PL214859B1 - Laczne zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny do leczenia oligoastenoteratospermii - Google Patents
Laczne zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny do leczenia oligoastenoteratospermiiInfo
- Publication number
- PL214859B1 PL214859B1 PL372924A PL37292403A PL214859B1 PL 214859 B1 PL214859 B1 PL 214859B1 PL 372924 A PL372924 A PL 372924A PL 37292403 A PL37292403 A PL 37292403A PL 214859 B1 PL214859 B1 PL 214859B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- acetyl
- propionyl
- acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 201000002663 oligoasthenoteratozoospermia Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims description 60
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 orothonate Chemical compound 0.000 claims description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 10
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 9
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010050208 Teratospermia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002312 Teratozoospermia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 claims description 6
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 claims description 6
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 5
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 5
- 229940095060 magnesium tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L magnesium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L 0.000 claims description 5
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 5
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- GJTJQSPLLQWKMB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentanoate Chemical compound C(C)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O GJTJQSPLLQWKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 10
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 231100000527 sperm abnormality Toxicity 0.000 description 3
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 2
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000687 effect on sperms Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000013439 flagellum movement Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940052665 nadh Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000008010 sperm capacitation Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania występujących w kombinacji L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny do przygotowania leku do leczenia niepełnowartościowego nasienia z małą liczbą plemników i dużym odsetkiem nieruchomych i nieprawidłowych plemników, mającej dowolne źródło: zapalne, samoistne, hormonalne lub związane z żylakiem powrózka nasiennego.
Wspólną końcową ścieżkę wszystkich wspomnianych form niepłodności stanowi miejscowe gromadzenie się wolnych rodników tlenu (Pasqualotto F.F. et al., FertiI. Steril. 73:459-464,1999). Aby nie dopuścić do takiej kumulacji można zastosować leki przeciwutleniające.
Większość przeciwutleniaczy dostępnych obecnie na rynku farmaceutycznym (witamina E, glutation, NADH) działa w sposób nie mający związku z cyklem Krebsa, tj. w sposób ściśle związany z dawkowaniem leku a nie z metabolizmem komórki.
Znacząca topograficzna i czasowa heterogeniczność (w obrębie tego samego jądra) ludzkiej spermatogenezy (Silber S.J., Clin. Obstet. Gynaecol. 43:843-888, 1999) uniemożliwia określenie „stałej” dawki przeciwutleniaczy, skutkiem podania której mogłoby się okazać przedawkowanie lub podanie niedostatecznej ilości leku.
Nadmierne obniżenie poziomu wolnych rodników prowadzi do zahamowania reakcji akrosomowej i reakcji kapacytacji plemników (Ochendorf F.R., Hum. Reprod. Update. 5:399-402, 1999), podczas gdy zbyt wysokie stężenie skutkuje morfologicznymi nieprawidłowościami samego plemnika (Gattuccio F., et. al., Varicocele 2000, Cofese Editore, Palermo 2000).
W Human Reprod. 13:3090-3093, 1998 zaproponowano półilościowy system odczytu oparty na wynikach US Dopplera w celu rozróżnienia pomiędzy obstrukcyjnymi i nieobstrukcyjnymi azoospermiami.
Human. Reprod. 15:2554-2558, 2000, podaje, że przezśródpiersiowa tętnica jądrowa ma znacząco większy współczynnik oporności u pacjentów nieobstrukcyjno azoospermicznych niż u pacjentów w grupie kontrolnej i oligoastenospermicznych.
Fertil. Steril. 75:1088-1094, 2001 podaje, że współczynnik pulsacyjności tętnicy jądrowej jest wyższy w przypadku azoospermii obstrukcyjnej niż w przypadku nieobstrukcyjnej.
J. Urol. 163:135, 2000 donosi, że przepływ wewnątrzjądrowy krwi i stosunek przepływu krwi są znacząco niższe w przypadku podmiotów z zahamowanym dojrzewaniem spermatogenezy, co oznacza tym samym z hipoplazją komórek zarodka.
Plemniki produkowane są w jądrach i przechodzą postgonadowe dojrzewanie w najądrzu, dzięki czemu stają się zdolne do zapładniania.
W plazmie, białka o wysokiej masie cząsteczkowej i małe cząsteczki, takie jak wolne karnityny, ułatwiają dojrzewanie gamet do kompetentnych, funkcjonalnych komórek.
Najądrzowa L-karnityna pochodząca z plazmy ma korzystny wpływ na plemniki. Wnika do plemników w drodze pasywnej dyfuzji i jest acylowana wyłącznie w plemnikach dojrzałych.
Związek pomiędzy endogeniczną pulą wolnych i acetylowanych karnityn a wzrastającym stopniem ruchliwości plemników wskazuje na znacznie ważniejszą funkcję metaboliczną wiążącą się z ruchem wiciowym. W ten sposób początek ruchliwości spermy w najądrzu jest prawdopodobnie niezależny od systemu karnitynowego, natomiast własności energetyczne acetylo L-karnityny są istotne w sytuacjach „kryzysu energetycznego”.
Gromadzenie się wolnych karnityn w cytoplazmie dojrzałych plemników uważa się za ochronną formę metabolizmu mitochondrialnego, który spełnia użyteczną rolę w zapewnieniu przetrwania tym wyizolowanym komórkom. Zastosowanie występujących w kombinacji L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny jest obecnie znane.
W opisie patentowym EP 0 973 415 opisano dietetyczną kompozycję zawierającą L-karnitynę, acetylo L-karnitynę i propionylo L-karnitynę, użyteczną w przypadku sportowców do zintensyfikowania fizycznego wysiłku, a także w przypadku jednostek cierpiących na astenię.
W zgłoszeniu patentowym WO 99/17623 opisano kompozycję dietetyczną składającą się z L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny do leczenia zespołu abstynenckiego występującego po odstawieniu alkoholu.
Ponadto, z opisu zgłoszenia międzynarodowego WO99/27925 znane jest zastosowanie L-karnityny wraz z acetylo L-karnityną do leczenia samoistnej astenospermii.
Z opisu EP 0539336 znane jest zastosowanie L-karnityny i acylo L-karnityny, wybranej między innymi spośród acetylo i propionylo L-karnityny do leczenia samoistnej oligoastenospermii.
PL 214 859 B1
Znane jest również zastosowanie L-karnityny i alkanoilo L-karnityn do leczenia męskiej niepłodności. W Drugs Exptl. Clin. XXI (4): 157-159, 1995 odnotowuje się, że podawanie L-karnityny grupie pacjentów z idiopatyczną astenospermią poprawia ruchliwość plemników oraz poprawia liczbę plemników w spermie w przypadku 37 na 47 poddanych leczeniu pacjentów.
Te same rezultaty potwierdzono w Dermatol. Monatschr. 169:572-575, 1983. W Andrologia 26:155-159, 1994 odnotowano, że podawanie L-karnityny niepłodnym pacjentom przyczynia się do znaczącego polepszenia ruchliwości plemników w sensie jakościowym i ilościowym. W Fertilitat 4:1-4, 1988 odnotowano fakt, że terapia L-karnitynowa, której poddano pacjentów bezpłodnych doprowadza do wzrostu poziomu karnityny w plemnikach oraz wywołuje w tym samym czasie wzrost ruchliwości plemników i wzrost ilości plemników w spermie.
Loumbakis P., et al. (12th Congress of the European Association of Urology, Paris, 1-4 September, 1996) dostarcza wstępnych danych wskazujących, że podawanie L-karnityny może mieć pozytywny wpływ na jakość spermy.
W Acta Eur. Fertil. 23(5):221-224, 1992, odnotowano, że zastosowanie acetylo L-karnityny u pacjentów z idiopatyczną oligoastenospermią nie ma wpływu na gęstość spermy, ale indukuje postępujący wzrost ruchliwości plemników. W US 6,090,848 ujawniono, że połączenie L-karnityny i acetylo L-karnityny jest użyteczne do leczenia oligoastenoteratospermii. Wspomniane powyżej znane związki mogą być uznane za dobre czynniki terapeutyczne, mimo to jednak wykazują szereg wad.
W istocie, jak wspomniano powyżej w Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4):157-159, 1995, odnotowuje się, że podawanie L-karnityny grupie pacjentów cierpiących na idiopatyczną oligoastenoteratospermię zwiększa ilość plemników w spermie i przyczynia się do wzrostu ruchliwości plemników w przypadku 37 z 47 poddanych leczeniu pacjentów, podczas gdy, jak donosi Acta Eur. Fertil. 23(5):221-224, 1992 zastosowanie acetylo L-karnityny u pacjentów cierpiących na idiopatyczną oligoastenoteratospermię nie ma wpływu na gęstość spermy. Kombinacja opisana w US 6,090,848, uważana do tej pory za najlepszą, została użyta jako związek - odnośnik podczas badań nad aktywnością kompozycji według niniejszego wynalazku. Otrzymane rezultaty przedstawione poniżej potwierdzają aktywność kompozycji opisanej w US 6,090,848, ale pokazują jednocześnie, zaskakująco i nieoczekiwanie, że kombinacja według niniejszego wynalazku jest bardziej aktywna od kompozycji przedstawionej w opisie US 6,090,848.
W dziedzinie medycyny nadal istnieje wyraźnie odczuwana potrzeba dostępu do kompozycji mających zastosowanie w leczeniu oligoastenoteratospermii, nie wykazujących wad jakie charakteryzują powyżej wspomniane związki, lub takich kompozycji, które poprawią wyniki otrzymane przy pomocy najlepszych ze znanych, używanych obecnie kompozycji.
Odkryto, że zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub jednej z ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, użytych w kombinacji, potwierdziło możliwość wykorzystania zaskakującego synergicznego efektu w leczeniu wszystkich form oligoastenoteratospermii.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji wewnętrznych soli L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia oligoastenoteratospermii.
Korzystnie, kombinację stosuje się do przygotowania leku do leczenia oligospermii.
Korzystnie, kombinację stosuje się do przygotowania leku do leczenia astenospermii.
Korzystnie, kombinację stosuje się do przygotowania leku do leczenia teratospermii.
Korzystnie, zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy obejmującej chlorek, bromek, orotonian, aspartanian, kwaśny aspartanian, cytrynian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezu, glicerofosforan, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, śluzan, szczawian, kwaśny szczawian, pamoinian, kwaśny pamoinian, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, metanosulfonian, sulfonian magnezu, winian choliny, trichlorooctan i trifluorooctan.
W korzystnej realizacji powyższego zastosowania według wynalazku wewnętrzne sole L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole stanowią mieszaninę lub pakowane są oddzielnie.
Korzystnie, stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.098 : 0.092 do 0.186 : 0.98 : 0.92.
PL 214 859 B1
Korzystnie, stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.49 : 0.46 do 0.62 : 0.49 : 0.46.
Korzystnie, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.98 : 0.92 do 1.24 : 0.49 : 0.23.
Korzystnie, lek w postaci dawki jednostkowej zawiera sól wewnętrzną L-karnityny w ilościach od 4.0 g do 0.30 g, sól wewnętrzną acetylo L-karnityny w ilościach od 0.20 g do 2.0 g, i sól wewnętrzną propionylo L-karnityny w przedziale od 0.20 g do 2.0 g, lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, lek w postaci dawki jednostkowej zawiera 2 g soli wewnętrznej L-karnityny, 1 g soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i 0.5 g soli wewnętrznej propionylo L-karnityny lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania kompozycji do leczenia oligoastenoteratospermii.
Korzystnie, powyższy wynalazek charakteryzuje się tym, że służy do wytwarzania kompozycji do leczenia oligospermii.
Korzystnie, wynalazek charakteryzuje się tym, że służy do wytwarzania kompozycji do leczenia astenospermii.
Korzystnie, wynalazek charakteryzuje się tym, że służy do wytwarzania kompozycji do leczenia teratospermii.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy obejmującej chlorek, bromek, orotonian, aspartanian, kwaśny aspartanian, cytrynian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezu, glicerofosforan, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, śluzan, szczawian, kwaśny szczawian, pamoinian, kwaśny pamoinian, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, metanosulfonian, sulfonian magnezu, winian choliny, trichlorooctan i trifluorooctan.
Korzystnie, wewnętrzne sole L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole stanowią mieszaninę lub pakowane są oddzielnie.
Korzystnie, stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.098 : 0.092 do 0.186 : 0.98 : 0.92.
Korzystnie, stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.49 : 0.46 do 0.62 : 0.49 : 0.46.
Korzystnie, stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.98 : 0.92 do 1.24 : 0.49 : 0.23.
Korzystnie, kompozycja w postaci dawki jednostkowej zawiera sól wewnętrzną L-karnityny w ilościach od 4.0 g do 0.30 g, sól wewnętrzną acetylo L-karnityny w ilościach od 0.20 g do 2.0 g, i sól wewnętrzną propionylo L-karnityny w przedziale od 0.20 g do 2.0 g, lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, kompozycja w postaci dawki jednostkowej zawiera 2 g soli wewnętrznej L-karnityny, 1 g soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i 0.5 g soli wewnętrznej propionylo L-karnityny lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Bardziej szczegółowo, jednym z aspektów niniejszego wynalazku jest zastosowanie wewnętrznych soli L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania leku do leczenia oligoastenoteratospermii - niepełnowartościowego nasienia z małą liczbą plemników i dużym odsetkiem nieruchomych i nieprawidłowych plemników.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wewnętrznych soli L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania leku do leczenia oligospermii. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wewnętrznych soli L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania leku do leczenia astenospermii.
PL 214 859 B1
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wewnętrznych soli L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania leku do leczenia teratospermii.
Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania odżywczej kompozycji do leczenia oligoastenoteratospermii - niepełnowartościowego nasienia z małą liczbą plemników i dużym odsetkiem nieruchomych i nieprawidłowych plemników. Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania odżywczej kompozycji do leczenia oligospermii.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania odżywczej kompozycji do leczenia astenospermii. Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do przygotowania odżywczej kompozycji do leczenia teratospermii.
Odkryto, że kombinacja stosowana według niniejszego wynalazku jest bardziej aktywna niż wspomniana powyżej kombinacja L-karnityny i acetylo L-karnityny i wpływa zarówno na poprawę ilości nasienia w spermie, jak i na ruchliwość plemników u mężczyzn. L-karnityna, acetylo L-karnityna oraz propionylo L-karnityna w każdej postaci mogą być odpowiednie do podawania mężczyznom doustnie lub pozajelitowo.
L-karnityna, acetylo L-karnityna oraz propionylo L-karnityna mogą być formowane razem, jako mieszanina, lub mogą być formowane osobno (pakowane oddzielnie) przy użyciu znanych metod. L-karnityna, acetylo L-karnityna i propionylo L-karnityna mogą być podawane w dawce jednostkowej zarówno przygotowane w postaci mieszaniny, jak i przygotowane w oddzielnych opakowaniach.
Na podstawie różnorodnych czynników, takich jak stężenie składników aktywnych lub stan pacjentów, kombinacja może być sprzedawana jako suplement zdrowej żywności, suplement odżywczy, lub jako produkt terapeutyczny w sprzedaży na receptę lekarską lub bez konieczności posiadania takiej recepty.
Według niniejszego wynalazku, stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmuje zakres od 2.48:0.098:0.092 do 0.186:0.98:0.92. Alternatywne stosunki molowe obejmują zakres od 2.48:0.49:0.46 do 0.62:0.49:0.46. Alternatywne stosunki molowe obejmują zakres od 2.48:0.98:0.92 do 1.24:0.49:0,23.
Sporządzenie kombinacji stosowanej według niniejszego wynalazku w postaci jednostkowych dawek obejmuje użycie od 4.0 g do 0.30 g wewnętrznej soli L-karnityny i od 0.20 g do 2.0 g wewnętrznej soli acetylo L-karnityny i od 0.20 g do 2.0 g wewnętrznej soli propionylo L-karnityny, lub równomolowej ilości jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystny sposób sporządzania kombinacji w postaci jednostkowych dawek obejmuje 2 g wewnętrznej soli L-karnityny, 1 g wewnętrznej soli acetylo L-karnityny i 0.5 g wewnętrznej soli propionylo L-karnityny, lub równomolową ilość jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Mimo faktu, że codzienna dawka wspomnianych wyżej składników aktywnych, które należy wprowadzić zależy od wieku pacjentów, ich wagi i stanu, generalnie zaleca się, bazując na profesjonalnym doświadczeniu, podawanie w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych od około 0.3 do 4.0 g/dzień L-karnityny, od około 0.20 do 2.0 g/dzień acetylo L-karnityny oraz od około 0.20 do 2.0 g/dzień propionylo L-karnityny, lub równomolowych ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Większe dawki mogą być podawane dzięki wyjątkowo niskiej toksyczności wymienionych składników aktywnych.
Poniżej opisano próbę kliniczną przeprowadzoną w celu zbadania czy kombinacja stosowana według niniejszego wynalazku w porównaniu z terapią łączoną obejmującą L-karnitynę plus acetylo L-karnitynę poprawia ruchliwość plemników czy też nie. Rekrutowani pacjenci musieli spełniać następujące włączające/wyłączające kryteria.
Kryteria włączające: młodzi niepłodni mężczyźni z rozpoznaną astenozoospermią stanowiącą podstawową przyczynę niepłodności, postępującą, o czasie trwania przynajmniej dwóch lat; kryteria dotyczące nasienia, które musiały być spełnione przynajmniej w wypadku dwóch próbek to: stężenie nasienia (M/ml) od 10 do 20, ruchliwość (%) >20<40 po 2 h, ruch postępowy - linearny szybki (%) <20 po 2 godzinach. Prześledzono historię choroby pacjentów, przeprowadzono bilateralne obrazowanie w kolorach zmian prędkości przepływu krwi w mosznach (tzw. echo kolor-Doppler), zbadano stan
PL 214 859 B1 fizyczny, wykonano badania hormonalne (wolny i całkowity testosteron, FSO, LH, 17 beta estradiol, progesteron, prolaktyna), oraz spermiogram (WHO 1999).
Kryteria wykluczające: ostre zapalenie narządów płciowych, stężenie spermy <5,000,000/ml. Wszyscy pacjenci wyrazili zgodę na udział w niniejszym badaniu. Podsumowując, pacjenci, których przebadano to 8 pacjentów z żylakiem powrózka nasiennego (6 stopień II, 2 stopień III), 12 pacjentów z chronicznym zapaleniem gruczołów płciowych, 12 pacjentów z żylakiem powrózka nasiennego (8 stopień II, 4 stopień III) + chroniczne zapalenie gruczołów płciowych, 25 z utajoną genetyczną oligoastenospermią, 2 z hipogonadotropowym hipogonadyzmem, 1 z hiperprolaktynemią, 4 z historią chirurgiczną (wnętrostwo jednostronne w 3 przypadkach, wnętrostwo obustronne w 1) i 2 z obustronnym urazem jąder.
Nasienie otrzymano w wyniku masturbacji po minimum 4 dniach wstrzemięźliwości płciowej. Próbki nasienia analizowano w czasie 1 godziny po ejakulacji badając wszystkie parametry, z wykorzystaniem standardowych metod zalecanych przez WHO (1987). Ruchliwość plemników sprawdzano przy użyciu skomputeryzowanego aparatu do badania ruchliwości wykonując badanie na minimum 2 próbkach.
Analizę płynu nasiennego oraz oszacowanie ruchliwości plemników przeprowadzono przed wprowadzeniem testowanych związków oraz 4 miesiące po podaniu ostatniego z nich.
L-karnitynę podawano w dawkach 2 g/dzień (2 x 500 mg tabletki dwa razy dziennie, po obiedzie) przez 4 miesiące; acetylo L-karnitynę podawano w dawkach 1 g/dzień przez okres 4 miesięcy, podczas gdy propionylo L-karnityna była aplikowana w dawkach po 500 mg/dzień przez 4 miesiące.
Kombinacja stosowana według niniejszego wynalazku znacząco podwyższa stężenie i ruchliwość plemników, jak również procent plemników o szybkim ruchu liniowym postępowym, co stwierdza się po porównaniu z leczeniem wykorzystującym kombinację L-karnityny z acetylo L-karnityną, bez względu na przyczynę oligoastenoteratospermii, nawet u pacjentów z hormonalnymi nieprawidłowościami. U ostatnich, kombinacja stosowana według wynalazku umożliwiła zredukowanie dawkowania gonadotropin i leków antyprolaktynowych, co wykazano na podstawie porównania z danymi literaturowymi.
Lek według przedstawionego w opisie wynalazku może zostać otrzymany w wyniku mieszania składników aktywnych (wewnętrznej soli L-karnityny, wewnętrznej soli acetylo L-karnityny i wewnętrznej soli propionylo L-karnityny lub jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli) z odpowiednią zaróbką, do tworzenia kompozycji do podawania wewnętrznego (szczególnie doustnego) lub pozajelitowego (zwłaszcza domięśniowego lub dożylnego). Powyższe zaróbki znane są specjalistom technologii farmaceutycznych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wspomnianych czynników aktywnych obejmują wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie sole przygotowane przez dodanie kwasu do wewnętrznej soli L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny, oraz te, które nie wywołują w skutkach niepożądanych efektów ubocznych. Tworzenie się soli przez dodanie kwasu jest metodą dobrze znaną w technologii farmaceutycznej.
Do przykładów takich soli, jakkolwiek nie wyłącznie, należą: chlorek, bromek, orotonian, aspartanian, kwaśny aspartanian, cytrynian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran. fumaran magnezu, glicerofosforan, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, śluzan, szczawian, kwaśny szczawian, pamoinian, kwaśny pamoinian, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, metanosulfonian, sulfonian magnezu, winian choliny, trichlorooctan i trifluorooctan.
Claims (22)
1. Zastosowanie kombinacji wewnętrznych soli L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia oligoastenoteratospermii.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że służy do przygotowania leku do leczenia oligospermii.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że służy do przygotowania leku do leczenia astenospermii.
PL 214 859 B1
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że służy do przygotowania leku do leczenia teratospermii.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy obejmującej chlorek, bromek, orotonian, aspartanian, kwaśny aspartanian, cytrynian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezu, glicerofosforan, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, śluzan, szczawian, kwaśny szczawian, pamoinian, kwaśny pamoinian, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-aminoetanosulfonian, metanosulfonian, sulfonian magnezu, winian choliny, trichlorooctan i trifluorooctan.
6. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienne tym, że wewnętrzne sole L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole stanowią mieszaninę lub pakowane są oddzielnie.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich famiaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.098 : 0.092 do 0.186 : 0.98 : 0.92.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.49 : 0.46 do 0.62 : 0.49 : 0.46.
9. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.98 : 0.92 do 1.24 : 0.49 : 0.23.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że lek w postaci dawki jednostkowej zawiera sól wewnętrzną L-karnityny w ilościach od 4.0 g do 0.30 g, sól wewnętrzną acetylo L-karnityny w ilościach od 0.20 g do 2.0 g, i sól wewnętrzną propionylo L-karnityny w przedziale od 0.20 g do 2.0 g, lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek w postaci dawki jednostkowej zawiera 2 g soli wewnętrznej L-karnityny, 1 g soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i 0.5 g soli wewnętrznej propionylo L-karnityny lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
12. Zastosowanie kombinacji L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania kompozycji do leczenia oligoastenoteratospermii.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że służy do wytwarzania kompozycji do leczenia oligospermii.
14. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że służy do wytwarzania kompozycji do leczenia astenospermii.
15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że służy do wytwarzania kompozycji do leczenia teratospermii.
16. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy obejmującej chlorek, bromek, orotonian, aspartanian, kwaśny aspartanian, cytrynian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezu, glicerofosforan, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, śluzan, szczawian, kwaśny szczawian, pamoinian, kwaśny pamoinian, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-aminoetanosulfonian, metanosulfonian, sulfonian magnezu, winian choliny, trichlorooctan i trifluorooctan.
17. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. od 12 do 16, znamienne tym, że wewnętrzne sole L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole stanowią mieszaninę lub pakowane są oddzielnie.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.098 : 0.092 do 0.186 : 0.98 : 0.92.
19. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.49 : 0.46 do 0.62 : 0.49 : 0.46.
20. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosunek molowy L-karnityny do acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w przedziale od 2.48 : 0.98 : 0.92 do 1.24 : 0.49 : 0.23.
PL 214 859 B1
21. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycja w postaci dawki jednostkowej zawiera sól wewnętrzną L-karnityny w ilościach od 4.0 g do 0.30 g, sól wewnętrzną acetylo L-karnityny w ilościach od 0.20 g do 2.0 g, i sól wewnętrzną propionylo L-karnityny w przedziale od 0.20 g do 2.0 g, lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że kompozycja w postaci dawki jednostkowej zawiera 2 g soli wewnętrznej L-karnityny, 1 g soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i 0.5 g soli wewnętrznej propionylo L-karnityny lub równomolowe ilości ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002RM000194A ITRM20020194A1 (it) | 2002-04-09 | 2002-04-09 | Composizione utile per aumentare la concentrazione e la motilita' degli spermatozoi e migliorarne la morfologia nell'uomo. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372924A1 PL372924A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL214859B1 true PL214859B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=11456235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372924A PL214859B1 (pl) | 2002-04-09 | 2003-04-08 | Laczne zastosowanie L-karnityny, acetylo L-karnityny i propionylo L-karnityny do leczenia oligoastenoteratospermii |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050107470A1 (pl) |
| EP (1) | EP1492521B1 (pl) |
| JP (1) | JP4663987B2 (pl) |
| KR (1) | KR20040098005A (pl) |
| CN (1) | CN1330301C (pl) |
| AT (1) | ATE476974T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003224443B2 (pl) |
| BR (1) | BR0309055A (pl) |
| CA (1) | CA2478674C (pl) |
| CY (1) | CY1111273T1 (pl) |
| DE (1) | DE60333742D1 (pl) |
| DK (1) | DK1492521T3 (pl) |
| ES (1) | ES2350338T3 (pl) |
| HK (1) | HK1078460A1 (pl) |
| IT (1) | ITRM20020194A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04009763A (pl) |
| PL (1) | PL214859B1 (pl) |
| PT (1) | PT1492521E (pl) |
| SI (1) | SI1492521T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003084526A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776913B2 (en) | 2002-12-13 | 2010-08-17 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Carnitines for treating or preventing disorders caused by andropause |
| ES2587977T3 (es) | 2009-05-01 | 2016-10-28 | Celloxess Llc | Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| CN108041588A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-05-18 | 冯纪敏 | 一种含有海藻糖的组合物及其应用 |
| CN109999042B (zh) * | 2019-05-16 | 2021-05-18 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 包含脱氢表雄酮或其硫酸酯、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀或它们的可药用盐的组合物及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1249462B (it) * | 1991-10-21 | 1995-02-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento delle oligoastenospermie idiopatiche. |
| IT1291127B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica |
| IT1295408B1 (it) * | 1997-10-03 | 1999-05-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Associazione di l-carnitina e alcanoil l-carnitine per il trattamento dell'alcoolismo |
| GB9721746D0 (en) | 1997-10-15 | 1997-12-10 | Panos Therapeutics Limited | Compositions |
| US6090848A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-18 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
| ITRM20010029A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per |
| ITRM20020055A1 (it) | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
-
2002
- 2002-04-09 IT IT2002RM000194A patent/ITRM20020194A1/it unknown
-
2003
- 2003-04-08 WO PCT/IT2003/000214 patent/WO2003084526A1/en active Application Filing
- 2003-04-08 PL PL372924A patent/PL214859B1/pl unknown
- 2003-04-08 PT PT03720869T patent/PT1492521E/pt unknown
- 2003-04-08 AT AT03720869T patent/ATE476974T1/de active
- 2003-04-08 BR BR0309055-8A patent/BR0309055A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 EP EP03720869A patent/EP1492521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 CN CNB038050935A patent/CN1330301C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 SI SI200331892T patent/SI1492521T1/sl unknown
- 2003-04-08 CA CA2478674A patent/CA2478674C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 KR KR10-2004-7013385A patent/KR20040098005A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 DE DE60333742T patent/DE60333742D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 US US10/510,450 patent/US20050107470A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 DK DK03720869.1T patent/DK1492521T3/da active
- 2003-04-08 MX MXPA04009763A patent/MXPA04009763A/es active IP Right Grant
- 2003-04-08 AU AU2003224443A patent/AU2003224443B2/en not_active Expired
- 2003-04-08 ES ES03720869T patent/ES2350338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-08 JP JP2003581766A patent/JP4663987B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110357A patent/HK1078460A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-09 US US12/230,992 patent/US8415392B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-03 CY CY20101100989T patent/CY1111273T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1492521B1 (en) | 2010-08-11 |
| KR20040098005A (ko) | 2004-11-18 |
| SI1492521T1 (sl) | 2010-12-31 |
| CA2478674C (en) | 2010-10-19 |
| ITRM20020194A0 (it) | 2002-04-09 |
| ITRM20020194A1 (it) | 2003-10-09 |
| BR0309055A (pt) | 2005-02-22 |
| DK1492521T3 (da) | 2010-11-22 |
| CY1111273T1 (el) | 2015-08-05 |
| AU2003224443A1 (en) | 2003-10-20 |
| CN1330301C (zh) | 2007-08-08 |
| US20090012169A1 (en) | 2009-01-08 |
| US20050107470A1 (en) | 2005-05-19 |
| CN1638754A (zh) | 2005-07-13 |
| EP1492521A1 (en) | 2005-01-05 |
| CA2478674A1 (en) | 2003-10-16 |
| DE60333742D1 (de) | 2010-09-23 |
| HK1078460A1 (en) | 2006-03-17 |
| ATE476974T1 (de) | 2010-08-15 |
| AU2003224443B2 (en) | 2008-09-11 |
| US8415392B2 (en) | 2013-04-09 |
| WO2003084526A1 (en) | 2003-10-16 |
| JP2006505499A (ja) | 2006-02-16 |
| PT1492521E (pt) | 2010-11-11 |
| PL372924A1 (pl) | 2005-08-08 |
| MXPA04009763A (es) | 2004-12-13 |
| ES2350338T3 (es) | 2011-01-21 |
| JP4663987B2 (ja) | 2011-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2644086B2 (ja) | 外傷及び外科患者のための栄養製剤 | |
| AU749754B2 (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| US8415392B2 (en) | Combined use of L-carnitine, acetyle L-carnitine and propionyl L-carnitine for the treatment of oligoasthenoteratospermia | |
| CN105792818A (zh) | 用于促进女性生育力的组合物 | |
| US5863940A (en) | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia | |
| KR20180137605A (ko) | 남성 불임을 치료하기 위한 ｄ－아스파르트산 및 ｌ－아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도 | |
| EP1569635B1 (en) | Use of carnitines for the prevention and/or treatment of disorders caused by the andropause | |
| Van Buchem | Osteomalacia | |
| US7776913B2 (en) | Carnitines for treating or preventing disorders caused by andropause | |
| MXPA02008532A (es) | Composicion para la prevencion y/o tratamiento de padecimientos vasculares, que comprende propionil l-carnitina y la coenzima q10. | |
| MXPA00005352A (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| JPH05194206A (ja) | 妊娠におけるｌ−カルニチンの使用 | |
| Goulet et al. | Parenteral nutrition in infants and children |