JP2644086B2 - 外傷及び外科患者のための栄養製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、外傷または外科手術を受けた患者のための
栄養製剤（nutritional product）に係わる。

発明の背景 今日、米国において外傷は主要な健康問題である。外
傷は若年者の死亡原因１位を占めており、全体でも心臓
病及び癌に次いで第３位を占めている。外傷のために死
亡するアメリカ人１人ごとに、アメリカ人３人が生涯身
体障害者となっている（500,000生涯身体障害者／
年）。

外傷になる死亡の約50％は損傷の数秒以内に起こって
いる。かかる損傷の直後に起こる死を回避する唯一の方
法は、外傷自体の阻止である。第２の死亡ピークは外傷
の２〜３時間後に起こり、生命を脅かす損傷部分に介入
及び処置が可能か否かによる。第３のピークは損傷の数
日または場合によっては数週間後に起こり、通常はセプ
シス及び／または複合臓器障害によって惹起される。セ
プシスは、細菌感染が存在することを定義し得る。敗血
症は、重病患者、外科患者または外傷患者において相変
わらず問題となっている。全身性セプシスに続く死亡は
珍しくない、最初の損傷の２〜４週間後に起こり得る。

外科手術を含む重度の損傷または外傷には、損傷自体
とその結果生じる異化作用とに起因する体内栄養素蓄積
の損失が伴なう。最も順調に回復するためには、重病患
者は適正な栄養摂取を必要とする。栄養が不足すると、
長期的な負の窒素平衡、体壁及び内蔵タンパク質レベル
の枯渇、免疫不適、感染の危険性の増大を含む栄養不良
関連合併症や、罹患率及び致死率に関連する他の合併症
となり得る。外傷者のための栄養支援の主な目的は、十
分なエネルギー基質、タンパク質、並びに組織修復及び
回復に不可欠な他の栄養素を与えることにより、体内栄
養素を正常レベルに補充または維持することである。

栄養素は非経口または経口ルートのいずれでも与え得
るが、臨床医らは、経口栄養補給は非経口栄養補給には
見られないある種の生理的利益を与える旨の研究成果に
基づき、なるべく経口ルートを使用するよう努力してい
る。早期の経口栄養補給は、最適な治癒及び免疫適格に
不可欠なエネルギー及び栄養素を与え、腸粘膜保全性の
維持を助け、異化作用を鈍らせ、血糖レベルを正常化し
得るという研究報告が公表されている。所定の栄養素
は、胃腸管及び免疫系に栄養補給を超えた作用を及ぼ
す。例えばβ−カロテン、ラクトアルブミン及びアルギ
ニンは、外傷及び外科患者には特に重要である特別な生
理的利益を有することが知られている。

重度の損傷及び大外科手術は体内代謝に急激な変化を
惹起する。かかる変化は、外傷のタイプ、事前の健康状
態及び医学的加療によって様々である。ホルモン仲介代
謝亢進、異化、基礎代謝量及び窒素排出の上昇、体液及
び電解質平衡の変化、急性期タンパク質の合成、炎症、
及び免疫抑制が、重度の損傷、大外科手術または重病の
あとにしばしば認められる。胃腸管は外傷または外科手
術に影響されることが多い。出血によって血流が低下
し、その結果生じる酸素及び栄養素の損失により粘膜細
胞は損傷を受け得る。しかしながら、腸腔内栄養素の存
在は胃腸管を保護する助けとなる。

腸を被覆する上皮細胞は、細菌感染に対する重要な障
壁である。上皮細胞によって与えられる“防御の最前
線”の重要性は、例えば皮膚破壊により感染の危険にさ
らされる重度火傷の患者において明らかである。

損傷のあとの適当な経口栄養摂取は、栄養不良を最小
限に抑え、免疫系に栄養素を与え、細菌の転移に対する
障壁として作用する腸上皮を維持し得る。これは、セプ
シスの発症を予防する助けとなり得る。栄養不良は、免
疫系を弱体化し、敗血症性合併症の発生率が高くなる原
因となり得る。細胞性免疫能は重病患者の栄養不良レベ
ルに比例して低下すると報告されている。

重度の外傷及び大外科手術のあとでは、経口栄養補給
の際に下痢、腹腔膨張及び吸引といった胃腸管障害が伴
なう。かかる障害は、外傷に対する応答と、抗生物質及
び薬物治療と、経口栄養補給との複雑な相互作用によっ
て惹起される。ともかく可能であるならば、粘膜保全性
を維持するために経口栄養補給が推奨される。良く知ら
れている“麻痺性イレウス”は通常は胃に限られてい
る。小腸は運動能を維持し、小腸を通しての経口栄養摂
取は多くの場合うまく行われ得る。重病患者の栄養状態
の更なる劣化を予防するため、水を含む栄養素が適正に
投与されているかを監視することは不可欠である。受容
量の小さい（volume intoler ant）患者には、標準的な
経口栄養製剤を用いて必要カロリーを満足することは困
難である。

同化及び異化の両プロセスは重度の外傷のあといずれ
も加速されるが、異化が優勢となる。この応答によっ
て、免疫応答及び組織修復に関与するタンパク質合成に
要するアミノ酸を与えるため、筋肉の分解が起こり得
る。しかしながら、タンパク質及びカルシウム動員は床
上安静でも多少起こる。未使用萎縮は、外傷患者にしば
しば認められる筋肉衰弱及び負の窒素平衡の一因であ
る。

外傷の異化は、筋肉組織の分解によって基質を提供す
る機構として起こる。代謝亢進も起こるが、患者の必要
カロリーを満足することは困難である。食物タンパク質
をエネルギー基質として使用することができるが、これ
には窒素生成物の排出を要する。外傷または大外科手術
のあとの異化は不可避なものであり、それが、大量のタ
ンパク質の摂取によって改変され得るかどうかは不確か
である。外傷または敗血症患者に認められる全体的に負
の窒素平衡は、不十分なタンパク質摂取よりはむしろ不
適当なカロリー摂取が原因であり得る。

外傷及び外科患者の栄養支援はこれまで広範に研究さ
れている。

外傷または外傷患者のための市販の栄養製剤がある。
IMPACT（登録商標）は、SANDOZ NUTRITION,Minneapoli
s,ミネソタ，米国によって供給されている既時使用可能
な（ready−to−use）経口製剤である。IMPACT（登録商
標）は本発明製剤よりずっと多量のＬ−アルギニンを含
んでおり、かつ本発明製剤より低いカロリー密度を有す
る。免疫弱体化患者のための栄養製剤IMMUN−AID^TMは、
McGaW,Inc.,Irvine,カリフォルニア，米国によって供給
されている。IMMUN−AID^TMは粉末形態で供給され、無傷
タンパク質及びアミノ酸を含む。Ross Laboratories,Co
lumbus,オハイオ，米国によって供給されているOSMOLIT
E（登録商標）HNは特に外傷または外科患者用に処方さ
れているのではないが、このために使用されることが多
い。

米国特許第4,042,688号は、ゼラチン加水分解産物の
形態の前消化タンパク質を含む、例えば錠剤の形態で服
用される栄養補取剤に係わる。該発明に使用されている
ゼラチン加水分解産物は、動物コラーゲン、好ましくは
ブタ腹部皮膚から誘導されたコラーゲンを酸素的に加水
分解し、ゲル化溶液を噴霧乾燥することにより製造され
る。本発明に使用される前消化タンパク質は、ゼラチン
から誘導されるものより高品質のタンパク質であり、本
発明の栄養製剤は、食事補助剤というよりはむしろ平衡
のとれた食品を提供する。

米国特許第4,438,144号は、バリン、イソロイシン及
びロイシンを合わせて約70〜100％含むアミノ酸から成
る、経口または非経口的に、好ましくは非経口的に与え
られる栄養組成物を教示している。しかしながら、本発
明の栄養製剤は、平衡のとれた食品を与えるように処方
されており、特定のアミノ酸をこのような高濃度で含む
ことはない。

米国特許第4,920,098は、心臓治療として栄養を支援
する方法に係わる。この治療法は非経口的または経口的
に行ない得る。この栄養製剤は、心臓組織に特に有益な
エネルギー及びタンパク質基質を与えるよう処方されて
いる。該特許に教示されているカロリー分布は本発明の
栄養製剤のものと類似であるが、本発明製剤は大きく異
なるタンパク質系を含んでおり、異なる患者集団のため
に処方されている。

米国特許第5,053,387号は、無傷のタンパク質、好ま
しくは乳漿を含む栄養組成物を教示しており、全エネル
ギー摂取の約１〜３％の量のアルギニンを含む。好まし
い実施態様においては、脂質は等量の魚油及びベニバナ
油の混合物からなる。該特許に教示の組成物のカロリー
分布は、本発明の栄養製剤のものとは実質的に異なる。

オーストラリア特許出願公開第36917/84号は、患者に
経口または非経口投与し得るアミノ酸溶液に係わるが、
本発明のごとき平衡のとれた食品となる組成物は教示し
ていない。

欧州特許出願公開第０ 367 724号は、無傷のタンパ
ク質、アルギニン及び魚油を含む栄養組成物を教示して
いる。該組成物は、本発明栄養製剤より実質的に低いカ
ロリー密度を有する。

PCT出願公開WO 91/09524号は、外傷または外科手術
のために免疫応答が低減した患者を治療する方法に係わ
る。該方法は、患者に約15〜35g/日のアルギニンを与え
ることを含む。アルギニンを与えるための栄養製剤は該
PCT出願に開示されている。アルギニンは、本発明の栄
養製剤によって約6.9〜11.1g/1,500kcalのレベルで与え
られる（1,500kcal/日は本件新規製剤の基礎栄養量であ
る）。

欧州特許出願第０ 312 612号は、“アミノ酸調製
物”、脂質及び水を含む“栄養エマルジョン”を教示し
ている。該“栄養エマルジョン”のカロリー密度は、エ
マルジョン中の糖の量によって所望のレベルに調整され
る。

特開昭61−192245号は、幼児用栄養製剤において牛乳
タンパク質には、製剤中のアミノ酸の3.5〜7.0％のレベ
ルに達するアルギニンを補充する必要があると開示して
いる。本発明の栄養製剤は、9.0〜13.8％アルギニンを
含むアミノ酸分布を有する。

発明の詳細 表１は、27,216kg（60,000ポンド）の本発明の液体栄
養製剤を製造するための材料リストを示す。

本発明の液体栄養製剤は、３種のスラリーを調製し、
それらを混合し、熱処理し、濃度調整し、包装し、殺菌
することにより製造される。表１の材料リストを使用し
て27,216kg（60,000ポンド）の液体栄養製剤を製造する
方法を以下に詳述する。

最初に、約4,354.56kg（9,600ポンド）の水を撹拌し
ながら約68.3℃（155゜F）〜73.9℃（165゜F）の温度ま
で加熱することにより、炭水化物／ミネラルスラリーを
調製する。超微量／微量ミネラルプレミックスを水に加
え、得られた溶液を少なくとも１分間撹拌することによ
り溶解する。次いで下記のミネラルを列挙した順番に撹
拌しながら加える： ヨウ化カリウム クエン酸カリウム 塩化マグネシウム 塩化カリウム 二塩基性リン酸カリウム 三塩基性リン酸カルシウム。

次いで得られたスラリーに加水分解コーンスターチを
加える。出来上がった炭水化物／ミネラルスラリーは、
他のスラリーと混合するまで、温度約68.3℃（155゜F）
〜73.9℃（165゜F）で12時間以内、高撹拌下に維持す
る。

中鎖トリグリセリド（精留ヤシ油（fractionated coc
onut oil））、トウモロコシ油及びカノーラ油（canola
oil）を混合し、撹拌しながら温度約32.2℃（90゜F）
〜37.8℃（100゜F）に加熱することにより、脂肪中にタ
ンパク質を含むスラリーを調製する。油溶性ビタミンプ
レミックス、2.5％ビタミンD3、ビタミンＡパルミテー
ト、及び30％β−カロテンをスラリーに撹拌しながら加
える。更にダイズレシチン及びカラゲナンをスラリーに
撹拌しながら加える（ι−カラゲナンは、製剤を金属缶
内に詰めて殺菌する場合には最良と考えられるが、他の
容器または殺菌系を使用する場合には他の形態のカラゲ
ナンを使用するこも本発明の範囲に含まれる）。次い
で、40％の一部加水分解カゼイン酸ナトリウム（sodium
caseinate）をスラリーに撹拌しながら加える。出来上
がった脂肪中にタンパク質を含むスラリーは、他のスラ
リーと混合するまで、温度約32.2℃（90゜F）〜43.3℃
（110゜F）で12時間以内、中度撹拌下に維持する。

水中にタンパク質を含むスラリーは、まず約11,430.7
2kg（25,200ポンド）の水を撹拌しながら温度約54.4℃
（130゜F）〜65.6℃（150゜F）に加熱することにより調
製する。スラリー調製過程の間ずっと、スラリーは上記
範囲の温度に維持する。Ｌ−アルギニン及びクエン酸を
約半分の水の中に撹拌しながら一度に直接入れ、次いで
得られた溶液に残りの水を加える。残り60％の一部加水
分解カゼイン酸ナトリウムを、Ｌ−アルギニン／クエン
酸溶液に加え、米国特許第4,850,704号（該特許は、本
発明を実施するのに適当な装置を教示しているため、参
照により本明細書の一部を構成するものとする）に記載
の２段ブレンダーのごとき混合装置を使用し、スラリー
中に混合する。前述の混合装置を使用し、ラクトアルブ
ミン加水分解産物をスラリーに加える。米国特許第4,85
0,704号に記載の混合装置によってＬ−アルギニン及び
クエン酸を水に加えると製造上問題があり得ることが判
った。出来上がった水中にタンパク質を含むスラリー
は、他のスラリーと混合するまで、温度約54.4℃（130
゜F）〜65.6℃（150゜F）で２時間以内、撹拌下に維持
する。大規模生産においては、他のスラリーと混合する
まで長く置きすぎた場合のスラリーの微生物汚染の可能
性を最低限に抑えるため、水中タンパク質スラリーは小
さめの幾つかのバッチに分けて調製することが望まし
い。

脂肪中にタンパク質を含むスラリーと水中にタンパク
質を含むスラリーとを撹拌しながら混合し、得られた混
合スラリーを約54.4℃（130゜F）〜65.6℃（150゜F）の
温度に維持する。少なくとも１分間待ち、炭水化物／ミ
ネラルスラリーを、先行ステップで得た混合スラリーに
撹拌しながら加え、得られた混合スラリーを約54.4℃
（130゜F）〜65.5℃（150゜F）の温度に維持する。炭水
化物／ミネラルスラリーを含んでいた容器を約189.25リ
ットル（50ガロン）の水で濯ぎ、濯ぎ水を混合スラリー
に加えるべきである。

１分以上且つ２時間以下の時間待ってから、混合スラ
リーに脱泡、超高温（UHT）処理及びホモジナイゼーシ
ョンを下記のごとく実施する。

A.該処理に混合スラリーを供給するためには容量形ポン
プを使用し、 B.混合スラリーを熱交換器に通すことにより約65.6℃
（150゜F）〜71.1℃（160゜F）の温度に加熱し、 C.混合スラリーを254〜381mmHg（10〜15インチHg）に脱
泡し、 D.混合スラリーを63,270〜77,330g/cm²（900〜1.100ps
i）で乳化し、 E.混合スラリーを、プレート／コイルヒーターに保持時
間約10秒間で通すことにより約120℃（248゜F〜122.2℃
（252゜F）の温度に加熱し、 F.混合スラリーを、保持時間約５秒間で約144.4℃（292
゜F）〜146.7℃（296゜F）の温度にUHT加熱し、 G.混合スラリーの温度を、フラッシュクーラーに通すこ
とにより約120℃（248゜F〜122.2℃（252゜F）に低下さ
せ、 H.混合スラリーの温度を、プレート／コイルクーラーに
通すことにより約73.9℃（165゜F）〜85.0℃（185゜F）
に低下させ、 I.混合スラリーを約274,170〜288,230g/cm²（3,900〜4,
100psi）でホモジナイズし、 J.混合スラリーを、温度約73.9℃（165゜F）〜85.0℃
（185゜F）のホールドチューブ内に少なくとも16秒間通
し、 K.混合スラリーを、大熱交換器を通すことにより約1.1
℃（34゜F）〜6.7℃（44゜F）の温度に冷却し、 L.混合スラリーを約1.1℃（34゜F）〜6.7℃（44゜F）の
温度で、好ましくは撹拌しながら貯蔵する。

２種類のビタミン溶液を別々に調製し、前記混合スラ
リーに加える。第１のビタミン溶液は、340.65リットル
（90ガロン）の水を撹拌しながら温度約43.3℃（110゜
F）〜65.6℃（150゜F）に加熱し、次いでタウリンと水
溶性ビタミンプレミックスとを水に加えることにより調
製する。第２のビタミン溶液は、340.65リットル（90ガ
ロン）の室温の水を用意し、この水に、塩化コリン、ア
スコルビン酸、Ｌ−カルニチン及び11,457.94g（25.26
ポンド）の45％水酸化カリウムを撹拌しながら加えるこ
とにより調製する。２種類のビタミン溶液は、これらの
ビタミン溶液を調製してから１時間以内に、混合スラリ
ーに撹拌しながら加える。必要があれば、殺菌後の生成
物がpH6.4〜7.0を有するように、希水酸化カリウムを混
合スラリーに加える。出来上がった生成物を適当な容器
に入れ、殺菌する。

本発明の液体栄養製剤の栄養素分布を表２に示す。

体内タンパク質蓄積は、分解と合成とが釣り合った状
態にある。組織のタンパク質回転速度は、速い（小腸粘
膜細胞）から比較的遅い（筋肉）まで多様である。タン
パク質の日回転量は食事による摂取量をはかるに超えて
おり、これは多量のアミノ酸の貯蔵があることを示唆し
ている。しかしながら、尿素のごとき多くの代謝窒素生
成物が毎日失われる。かかる損失によって、組織のタン
パク質成分に絶対不可欠な（必須）アミノ酸が必要な上
に、必ずしも必要でない（非必須）アミノ酸の形態の窒
素も必要となる。

バランスのとれたアミノ酸分布を与えると共に生物か
ら入手可能な食物タンパク質は、高品質のタンパク質と
称される。タンパク質は、十分なカロリーがないときに
は組織合成のためでなくエネルギー基質として使用され
るので、タンパク質要求をエネルギー要求から完全に切
り離すことはできない。

タンパク質不足がカロリー栄養不良と無関係に起こる
のは稀なことは、タンパク質の必要性とエネルギーの必
要性とに相関関係があることを示している。タンパク質
不足は通常、タンパク質エネルギー栄養不良の形態で現
れる。同化プロセス及び異化プロセスは重度の外傷のあ
といずれも加速されるが、異化が優勢となる。外傷後に
加速された異化により、筋肉組織が分解されて基質とさ
れる。この機構により、免疫応答及び組織修復に要する
タンパク質を合成するためのアミン酸が与えられる。損
傷後に起こる代謝亢進により、患者の必要カロリーを満
足することは困難になる。本発明の栄養製剤のカロリー
密度は約1.2〜1.5kcal/ml、好ましくは約1.3kcal/mlで
あり、全カロリー対窒素比は約112:1〜約145:1、最も好
ましくは約115:1〜約135:1である。このカロリー密度の
利点は、より少ない量の製剤で患者の要求が満足される
ことであり、多くの外傷または外科患者は流体摂取が制
限されていたり、及び／または受容量が小さい。受容量
が小さいことは珍しくない。例えば若い男性は通常高代
謝速度を有するが、それが外傷によって更に加速され、
毎日多量のカロリーを必要とし得る。カロリー密度（kc
al/ml）が低下すぎると、必要とされる製剤の量が増大
したり、及び／または栄養補給チューブを通して十分な
量を補給することが困難となり得る。本発明の栄養製剤
によって解決される問題の１つは、単に特定のカロリー
密度を与えるのではなく、カロリーの約18〜24％、最も
好ましくは約20.5％がタンパク質によって与えられ、カ
ロリーの約20〜30％、好ましくは約23〜27％、最も好ま
しくは約24〜26％が脂質によって与えられ、カロリーの
約46〜62％、好ましくは50〜58％、最も好ましくは約52
〜56％が炭水化物によって与えられるという特定のカロ
リー密度を与えることである。現在、米国の健常者に対
する指標は、カロリーの約15％がタンパク質によって与
えられ、30％未満が脂肪から与えられ、残り炭水化物か
ら与えられることと規定している。栄養製剤の発明によ
り、より高いレベルのタンパク質が与えられ、しかもそ
のタンパク質は、バランスのとれたアミノ酸分布を与え
る混合物から得られる。タンパク質レベルは、潜在的な
問題を避けるよう一部の市販製剤ほどは高くない。

タンパク質がエネルギーを供給するとき、構成アミノ
酸の炭素骨格のみが使用され、窒素は尿を通して排出さ
れる。重病患者に認められる負の窒素平衡は、不十分な
タンパク質摂取よりはむしろ不適当なカロリー摂取が原
因であり得る。外傷後の異化加速及び大量の尿窒素損失
は不可避であり得る。大量のタンパク質を与えることで
外傷または病後の異化または窒素損失を改変し得るかど
うかは不確定である。更に、一部のタンパク質及びカル
シウム動員は床上安静から生じる。未使用萎縮は、固定
された外傷患者にしばしば認められる筋肉衰弱及び負の
窒素平衡の一因である。

本発明の栄養製剤において、タンパンク質系は、ラク
トアブミン加水分解産物、一部加水分解カゼイン酸ナト
リウム及びＬ−アルギニンからなる。本発明の栄養製剤
のAssociation of Official Analytical Chemists（AOA
C）タンパク質効率比アッセイは、該製剤が優れた品質
のタンパク質を有することを示した。タンパク質系の約
20〜35重量％、好ましくは約20〜30重量％、最も好まし
くは約22〜27重量％がラクトアルブミン加水分解産物
（適当な市販物はNew Zealand Milk Productsによって
供給されているAlatal^TM817である）からなり；タンパ
ク質系の約60〜70重量％、好ましくは約62〜68重量％、
最も好ましくは約64〜66重量％が一部加水分解カゼイン
酸ナトリウム（適当な市販物はNew Zealand Milk Produ
ctsによって配給されているAlanate^TM166である）から
なり；タンパク質系の約８〜14重量％、好ましくは約８
〜12重量％、最も好ましくは約９〜11重量％がＬ−アル
ギニンからなる。Ｌ−アルギニンのみが患者に所望の効
果を与えることから、Ｌ−アルギニンはアルギニン塩酸
塩またはDL−アルギニンミックスの形態でないのが好ま
しい。本発明の液体栄養製剤は、1,500kcal当たり約6.9
〜11.1gのアルギニンを与える。1,500kcalは平均的な患
者に24時間に与えられる基礎栄養量である。更に、（他
の成分中に内在し得るＬ−アルギニンは除く）補充Ｌ−
アルギニンが、本発明栄養製剤における全カロリーの約
１〜３％を与えることは、本発明の実施に重要であると
考えられる。

タンパク質系中のラクトアルブミン加水分解産物の栄
養上の利点の１つは、ある種のペプチドを患者に与える
ことである。胃腸管内には遊離アミノ酸と小ペプチドと
に別個の非競合的な担体輸送系が存在することが確証さ
れている。小腸によるペプチドの取込みは栄養摂取上重
要である。ペプチドは遊離形態のアミノ酸より迅速に吸
収されると研究報告されている。かかる別個の輸送系の
生理学的重要性は、ペプチドからのアミノ酸取込みは遊
離アミノ酸の取込みより影響されることが少ないので、
栄養不良及び他の病理状態のときに恐らく顕著である。

ラクトアルブミンのごとき乳漿タンパク質は高い生物
学的価値を有し、十分な含硫アミノ酸源を含む。ラクト
アルブミンタンパク質は、独特の効果を生むことが報告
されている。例えば、ラクトアルブミンを含む餌はマウ
スにおいて免疫応答を増大した。ある公開報告には、対
照餌を与えられたマウスとラクトアルブミンを与えられ
たマウスとの比較により、抗原に対する免疫応答、胸腺
重量、及び補体タンパク質の細胞充実性及びレベルの著
しい増加が示されている。特に加水分解ラクトアルブミ
ンはより良く吸収され、無傷のタンパク質または遊離ア
ミノ酸よりも効果的に重量増加を助成し得る。

アルギニンは、幾つかの生理学的効果を有し得る。例
えば、損傷後の創傷治癒の加速及び窒素保持は、アルギ
ニン補給の結果生じるものである。創傷治癒に及ぼす効
果は、創傷におけるコラーゲン合成の増加によるもので
あろう。アルギニン（2.4％）及びグリシン（１％）の
両方を補充した餌を与えたラットは、対照餌を与えた被
検動物と比較し、治癒中の創傷により多くのヒドロキシ
プロリン（コラーゲンの１成分）が蓄積していたことを
示す研究報告が公表されている。また、Ｔリンパ球及び
ナチュラルキラー細胞といった免疫系の細胞における食
物アルギニンの作用を調査した研究も公表されている。
アルギニン補充は、胸腺重量の増加並びにマイトジェン
に対する胸腺リンパ球及び末梢血リンパ球応答の増強に
よって、免疫機能を増強し得る。同様に、食事にアルギ
ニン（25g/日）を補充した外科患者が、グリシンを補給
したグループと比較してＴリンパ球活性化の増大を示し
たという報告も公表されている。更に、食物Ｌ−アルギ
ニンはリンフォカイン活性化キラー細胞活性に重要であ
ることが他の研究論文で公表されている。更に、セプシ
ス動物モデルにおいて全カロリーの６％をアルギニン塩
酸塩として与える食餌は、到死率の増加を伴なったこと
が報告されている。本発明の製剤は、全カロリーの１〜
３％をＬ−アルギニンによって与える。

本発明の栄養製剤のアミノ酸分布を表３に示す。これ
は、米国RDA委員会によって設定されている高等生物タ
ンパク質（high biological protein）の基準を満足し
ている。

炭水化物は、容易に吸収及び使用されるので、損傷を
負った人に重要なエネルギー源である。炭水化物は脳及
び赤血球に好ましい燃料である。外傷の高血糖状態はホ
ルモン環境に変化をもたらす。このため、糖質コルチコ
イド、カテコールアミン、インシュリンの上昇及び高血
糖状態下に糖新生速度が増加する。本発明の製剤中の炭
水化物は、主に加水分解コーンスターチによって与えら
れるのが好ましい。市販の加水分解コーンスターチとし
ては、Grain Processing Corporation,Muscatine,アイ
オワ，米国によって供給されているMaltrein100が挙げ
られる。

表１に示した組成は食物繊維を含まないが、本発明の
栄養製剤に食物繊維を使用することは本発明の範囲内に
あると考えられる。多数のタイプの食物繊維が現在入手
可能である。基本的に、食物繊維は酵素によって消化さ
れないまま小腸を通過するものであって、１種の天然の
必須緩下剤である。本明細書及び請求の範囲において使
用される食物繊維とは、ヒト消化管において血流中に吸
収される小分子化合物を生成するよう酵素によって分解
されない全ての食物成分であると理解されたい。本発明
の栄養製剤は、アラビアゴム、即ち食物繊維源を含むよ
う製造される。本発明製剤に使用し得る別の繊維源は、
1992年２月４日発行の本出願人名義の米国特許第5,085,
883号に教示の食物繊維の混合物である。

脂質はエネルギー及び必須脂肪酸を与えると共に、脂
溶性ビタミンの吸収を増強する。消費される脂質のタイ
プは、血漿脂質分布、膜脂質組成、並びに、プロスタグ
ランジン及びトロンボキサンのごとき免疫応答の仲介物
質の合成などの多くの生理学的パラメーターに影響す
る。脂肪は、末梢組織がインシュリン不感受性であるな
らば高血糖症患者に適した燃料源となり得る。本発明の
製剤の脂質系は、カノーラ油、中鎖トリグリセリド（精
留ヤシ油）及びトウモロコシ油からなるのが好ましい。
カノーラ油は、α−リノレン酸、リノール酸及びオレイ
ン酸を与える。カノーラ油の飽和脂肪は比較的低い。カ
ノーラ油によって与えられる三つのω−脂肪酸は、プロ
スタグランジン合成に変化をもたらし、免疫系に好影響
を及ぼし得る。トウモロコシ油は、必須脂肪酸であるリ
ノール酸源である。中鎖トリグリセリドは容易に吸収さ
れるエネルギー源であり、ストレスを受けている患者の
必要カロリーを満足するのに有効である。

表１に記載の実施態様に従う栄養製剤においては、脂
質系は、（ａ）約35〜55重量％、好ましくは35〜45重量
％、最も好ましくは約38〜42重量％のカノーラ油；
（ｂ）約30〜50重量％、好ましくは約35〜45重量％、最
も好ましくは約38〜42重量％の中鎖トリグリセリド（精
留ヤシ油）；及び（ｃ）約５〜35重量％、好ましくは約
10〜30重量％、最も好ましくは約15〜25重量％のトウモ
ロコシ油からなる。しかしながら、本発明の栄養製剤
は、約40％の中鎖トリグリセリド及び約60％のカノーラ
油からなる脂質系を有するよう製造しても満足されると
考えられる。該脂質系は、リノール酸対α−リノレン酸
比が約3.5:1〜約5.5:1である。本発明の栄養製剤では、
全カロリーの約４〜５％が必須脂肪酸であるリノール酸
によって与えられる。従来、重病患者にはこのレベルの
リノール酸が与えられることが推奨されている。栄養製
剤に与えられる脂肪酸分布は表４に示すものが好まし
い。

ビタミンＡは熱傷害または放射線傷害のあとに起こる
免疫抑制の一部を反転し得ると立証されており、従っ
て、外傷患者にビタミンＡを添加することは有益であり
得る。特にビタミンＡパルミテートが補充された火傷動
物における混合リンパ球反応の増強を測った限りでは、
細胞性免疫系はビタミンＡに応答し得る。放射線傷害を
伴なう創傷治癒不良におけるビタミンＡの作用を調査し
た研究が公表されている。放射線傷害または損傷の前ま
たは後に投与した補充ビタミンＡにより、創傷治癒不
良、胃漬瘍化及び典型的に認められる胸腺衰退は防止さ
れた。β−カロテンはビタミンＡの毒性問題を有さず、
補充レチノール等価物を食事に添加するのに好ましい形
態であり得る。β−カロテン自体は免疫系機能を増強す
ると共に、抗酸化剤として機能し得る。本発明の栄養製
剤はビタミンＡ及びβ−カロテンの両方を含む。

ビタミンＥは抗酸化剤として作用すると共に、免疫系
において一役を担い、本発明栄養製剤中に少なくとも45
IU/1,500kcalのレベルで存在する。

タウリン（β−アミノエタノスルホン酸）は、中枢神
経系のものを含む広範な種々の代謝過程に関与する。タ
ウリンは胆汁酸の抱合に関与し、血小板凝集の調節を助
成し、更に好中球の機能を支援する。システインによっ
て合成されるタウリンは、含硫アミノ酸として分類され
る。タウリンは正常生理環境下ではヒトに必須とは考え
られないが、血清タウリン濃度の低下は、損傷後の状態
にタウリン補充が必要であることを示している。重度火
傷患者について、メチオニン及びシステインの代謝が損
傷後に変化し得ることを示す研究論文が公表されてい
る。

カルニチンは、エネルギー生成のために長鎖脂肪酸を
ミトコンドリア中に移送するために代謝的に必要であ
る。カルニチンは、内類及び乳製品を含む食品中に存在
し、典型的な混合食は0.18〜319mg/日のカルニチンを与
える。損傷後にカルニチンの排出が増加することを示し
た臨床試験が公表されているし、抗生物質治療中のカル
ニチン不足も報告されている。かかる結果は、所定の環
境下ではカルニチンの供給が制限され得、従って外傷及
び大外科患者に補給されるべきであることを示してい
る。

本発明の好ましい実施態様においてはタウリン及びア
ルニチンの両方が与えられる。推奨される亜鉛摂取は健
康な成人において15mg/日であるが、“健康な”人の亜
鉛摂取が不十分なことは珍しくない。不十分な亜鉛摂取
には、皮膚病変、創傷治癒の遅れ、胸腺萎縮を特徴とす
る免疫不全が伴なう。外傷後には亜鉛代謝の変化が生じ
る。例えば、セプシスでは血清亜鉛レベルが低下し、肝
内に亜鉛が蓄積する。本発明の製剤はU.S.RDAの少なく
とも100％の亜鉛を与える。本発明の製剤は、代謝亢進
患者に十分な1500kcalを与えるのに十分な量をの製剤中
に、U.S.RDAより多量のビタミンＣ及びビタミンＢ類を
含む。

本発明の栄養製剤は、一部加水分解タンパク質を含み
従来の製剤と比較して大きいカロリー密度を有するが、
約425Mosm/kg水の中度浸透圧を有する。浸透圧の高い製
剤は浸透性下痢の危険性を増大し得る。本発明の栄養製
剤は、優れたチューブ栄養補給特性に適合する55cps以
下、好ましくは約25〜45cpsの粘度を有する。本発明の
栄養製剤は、主に、当分野において良く知られた方法で
栄養補給チューブを介して患者に栄養補給することを目
的とする。しかしながら、経口栄養補給し得るよう調味
系を添加することも本発明の範囲内にあると考えられ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/375 Ａ６１Ｋ 31/375 31/44 31/44 31/455 31/455 31/51 31/51 31/525 31/525 31/70 31/70 31/715 31/715 33/06 33/06 33/18 33/18 33/26 33/26 33/30 33/30 33/34 33/34 33/42 33/42 38/00 37/22 37/02 (72)発明者 マクウエン，ジヨン・ウイリアム アメリカ合衆国、オハイオ・43206、ヒ リアード、フイツシンガー・ミル・ドラ イブ・3494 (72)発明者 ミラー，ロバート・ハロルド アメリカ合衆国、オハイオ・43085、ウ オーシントン、イースト・セルビイ・ブ ールバード・215 (56)参考文献 特表 平４−502909（ＪＰ，Ａ)

Claims (24)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】約20〜30重量％のラクトアルブミン加水分
   解産物、約60〜70重量％の一部加水分解カゼイン酸ナト
   リウム、及び約８〜14重量％のＬ−アルギニンからな
   り、補充Ｌ−アルギニンが該栄養製剤中の全カロリーの
   約１〜３％を与えるタンパク質系と；リノール酸対α−
   リノレン酸比が約3.5:1〜約5.5:1である脂質系とを含む
   液体栄養製剤であって、約1.2〜1.5kcal/mlのカロリー
   密度、及び約112:1〜約145:1のカロリー対窒素比を有す
   る液体栄養製剤。
2. 【請求項２】約1.3kcal/mlのカロリー密度を有する請求
   項１に記載の液体栄養製剤。
3. 【請求項３】カロリーの約18〜24％がタンパク質によっ
   て与えられ、カロリーの約20〜30％が脂質によって与え
   られ、カロリーの約46〜62％が炭水化物によって与えら
   れる請求項１に記載の液体栄養製剤。
4. 【請求項４】カロリーの約18〜24％がタンパク質によっ
   て与えられ、カロリーの約20〜30％が脂質によって与え
   られ、カロリーの約46〜62％が炭水化物よって与えられ
   る請求項２に記載の液体栄養製剤。
5. 【請求項５】前記脂質系が約35〜55重量％のカノーラ
   油、約30〜50重量％の中鎖トリグリセリド及び約５〜35
   重量％のトウモロコシ油からなる請求項１に記載の液体
   栄養製剤。
6. 【請求項６】前記脂質系が約35〜55重量％のカノーラ
   油、約30〜50重量％の中鎖トリグリセリド及び約５〜35
   重量％のトウモロコシ油からなる請求項２に記載の液体
   栄養製剤。
7. 【請求項７】前記脂質系が約35〜55重量％のカノーラ
   油、約30〜50重量％の中鎖トリグリセリド及び約５〜35
   重量％のトウモロコシ油からなる請求項３に記載の液体
   栄養製剤。
8. 【請求項８】前記脂質系が約35〜55重量％のカノーラ
   油、約30〜50重量％の中鎖トリグリセリド及び約５〜35
   重量％のトウモロコシ油からなる請求項４に記載の液体
   栄養製剤。
9. 【請求項９】炭水化物源として加水分解コーンスターチ
   を更に含む請求項１から８のいずれか一項に記載の液体
   栄養製剤。
10. 【請求項１０】（ａ）該製剤によって与えられるカロリ
    ーの約18〜24％を与えるタンパク質であって、（Ｉ）一
    部加水分解タンパク質と、（II）該製剤によって与えら
    れる全カロリーの約１〜３％を与えるのに十分な量の補
    充Ｌ−アルギニンとを含むタンパク質系と、 （ｂ）該製剤によって与えられるカロリーの約20〜30％
    を与える脂質系であって、リノール酸対α−リノレン酸
    比が約3.5:1〜約5.5:1である脂質系と、 （ｃ）該製剤によって与えられるカロリーの約46〜62％
    を与える炭水化物とからなる液体栄養製剤であって、約
    1.2〜1.5kcal/mlのカロリー密度、及び約112:1〜約145:
    1のカロリー対窒素比、及びアミン酸分布：アミノ酸 g/100gタンパク質 ヒスチジン 1.7〜2.4 イソロイシン 4.1〜5.1 ロイシン 7.9〜12.5 リシン 5.5〜9.4 メチオニン 2.1〜2.9 フェニルアラニン 3.5〜4.9 トレオニン 3.9〜5.3 トリプトファン 1.1〜2.0 バリン 4.8〜6.5 アラニン 2.9〜4.4 アルギニン（内在アルギニンを含む） 9.0〜14.5 アスパラギン酸 6.5〜10.00 シスチン 0.7〜2.2 グルタミン酸 17.5〜20.5 グリシン 1.5〜1.9 プロリン 6.5〜9.0 セリン 4.8〜5.1 チロシン 3.7〜5.1 を有する液体栄養製剤。
11. 【請求項１１】脂肪酸分布： を有する請求項10に記載の液体栄養製剤。
12. 【請求項１２】約1.3kcal/mlのカロリー密度を有する請
    求項10に記載の液体栄養製剤。
13. 【請求項１３】約1.3kcal/mlのカロリー密度を有する請
    求項11に記載の液体栄養製剤。
14. 【請求項１４】55cps以下の粘度を有する請求項10に記
    載の液体栄養製剤。
15. 【請求項１５】55cps以下の粘度を有する請求項11に記
    載の液体栄養製剤。
16. 【請求項１６】55cps以下の粘度を有する請求項12に記
    載の液体栄養製剤。
17. 【請求項１７】55cps以下の粘度を有する請求項13に記
    載の液体栄養製剤。
18. 【請求項１８】食物繊維源を更に含む請求項10から17の
    いずれか一項に記載の液体栄養製剤。
19. 【請求項１９】（ａ）約20〜30重量％のラクトアルブミ
    ン加水分解産物、約62〜68重量％の一部加水分解カゼイ
    ン酸ナトリウム、及び約８〜12重量％のＬ−アルギニン
    からななるタンパク質系であって、補充Ｌ−アルギニン
    が該栄養製剤中の全カロリーの約１〜３％を与えるタン
    パク質系； （ｂ）約35〜45重量％のカノーラ油、約35〜45重量％の
    中鎖トリグリセリド、及び約10〜30重量％のトウモロコ
    シ油からなる脂質系であって、約3.5:1〜約5.5:1のリノ
    ール酸対α−リノレン酸比を与える脂質系；及び （ｃ）加水分解コーンスターチからなる炭水化物系から
    なる液体栄養製剤であって、（ｉ）約1.3kcal/mlのカロ
    リー密度、（ii）カロリーの約18〜24％がタンパク質に
    よって与えられ、カロリーの約20〜30％が脂質によって
    与えられ、且つカロリーの約46〜62％が炭水化物によっ
    て与えられるというカロリー分布、（iii）55cps以下の
    粘度、及び（iv）約112:1〜約145:1のカロリー対窒素比
    を有する液体栄養製剤。
20. 【請求項２０】更にカラゲナンを含む請求項19に記載の
    液体栄養製剤。
21. 【請求項２１】該製剤を1,500kcalに相当する量で患者
    に与えた場合、該製剤が、該患者の１日当たり必要とさ
    れる十分な量のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、
    ビタミンＫ、ビタミンＣ、葉酸、チアミン、リボフラビ
    ン、ビタミンB₆、ビタミンB₁₂、ナイアシン、ビオチ
    ン、パントテン酸、カルシウム、リン、マグネシウム、
    ヨウ素、銅、亜鉛及び鉄を患者に与える請求項20に記載
    の液体栄養製剤。
22. 【請求項２２】更にβ−カロテンを含む請求項20に記載
    の液体栄養製剤。
23. 【請求項２３】更にβ−カロテンを含む請求項21に記載
    の液体栄養製剤。
24. 【請求項２４】更にβ−カロテンを含む請求項22に記載
    の液体栄養製剤。