JP2509145B2 - 腸内吸収栄養製剤 - Google Patents

腸内吸収栄養製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、目下、化学療法及び/
又は放射線療法を受けている人々のための腸内吸収栄養
産物、及び、栄養補給方法に関する。
【0002】放射線療法及び/又は化学療法は、例え
ば、体内に存在する悪性腫瘍細胞類の根絶のため、もし
くは、他の疾患の治療のためにしばしば使用される。放
射線療法で治療している腹腔骨盤性癌の例を考慮する
と、骨盤照射では、周囲の正常組織に全く障害を与えな
いで悪性腫瘍細胞類を殺すことはできない。最も頻繁に
影響を受ける正常組織は腸粘膜であり、腸粘膜の細胞は
分裂速度が速いため放射線感受性が非常に高い。体内各
所に存在する悪性腫瘍細胞類の根絶での化学療法の使
用、もしくは、他の疾患の治療でその治療が胃腸管に毒
性障害を与える場合にも、この同一の現象が当てはま
る。一例としては、化学療法は悪性腫瘍細胞類を攻撃目
標とすること、もしくは、他の疾患を治療することにお
いては有効であるが、それを使用することは、しばし
ば、正常な非腫瘍細胞類、例えば胃腸管に添ってあるも
のに対する顕著な損傷を伴う。これは、骨盤の放射線照
射及び/又は化学療法を繰り返し適用すると、細胞枯渇
(アポトーシスの誘導)と細胞増殖(多能性細胞の存
続)との間の動的平衡が損われるためであり、この結果
臨床的所見として急性の胃腸障害を生じる。放射線/化
学療法の両方に誘導される急性障害の症状は、放射線/
化学療法誘導性アポトーシス、及び、その結果として生
じる腸粘膜の機能的変化の発現となって現われる。骨盤
の放射線及び/又は化学療法により誘導されるアポトー
シスの結果としての形態変化には、(1)絨毛の短縮
化、(2)総上皮領域の減少、(3)糖衣の減少もしく
は消失、及び、(4)多能性細胞の喪失、が含まれる
が、これらに限定されるわけではない。
【0003】骨盤の放射線照射及び/又は化学療法によ
り誘導される小腸における機能的変化は、脂肪、炭水化
物、蛋白質、及び、胆汁酸塩の吸収不良を含み、更に、
臨床的には下痢を呈する。吐き気、嘔吐、及び、食欲欠
乏も起こることがあり、この結果、一般的栄養の浪費が
生じるが、これは回復が可能である。これらの症状が続
く場合には、体重減少、脱水、及び、重度の栄養失調が
起こる。放射線/化学療法誘導性の急性腸炎の症状が生
じると、通常は治療の達成効果が直ちに減退する。骨盤
の放射線照射により最も影響を受ける小腸の内の区分は
回腸であるが、それは、回腸を照射光線の範囲内に直接
あてがうようなかたちになってしまう骨盤の位置に起因
する。S状結腸も、骨盤の位置に起因して、骨盤の放射
線治療により影響を受けることがある。
【0004】慢性骨盤放射線損傷の始まりは、数箇月か
ら数年間遅れることがある。症状には、間欠性腸閉塞、
瘻孔、潰瘍形成、穿孔、広汎性吸収不良が含まれる。文
献においては、放射線誘導性の慢性障害の発達経路につ
いての論議が多くある。ある者たちは、放射線照射中及
びその直後の臨床経過が順調であるからといっても、吸
収不良、閉塞、瘻孔、もしくは、他の合併症が、後にな
ってから発生しないという保証はないことを報告してい
る。他の者達は、遅延性腸疾患のケースは必ず急性腸炎
の病歴を有することが明らかであることを報告してい
る。目下のところ、後発性腸障害を予期するテストは存
在しない。後発性腸障害の医学的処置は難しく、かつ、
放射線療法のこれらの後発性合併症は、放射線受容者の
栄養状態に不利な効果をもたらすことがある。同一の指
摘が、胃腸管に対する化学療法誘導性の慢性障害にも当
てはまる。
【0005】放射線/化学療法誘導性腸炎の患者に対す
る適切な経口性食物介在法は、文献においては満足に定
義されていない。慣習的には、低乳糖、低繊維質食品類
が利用されており、これらにより症状の幾分の緩和がも
たらされることがある。Kouba 、「癌患者の栄養面での
ケアー」、NUTRITION IN CLINICAL PRACTICE、3:175-18
2 、1988:Coulston et al.、「癌患者の栄養処置」、
TOPICS IN CLINICAL NUTRITION、12:26-36、1986。つい
最近では、必須食品類(単純な分子形態で殆どの栄養物
類を含む、化学的に定義された産物類)の使用が、放射
線療法中に、完全な胃腸粘膜の形態を保持するのに重要
な役割をになっているものとして記載されている。Boun
ous 、「癌療法中の必須食品類の使用」、ANTICANCER R
ESEARCH、3:299-304 、1983。もしこのことが立証され
れば、放射線/化学療法誘導性の急性及び慢性の副作用
を、骨盤の放射線及び/又は化学療法治療を進めている
間中ずっと必須食品を添加することにより最小限にする
ことができる。更に、栄養補給及び症状の処置により、
患者は治療計画をより容易に耐え抜くことができるよう
になり、それにより、癌の抑制、及び、総括的な意味で
の予後及び充実面を改善することができるのである。
【0006】様々な動物モデル類を使用して、放射線/
化学療法誘導性腸障害の保護に対する必須食品類の効能
が研究されている。700−1350cGYの範囲の一
回放射線量照射に際し必須食品を与えられたマウスは、
標準食品を食べたマウスに比べて生存率がよくかつ体重
の減少も少ないことが観察された。Hugon et al.、「マ
ウスにおける放射線照射によりもたらされる腸病変の処
置における必須食品」、CANADIAN JOURANL OF SURGERY
15:18-26、1972。
【0007】McArdle et al.、「放射線照射損傷に対す
る予防法としての必須食品」、ARCHIVES OF SURGERY
Vol.120 、1985年 9月、 1026-1033ページ、は、イヌに
2,000ラドの放射線照射を受けさせる前に3日間必
須食品を与えると、放射線損傷の急性期から小腸を顕著
に保護することができたことを報告している。McArdle
et al.の研究において利用されている必須食品は、Ross
Laboratories 社, Columbus, Ohio, U.S.A.からの VIT
AL(登録商標)であった。McArdle et al.はその後、
「放射線障害に対する予防法」、ARCHIVES OF SURGERY
、Vol.121 、1986年 8月、 879-884ページにおいて、
ヒト患者に関わる研究により、必須食品を与えることに
よって、浸潤性膀胱癌のために大量の短期間放射線療法
を受けている患者における放射線障害の急性期に対する
予防法が提供され、これは、新しい腸吻合が存在する場
合においてさえも利用できる、手術後の栄養補給の安全
かつ実行可能な方法であることが示唆されるということ
を報告している。この研究において利用されている必須
食品も、 VITAL(登録商標)である。
【0008】Hadded et al.、「集中的腹部放射線照射
後の必須食品を使用する長期栄養補給:ある症例報
告」、DISEASES OF THE COLON AND RECTUM、17(3):373-
375 、1974年、は、卵巣癌と診断された女性における集
中的腹部放射線照射後の必須食品の長期利用を研究し
た。中心骨盤の総用量4100cGy、その後、全骨盤
に対して cGyの腹腔放射線治療を行った後6週
間目に、この女性は腹部膨満、腹部痛、嘔吐、及び、体
重減少を示した。この女性は、病院に対して、経鼻胃チ
ューブ給食を介しての栄養補給に同意していた。チュー
ブを取り外した後も、その女性は経口用必須食品を消費
し続けたが、これは非常に忍耐のいることであった。こ
の患者の症状は消退し、その女性の栄養状態は改善され
たが、その女性は更に必須食品を継続した。その女性を
元来の食品に戻そうとする試みの結果、下痢及び吐き気
という以前の症状の再開が生じた。この患者は必須食品
については無症状の状態を示し続けた。この症例は、放
射線誘導性の急性障害を患っている成人患者の長期栄養
補給のために化学的に定義された必須食品をもっぱら使
用した最初の報告である。標準的な食品に代えると症状
がぶり返したことも注目されるところである。
【0009】このような背景から、臨床試験を行って必
須食品の予防的投与による放射線性腸疾病に対する予防
の可能性を研究した。Bounous et al.、「放射線療法中
の食品による予防法」、STRAHLENTHERAPIE、149:476-48
3 、1975、により報告されている研究によると、骨盤も
しくは腹部の放射線治療を受けている腫瘍科の患者を、
必須食品もしくは正常食品のいずれかを交互に採るよう
に計画した。臨床結果として注目する項目は体重の変動
と下痢であった。血清総蛋白質及びアルブミンレベルも
測定した。この研究による結果から、必須食品における
被験者は体重及び血清蛋白質レベルを保持することが可
能であったが、一方で、対照群の被験者は体重が減りか
つ血清蛋白質が減少したことが示された。上記の研究に
おける必須食品は、放射線誘導性の下痢を予防し、か
つ、患者の栄養充実面において好ましい効果を及ぼすこ
とが明らかであった。放射線誘導性の下痢は、必須食品
群における9人の患者のうち1人にのみ観察されたのと
比較して、対照群においては9人の患者のうち6人に観
察された問題となる症状であった。更に、対照群におけ
る9人の患者のうちの3人は、これらの症状の悪化のた
め放射線治療を中断する必要があった。この中断によ
り、腫瘍抑制及び結果に何等かの影響を与えることがあ
るはずである。より重要なことは、この研究群における
患者は、必須食品の経口投与には耐えることができたと
いう事実である。これらの所見から、必須食品によって
放射線治療の中断の率がより低くなり、これにより腫瘍
抑制が改善されるとの仮説が成立し得ると思われる。
【0010】つい最近の研究では、McArdle et al.、
「放射線障害に対する予防法」、ARCHIVES OF SURVEY
121:879-884 、1986、は、5日間にわたる2000cG
yの放射線療法を受けており、浸潤性膀胱癌のための根
治的膀胱切除術及び尿管回腸吻合術を行う前の20人の
患者における必須食品の利用を研究した。これらの患者
を、経鼻胃チューブ給食もしくは経口投与のいずれかに
よる必須食品で7日間支援した。当初、この研究計画
は、トータル・パレンテラル・ニュートリション(総合
的非経口栄養計画)(TPN)もしくは標準的な病院食
のいずれからかなる、必須食品もしくは常用の栄養補給
に、患者を無作為に割り当てた。必須食品の利点はこの
研究の早い時期に観察され、そのため、道義的な理由か
ら他の方式の栄養補給を打ち切ることを決定した。従っ
て、患者に4度目の必須食品を提供した段階で、患者の
無作為割当を止め、全ての患者を必須食品に割り当て、
比較のためには遡及的対照を使用した。この研究の重要
な臨床結果は、外科手術時に採取された末端回腸の生検
結果である。必須食品を与えられた全ての患者は組織学
的断片上には何の損傷も示さなかった。それとは対照的
に、放射線療法の前に必須食品を与えられなかった3人
の一連の患者については、中程度から重度の放射線誘導
性損傷が認められた。
【0011】上記の研究に加え、Bounous et al.は又、
5−フルオロウラシル(5−FU)を使用した化学療法
を受けている患者における必須食品の有利な影響につい
ても記載している。Bounous et al.、「ヒトにおいて5
−フルオロウラシルによりもたらされる腸病変の処置に
おける必須食品」、CANADIAN JOURNAL OF SURGERY 、Vo
l.14、 312-324ページ、1971。この研究においては、標
準用量の5−FUを各々受けている、進行性転移性癌種
の24人、内訳が17人の男性及び7人の女性である患
者達を、2つの実験群の内の一つに無作為に割り当て
た。対照群は、9日間の化学療法期間中標準的な病院食
を消費し続け、一方で、実験群は同一期間中、単一栄養
源として必須食品を与えられた。標準的な病院食を食べ
た対照群は、顕著な体重減少及び直腸粘膜の特異的病変
を呈した一方、実験的必須食品に関する患者は直腸病変
を示さず、かつ、治療前の体重を維持していた。
【0012】化学療法誘導性の小腸結腸炎についての食
品の効果も、Shou et al.、「メソトレキセートの食餌
的処置−誘導性小腸結腸炎」、JOURNAL OF PARENTERAL
ANDENTERAL NUTRITION 、Vol.15、No.3、 307-312ペー
ジ、1991、において報告されている。この研究の結果に
より、化学療法を受けている間に標準食品を摂取するこ
とが不可能な患者は、必須食品よりはむしろ窒素源とし
てのポリペプチド類を使用する食品から恩恵を受けるこ
とがあることを示唆している。この報告は、グラム−陰
性細菌のレベルの顕著な上昇により特徴付けられる腸内
微生物の変化を必須液体食品が引き起こすことを示して
いる。腸管から上皮粘膜への細菌の移動により、少なく
とも幾分かは細菌の過増殖に起因する感染症を生じるこ
とがあり、更に、ある種の必須食品類の投与の結果、粘
膜絨毛の高さの減退及び腺窩壊死を伴う腸粘膜の萎縮を
引き起こし、更に、他の望ましくない結果を引き起こす
ということが主張されている。しかしながら、経腸食品
から引き起こされるこのような好ましくない結果は他の
刊行物においては報告されていないことを銘記しておく
ことは重要である。
【0013】先に記載したように、臨床的所見として取
り上げることができる放射線誘導性腸炎についての基と
なっている生物学的前提は、絨毛細胞類(非分裂性細胞
類)及び腺窩細胞類(分裂性多機能上皮細胞類)の両方
における生理的細胞死(アポトーシス)の発現である。
このような細胞死の発現予防策により、腸炎の臨床的発
現を低減することにつながり、更に、実際には、後発性
腸炎を低減もしくは阻止できることが期待できる。更
に、アプトーシスを阻害する固有の能力について適切な
組織培養系において予めスクリーニングしてある成分類
を選択することに基づき、腸内吸収処方によってこのよ
うな低減効果を期待することができる。先の文献論評と
結びあわせると、この論拠は、放射線及び/又は化学療
法治療の間のこのような必須食品の利用は、治療を受け
ている癌患者に有意な利益をもたらすことができること
を示している。このような方法により選択される処方類
は、骨盤の放射線及び/又は化学療法治療に関連する腸
粘膜内の形態的及び機能的変化を低減することができ
る。結果として、臨床的罹患率を最小限にすることがで
き、かつ、栄養状態を保持することができる。更に、栄
養補給及び症状抑制を改善することにより患者が治療計
画を耐え抜くことがより容易になり、これにより腫瘍抑
制を改善することができるのである。
【0014】まとめとして、骨盤の放射線治療及び/又
は化学療法中の必須食品についての臨床的利点として考
えられるものは、 1.腸粘膜に対する放射線/化学療法誘導性損傷の低減
(アプトーシスの阻害); 2.骨盤の放射線療法及び/又は化学療法の結果引き起
こされる腸疾患の頻度及び重篤度の低減; 3.骨盤の放射線及び/又は化学療法に対する患者の耐
性度の改善、及び、 4.治療中における栄養的に充分な食品の保証、であ
る。
【0015】本発明は、放射線療法及び/又は化学療法
を受けている癌患者のために特別に設計された、そのま
ま摂取できる液体腸内吸収栄養である。( Vital(登録
商標)のような従来の技術による必須食品類は粉末形態
で市販されている。)本製剤は、治療法により誘導され
る腸炎の予防的阻止ができるように特別に設計されてい
る。この製剤は、栄養補給剤としても、単一の栄養源と
しても利用することができ、かつ、経口的、もしくは、
チューブ給食を通してのいずれによっても投与すること
ができる。この製剤は、抗−葉酸化学療法を妨害しない
ように葉酸を少なくしてあり、下痢を促進させないよう
に総脂肪含有量が低く、かつ、発酵性の可溶性繊維を含
んでおり、大腸の必須栄養物類を提供する。この製剤の
特徴は、(a)高カロリーの高い栄養密度(1.3kc
al/ml)、(b)特有の蛋白質配合(SPH、乳
漿、及び、エンドウマメの蛋白質類)、(c)高ω−3
脂肪酸、(d)発酵性の可溶性繊維、(e)葉酸レベル
の低減、(f)低脂肪、及び、(g)β−カロチン強
化、ということが含まれる。
【0016】蛋白質は、本発明の栄養製剤において、重
量表示による以下の物を含む蛋白質系により供給され
る。
【0017】(a)約60%のダイズ蛋白質加水分解産
物、(b)約30%の乳漿蛋白質濃縮物、及び、(c)
約10%のエンドウマメ蛋白質単離物。
【0018】本発明の栄養製剤における蛋白質源として
使用されているダイズ蛋白質加水分解産物は、米国特許
4,100,024 において教示されている方法を使用して製造
することができる。手短に述べると、2から7の範囲内
のpHの水性培地中に可溶化ダイズ蛋白質からポリペプ
チド類を調整するため、ダイズ蛋白質を、5から20%
w/w(ダイズ蛋白質)の間の基質濃度で、ダイズ蛋白
質のkg当たり4から25アンソン単位の範囲の濃度の
微生物性アルカリ性蛋白質分解酵素で、約8から15%
の範囲の加水分解度が達成されるまで加水分解を行い、
その後、その酵素を食品用等級の酸でのpHの低減によ
り不活性化させ、沈殿物から上清を回収することを含
む。しかしながら、本明細書中に詳細が記載されている
性質を有する任意の他の方法により産生されるダイズ蛋
白質加水分解産物を本発明の実施に使用することができ
るものと理解されたい。
【0019】このようなダイズ蛋白質加水分解産物を含
む栄養製剤の例は米国特許4,959,350 において教示され
ているが、但し、この従来の技術による栄養製剤は、
4.5を下回るpHを有し(本発明製剤における6.3
から6.6のpHと対比)、かつ、約350mosm/
kg(水)を下回る浸透圧を有している(本発明の栄養
製剤における約600mosm/kg(水)と対比)。
この従来の技術による栄養製剤は、脂肪組成物、繊維含
有量、及び、ビタミン及びミネラル特性の各点でも、本
発明の栄養製剤と区別できる。
【0020】本発明の栄養製剤は、上述の方法に従って
製造されており、NOVO Industri A/S 社、Bagsvaerd 、
デンマーク、から入手することができるダイズ蛋白質加
水分解産物を使用して製造されている。本発明の実施に
適するダイズ蛋白質加水分解産物の性質は、NOVO Indus
tri 社から入手した数々のロットのダイズ蛋白質加水分
解産物からの試料の実際の分析、及び/又は、望ましい
性質に従って選択された規格によって決定してある。
【0021】本発明の実施において使用されるダイズ蛋
白質加水分解産物は、重量において76%、好ましくは
80%を下回らない蛋白質、1%を上回らない脂肪、及
び、5.5%、好ましくは4.8%を上回らない灰分を
含むことが非常に重要であると考えられている。又、水
中に含まれるダイズ蛋白質加水分解産物の5%懸濁液
(重量表示)が、約4.2から4.3のpH範囲であ
り、必ず4.5を下回ることも非常に重要であると考え
られている。ダイズ蛋白質加水分解産物の加水分解度
(AN/TN×100)が、約14から17の範囲、好
ましくは約16であることが重要であると考えられてい
る。
【0022】本発明において使用されるダイズ蛋白質加
水分解産物の構成アミノ酸を表1に示し、更に、無機質
含量を表2に示してある。約16%の加水分解度を有す
るダイズ蛋白質加水分解産物(SPH)についての分子
量分布は、4つのロットのSPHからの試料のサイズ排
除クロマトグラフィーにより決定した概算分子量配分を
用いて、表3に示してある。ダイズ蛋白質加水分解産物
の分子量分布は非常に重要であると考えられているが、
それは、分子サイズが物理的活性及び産物の機能性に関
連しているためである。即ち、本発明の栄養製剤に使用
されるSPHについては、分子量分布の結果によると、
ペプチド含有量が大きく、かつ、遊離アミノ酸含有量が
小さい。ダイズ蛋白質加水分解産物の無機質含量特性は
非常に重要であると考えられるが、それは、ダイズ蛋白
質加水分解産物が、栄養製剤中の微量及び超微量無機質
分の殆どを供給するためである。
【0023】
【表1】
【0024】
【表2】
【0025】
【表3】
【0026】本発明の栄養製剤において使用されている
ダイズ蛋白質加水分解産物は、未処理蛋白質が存在しな
い場合には貯蔵安定性が不良なことが見いだされた。蛋
白質を一度加水分解すると、一次及び二次構造が消失
し、その結果、乳化性を含む幾つかの機能を失う。その
ため、蛋白質加水分解産物は界面活性特性を有せず、更
に、処方を安定化させることができないため、結果とし
て相分離を生じる。このようなダイズ蛋白質加水分解産
物を含む液体製剤を安定化させるべく様々な研究方法を
調査した。3つの異なる乳化剤及びそれらの配合物類の
評定を行ったが、最も有効な乳化剤は Panodan(登録商
標)であって、これは、Danisco 、デンマークのGRINST
ED社が市販している。 Panodan(登録商標)は、モノ−
ジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル類であり、非
常に親水性の強い成分が付随している陰イオン性界面活
性剤である。 Panodan(登録商標)は、ヒト用栄養製剤
用途について、一般に安全であるとみなされ(GRA
S)ている。 Panodan(登録商標)は、負の荷電を脂肪
小滴に付与し、それにより、凝集もしくは融合が起こら
ないようにお互いを静電的に反発させることにより作用
する。ダイズ蛋白質加水分解産物は、 Panodan(登録商
標)を使用すれば他の蛋白質源が存在しなくても約2週
間は乳化状態を保つ。ステアロイルラクチル酸ナトリウ
ムも乳化剤として使用できるようだが、この乳化剤は、
米国の食品衛生局によりGRASに分類されていない。
本発明に記載されている製剤は、未処理蛋白質の含有量
が充分に大きければ、乳化剤なしでも製造することがで
きるかもしれないと考えられる。
【0027】本発明製剤用途のために選択された未処理
蛋白質源は、エンドウマメ蛋白質単離物及び乳漿蛋白質
濃縮物である。ここに未処理蛋白質とは加水分解を受け
ていない蛋白質を指す。エンドウマメ蛋白質及び乳漿蛋
白質を使用することの利点の一つは、それが本製剤の苦
味緩和の手助けとなるということである。エンドウマメ
蛋白質は使用し過ぎないように注意を払う必要があり、
そうしないと、製剤の粘度が高くなり過ぎてしまう。未
処理蛋白質を含む、本発明の栄養製剤の蛋白質系の成分
には、好ましい実施態様中において使用されているエン
ドウマメ蛋白質及び乳漿蛋白質の代わりとして、あるい
は、それらに加えて、カゼイン酸ナトリウムのような任
意の適切な未処理蛋白質源を含むことができることを理
解されたい。
【0028】本発明の栄養製剤の重要な特性は、蛋白質
源としてエンドウマメ蛋白質単離物が含まれていること
である。産物は、Momalle 、ベルギーのCosucra SA社か
ら提供されたPISANE(登録商標)PEA PROTEIN ISOLATE
を使用して製造されている。この市販品として入手でき
るエンドウマメ蛋白質単離物は、約150ミクロンを下
回るサイズを有する粒子のクリーム状有色粉末である。
販売元の規格によると、乾燥重量に準拠したところのエ
ンドウマメ蛋白質単離物は、最低88%の蛋白質、最大
0.2%の脂肪、約5%の灰分であり、この蛋白質単離
物の10%水溶液のpHは約7.5である。規格による
と、エンドウマメ蛋白質単離物の機能特性は、pH7に
おいては60%の最低溶解度、pH4.5においては1
5%の最低溶解度、及び、90%の最低乳化安定度(O
/W=40/60、1% PISANE(登録商標)、pH3
から7)である。表4に、販売元の規格による、エンド
ウマメ蛋白質単離物の平均構成アミノ酸を示してある。
【0029】
【表4】
【0030】本発明栄養製剤の454kg(1,000
ポンド)用バッチの製造のための原料一覧を表5に示し
てある。本表は、これまでに製造されてきたある種の風
味のための一例に過ぎず、かつ、機能的に等価な成分類
を本発明の範囲から逸脱することなしに、物質目録中の
ものと置換させることができるということを理解された
い。
【0031】
【表5】
【0032】
【表6】
【0033】本発明の栄養製剤は、上記の原料一覧から
の成分を使用して、(a)数種の懸濁液/溶液を調製
し、その後それらを配合し、(b)得られた配合物を熱
処理し、(c)ビタミン類、無機質類、及び、風味料類
を添加し、更に、(d)得られた製剤を包装及び滅菌す
ることにより製造することができる。
【0034】油配合物を以下に記載する方法で調製す
る。中鎖長のトリグリセリドとカノーラ油とを容器内に
入れ、継続的に震盪させながら、約60−65℃の範囲
の温度に加熱する。この産物はMCT源として分画化し
たココナッツ油を使用して製造されているが、他の任意
のMCT源を用いることができる。 Panodan(登録商
標)(乳化剤)を生じる油配合物に添加し、残りの成分
を添加する前に溶解させる。Danisco 、デンマークのGr
insted社から市販のPanodan は、食用の揚げ直し植物油
からできている、モノジグリセリド類のジアセチル酒石
酸エステルである。油溶性ビタミン混合物、ビタミン
A、及び、β−カロチンをこの油配合物に添加する。ι
−カラゲナンをアラビアゴムと配合させ、この混合物を
油配合物に添加する。この油配合物を、約43−49℃
の範囲の温度に冷却する。魚油を油配合物に添加し、油
配合物を他の成分を配合させるまで、常に震盪させなが
ら油配合物の温度を約43−49℃に保持する。この産
物は、東京新宿区の持田インターナショナル社により提
供されたマグロとイワシの肉からの海産物油を使用して
製造されているが、協和テクノス社の千葉、山武郡工場
で生産及び包装されている。
【0035】蛋白質水懸濁液は、以下に記載する方法に
より調製する。約95.79kgの水を容器に入れ、約
54−60℃の範囲の温度に加熱する。水温が60℃を
越えないことが重要であると考えられる。この水に対し
てエンドウマメ蛋白質単離物を、その後に乳漿蛋白質濃
縮物を添加し、得られた蛋白質水懸濁液を、この懸濁液
を他の成分と配合させるまで、震盪させながら約54℃
の温度に保持する。得られた懸濁液は約13.5%の総
固形分を有する。
【0036】炭水化物懸濁液は、以下に記載する方法に
より調製する。約130.41kgの水を容器に入れ、
約68−74℃の範囲の温度に加熱する。クエン酸ナト
リウム、リン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、及び、
リン酸カルシウムを水に溶解させる。生じた溶液に、 M
altrin(登録商標)040(米国、アイオワ州、Muscat
ine のGrain Processing Company社により配布されたも
の)を添加し、 Maltrin(登録商標)040が溶解する
までその溶液を震盪する。 Maltrin(登録商標)040
は、マルトデキストリン、つまりトウモロコシの固体シ
ロップ剤である。40番というのはこの成分のデキスト
ローズ等量(4から7)を意味し、この栄養製剤の浸透
圧についてこの成分の効果を最小にするよう選択した。
生じた溶液に、ショ糖及びダイズ蛋白質加水分解物を添
加する。生じた懸濁液は、約4.3のpHを有するはず
である。その懸濁液のpHを、約6.3−6.5の範囲
内に調節するのに充分な量の、3.09kgの45%水
酸化カリウムを、その懸濁液に添加する。(必要であれ
ば、45%水酸化カリウムの量は、記載されている量を
越えてもよい)。この懸濁液に他の成分を加えるまで
は、この懸濁液を、約54−60℃の範囲の温度に保持
する。生じた懸濁液は、水酸化カリウムの添加前で、約
45%の総固形分である。
【0037】油配合物、炭水化物懸濁液、及び、第1及
び第2蛋白質水懸濁液を全て配合する。生じた最終配合
物を、以下に記載する方法により加熱処理する。
【0038】(a)最終配合物を、約68−74℃の範
囲の温度に予め加熱しておく。
【0039】(b)最終配合物を、.88−1.02気
圧下で脱気させる。
【0040】(c)最終配合物を、61.20−74.
80気圧下で乳化する。
【0041】(d)最終配合物を、プレート式加熱器を
使用して、約98−106℃の範囲の温度に加熱する。
【0042】(e)その後、最終配合物を、約146−
147℃の範囲の超高温に加熱し、5秒間この温度に保
持する。
【0043】(f)その後、最終配合物を、約98−1
06℃の範囲の温度にフラッシュ冷却させ、71−79
℃の範囲の温度までプレート上で冷却する。
【0044】(g)最終配合物を、265.20−27
8.80/27.20−40.80気圧下で均一化させ
る。
【0045】(h)最終配合物を、約74−85℃の範
囲の温度に16秒間保持する。
【0046】(i)その後、最終配合物を約1−7℃の
範囲の温度に冷却し、この製剤を容器類内に密封するま
でこの温度に保持する(好ましくは48時間以内)。
【0047】超微量無機質溶液を、以下に記載する方法
により調製する。約93.89gの水を容器に入れ、約
66−71℃の範囲の温度に加熱する。硫酸亜鉛、硫酸
銅、及び、セレン酸ナトリウムをその水に添加し、この
溶液を、これらの成分類が水に溶解するまで撹拌する。
生じた溶液は、約10%の総固形分を有する。その後、
生じた溶液を最終配合物に添加する。
【0048】水溶性ビタミン溶液を、以下に記載する方
法により調製する。約2.89kgの室温の水を容器に
入れる。アスコルビン酸、45%の水酸化カリウム(2
84.4g)、塩化コリン、カルニチン、及び、タウリ
ンを、撹拌しながらその水に添加する。生じた溶液に、
以下に記載するビタミン類を添加する。ナイアシンアミ
ド、d−パントテン酸カルシウム、葉酸、チアミン H
Cl、リボフラビン、ピリドキシン HCl、シアノコ
バラミン、及び、ビオチン。生じた溶液は、約20%の
固形分を有する。生じた溶液を最終配合物に添加する。
大容量生産の場合には、水溶性ビタミン類を予め作製さ
れている混合物として供給することが好ましい。
【0049】その後、風味料を、以下に記載する方法に
より調製する。約86.71kgの室温の水を容器に入
れる。人工バニラ、及び、天然と人工の混合バニラとを
その水に溶解させる。生じた溶液は、約5%の総固形分
を有する。その後、この風味料溶液を最終配合物に添加
する。生じた最終配合物は、約29%の総固形分を有す
る。
【0050】この最終配合物を、8オンスの金属製容器
のような適切な容器に入れ、適切なキャップで密封し、
更に、最終滅菌に供する。
【0051】本発明に記載されている栄養製剤の栄養素
を表6に示してある。この新しい栄養製剤の構成アミノ
酸を表7に示し、更に、この新しい栄養製剤の脂肪酸分
布を表8に示してある。
【0052】
【表7】
【0053】
【表8】
【0054】
【表9】
【0055】
【表10】
【0056】本発明の腸内吸収栄養製剤は、n−3の脂
肪酸の合計に対するn−6の脂肪酸の合計の重量比が約
1.3:1から2.5:1の範囲内であるという特徴を
有する。
【0057】本発明の栄養製剤は、葉酸が、ジヒドロ葉
酸レダクターゼ酵素及びメチル転位について、癌療法に
おいて使用されている幾つかの薬剤類と競合するため、
葉酸含有量を低くしてある。
【0058】本発明の栄養製剤は、β−カロチン、カル
ニチン、及び、タウリンを含んでいる。β−カロチン
は、プロビタミンA活性を有するカルテノイド化合物で
ある。しかしながら、ビタミンAとは異なり、β−カロ
チンは毒性がなく、そのため、毒性に関係なく、食品中
にレチノール代替品として使用することができる。ビタ
ミンAは、熱傷及び放射線障害に関連する幾つかの免疫
抑制を逆行させることが見い出されている。免疫系に関
する好ましい効果も、β−カロチンを補足することによ
り観察されている。
【0059】カルチニン及びタウリンも少量でありなが
ら標準的な食品中に含まれる充分なレベルで含まれてい
るものの、これらの絶対的ではないが必須な栄養素類
は、ある種の条件下では不足することがある。敗血症や
外傷、及び、長期の経腸栄養補給中においては、カルニ
チン欠乏が観察されている。外科的外傷後にタウリン不
足の形跡が見られることが証明されており、代謝負荷中
の血清タウリン濃度の低下は、そのような状態において
タウリン補足が必要であることを示唆している。ヒトに
おいては、集中的な細胞障害性化学療法がタウリンレベ
ルを低下させることが知られている。
【0060】本明細書中及び特許請求の範囲において用
いているように、「食物繊維」及び/又は「総食物繊
維」は、ヒトの消化酵素類により消化されない植物性物
質を意味する。食物繊維は、下痢の場合において腸機能
を調整するという利点を有することが知られている。食
物中に食物線維が含まれていることにより、腸の上皮細
胞類の再生及び粘膜の成育が刺激される。本発明の栄養
製剤は、アラビアゴムの形態をとる、発酵性の可溶性食
物繊維を含む。
【0061】本発明の腸内吸収栄養産物は、比較的短期
間の間の単一窒素源として使用するように処方してあ
り、その例としては、化学療法及び/又は放射線療法の
開始前2、3日に開始し、治療期間中も使用し、更に、
使用期間の終了後2、3日で終了させるというようなも
のである。この新しい腸内吸収栄養産物を長期間にわた
って与えると、結果的には、その栄養製剤に対する有益
な反応を減少させることになる。化学療法及び/又は放
射線療法を実施している間の期間中は、患者は標準的な
健康食を消費し、必要に応じて、市販の栄養補足物を補
足することが好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ノーマネラ・トーレス・デユーウイル アメリカ合衆国、オハイオ・43221、ア ツパー・アーリントン、ウエルズリー・ ドライブ・2946 (72)発明者 アーネスト・ウイリアム・リチヤーズ アメリカ合衆国、オハイオ・43229、コ ランバス、ハンナウエイ・レーン・2406 (72)発明者 テレンス・ブルース・メイザー アメリカ合衆国、オハイオ・43068、レ イノルズバーグ、ラウンドレイ・ロー ド・ノース・6897 (72)発明者 ボニー・チヤンドラー・アブルゼス アメリカ合衆国、オハイオ・43017、ダ ブリン、キーテイング・ドライブ・5673 (72)発明者 グレゴリー・アラン・スノウドン アメリカ合衆国、オハイオ・43147、ピ ツカーリントン、ホウイートフイール ド・ドライブ・3492 (72)発明者 ニツキ・リン・パーレツト アメリカ合衆国、オハイオ・43206、コ ランバス、サウス・パール・ストリー ト・1128 (72)発明者 ローラ・アン・ピース アメリカ合衆国、オハイオ・43215、コ ランバス、サミツト・ストリート・775

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 腸内吸収栄養製剤であって、 (a)30−60%の粒子が1500−5000ダルト
    ンの範囲内の分子量を有する、サイズ排除クロマトグラ
    フィーにより決定される分子量配分を有するダイズ蛋白
    質の加水分解産物を含み、そのダイズ蛋白質の加水分解
    産物が栄養製剤中の蛋白質の50〜90%の重量であ
    る、第1蛋白質源、 (b)その栄養製剤中にダイズ蛋白質加水分解産物と未
    処理蛋白質(加水分解を受けていない蛋白質を指す。以
    下、同じ)との安定な乳化物を生じるのに充分な量の未
    処理蛋白質源を含み、その未処理蛋白質が栄養製剤中の
    蛋白質の10〜50%の重量である、第2蛋白質源、及
    び、 (c)n−3脂肪酸の合計に対するn−6脂肪酸の合計
    の重量比が、約1.3:1から2.5:1の範囲である
    という特徴を有する、脂肪源を含む腸内吸収栄養製剤。
  2. 【請求項2】 請求項1に記載されている腸内吸収栄養
    製剤であって、未処理蛋白質源が、エンドウマメ蛋白質
    を含んでいる腸内吸収栄養製剤。
  3. 【請求項3】 請求項1に記載されている腸内吸収栄養
    製剤であって、未処理蛋白質源が、エンドウマメ蛋白質
    と乳漿蛋白質との配合物である腸内吸収栄養製剤。
  4. 【請求項4】 請求項1に記載されている腸内吸収栄養
    製剤であって、更に食物繊維を含む腸内吸収栄養製剤。
  5. 【請求項5】 請求項3に記載されている腸内吸収栄養
    製剤であって、更にアラビアゴムを含む腸内吸収栄養製
    剤。
  6. 【請求項6】 請求項1に記載されている腸内吸収栄養
    製剤であって、リットル当たり約26g未満の脂肪を有
    する腸内吸収栄養製剤。
  7. 【請求項7】 請求項1に記載されている腸内吸収栄養
    製剤であって、更にリットル当たり約2,995から
    5,948μgのβ−カロチンを含む腸内吸収栄養製
    剤。
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