TWI823853B - 敏化劑用於製備藥物的用途 - Google Patents

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Abstract

一種降低癌細胞增生的方法，包括將敏化劑投與至癌細胞。敏化劑可包括硒、魚油及硒和魚油之組合。所述方法設想的是，硒和魚油個別的投與量，係有效增加癌細胞的敏感性，且硒和魚油之組合的投與量係有效地協同增加該癌細胞的敏感性，且其所增加的敏感性以比單獨投與該硒或該魚油來得更高。所述方法另外將癌細胞暴露在超過37℃之溫度。

Description

敏化劑用於製備藥物的用途
本申請案主張於西元2017年6月13日申請之62/519,090號之美國臨時案之優先權。這些及所有其他參考的外部材料藉由引用而將其整體併為本文揭露之一部份。當以引用方式併入本文的參考文獻中的術語的定義或使用與本文的術語的定義不一致或是相牴觸時，以本文所提供的定義為準。
本發明的領域是關於使用高熱療法之癌症治療。
背景描述包括可用於理解本發明的資訊，並非承認本文所提供的任何資訊為先前技術或與目前所請求之發明相關，亦非承認任何被具體或隱含地引用的出版物為先前技術。
高熱療法(即，暴露於超過正常體溫的溫度下)已用來治療各種癌症。在一些情況下，高熱療法用來讓癌細胞對化學治療劑或輻射變得更敏感，並且做為這些治療的輔助手段。在其他情況下，使用高熱療法可以徹底殺死或損傷癌細胞，但在這些應用中，其所採用的溫度可能對正常細胞造成損害。
高熱療法可採局部、區域或全身性地的方式施與。局部高熱療法常用來在僅限於腫瘤部位的範圍內產生非常高的溫度而造成熱燒灼(thermal ablation)。這種局部高熱療法通常侷限於暴露在體表或是細針或探針可接近的局部腫瘤。可以使用這種方式來治療的腫瘤，其尺寸也是受限的(通常約為2英寸或更小)。區域高熱療法係對身體的特定區域提供熱量，例如肢體、器官或體腔。這種高熱療法可以由隔離灌注(即，使用外部裝置加熱血液，並將其引導到供應該區域的循環系統)，或藉由施加射頻(RF)或微波能量所實現。因為用於區域高熱療法的溫度太低因此不能單獨殺死癌細胞，因此這種技術通常是化學療法及/或放射療法的輔助手段。
在全身高熱療法中，患者由於被施與熱量(例如，使用加熱的毯子或浸入溫水中)因此體溫升高至發燒程度之溫度。例如使用高達107℉的溫度。理論上，這種療法能模擬發燒狀態，並造成某些免疫細胞的短期活化，然而全身高熱療法目前被作為化療的輔助手段。
已有研究嘗試使用各種敏化劑來改善高溫療法的性能。舉例而言，Faulk的美國臨時申請案60/290681描述將致敏化合物(例如化學治療劑)與轉鐵蛋白結合以產生轉移綴合物，這種轉移綴合物傾向於定位在癌細胞中。然而，尚不清楚這種定位的特異性如何、實現了多大程度的致敏作用、或者這種蛋白質綴合物藥物產生了什麼副作用。本文中的所有公開文獻藉由引用納為本文揭露的一部份，如同每個單獨的公開文獻或專利申請案被具體地及單獨地指示藉由引用的方式併入本文中。當併入的參考文獻中術語的定義或用法與本文中提供之術語的定義相違背時，採用本文提供之術語的定義，而不採用該參考文獻中之術語的定義。
在Sobol和Gjerset的美國專利申請公開號2004/0072775中提出了另一種方法。該專利教示了癌細胞的遺傳修飾，以重建突變基因(特別是p53)的功能，其造成對各種癌症治療(包括高熱療法)的敏感性。然而，目前尚不清楚如何在臨床環境中實現這種選擇性遺傳修飾，或是這種選擇性遺傳修飾讓癌細胞對單獨高熱療法的敏感性被有效提高到何種程度。
Cheon等人的國際專利申請公開號WO2014/054884提出了在高溫療法中使用磁性奈米顆粒。這種磁性奈米顆粒藉由高頻磁場的施加來提供敏化作用和熱源。由於此類顆粒需要定位在腫瘤部位，故而限制了這種方法的實用性。此外，導入這種磁性奈米顆粒的副作用(特別是在重複或長期使用的情況下)尚不清楚。
Lamb等人的美國專利申請公開號US 12/833207提出在腫瘤附近的位置使用導電的「按鈕(buttons)」。這類導電按鈕可以由例如金、銀、鋁、銅或合金的金屬所製成，且可以是各種形狀和尺寸。與Cheon等人一樣，由於導電按鈕需要定位在腫瘤部位，並需透過導電按鈕靶向熱量的施加目標，因而限制了這種方法的實用性。
在另一種方法中，Fenn等人的美國專利公開號US 5,810,888提出使用熱力學治療系統(利用輻射傳輸系統)來聚焦輻射，以加熱治療區域從而活化含有熱敏藥物的脂質體。然而，這個方法沒有揭露由含有熱敏藥物的脂質體所傳送的特定藥物或佐劑。
因此，仍需要一種具良好耐受性和/或無毒的敏化劑，其能在不使用輔助化學療法和/或放射療法的情況下通過使用高溫來有效地引起癌細胞的死亡。
本發明的主題提供了一種組合物和方法，其中硒、魚油及/或硒與魚油之組合增強或加強了高熱療法減少腫瘤細胞增生的作用。在一個較佳的實施例中，硒為硒酵母、來自硒酵母之一胺基酸及/或來自硒酵母之一肽的形式。
本發明的設想的主題是，將一敏化劑投與至一癌細胞，該敏化劑係選自於由硒、魚油及硒和魚油之組合所組成之群組。可以設想的是，根據實際應用情況，硒、魚油及硒和魚油之組合的施用劑量是能增加該癌細胞對高熱療法的敏感性的足夠高的劑量。在較佳的實施例中，投與硒及魚油有利地增加癌細胞對高熱療法的敏感性，且其所增加的敏感性以比單獨投與該硒或該魚油來得更高。
本發明構思的一個實施例是一種治療癌細胞的方法，其包括投與魚油(如表1所示方式配製)並在患者中誘導高熱，其中魚油的投與量係提供降低癌細胞增生的協同效應。在較佳的實施方案中，在高熱療法開始前將魚油提供給患者。在其他實施方案中，魚油可以與高熱療法同時投與。
本發明構思的另一個實施例是一種治療癌細胞的方法，其包括投與硒酵母形式的硒(如表1中所示方式配製)，並在患者中誘導高熱，其中硒的投與量係提供降低癌細胞增生的協同效應。在較佳的實施方案中，在高熱療法開始前將硒提供給患者。在其他實施例中，硒可以與高熱療法同時施與。
本發明構思的較佳實施例是一種治療癌細胞的方法，其包括投與魚油和硒酵母形式的硒(如表1中所示方式配製)，並在患者中誘導高熱，其中魚油和硒的投與量係提供減少癌細胞增生的協同效應。在較佳的實施方案中，在 高熱療法開始前將魚油及硒提供給患者。在其他實施例中，魚油和硒可以與高熱療法同時施與。
可以設想的是，可在任何溫度下施用高熱療法，將身體組織的溫度升高到正常體溫以上，因此透過由氧氣和藥物更好地灌注癌細胞來有效減少癌細胞增生。然而，本發明設想的是，高熱療法可以在37℃至44℃之間的任何溫度或溫度組合(例如，可變溫度高熱療法療程)下施用。
圖1描繪魚油對於MDA-MB-231乳腺癌細胞對高熱所造成的敏化效果的長條圖。
圖2描繪魚油和硒(單獨或組合)對於HT-29結腸癌細胞對高熱所造成的敏化效果的長條圖。
圖3描繪魚油和硒(單獨或組合)對BFTC-905膀胱癌細胞對高熱所造成的敏化效果的長條圖。
圖4描繪硒、魚油及硒/魚油組合對於A549肺癌細胞增生影響的折線圖。
圖5描繪了硒酵母和魚油對pAMPKα和COX-2濃度的調節。
一般在受癌症影響的組織(例如腫瘤)中會誘發發熱症(hyperthermia)來減少、抑制或逆轉癌細胞的生長。通常來說，高熱療法會與放射療法和化學療法併用來使抗癌療法的功效最大化。然而，習知的高熱療法療法沒有與佐劑合併使用來增進高熱療法在減少癌細胞增生中的功效。本文公開了單獨或組合使用魚油和硒增進高溫療法的抗癌作用的方法及組合物。這種硒可以是硒酵母、衍生自硒酵母的胺基酸和/或衍生自硒酵母的肽的形式。如本文所使用，術語「大約」係定義為所述值的±5%。
如本文所用，魚油可含有約220mg的二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)及約330mg的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，其是特定類二十烷酸(eicosanoids)的前驅物，可以減少體內發炎反應。在較佳的實施例中，魚油含有約110mg至約330mg的DHA以及約160mg 至約500mg的EPA。可以預期的是，在24小時內，DHA和EPA之組合施用總量較佳不超過3克。然而，還可以預期的是，當與高熱療法合併使用時，DHA及EPA可以是以任何能夠有效減少癌細胞增生的劑量形式存在。
可以預期的是，DHA及EPA之組合可包括約8%至約80%的魚油含量，所述含量取決於各種因素，例如ω-3脂肪酸的來源、油的加工方式以及油中其他成分的含量。魚油的來源包括「油性」魚。舉例而言，鯡魚、西班牙鯖魚、鮭魚、大比目魚、金槍魚、鳳尾魚和沙丁魚可以是ω-3脂肪酸的濃縮來源。然而，還可以設想的是，任何海洋資源均可以作為含有ω-3脂肪酸的魚油來源。在一些實施例中，魚油可以來自組織中ω-3脂肪酸濃度較低的一些魚類，包括例如鱈魚、比目魚及鯛魚。在一些實施例中，包含ω-3脂肪酸的魚油等同物可以直接源自海藻而不是來自油性魚。或者，可以從非海洋來源獲得包含EPA及/或DHA並且適用於本發明概念的配方的魚油等同物。舉例而言，EPA和DHA的非海洋來源可包括亞麻籽、奇亞籽、大麻籽、核桃和大豆。
如本文所用，可以預期的是，硒以約500ng/ml至約1500ng/ml的濃度投與。如果直接投與，硒鹽可能有毒性。本發明的主題設想的是，從硒酵母中獲得硒，其是藉由在富含硒的培養基中培養釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或其他合適的酵母而產生。藉由在富含硒的培養基中培養酵母，硒可以取代某些胺基酸(例如甲硫胺酸、半胱胺酸)中的硫，從而提供無毒的硒源。可以設想的是，來自動物來源的硒可以是硒代甲硫胺酸、硒代半胱胺酸及/或甲基硒代半胱胺酸的形式，以及摻有這些胺基酸的蛋白質及肽。
在一些實施例中，硒也可以來自植物。舉例而言，生物濃縮的硒可以來自植物。在其他實施例中，在土壤中的可溶性硒(例如硒酸鹽)可做為硒的來源。在其他實施例中，硒可以來自海水。
令人驚訝的是，發明人已經發現魚油及/或硒酵母的使用可以補充高熱療法對癌細胞的影響，並且可以以協同(即大於加成)的方式造成影響。圖1描繪魚油對MDA-MB-231乳腺癌(breast cancer，簡稱BC)細胞對高熱所造成的敏化效果的長條圖。對乳腺癌細胞進行控制組(37℃)或高溫組(39℃、41℃)的處理。在每個溫度下，將每組BC細胞用以下方式處理(1)暴露於濃 度為0μM(37℃控制組)、12.5μM、25μM及50μM的魚油中；(2)置於37℃、39℃、或41℃下兩小時；(3)置於CO2培養箱中72小時；以及(4)檢測細胞增生百分比(與對照溫度和0μM魚油的控制組BC細胞相比較)。在非屬控制濃度的組別中對BC細胞所施加魚油，其每克中含有220mg的二十二碳六烯酸(DHA)以及330mg二十碳五烯酸(EPA)。
與控制組的BC細胞相比，處於超過37℃的溫度下2小時且不給與魚油的BC細胞，其細胞增生顯著地降低。與控制組的BC細胞相比，處於39℃下的細胞其細胞增生降低至少25%。與控制組的BC細胞相比，處於41℃下的細胞其細胞增生更是降低了約50%。
處於所有測試溫度下2小時、並給與12.5μM濃度的魚油，BC細胞的細胞增生出現整體性的降低，且在不同的溫度下有不同結果。在37℃下，降低約30%(與BC控制組相比)。在39℃下，降低約60%(與BC控制組相比)，這代表著有協同效應。在41℃下，BC細胞增生降低約50%(與BC控制組相比)。
處於所有測試溫度下2小時、並給與25μM濃度的魚油，BC細胞的細胞增生出現整體性的降低，且在不同的溫度下有不同結果。在37℃下，降低約60%(與BC控制組相比)。在39℃下，降低約65%(與BC控制組相比)。在41℃下，BC細胞增生降低約65%(與BC控制組相比)。
處於所有測試溫度下2小時、並給與50μM濃度的魚油，BC細胞的細胞增生出現整體性的降低，且在不同的溫度下有不同結果。在37℃下，降低約75%(與BC控制組相比)。在39℃下，降低約80%(與BC控制組相比)。在41℃下，BC細胞增生降低約85%(與BC控制組相比)。
相較於37℃控制組細胞，若將MDA-MB-231乳腺癌細胞僅暴露於高熱條件下(例如39℃或41℃)將導致細胞增生略為降低。如結果所示，同時將其暴露於魚油下，高熱處理的效果係以劑量依賴性的形式顯著增強(有時會以協同方式)。應當理解的是，本文所採用的溫度是在可透過習知及相對簡單的手段於人體內安全產生的溫度範圍內，所述手段例如是浸入溫水及/或使用加熱的毯子。應當理解的是，這些溫度顯著地低於可在高熱療法中使用的極端溫度。
不希望受理論束縛，申請人相信魚油的效果是減少癌細胞中的細胞增生，此效果至少部分是因為特定濃度的魚油與高溫併用時，影響癌細胞的細胞週期所致。
圖2描繪魚油和硒(單獨使用和合併使用)對於HT-29結腸癌細胞(簡稱HT細胞)對高熱溫度所造成的敏化效果的長條圖。硒、魚油、合併使用硒及魚油的敏化效果對於暴露在高熱溫度下的HT-29結腸癌細胞來說是明顯的。
將HT細胞以37℃(控制組)和高溫(39℃和41℃)處理。在每個溫度條件下，每組HT細胞用以下方式處理(1)加入0.5μg/ml硒、25μM的魚油、或0.5μg/ml硒加上25μM的魚油進行處理；(2)置於37℃、39℃或41℃下2小時；(3)置於CO2培養箱中72小時，以及(4)以控制組HT細胞為對照，檢測細胞增生的百分比。硒是以硒酵母的形式給與。可以預期的是，硒的來源並不限於硒酵母，且可以使用本領域已知的任何方法施與。相對於控制組HT細胞，在沒有硒和/或魚油的情況下，在39℃培育會使細胞增生率降低約20%，且在41℃培育會使細胞增生率降低約45%。
與HT細胞控制組相比，處於所有測試溫度下2小時、並給與0.5μg/ml的硒、25μM的魚油、或0.5μg/ml硒加上和25μM的魚油，其HT細胞的細胞增生出現整體性的降低。
與控制組的HT細胞相比，以37℃的溫度、且給與0.5μg/ml的硒所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約10%。與控制組的HT細胞相比，以39℃的溫度、且給與0.5μg/ml的硒所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約20%。與控制組的HT細胞相比，以41℃的溫度、且給與0.5μg/ml的硒所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約60%。
與控制組的HT細胞相比，以37℃的溫度、且給與25μM的魚油所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約25%。與控制組的HT細胞相比，以39℃的溫度、且給與25μM的魚油所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約35%。與控制組的HT細胞相比，以41℃的溫度、且給與25μM的魚油所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約60%。
與控制組的HT細胞相比，以37℃的溫度、且合併給與0.5μg/ml的硒和25μM的魚油所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約30%。與控制組的HT細胞相比，以39℃的溫度、且合併給與0.5μg/ml的硒加上25μM的魚油所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約35%。與控制組的HT細胞相比，以41℃的溫度、且合併給與0.5μg/ml的硒和25μM的魚油所處理的HT細胞，其細胞增生率降低約60%。
令人驚訝的是，圖2中描繪的結果顯示，當細胞暴露於魚油和硒時，會降低HT細胞之細胞增生。在每個依次升高的溫度下，細胞整體之細胞增生會減少。相對於控制組，當細胞與0.5μg/ml的硒或25μM的魚油組合時，會使細胞增生降低。令人驚訝的是，合併使用0.5μg/ml的硒和25μM的魚油會顯示出協同效應，即為比單獨投與的魚油或硒更能降低細胞增生。
圖3描繪魚油和硒(單獨使用和合併使用)對BFTC-905膀胱癌細胞(BFTC細胞)對高熱溫度所造成的敏化效果的長條圖。在暴露於高熱溫度的BFTC細胞中，硒、魚油、合併使用硒和魚油的致敏效果是明顯的。
使BFTC細胞受到37℃(控制組)和高溫(39℃和41℃)處理。在每個溫度條件下，每組BFTC細胞用以下方式處理(1)以0.5μg/ml的硒、25μM的魚油、或合併添加0.5μg/ml的硒和25μM的魚油進行處理；(2)置於37℃、39℃或41℃下2小時；(3)置於CO2培養箱中72小時，以及(4)以控制組BFTC細胞為對照，檢測細胞增生的百分比。硒是以硒酵母的形式給與。再次強調，可以預期的是，硒的來源並不限於硒酵母，且可以使用任何本領域的已知方法施與。
與BFTC細胞控制組相比，處於所有測試溫度下2小時、並暴露在0.5μg/ml的硒、12.5μM的魚油、或合併使用0.5μg/ml的硒和25μM的魚油，其BFTC細胞的細胞增生出現整體性的降低。相對於控制組BFTC細胞，在沒有硒和/或魚油的情況下，在39℃培育會使細胞增生率降低約13%，且在41℃培育會使細胞增生率降低約28%。
與控制組的BFTC細胞相比，以37℃的溫度、且給與0.5μg/ml的硒所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約10%。與控制組的BFTC細胞 相比，以39℃的溫度、且給與0.5μg/ml的硒所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約15%。與控制組的BFTC細胞相比，以41℃的溫度、且給與0.5μg/ml的硒所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約30%。
與控制組的BFTC細胞相比，以37℃的溫度、且給與12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約30%。與控制組的BFTC細胞相比，以39℃的溫度、且給與12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約35%。與控制組的BFTC細胞相比，以41℃的溫度、且給與12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約45%。
與控制組的BFTC細胞相比，以37℃的溫度、且合併給與0.5μg/ml的硒和12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約15%。與控制組的BFTC細胞相比，以39℃的溫度、且合併給與0.5μg/ml的硒和12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約35%。與控制組的BFTC細胞相比，以41℃的溫度、且合併給與0.5μg/ml的硒和12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞，其細胞增生率降低約50%。
令人驚訝的是，圖3中描繪的結果顯示，當細胞暴露於魚油和硒時，會降低BFTC細胞中的細胞增生。在每個連續升高的溫度下，細胞整體增生會減少。相對於控制組，當細胞與0.5μg/ml的硒或25μM的魚油組合時，會降低細胞增生。除了在37℃下用0.5μg/ml的硒和12.5μM的魚油所處理的BFTC細胞外，硒和魚油的混合物會提供協同效應，即為比單獨投與的魚油或硒更能降低細胞增生。
圖4為一長條圖，其係描繪硒、魚油及合併使用硒/魚油對A549肺癌細胞(A549細胞)增生所造成的影響。
使A549細胞暴露在0μM(PBS)、25μM、50μM及100μM的魚油中。在每個濃度條件下，每組A549細胞用以下方式處理(1)暴露在0μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml或4μg/ml濃度的硒；(2)置於37℃、39℃或41℃下2小時；(3)置於CO2培養箱中72小時，以及(4)以PBS控制組的細胞為對照，檢測細胞增生的百分比。可以預期的是，硒是以硒酵母的形式給與。再次強調，硒的來源並不限於硒酵母，且可以使用任何本領域的已知方法施與。
與PBS組相比，將A549細胞置於在比PBS組有更高濃度的魚油中2小時，其各組的細胞增生整體地降低。此外，相對於對照(僅有PBS)組，除了魚油會對A549細胞產生影響外，硒濃度的增加(即0.5-4μg/ml)也會對A549的細胞增生產生影響。協同效應在高魚油濃度下尤其顯著，甚至合併添加的只是低濃度的硒也會導致其細胞增生相對於只有魚油或硒(單獨來看或以加成方式來看)有顯著降低。
在添加4μg/ml的硒時，A549細胞的細胞增生減少至約PBS組的20%。然而，在硒是0μg/ml至4μg/ml之間時，暴露在較高濃度的魚油和硒下(兩者濃度均有增加時)，與較低濃度的魚油和硒相比，其抗增生作用會使細胞增生有較大幅度的降低。
表1顯示在39℃和41℃下魚油和硒對MDA-MB乳腺癌細胞(MDA-MB細胞)的細胞週期分佈所造成的影響。
Figure 107120417-A0305-02-0012-1
 魚油的濃度代表其DHA含量。每克魚油中含有220毫克DHA和330毫克EPA。將細胞在高熱溫度下培育2小時，並置於CO2培養箱中72小時，再進行細胞週期分析。硒是以硒酵母的形式給與。如表所示，使用硒、魚油、以及合併使用硒和魚油導致這些細胞在高熱條件下細胞週期佔比顯著地重新分配。具體而言，subG1期細胞的百分比(與細胞凋亡相關)係有增加。
除了調節細胞週期佔比之外，硒、魚油及合併使用硒與魚油的組 合可以調節癌細胞中某些蛋白質的濃度。
圖5描繪了硒酵母和魚油對pAMPKα和COX-2濃度的調節。增加的AMPK訊號被認為可以防止腫瘤細胞的增生和轉移。COX-2被認為能調節實質固態瘤中的細胞增生和凋亡，且COX-2之抑制被研究作為一種治療方式。令人驚訝的是，發明人發現硒、魚油及合併使用硒/魚油之組合會造成A549肺癌細胞中pAMPKα水平升高和COX-2水平降低(以GAPDH作為對照)。當這些物質與高熱療法合併使用時，此一效果可能對增強療效和/或產生協同效應有所助益。
摻入魚油和硒酵母的合適配方包括表2中所示的營養補充劑配方，其中包含魚油和硒酵母成分以及其他營養成分。這種營養補充劑已被發現有高程度的接受性，並且與習知療法組合時意外地會有抗腫瘤的有益活性。因此，申請人認為使用這種營養補充劑可以增進高溫療法的療效，並且可以在較低、相對安全的溫度下進行，而該溫度可以容易地用習知方法來實現，並且對於患者使用上來說更安全。對身體和局部溫度方面提供這樣的安全餘裕，可以讓這種非毒性治療模式能被更廣泛地接受和使用。
Figure 107120417-A0305-02-0013-8
Figure 107120417-A0305-02-0014-3
Figure 107120417-A0305-02-0015-4
表2中所示的組合物包括有各種生理和生化作用的成分，包括抗炎活性、降低血糖水平、降低膽固醇和抗腫瘤活性。其他成分提供高量的必需維生素、礦物質和胺基酸的補充。其他成分(例如酶、卵磷脂)用於幫助消化和吸收組合物中的成分。該組合提供了協同效應，此協同效應超過單獨成分效應的單純累加。應當理解的是，表2中所示的組合物還包括某些食用香料(例如紅糖、蜂蜜、香草香料和修飾劑)，其用於改善適口性和接受性。某些成分(例如蜂蜜、紅糖、牛奶、大米蛋白、酪蛋白)可以提供風味和熱量。發明人已經發現，上述食用香料的組合可有效地提供使用有效量營養補充劑的順從性。在一些實施方案中，可不添加此類食用香料，但不會對營養補充劑的有效性造成不利的影響，從而提供僅包含必需成分的功能性營養補充劑。
應當理解的是，本發明構思的營養補充劑其成分可以為粉末、顆粒、液體、懸浮液和/或乳液之形式。在較佳的實施例中，營養補充劑的成分為粉末和/或顆粒之形式。類似地，在本發明構思的較佳實施例中，營養補充劑的成分如表2中所示的相對量。在一些實施例中，營養補充劑的成分為單一的混合配方。在其他實施例中，營養補充劑的成分可以試劑盒或類似組件的方式來提供，其包括以分離或單獨形式包裝的不同成分配方(舉例而言，其係為了要使各成分均為穩定而提供了不同的儲存條件)。
表2中所示的成分可以作為單獨配方(例如，作為丸劑、片劑、膠囊、粉末、液體、懸浮液等)或可以分離成不同的配方(例如，作為多種丸劑、多種片劑、多種膠囊、多種粉末、多種液體、多種懸浮液或其組合)。表2中所示的劑量是示例性的，並且代表給與正常身材和其他正常健康的成年人的典型每日劑量。可以將體重、性別、醫療狀況等的差異列入考量來調整這些劑量。例如，體重40公斤以下而相對體型較小的患者，可以從劑量範圍的最低值或低於劑量範圍的劑量中獲得益處，而重量為100公斤以上而相對體型較大的患者，可能需要劑量範圍的最高值(或更多)。在一些實施例中，這樣的日劑量可以分散在全天成為多次劑量。在這種實施例的某些態樣中，這種分散型劑量的組合物中各劑的劑量可以是相同的。在其他實施例中，這種分佈型劑量的組合物中各劑的劑量也可以是不同的，條件是各劑的劑量總和達所需的補充量。
應當理解的是，配方中所示的油(例如亞麻籽油、菜籽油、琉璃苣油、橄欖油、魚油、純檸檬油、純橙油、混合生育酚)至少是消費者級的，並且較佳為高純度(>95%純度)。還應當理解的是，礦物質成分(例如鉀、鈣、鈉、鎂鐵(magnesium iron)、錳)可以為任何安全和可吸收的鹽(例如鹵化物鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽)、氧化物或有機複合物(例如葡萄糖酸鹽)。還應當理解的是，某些金屬(例如鉻、鉬、硒)可為以酵母成分的形式來提供，其可以包括含有酵母的粉末或懸浮液和/或與肽或胺基酸複合的食物，其為這些金屬被酵母代謝的產物。類似地，應當理解的是，由各種非酵母真菌(例如冬蟲夏草、靈芝、香菇、灰樹花、雲芝)所進行的製備，可包括衍生自這些真菌的乾燥/凍乾子實體的粉末狀或顆粒狀製品。
本發明構思的營養補充劑可以以約1mg/kg體重至約100g/kg體重的量作為單位劑量。這樣的單位劑量可以按照每天4次至每週一次的頻率來施用。營養補充劑可以為一或多種藥丸或膠囊。或者，營養補充劑可以為粉末、顆粒和/或液體配方，且其係在食用前添加到食物或飲料中。在一些實施例中，營養補充劑可以為食品，例如食物或糖果棒。在其他實施例中，營養補充劑可以為溶液、懸浮液或飲料，且其適於口服和/或透過餵食管供給。
應當理解的是，避光、除水和/或除氧的包裝可延長營養補充劑的保存期限。類似地，本發明構思的營養補充劑可以用吸濕劑(例如矽膠)、非反應性氣體(例如N2或惰性氣體)和/或真空包裝來延長保存期限。舉例而言，這種包裝可以以單一單位劑量來提供本發明構思的營養補充劑，並另外提供製備和/或給藥頻率的指引。
本發明預期的是，將高熱療法與營養補充劑結合使用，所述營養補充劑具有不同濃度的魚油和硒。高熱療法包括將身體組織加熱到超過平常體溫，使癌細胞對治療方法敏感或直接殺死癌細胞。舉例而言，可以使用45至60分鐘的高熱療法方案進行4至12個療程。高熱療法可以局部、區域或全身性地應用，並且其能量源自微波能量、射頻能量、超聲能量，或足以將組織加熱到超過平常溫度的任何其他能量源。在一些實施例中，可以將熱量直接施加到癌組織，例如包括將加熱的探針插入腫瘤內。
在一個實施例中，將含有25μM魚油的營養補充劑給與患者(以口服攝入)。在等待足夠長的時間以使魚油被吸收到血流中後(例如，超過兩小時)，將熱量施加到癌組織，以將組織的溫度升高到超過正常水平，並持續45分鐘。舉例而言，可將微波加熱元件施加到腫瘤上方的患者皮膚表面區域。在另一個實施例中，可以將探針插入腫瘤中並加熱。在又一個實施例中，可以指示患者全身著裝並且可以將患者的身體加熱至39℃。
在另一個實施例中，可以將含有1000ng/ml硒酵母形式的硒的營養補充劑給予患者(以口服攝入)。在等待足夠長的時間以使硒被吸收到血流中之後(例如，超過兩小時)，將熱量施加到癌組織，以將組織的溫度升高到超過正常的水平，並持續60分鐘。如前述實施例中那樣，可將微波加熱元件施加到腫瘤上方的患者皮膚表面區域。在另一個實施例中，可以將探針插入腫瘤中並加熱。在又一個實施例中，可以指示患者全身著裝並且可以將患者的身體加熱至39℃。
在一個較佳的實施例中，可以將含有25μM的魚油和1000ng/ml硒酵母形式的硒的營養補充劑給予患者(口服攝入)。在等待足夠長的時間以使魚油和硒被吸收到血流中之後(例如，超過兩小時)，將熱量施加到癌組織，以將組織的溫度升高到超過正常水平，並持續55分鐘。如前述實施例中的那樣，可將微波加熱元件施加到腫瘤上方的患者皮膚表面區域。在另一個實施例中，可以將探針插入腫瘤中並加熱。在又一個實施例中，可以指示患者全身著裝並且可以將患者的身體加熱至39℃。
可以預期的是，魚油和硒以個別或合併使用的方式，在任何相應的濃度條件下，可用任何能使癌細胞有效暴露於魚油和/或硒的方法來施用。例如，可將魚油和硒直接注入癌組織。在另一個實施例中，可將魚油和硒局部施加在皮膚或器官的最外層組織，使其被吸收到癌組織中。
可以預期的是，可以使用任何本領域的已知方法將熱量施加到癌組織。舉例而言，可將加熱元件直接施加到癌組織或癌組織周圍的組織，藉由傳導來傳遞熱量。在另一個例子中，提供電磁波的加熱元件可用於傳遞熱量，例如包括紅外線加熱元件。
應當理解的是，本文所公開的技術有許多有利的技術效果，包括使用耐受良好的物質而不使用放射和/或化學治療劑，使得腫瘤細胞對易受高溫處理所影響。
本文中對發明主題的描述包括可用於理解本發明的資訊。其並非承認本文所提供的任何資訊為先前技術，或與目前所請求之發明相關，亦非承認被具體或隱含地引用的任何出版物為先前技術。
本文所揭露之替代元件或實施例之群組不應解釋為本發明之限制。每個群組成員可被單獨地提及和要求保護，或者係以與該群組內其他成員或本文中其他元件任意結合的方式被提及和要求保護。基於便利性及/或專利性的理由，群組中之一個或多個成員可以納入在群組中或自群組中刪除。當發生任何前述之納入或刪除的情況時，說明書應被視為包括修改後之群組，從而滿足所附之申請專利範圍中使用的所有馬庫西式群組之書面說明要件。
所述發明內容提供本發明標的的許多示例實施例。雖然每個實施例代表本發明元件的單一組合，但本發明標的被認為是包括所公開元件的所有可能組合。因此，即使不是明確地被揭露，如果一個實施例包括元件A、B及C，且第二個實施例包括元件B及D，則本發明標的也被認為是包括A、B、C或D的其他剩餘組合。
對於本領域技術人員應當明瞭，在不脫離本發明概念的情況下，除了前述已記載的實施例之外，可能存在其他更多的修改形式。因此，任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。此外，在解釋說明書及請求項時，所有技術用語應以與上下文一致之最廣的可能方式進行解釋。特別是用語「包含」及「包括」，應解釋為其係以非排他性的形式指稱元件、成分或步驟，其係表示所指稱之元件、成分或步驟可與其他未被明確提及的元件、成分或步驟一起存在、使用或結合。凡是說明書或申請專利範圍中提及某物係選自由A、B、C...及N所組成的群組中的至少一者時，該敘述應被解釋為僅需要群組中一個元件存在即可，而非必須要有A加N、或B加N等等。

Claims (3)

  1. 一種敏化劑用於製備藥物的用途，該藥物用於增進高熱療法治療癌症之效果，該高熱療法之溫度為介於39℃至41℃之間，其中該敏化劑包含硒和魚油之組合；其中該藥物被配製以硒酵母之型式提供500ng/ml至1500ng/ml的硒和提供包含110mg至330mg的二十二碳六烯酸(DHA)及160mg至500mg的二十碳五烯酸(EPA)的魚油；以及其中該硒和魚油協同增加癌細胞對於溫度介於39℃至41℃之間的高熱療法的敏感性，且其所增加的敏感性以比單獨投與該硒或該魚油來得更高。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該癌細胞為乳癌細胞、膀胱癌細胞或肺癌細胞，以及該硒為硒酵母或源自硒酵母之肽的形式。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的用途，其中該敏化劑包括以下成分：
    Figure 107120417-A0305-02-0020-5
    Figure 107120417-A0305-02-0021-6
    Figure 107120417-A0305-02-0022-7
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網路文獻 2014年7月，余雯雅，國立海洋大學，利用小鼠結腸癌類幹細胞之動物模式及評估其特性並探討魚油合併硒酵母營養介入之影響 *
網路文獻 2016年3月1日，EHIME MEDICAL JOURNAL，Yuki Miyauchi，Antitumor effects of heating on human renal cancer cells in vivo *
網路文獻 2016年3月1日，EHIME MEDICAL JOURNAL，Yuki Miyauchi，Antitumor effects of heating on human renal cancer cells in vivo。

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