USO COMBINADO DE L-CARNITINA, ACETIL L-CAR ITINA Y PROPIONIL
L-CARNITINA PARA EL TRATAMIENTO DE OLIGOASTENOTERATOSPERMIA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención descrita en la presente se relaciona al uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, en combinación, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligoastenoteratospermia de cualquier origen: inflamatorio, idiopático, hormonal o asociado con varicele. La trayectoria común final de todas estas formas de infertilidad es la acumulación local de radicales libres de oxígeno (Pasqualotto F.F. et al., Fértil. Steril . 73:459-464, 1999) . Para combatir esta acumulación ' pueden ser usados fármacos antioxidantes. La mayoría de los antioxidantes actualmente disponibles en el mercado farmacéutico (vitamina E, glutationa, NADH) actúan en una forma no relacionada al ciclo de Krebs, y por lo tanto en una manera relacionada únicamente a la dosis de fármaco y no al metabolismo celular. La topografía substancial y heterogeneidad temporal (dentó del mismo testículo) de espermatogénesis humana (Silber S. J. Clin. Obstet. Gynaecol . 43:843-888, 1999) hace imposible establacer una dosis de antioxidantes "fija", ya que esto puede llevar a una sobre dosificación o deficiente
REF: 158096 dosificación . Una disminución excesiva de radicales libres de oxígeno lleva a la inhibición del acrosoma y reacción de capacitación del espermatozoides (Ochendorf F. R., Hum. Reprodu. Update. 5:399-402, 1999), mientras que una concentración muy alta lleva a anormalidades morfológicas del espermatozoide por sí mismo (Gattucciio F., et al., Varicocele 2000, Cofese Editore, Palermo 2000) . En Human Reprod. 13:3090-3093, 1998, se ha propuesto un sistema de clasificación semicuantitativo en base a los resultados Doppler de los Estados Unidos de Norteamérica para distinguir entre azoospermias obstructivas y no obstructivas.
En Human Reprod. 15:2554-2558, 2000, se reporta que la arteria testicular transmediastínica tiene un índice de resistividad significativamente mayor en sujetos azoospérmicos no obstructivos que en controles y en sujetos oligoastenospérmicos . En Fértil. Steril 75:1088-1094, se reporta que el índice de pulsatilidad de la arteria testicular es mayor en azoospermia obstructiva que en no obstrutiva. En J. Urol . 163:135, 2000, se reporta que el flujo sanguíneo intratesticular y la relación de flujo sanguíneo son significativamente menores en sujetos con maduración detenida de espermatogénesis, es decir con hipoplasia de las células germinales .
Se^ producen los espermatozoides en los testículos y sufren maduración post gonadal en la epididimis con el fin de adquirir su capacidad de fertilización. En plasma, proteínas de alto peso molecular y moléculas pequeñas tales como las carnitinas libres facilitan la maduración de los gametos en células competentes, funcionales.
L-carnitina epididimal, la cual viene del plasma, tiene un efecto benéfico en los espermatozoides. Esta pasa en los espermatozoides por difusión pasiva y se acetila solamente en espermatozoides maduros. La relación entre el grupo endógeno de carnitinas libres y acetiladas y el porcentaje progresivo de movilidad de esperma indican una función metabólica más importante relacionada al movimiento flagelar. De esta forma, el inicio de la movilidad del esperma, en la epididimis, es probablemente independiente del sistema de carnitina, mientras que las propiedades de energía de la acetil L-carnitina son relevantes en situaciones de "crisis de energía" . La acumulación de carnitinas libres en el citoplasma en espermatozoides maduros ha sido vista como una forma protectora del metabolismo mitocondrial el cual es útil para la sobrevivencia de estas células aisladas. El uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina en combinación ya es conocido.
En- la Patente Europea EP 0 973 415, se describe una composición dietética la cual consiste de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, la cual es útil para atletas sujetos a esfuerzo físico intenso, o para individuos asténicos. En la solicitud de Patente WO 99/17623, se describe una composición dietética la cual consiste de L-carnitina, acetil L-carnitina, y propionil L-carnitina para el tratamiento de síndrome de extracción de alcohol . También es conocido el uso de L-carnitina y de las alcanoil L-carnitinas para el tratamiento de infertilidad masculina . En Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4):157-159, 1995, se reporta que la administración de L-carnitina, en un grupo de pacientes con stenospermia idiopática, mejora la movilidad del esperma e incrementa la cuenta de esperma en 37 de 47 pacientes tratado. En Dermatol . onatschr. 169:572-575, 1983, los mismos resultados son confirmados. En Andrologia, 26:155-159, 1994, se reporta que la administración de L-carnitina en pacientes infértiles lleva a aproximadamente una mejora significativa de tanto naturaleza cuantitativa y cualitativa en movilidad de esperma. En Fertilitát 4:1-4, 1988, se reporta que la terapia con L-carnitina en pacientes infértiles lleva a aproximadamente un incremento en niveles de carnitina en los espermatozoides y al mismo tiempo un incremento en la movilidad de esperma y cuenta de esperma. Loumbakis P. , et al. (12th Congress of the European Association of Urology, París, 1-4 de Septiembre 1996) reporta datos preliminares que indican que la administración de L-carnitina puede tener un efecto positivo en calidad de esperma. En Acta Eur. Fértil. 23 (5) : 221-224 , 1992, se reporta que el uso de acetil L-carnitina en pacientes con oligoastenospermia idiopática no tiene efecto ante densidad de esperma, pero induce un incremento progresivo en movilidad de esperma . En la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,090,848, se reporta que la combinación de L-carnitina y acetil L-carntina es útil para el tratamiento de oligoastenoteratospermia . Los compuestos conocidos mencionados anteriormente son ciertamente para ser vistos como buenos agentes terapéuticos, sin embargo presentan un número de desventajas. De hecho, como se menciona anteriormente, en Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4):157-159, 1995, se reporta que la administración de L-carnitina a un grupo de pacientes con oligoastenoteratospermia idiopática mejora la cuenta de esperma e incrementa la movilidad de esperma en 37 de 47 pacientes- tratados, mientras que, en Acta Eur. Fértil. 23 (5) :221-22 , 1992, se reporta que el uso de acetil L-carnitina en pacientes con oligoastenospermia idiopática no tiene efecto ante la densidad de esperm . La combinación descrita en la Patente de los Estados
Unidos de Norteamérica 6,090,848, la cual es vista como la mejor conocida a la fecha, se usa como un compuesto de referencia durante el estudio de la actividad de la composición de acuerdo a la presente invención. Los resultados obtenidos, reportados en la presente posteriormente, confirman la actividad de la composición descrita en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,090,848, pero también demuestra, sorprendente e inesperadamente, que la combinación de acuerdo a la presente invención es más activa que la composición descrita en la Patente de los Estados Unidos 6,090,848. En el campo médico, hay todavía una necesidad fuertemente percibida para la disponibilidad de composiciones útiles para el tratamiento de oligoastenoteratospermia, las cuales no presenten las desventajas de los compuestos conocidos mencionados anteriormente, o las cuales mejoren los resultados obtenidos con la mejor de las composiciones conocidas actualmente en uso. Se ha descubierto hasta ahora que el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carntina o de una de sus sales aceptable farmacéuticamente, en combinación, ha sido probada ser capaz de ejercer un efecto sinergístico sorprendente en el tratamiento de todas las formas de oligoastenoteratospermia . Un objeto de la presente invención por lo tanto es el uso de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligoastenoteratospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de una medicina para el tratamiento de astenospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de una medicina para el tratamiento de teratospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de oligoastenoteratospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de una composición nutricióñal para el tratamiento de oligospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables farmacéuticamente, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de astenospermia . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales aceptables armacéuticamente, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de teratospermia . Se ha descubierto que la combinación de acuerdo a la presente invención es más activa que la combinación de L-carnitina y acetil L-carnitina mencionada anteriormente, para mejorar tanto la cuenta de esperma y movilidad de esperma en hombres . La L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina - pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral o parental en hombres. L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina pueden ser formuladas juntas, como una mezcla, o pueden ser formuladas por separado (empacadas por separado) , usando métodos conocidos. Pueden ser administradas la L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina a un individuo ya sea cuando se formulan en una mezcla o cuando se formulan en empaques separados . En la base de varios factores, tales como la concentración de los ingredientes activos o la condición del paciente, la combinación de acuerdo a la presente invención puede ser vendida comó un complemento alimenticio saludable, un complemento nutricional, o como un producto terapéutico en venta con o sin la necesidad para una prescripción médica. De acuerdo a la presente invención, la proporción molar de L-carnitina a acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente está en los intervalos de 2.48:0.098:0.092 a 0.186:0.98:0.92. Proporciones molares alternativas incluyen las proporciones molares en el intervalo de 2.48:0.49:0.46 a 0.62 :0.49:0.46. Proporciones molares alternativas incluyen las proporciones molares en el intervalo de 2.48:0.98:0.92 a 1.24:0.49:0.23.
La- preparación de combinación de acuerdo a la presente invención, cuando está en la forma de dosis de unidad, contiene de 4.0 g a 0.30 g de sal interna de L-carnitina, de 0.20 a 2.0 g de sal interna de acetil L-carnitina y de 0.20 g a 2.0 de sal interna de propionil L-carnitina, o una cantidad equimolar de una de sus sales aceptables farmacéuticamente. La preparación de combinación preferida, en forma de dosis de unidad, contiene 2 g de sal interna de L-carnitina, 1 g de sal interna de L-carnitina y 0.5 g de sal interna de propionil L-carnitina o una cantidad equimolar de una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Se ha descubierto, sin embargo, que, aunque la dosis diaria de los ingredientes activos mencionados anteriormente a ser administrados depende de la edad, peso y condición del paciente, usando experiencia profesional es aconsejable generalmente administrar, en una dosis sencilla o en dosis múltiples, de 0.3 a 4.0 g/día aproximadamente de L-carnitina, de 0.20 a 2.0 g/día aproximadamente de acetil L-carnitina y de 0.20 a 2.0 g/día aproximadamente de propionil L-carnitina o una cantidad equimolar de una de sus sales aceptbles farmacéuticamente . Pueden ser administradas dosis mayores gracias a la toxicidad extremadamente baja de los ingredientes activos.. Posteriormente se reporta en la presente una prueba clínica realizada con el fin de evaluar si la combinación de acuerdo a la presente invención mejora la movilidad del esperma como se compara con terapia combinada con L-carnitina más acetil L-carnitina. Los pacientes reclutados tienen que llenar los siguientes criterios de inclusión/exclusión. Criterios de inclusión: hombres infértiles jóvenes con astenozoospermia reconocida como que es la única causa de infertilidad sobre el periodo precedente de por lo menos dos años: los criterios de semen que tienen que ser llenados en por lo menos dos muestras son: concentración de esperma (M/ml) de 10 a 20, movilidad (%) >20<40 en 2 horas, rápida progresión lineal (%)<20 en 2 horas. Los pacientes son sometidos a historial clínico, eco color Doppler escrotal bilateral, examinación física, ensayos hormonales (testosterona libres y total, FSH, LH, 17 beta estradiol, progesterona, prolactina) y un espermiograma (WHO 1999) . Criterios de exclusión: inflamación genital aguda, concentración de esperma <5 , 000 , 000/ml . Todos los pacientes dan su consentimiento informado para participación en esta prueba abierta. En todos, los pacientes examinados son 8 pacientes con varicocele (6 grado II, 2 grado III) , 12 parientes con inflamación crónica de las seis glándulas, 12 pacientes con varicocele (8 grado II, 4 grado III) + inflamación crónica de las seis glándulas, 25 con oligoastenospermia criptogenética, 2 con hipogonadismo hipogonadotrópico,· 1 con hiperprolactinemia, 4 con una historia de cirugía (criptorquidia unilateral en 3 casos, bilateral en 1 caso) y 2 con trauma testicular bilateral. Se obtiene semen por masturbación después de por lo menos 4 días de abstinencia sexual. Se analizan las muestras de semen dentro de una hora de eyaculación para todos los parámetros, usando los métodos estándar recomendados por el HO (1987) . Se estudia la movilidad del esperma usando un analizador de movilidad computarizada en por lo menos dos muestras. Se realiza el análisis de semen y la evaluación de movilidad antes del tratamiento con los compuestos de estudio y después de tratamiento por 4 meses con los últimos. Se administra L-carnitina en la dosis de 2 g/día (2 x 500 mg tabletas dos veces diariamente, después del almuerzo) por 4 meses: se administra acetil L-carnitina en una dosis de 1 g/día por 4 meses, mientras que se administra propionil L-carnitina en la dosis de 500 mg/día por 4 meses. La combinación de acuerdo a la presente invención incrementa significativamente la concentración de esperma y la movilidad así como también el porcentaje de espermatozoides con una progresión lineal rápida comparada con el tratamiento con combinación de L-carnitina más acetil L-carnitina, independientemente de la causa de la oligoastenoteratoespermia, incluso en pacientes con anormalidades hormonales. En la última, la combinación de acuerdo a la invención ha permitido una reducción en la posología de fármacos de gonadotropinas y antiprolactinemia comparada con los datos reportados en la literatura. La medicina de acuerdo a la invención descrita en la presente puede ser preparada por mezclar los ingredientes activos (sal interna de L-carnitina, sal interna de acetil L-carnitina y sal interna de propionil L-carnitina o una de sus sales aceptables farmacéuticamente) con excipientes adecuados para la formulación de composiciones para administración enteral (particularmente oral) o parental (particularmente intramuscular de intravenosa) . Expertos en la tecnología farmacéutica están familiarizados con los excipientes. Las sales aceptables farmacéuticamente de los ingredientes activos mencionados anteriormente incluyen todas las sales aceptables farmacéuticamente que son preparadas por adición de un ácido a la sal interna de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, y que no dan origen a efectos tóxicos o laterales no deseados. La formación de sales por adición de un ácido es bien conocida en la tecnología farmacéutica. Ejemplos de tales sales, aunque no exclusivamente estas, son: cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrto, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, fumarato de magnesio, glicerofosfato, lactato, maleato y maleato ácido, mucato, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnesio, 2 -aminoetansulfonato , 2-aminoetansulfonato de magnesio, metansulfonato, colintartrato, tricloroacetato y trifluoroacetato . Se hace constar que con relación a esta fecha,, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención