願第ＷＯ９９／１７６２３号には、アルコール禁断症候群の治療のためのＬ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンからなる食用組成物が記載されている。
男性不妊の治療のためのＬ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンの使用も知られている。
Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4):157-159、1995では、Ｌ−カルニチンの、特発性精子無力症の患者群への投与により、精子運動性が向上し、治療された４７名の患者のうち３７名において精子数が増加したことが報告されている。
Dermatol. Monatschr. 169:572-575、1983では、同じ結果が確認されている。
Andrologia、26:155-159、1994では、不妊患者へのＬ−カルニチンの投与により精子運動性において定性的および定量的に有意な向上がもたらされたことが報告されている。
Fertilitat 4:1-4、1988では、不妊患者のＬ−カルニチンによる治療により精子中のカルニチンレベルの上昇とともに精子運動性と精子数の上昇がもたらされたことが報告されている。
Loumbakis P.、et al. (12th Congress of the European Asso-ciation of Urology、Paris、1-4 September、1996)は、Ｌ−カルニチンの投与は精子の質に対して良好な効果を有するであろうことを示す予備的データを報告している。
Acta Eur. Fertil. 23(5):221-224、1992では、特発性精子減少無力症(oligoastheno-spermia)患者へのアセチルＬ−カルニチンの使用は精子密度には影響が無いが、精子運動性の上昇を誘導することが報告されている。
米国特許第６０９０８４８号では、Ｌ−カルニチンとアセチルＬ−カルニチンの組み合わせが精子減少・無力・奇形症(oligoasthenoteratospermia)の治療に有用であることが報告されている。
上記の公知の化合物は確かに良好な治療薬であるとみなされているが、しかし多くの欠点を有する。
実際、上記のように、Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4):157-159、1995では、特発性精子減少・無力・奇形症患者群へのＬ−カルニチンの投与により治療された４７名の患者のうち３７名において精子数と精子運動性が向上することが報告されているが、Acta Eur. Fertil. 23(5):221-224、1992では、特発性精子減少無力症患者におけるアセチルＬ−カルニチンの使用は精子密度に対して効果を有さないことが報告されている。
今日まで最良のものであると考えられていた米国特許第６０９０８４８号に記載の組み合わせを本発明による組成物の活性の研究において標準化合物として用いた。得られた結果は、以下に報告するように、米国特許第６０９０８４８号に記載の組成物の活性を確認したが、以下に示すように驚くべきことに、また予期せぬことに、本発明による組み合わせは米国特許第６０９０８４８号に記載の組成物よりも活性が高いことが確認された。
医薬分野において、上記公知化合物の欠点を示さず、今日まで最良として知られていた組成物からえられる結果を向上させるような精子減少・無力・奇形症の治療に有用な組成物の必要性が強く認識されている。
このたび、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つの組み合わせての使用によりあらゆる形態の精子減少・無力・奇形症の治療において驚くべき相乗効果が発揮されることが見いだされた。
それゆえ本発明の１つの目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩またはそれらの医薬上許容される塩の精子減少・無力・奇形症の治療用医薬の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩またはそれらの医薬上許容される塩の精子減少症の治療用医薬の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩またはそれらの医薬上許容される塩の精子無力症の治療用医薬の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩またはそれらの医薬上許容される塩の精子奇形症（teratospermia）の治療用医薬の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンまたはそれらの医薬上許容される塩の精子減少・無力・奇形症の治療用栄養組成物の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンまたはそれらの医薬上許容される塩の精子減少症の治療用栄養組成物の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンまたはそれらの医薬上許容される塩の精子無力症の治療用栄養組成物の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンまたはそれらの医薬上許容される塩の精子奇形症の治療用栄養組成物の調製のための使用である。
このたび、男性の精子数と精子運動性の向上において、上記のＬ−カルニチンとアセチルＬ−カルニチンの組み合わせと比較して本発明による組み合わせの方が活性が高いことを見いだした。
Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンは男性における経口または非経口投与に好適であればいかなる形態であってもよい。
Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンは、公知の方法を用いて、混合物としてともに製剤してもよいし、別々に製剤(別々に包装)してもよい。Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンは、個人に、混合物として製剤して投与してもよいし、別々の包装中に製剤して投与してもよい。
様々な因子、例えば、活性成分の濃度や患者の症状に基づいて、本発明による組み合わせは健康食品サプリメント、栄養補助食、または市販の治療薬（処方箋の必要なものでも不要なものでもよい）として上市することができる。
本発明によると、Ｌ−カルニチンおよびアセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つのモル比は、2.48:0.098:0.092〜0.186:0.98:0.92の範囲である。
あるいはモル比には2.48:0.49:0.46〜0.62:0.49:0.46の範囲のモル比が含まれる。
あるいはモル比には2.48:0.98:0.92 〜1.24:0.49:0.23の範囲のモル比が含まれる。
本発明による組み合わせ調製物は、単位用量形態における場合、4.0 g 〜 0.30 gのＬ−カルニチン分子内塩、0.20〜2.0 gのアセチルＬ−カルニチン分子内塩および0.20 g 〜 2.0 gのプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩、または等モル量のそれらの医薬上許容される塩の１つを含む。
好ましい組み合わせ調製物は、単位用量形態における場合、2 gのＬ−カルニチン分子内塩、1 gのアセチルＬ−カルニチン分子内塩および0.5 gのプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩、または等モル量のそれらの医薬上許容される塩の１つを含む。
しかしこのたび、投与すべき上記活性成分の１日用量は、専門家の経験により患者の年齢、体重および症状に応じて変動するが、一般に１日用量は単一用量または複数用量において、およそ0.3〜4.0 g/日のＬ−カルニチン、およそ0.20〜2.0 g/日のアセチルＬ−カルニチン、そしておよそ0.20〜2.0 g/日のプロピオニルＬ−カルニチン、または等モル量のそれらの医薬上許容される塩の１つを投与することが推奨されるということが見いだされた。
該活性成分は非常に毒性が低いため、より多い用量を投与してもよい。
以下にＬ−カルニチンとアセチルＬ−カルニチンとの併用療法と比較して本発明による組み合わせが精子運動性を改善させるか否かを評価するために行った臨床試験を報告する。
募集した患者は以下の包含/排除基準を満たさなければならない。
包含基準: 少なくとも以前２年以上不妊の唯一の原因として精子無力症であるとされた若い不妊男性;少なくとも２つのサンプルにおいて満たさなければならない精液基準:精子濃度(M/ml)、10〜20、運動性(%)、２時間目にて >20 <40、迅速な直線進行(%)、２時間目にて <20。問診、両側陰嚢のエコーカラードップラー（echo-colour Doppler）、理学的検査、ホルモンアッセイ (遊離および総テストステロン、FSH、LH、17βエストラジオール、プロゲステロン、プロラクチン)、およびスペルミオグラム（spermiogram）(WHO 1999)を患者に対して行った。
排除基準:急性生殖期炎症、精子濃度、<5,000,000/ ml。すべての患者にこの公開実験への参加についてのインフォームドコンセントを行った。全部で調査した患者は、精索静脈瘤の８名の患者 (６名はグレードII、２名はグレードIII)、性腺慢性炎症の１２名の患者、精索静脈瘤(８名はグレードII、４名はグレードIII)に加えて性腺慢性炎症である１２名の患者、特発性精子減少無力症の２５名の患者、低ゴナドトロピン性生殖機能不全の２名の患者、高プロラクチン症の１名の患者、手術歴のある４名(３名は片側停留睾丸（cryptorchidia）、１名は両側停留睾丸)および両側睾丸外傷の２名であった。
少なくとも４日間の性的禁断の後にオナニーにより精液を得た。精液サンプルをすべてのパラメーターについてWHO (1987)によって推奨されている標準方法を用いて射精の１時間以内に分析した。精子運動性は、コンピュータによる運動性分析機を用いて少なくとも２つのサンプルに対して調べた。
精液の分析と運動性評価は被験化合物による処置前と被験化合物による処置の４ヶ月後に行った。
Ｌ−カルニチンは 2 g/日(2 x 500 mg 錠剤、１日２回、食後)の用量で４ヶ月間投与した; アセチルＬ−カルニチンは1 g/日の用量で４ヶ月間投与し、プロピオニルＬ−カルニチンは500 mg/日の用量で４ヶ月間投与した。
本発明による組み合わせは、精子減少・無力・奇形症の原因にかかわらず、ホルモン異常の患者においても、精子の濃度および運動性ならびに迅速な直線進行を行う精子の割合を、Ｌ−カルニチンとアセチルＬ−カルニチンとの組み合わせによる処置と比較して有意に上昇させた。
後者において、本発明による組み合わせにより、文献に今日まで報告されているのと比較して、性腺刺激ホルモンおよび抗プロラクチン症（antiprolactinaemia)薬の薬量を低減させることが可能となった。
本明細書に記載する本発明による医薬は、活性成分(Ｌ−カルニチン分子内塩、アセチルＬ−カルニチン分子内塩およびプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩またはそれらの医薬上許容される塩の１つ)と経腸(特に経口)または非経口(特に筋肉内、静脈内)投与用組成物の製剤に好適な賦形剤を混合することによって調製できる。医薬分野の専門家はかかる賦形剤に精通している。
上記活性成分の医薬上許容される塩にはＬ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩に酸を付加して調製され、望ましくない毒性または副作用を引き起こさないあらゆる医薬上許容される塩が含まれる。酸の付加による塩の形成は医薬分野で周知である。
かかる塩の例としては、これらに限定されないが以下のものが挙げられる: 塩化物、臭化物、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩、酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート（mucate）、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、 酒石酸マグネシウム塩、２−アミノエタンスルホン酸塩、 ２−アミノエタンスルホン酸マグネシウム塩、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩。
Claims (10)
- 分子内塩または医薬上許容される塩の形態の、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンを含む、精子減少・無力・奇形症の治療用医薬組成物。
- 精子減少症の治療用の請求項１の医薬組成物。
- 精子無力症の治療用の請求項１の医薬組成物。
- 精子奇形症の治療用の請求項１の医薬組成物。
- 医薬上許容される塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩、酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、酒石酸マグネシウム塩、２−アミノエタンスルホン酸塩、２−アミノエタンスルホン酸マグネシウム塩、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される請求項１の医薬組成物。
- 分子内塩または医薬上許容される塩の形態の、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンが、混合物として存在しているか、または別々に包装されている、請求項１から５のいずれかの医薬組成物。
- 分子内塩または医薬上許容される塩の形態の、Ｌ−カルニチンおよびアセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンのモル比が2.48:0.098:0.092〜0.186:0.98:0.92の範囲である請求項６の医薬組成物。
- 分子内塩または医薬上許容される塩の形態の、Ｌ−カルニチンおよびアセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンのモル比が2.48:0.49:0.46〜0.62:0.49:0.46の範囲である請求項６の医薬組成物。
- 単位用量形態において、Ｌ−カルニチン分子内塩を4.0 g〜0.30 gの範囲の量、アセチルＬ−カルニチン分子内塩を0.20〜2.0 gの範囲の量、そしてプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩を0.20 g〜2.0 gの範囲の量、あるいは等モル量のそれらの医薬上許容される塩を含む、請求項７の医薬組成物。
- 単位用量形態が2 gのＬ−カルニチン分子内塩、1 gのアセチルＬ−カルニチン分子内塩および0.5 gのプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩または等モル量のそれらの医薬上許容される塩を含む、請求項９の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002RM000194A ITRM20020194A1 (it) | 2002-04-09 | 2002-04-09 | Composizione utile per aumentare la concentrazione e la motilita' degli spermatozoi e migliorarne la morfologia nell'uomo. |
| PCT/IT2003/000214 WO2003084526A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-04-08 | Combined use of l-carnitine, acetyl l-carnitine and propionyl l-carnitine for the treatment of oligoasthenoteratospermia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006505499A JP2006505499A (ja) | 2006-02-16 |
| JP2006505499A5 JP2006505499A5 (ja) | 2006-07-06 |
| JP4663987B2 true JP4663987B2 (ja) | 2011-04-06 |
Family
ID=11456235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003581766A Expired - Lifetime JP4663987B2 (ja) | 2002-04-09 | 2003-04-08 | 精子減少・無力・奇形症の治療のためのｌ−カルニチン、アセチルｌ−カルニチンおよびプロピオニルｌ−カルニチンの併用 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050107470A1 (ja) |
| EP (1) | EP1492521B1 (ja) |
| JP (1) | JP4663987B2 (ja) |
| KR (1) | KR20040098005A (ja) |
| CN (1) | CN1330301C (ja) |
| AT (1) | ATE476974T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003224443B2 (ja) |
| BR (1) | BR0309055A (ja) |
| CA (1) | CA2478674C (ja) |
| CY (1) | CY1111273T1 (ja) |
| DE (1) | DE60333742D1 (ja) |
| DK (1) | DK1492521T3 (ja) |
| ES (1) | ES2350338T3 (ja) |
| HK (1) | HK1078460A1 (ja) |
| IT (1) | ITRM20020194A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA04009763A (ja) |
| PL (1) | PL214859B1 (ja) |
| PT (1) | PT1492521E (ja) |
| SI (1) | SI1492521T1 (ja) |
| WO (1) | WO2003084526A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776913B2 (en) | 2002-12-13 | 2010-08-17 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Carnitines for treating or preventing disorders caused by andropause |
| ES2587977T3 (es) | 2009-05-01 | 2016-10-28 | Celloxess Llc | Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| CN108041588A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-05-18 | 冯纪敏 | 一种含有海藻糖的组合物及其应用 |
| CN109999042B (zh) * | 2019-05-16 | 2021-05-18 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 包含脱氢表雄酮或其硫酸酯、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀或它们的可药用盐的组合物及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05194207A (ja) * | 1991-10-21 | 1993-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa | 特発性精子過少症の処置のためのｌ−カルニチンおよびアシル−ｌ−カルニチンの使用 |
| JP2001517085A (ja) * | 1997-04-01 | 2001-10-02 | シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ | 激しい運動に対する骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労に対処するための栄養補助剤 |
| JP2001518484A (ja) * | 1997-10-03 | 2001-10-16 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アルコール中毒者の禁断症状とアルコールに対する渇望を抑制するための、および、健康な人のアルコールの濫用を防ぐための組成物 |
| JP2001524520A (ja) * | 1997-12-01 | 2001-12-04 | シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ | ヒト精子の濃度および／または運動能を増加するための組成物および方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9721746D0 (en) | 1997-10-15 | 1997-12-10 | Panos Therapeutics Limited | Compositions |
| ITRM20010029A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per |
| ITRM20020055A1 (it) | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
-
2002
- 2002-04-09 IT IT2002RM000194A patent/ITRM20020194A1/it unknown
-
2003
- 2003-04-08 WO PCT/IT2003/000214 patent/WO2003084526A1/en active Application Filing
- 2003-04-08 PL PL372924A patent/PL214859B1/pl unknown
- 2003-04-08 PT PT03720869T patent/PT1492521E/pt unknown
- 2003-04-08 AT AT03720869T patent/ATE476974T1/de active
- 2003-04-08 BR BR0309055-8A patent/BR0309055A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 EP EP03720869A patent/EP1492521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 CN CNB038050935A patent/CN1330301C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 SI SI200331892T patent/SI1492521T1/sl unknown
- 2003-04-08 CA CA2478674A patent/CA2478674C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 KR KR10-2004-7013385A patent/KR20040098005A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 DE DE60333742T patent/DE60333742D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 US US10/510,450 patent/US20050107470A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 DK DK03720869.1T patent/DK1492521T3/da active
- 2003-04-08 MX MXPA04009763A patent/MXPA04009763A/es active IP Right Grant
- 2003-04-08 AU AU2003224443A patent/AU2003224443B2/en not_active Expired
- 2003-04-08 ES ES03720869T patent/ES2350338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 JP JP2003581766A patent/JP4663987B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110357A patent/HK1078460A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-09 US US12/230,992 patent/US8415392B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-03 CY CY20101100989T patent/CY1111273T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05194207A (ja) * | 1991-10-21 | 1993-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa | 特発性精子過少症の処置のためのｌ−カルニチンおよびアシル−ｌ−カルニチンの使用 |
| JP2001517085A (ja) * | 1997-04-01 | 2001-10-02 | シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ | 激しい運動に対する骨格筋の適用を容易するため、および無力症者における疲労に対処するための栄養補助剤 |
| JP2001518484A (ja) * | 1997-10-03 | 2001-10-16 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アルコール中毒者の禁断症状とアルコールに対する渇望を抑制するための、および、健康な人のアルコールの濫用を防ぐための組成物 |
| JP2001524520A (ja) * | 1997-12-01 | 2001-12-04 | シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ | ヒト精子の濃度および／または運動能を増加するための組成物および方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1492521B1 (en) | 2010-08-11 |
| KR20040098005A (ko) | 2004-11-18 |
| SI1492521T1 (sl) | 2010-12-31 |
| CA2478674C (en) | 2010-10-19 |
| ITRM20020194A0 (it) | 2002-04-09 |
| ITRM20020194A1 (it) | 2003-10-09 |
| BR0309055A (pt) | 2005-02-22 |
| DK1492521T3 (da) | 2010-11-22 |
| CY1111273T1 (el) | 2015-08-05 |
| AU2003224443A1 (en) | 2003-10-20 |
| CN1330301C (zh) | 2007-08-08 |
| US20090012169A1 (en) | 2009-01-08 |
| US20050107470A1 (en) | 2005-05-19 |
| CN1638754A (zh) | 2005-07-13 |
| PL214859B1 (pl) | 2013-09-30 |
| EP1492521A1 (en) | 2005-01-05 |
| CA2478674A1 (en) | 2003-10-16 |
| DE60333742D1 (de) | 2010-09-23 |
| HK1078460A1 (en) | 2006-03-17 |
| ATE476974T1 (de) | 2010-08-15 |
| AU2003224443B2 (en) | 2008-09-11 |
| US8415392B2 (en) | 2013-04-09 |
| WO2003084526A1 (en) | 2003-10-16 |
| JP2006505499A (ja) | 2006-02-16 |
| PT1492521E (pt) | 2010-11-11 |
| PL372924A1 (en) | 2005-08-08 |
| MXPA04009763A (es) | 2004-12-13 |
| ES2350338T3 (es) | 2011-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003266400B2 (en) | Leucine-enriched nutritional compositions | |
| US20120053240A1 (en) | Method of Administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) | |
| CA2314942C (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| US8415392B2 (en) | Combined use of L-carnitine, acetyle L-carnitine and propionyl L-carnitine for the treatment of oligoasthenoteratospermia | |
| US6235784B1 (en) | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia | |
| KR20180137605A (ko) | 남성 불임을 치료하기 위한 ｄ－아스파르트산 및 ｌ－아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도 | |
| US7956091B2 (en) | Use of carnitines for the prevention and/or treatment of disorders caused by the andropause | |
| US7776913B2 (en) | Carnitines for treating or preventing disorders caused by andropause | |
| RU2335927C2 (ru) | Обогащенные лейцином питательные композиции | |
| US20210113501A1 (en) | Method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) | |
| MXPA00005352A (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| CN118370756A (zh) | 吡咯喹啉醌在制备用于治疗中老年男性性功能障碍的药物中的用途 | |
| CZ20001999A3 (cs) | Přípravky a způsoby pro zvyšování koncentrace a/nebo pohyblivosti lidských spermatozoí |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060406 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060406 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091104 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100204 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100212 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100304 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100311 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100401 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100427 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100827 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101110 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101207 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4663987 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140114 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |