JP2003510367A - 腸粘膜疾患の治療及び予防におけるｔｇｆベータ及び成長因子の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 成長因子を組み合わせて使用することによって、腸粘膜の機能不全又は疾患の治療効果を向上させる。 【解決手段】本発明は、腸粘膜の機能不全又は疾患の治療及び／又は予防におけるトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）及びアナボリック成長因子（ＡＧＦ）の使用に関する。特に、本発明は、ａ）第１の薬剤組成物と、ｂ）第２の薬剤組成物とを有する生成物を使用して、化学療法又は放射線療法の結果としての腸粘膜の損傷、或いは炎症性腸疾患の治療及び／又は予防することに関する。第１の薬剤組成物はインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）が実質的に存在していない状態でＴＧＦ−βを有し、そのＴＧＦ−βは哺乳動物の乳製品から抽出によって得られる。第２の薬剤組成物はＴＧＦ−βが実質的に存在していない状態でＡＧＦを有する。その場合において、第１及び第２の組成物は連続的に投与される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）を含有する組成物
及びアナボリック成長因子（ＡＧＦ）、特に、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ
−１）を含有する組成物の使用であって、腸粘膜の機能不全又は疾患を予防又は
治療するための使用に関する。本発明は、さらに、ＴＧＦ−β、及び特定の繊維
及び／又は免疫グロブリン及び／又はカルシウムを含有する組成物に関する。こ
れもまた、特に、ＩＧＦ−１と組み合わせて、そのような治療に使用することが
できる。ＴＧＦ−βを含有する組成物は一定期間中投与される。その期間とは、
細胞増殖を阻害して細胞分化を刺激することが望ましい期間である。ＩＧＦ−１
を含有する組成物は腸上皮細胞を回復するために投与される。

【０００２】 ＴＧＦ−βは全ての哺乳動物組織中に見られる機能不全タンパク質である。現
在、ＴＧＦ−βには５つの形態β１〜β５が知られている。これは組織の発生、
分化及び成長、及び免疫系機能及び発癌の制御に関与している。ＴＧＦ−βは天
然供給源（例えば、血小板）、哺乳動物の乳若しくは初乳から単離することがで
きるし、組換え細胞によっても生成することができる。

【０００３】 ＩＧＦ−１は骨の代謝で重要な役割を果たす小さなタンパク質（分子量約７８
００）である。これは培養中の細胞の成長を刺激することが証明されている。動
物の成長は下垂体欠落、正常及び異化状態においても刺激される。腎機能も改善
される。これは組換えＤＮＡ技術、固相ペプチド合成を使用して、血流から、又
はヒト若しくはウシの乳から単離して製造することができる。

【０００４】 ＴＧＦ−β及びその使用は、例えば、ＥＰ８５２９１３に記載されている。こ
の文書は、ＴＧＦ−β２に富むカゼイン、中鎖若しくは長鎖トリグリセリドのよ
うな脂質源、又は多価不飽和脂肪酸及び炭水化物源、即ち、マルトデキストリン
、コーンスターチ又はスクロースを含有する経腸食品調製物に関している。この
組成物はクローン病等の胃腸管の炎症性状態の治療又は予防に使用される。

【０００５】 ＥＰ４６２，３９８は新生物疾患を治療するためのＴＧＦ−β１と、多価不飽
和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、例えば、リノール酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−
リノレン酸、アラキドン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、エイコサペンタエン
酸、及び／又はドコサヘキサエン酸、及び／又はこれらの誘導体との組み合わせ
を記載している。

【０００６】 ＷＯ９６／３４６１４は、化学療法及び／又は放射線から生じる消化管の内張
りに対する損傷を予防及び／又は治療するための方法を記載している。この方法
では細胞成長因子の混合物を含んでいる乳製品抽出物が患者に投与される。この
乳製品抽出物、好ましくは、チーズ乳清抽出物はラクトフェリン及びラクトペル
オキシダーゼを含有することができる。そして、それはＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２
、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−α、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ又はＫＧＦのような成長
因子を補充されることができる。この文書は言及された物質のうちのどれが存在
すれば所望の予防又は治癒効果を達成することができるかについては言及してい
ない。

【０００７】 エス．ティ．ソニス（S.T. Sonis）等の論文、キャンサー・レス（Cancer Res
.）５４：１１３５〜１１３８（１９９４年）；「化学療法誘導潰瘍性粘膜炎の
トランスフォーミング成長因子β３による予防」においては、ＴＧＦ−β３の投
与によってインビトロ及びインビボで口腔上皮の増殖が減少したことが記載され
ている。化学療法の前にシリアン（Syrian）ゴールデンハムスターの口腔粘膜に
ＴＧＦ−β３を局所適用すると、口腔粘膜炎の発生率、重篤度及び持続が有意に
減少し、化学療法に関連した体重減少が低下し、そして、生存が高くなった。こ
の文書による粘膜炎の予防は負の成長レギュレーターを投与する前に基底上皮細
胞の増殖速度を制限することに基づいている。

【０００８】 ＵＳ５，８４２，２９７はＴＧＦ−β３の投与によって正常細胞の成長を緩慢
にすることができ、それによって対象における正常細胞の細胞毒性中毒を阻止で
きることを記載している。典型的には、ＴＧＦ−β３は抗新生物治療法の前に投
与される。さらに、新生物治療法の後に上皮細胞用のマイトジェンを投与できる
ことが示唆されている。この文書の方法の欠点は、好ましくは、組換え技術によ
って得られる成長因子が使用されることである。しかしながら、これらのタイプ
の成長因子は滅菌処理中に余り安定でないことが示されている。胃腸管内におけ
るこれら成長因子の生物学的利用可能性も未だ満足できるものではない。

【０００９】 化学療法及び放射線療法による損傷影響に対して腸粘膜を最適に保護するため
には、ＴＧＦ−βは、化学療法又は放射線療法中において、ＩＧＦ−１、特に、
アナボリック成長因子の存在なしに投与されなければならないことが本発明によ
って見出された。哺乳動物の乳製品から抽出によって得られたＴＧＦ−βを使用
すると、成長因子のより良好な生体利用性が生じ、安定性も上昇するように思わ
れた。さらに、化学療法又は放射線療法後においては、この療法中に生起したと
思われる損傷影響はアナボリック成長因子、特に、ＴＧＦ−βが実質的に存在し
ていない状態でＩＧＦ−１を投与することによって治療できることが見出された
。本発明によって、ＴＧＦ−β及びＩＧＦ−１の同一の連続的な投与がクローン
病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の場合に有益であり得ることも見出された。

【００１０】 それ故、本発明は、腸粘膜の機能不全又は疾患の治療及び／又は予防に使用す
るための生成物の製造におけるＴＧＦ−βとＡＧＦの使用を提供する。その生成
物は、 ａ）第１の薬剤組成物と、 ｂ）第２の薬剤組成物と、 を有する。第１の薬剤組成物はＩＧＦ−１が実質的に存在していない状態でＴ
ＧＦ−βを有し、そのＴＧＦ−βは哺乳動物の乳製品から抽出によって得られる
。第２の薬剤組成物はＴＧＦ−βが実質的に存在していない状態でＡＧＦを有す
る。この場合において、第１及び第２の組成物は連続的に投与される。 好ましくは、第１の薬剤組成物中のＴＧＦ−β／ＩＧＦ−１の重量比は少なく
とも１００である。

【００１１】 成長因子の混合物を使用するとき、例えば、乳製品抽出物を使用するとき、Ｔ
ＧＦ−βの有益な効果はアナボリック成長因子の存在によって減少させられるこ
とが見出されている。それ故、このような成長因子の実質的な不存在下でＴＧＦ
−βを投与することが好ましい。

【００１２】 本発明の好ましい実施態様によれば、第１の薬剤組成物はＡＧＦが実質的に存
在していない状態でＴＧＦ−βを有する。ＡＧＦは、任意のアナボリック成長因
子、即ち、細胞成長を促進する任意の成長因子を意味する。これらの例は、ＩＧ
Ｆ−１、インスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）、成長ホルモン、上皮成長因子
（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−α）、哺乳動物ミルク
成長因子（ＭＭＧＦ＝ベータ−セルリン）及び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）で
ある。ＥＧＦは、例えば、ＥＰ０５４６０６８中に記載され、ＭＭＧＦはＷＯ９
９／２４４７０中に記載されている。ＴＧＦ−β／ＡＧＦ比は、好ましくは、少
なくとも５０である。 好ましくは、第２の薬剤組成物中のＡＧＦはＩＧＦ−１である。これは、好ま
しくは、少なくともＩＧＦ−１が第２の組成物中に存在していることを意味する
。

【００１３】 本発明によれば、成長因子に言及されるとき、これらはこれら成長因子の活性
ペプチド類似体も含む。ペプチド類似体とは、成長因子と実質的に同一の活性を
有する任意のペプチド、特に、成長因子と９０％又はそれを越える相同性のペプ
チド類似体を意味する用語である。

【００１４】 本発明による「薬剤組成物」はカプセル、錠剤等のような任意の慣用の薬剤製
剤、及び栄養サプリメント又は総合栄養剤のような食事調製物を含むように意図
されている。

【００１５】 本発明によって、ＴＧＦ−βを含有する第１の薬剤組成物と、ＡＧＦ、好まし
くは、少なくともＩＧＦ−１を含有する第２の薬剤組成物とを連続的に投与する
ことは、特に、２つの相が識別され得る腸疾患に適している。第１相は代謝を阻
害することが望ましい相である。第１相に続く第２相の期間中に、腸の上皮細胞
が回復されなければならない。ＴＧＦ−βを含有している組成物は第１相の期間
中に投与され、アナボリック成長因子、特に、ＩＧＦ−１を含有している組成物
は第２相の期間中に投与される。

【００１６】 さらに詳しくは、ＴＧＦ−β及びＩＧＦ−１の連続的な投与は、化学療法及び
／又は放射線療法の結果としての腸粘膜損傷を予防及び／又は治療するために使
用される。「損傷」とは正常な構造又は機能の何らかの変化を意味する用語であ
る。このような損傷には粘膜炎、粘膜腺窩領域及び／又は粘膜絨毛長の少なくと
も部分的な喪失、又は消化管を通過する細菌移動の増加が含まれる。

【００１７】 化学療法及び／又は放射線療法は、高速成長組織を標的としているため、腫瘍
の破壊に有効である。腫瘍細胞は抗癌治療によって選択的に標的化されるが、宿
主の高速成長組織、特に、身体の免疫細胞及び消化管の内張りも影響を受け易い
。このことは、口腔や食道の内張りに対して損傷を生じさせ（粘膜炎、これは胃
炎とも称される）、さらに、腸の内張り、通常は、小腸及び頻度はより少ないが
大腸の内張りに対して損傷を生じさせ、重篤な下痢や疼痛をもたらす可能性があ
る。

【００１８】 化学療法や放射線療法の損傷作用に対して腸粘膜を最適に保護するためには、
化学療法又は放射線療法中、特に、遅くともそれら化学療法又は放射線療法治療
の最初の日に始まって遅くともそれらの治療の最終日に終了するまでの少なくと
もその期間中において、ＴＧＦ−βを含有する第１の組成物がＩＧＦ−１、好ま
しくは、アナボリック成長因子の存在なしに投与されるべきであることが本発明
によって見出された。さらに、化学療法又は放射線療法中に発生する可能性があ
る損傷影響は、これら療法の後に、ＡＧＦ、特に、ＩＧＦ−１を含有する第２の
組成物をＴＧＦ−βが実質的に存在していない状態で投与することによって治療
できることが見出された。

【００１９】 本発明の別の実施の形態によれば、ＴＧＦ−β及びＩＧＦ−１の連続的な投与
は腸の炎症性状態、特に、クローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防及び
／又は治療に使用される。

【００２０】 本発明によって使用されるＴＧＦ−βとしては、哺乳動物の乳製品、例えば、
乳又は乳清、特に、ウシの乳又は乳清、最も好ましくは、乳清から抽出されるＴ
ＧＦ−βが使用される。このようなＴＧＦ−βの利点は、組換え技術によって得
られる生成物に対する抵抗感ゆえに、それが天然供給源に由来していること、コ
スト効果が高いこと、及び乳又は乳清抽出物中に他の有益な成分、例えば、免疫
グロブリンが存在することである。乳はＴＧＦ−β１（約１５％）及びＴＧＦ−
β２（約８５％）を含有している。このようなＴＧＦ−βを抽出する方法は本出
願人の同時係属中の出願（ＰＣＴ／ＮＬ９９／００６２１）中に記載されている
。

【００２１】 好ましくは、ＴＧＦ−βの結合因子を含有している抽出物が使用される。この
抽出物は、好ましくは、酸性抽出段階（ｐＨ＜５．５）を除いた抽出方法を使用
して得ることができる。ＴＧＦ−βの結合因子は水性媒体中でＴＧＦ−βとの間
に安定な複合体を形成し得る構成成分として定義される。ウシの乳では、これら
はアルブミン及び潜在性関連ペプチド（ＬＡＰ）である。

【００２２】 結合因子の存在によって、例えば、滅菌中における成長因子の安定性が高めら
れる。これは、また、ＴＧＦ−βのより良好な生体利用性も生じさせ、その結果
として、より高い活性を生じさせる。腸内では消化酵素が成長因子を分解して活
性の（部分的）喪失をもたらす可能性があるけれども、これらの結合因子は成長
因子が腸内を通過中に生き残らせるように作用する。

【００２３】 本願発明者の重要な発見の一つは、本出願で言及したような疾患の治療におい
ては、成長因子の供給源として乳製品を使用できるが、有用にするためには、ト
ランスフォーミング成長因子をアナボリック成長因子と分離して分離処理が実施
されなければならないということであった。

【００２４】 ウシ乳清又は乳から得られるＴＧＦ−βは、一般的に、タンパク質１ｇ当たり
１００μｇを超える量、好ましくは、７００μｇを超える量のＴＧＦ−βを含有
しているであろう。このような抽出物は、例えば、タンパク質１ｇ当たり７５０
μｇのＴＧＦ−βを含有しているであろう。この抽出物中のＩＧＦ−１含有量は
、タンパク質１ｇ当たり４μｇ未満、好ましくは、１μｇ未満であろう。

【００２５】 好ましくは、ＴＧＦ−βは１日当たり５０ｎｇ〜１５０μｇが投与されるよう
な量で組成物中に存在している。液体生成物の場合には、これは１リットル当た
り０．５μｇ〜１．５ｍｇのＴＧＦ−βの濃度でＴＧＦ−βを含有しているであ
ろう。患者にはそのような液体生成物が１日当たり約１００ｍｌ投与されるであ
ろう。

【００２６】 本発明による第１の薬剤組成物は、醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当たり１
５ｇを超えるブチレート、好ましくは、短鎖脂肪酸１００ｇ当たり２０ｇを超え
るブチレートを形成する繊維も含有していることが好ましい。この特徴は、本発
明の組成物が腸（結腸）で醗酵されるときに比較的大量のブチレートを放出する
繊維を含有していなければならないことを意味する。ブチレートの量は、ジャー
ナル・オブ・クリニカル・ニュートリション（Journal of Clinical Nutrition
）、１９９１年、５３号、１４１８〜１４２４頁中に記載されている方法によっ
て測定することができる。

【００２７】 腸の或る種の機能障害、例えば、化学療法から生じる腸の機能障害は腸内叢に
影響を与える可能性がある。これは、特に、患者が大量の抗生物質も投与されて
いるような場合には、ブチレートへの醗酵を一時的に減少させる。したがって、
細菌によるブチレートの合成を刺激する繊維を患者に投与し、それによってより
多くのブチレートを腸に放出させることが重要である。ブチレートは或る種の腸
細胞における優先的なエネルギー基質である。それは、また、これら細胞の増殖
を阻害するとともに分化を高める。

【００２８】 ブチレートが遊離の塩として投与されると、望ましくない風味不良が生じる可
能性がある。さらに、ブチレートは一部しか結腸に到達しないであろう。放出持
続製剤はこの問題を克服することが可能であろうが、このような製剤は比較的高
価である。

【００２９】 したがって、本発明においては、醗酵によってブチレートを生じさせる特定の
繊維を投与することが提案されている。このような繊維は、耐性殿粉、燕麦殻、
特に、β−グルカンが少なくアラビノキシランに富むフラクション、或る大豆繊
維抽出物、及び小麦殻である。好ましくは、小麦殻が使用される。繊維の量は、
１〜３０ｇ、好ましくは、３〜１０ｇの日量が得られるような量である。したが
って、液体製剤では、その濃度は１０〜３００ｇ／ｌである。

【００３０】 本発明によるＴＧＦ−β組成物は、好ましくは、特に、上記の繊維と組み合わ
せて、免疫グロブリンを含有している。これらの主要な機能は細菌のような有害
微生物と相互作用することである。これは微生物が血液循環系に入るのを妨げる
。この状況は、特に、患者の腸粘膜が化学療法による治療の結果として損傷され
ているときに生じる。

【００３１】 免疫グロブリンは或る種の病原体に対して過剰に免疫化されている哺乳動物の
乳から単離することができるし、正常なウシの乳清又は乳から単離することもで
きる。上記の特許出願に記載されている方法では、出発材料として通常の牛乳を
使用しており、ＩｇＧ及びＩｇＡに富む調製物が得られている。タンパク質フラ
クションの３０〜５０％はＩｇＧ及びＩｇＡ型の免疫グロブリンからなっている
。調製物中の免疫グロブリンの濃度は、１００ｍｌの液体製剤の場合には、０．
１〜１５００ｍｇ／ｌであろう。

【００３２】 さらに好ましい実施の形態によれば、ＴＧＦ−β組成物は、好ましくは、繊維
と組み合わせて、さらに好ましくは、繊維及び免疫グロブリンと組み合わせてカ
ルシウムを含有している。このカルシウムはウシの乳から得られる精密分散リン
酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム又はカルシウム濃縮物の形
態である。カルシウムの添加は感染の危険性を減少させる。カルシウムは上皮細
胞の増殖速度を低下させる。カルシウムの量は、液体組成物に基づくと、５０ｍ
ｇ／１００ｍｌより多く、好ましくは、１００ｍｇ／１００ｍｌより多く、例え
ば、１２０ｍｇ／１００ｍｌである。

【００３３】 ＴＧＦ−β、ブチレートを生成する繊維、及び高レベルのカルシウム塩を含有
する生成物が投与されると、相乗効果が発生し、化学療法や放射線療法中及び炎
症性腸疾患の治療において、上皮腸細胞に対する損傷の予防に有効な組成物が得
られることが見出された。

【００３４】 好ましくは、本発明におけるＴＧＦ−βを含有する第１の薬剤組成物は、次の
成分、すなわち、タンパク質、脂肪、ミネラル、微量元素、ビタミン、脂肪酸及
びラクトフェリンのうちの一つ又は二つ以上の成分も含有している。

【００３５】 好ましくは、タンパク質は３〜１０％のタンパク質等価物の量で存在しており
、これには無傷タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が含まれる。脂肪の量は、
製剤の総重量に基づくと、好ましくは、２〜１０％である。ミネラル、微量元素
及びビタミンの量は推奨されている１日投与量に従う。

【００３６】 好ましいビタミンはビタミンＡ、Ｃ及びＥである。ビタミンＡ及びプロビタミ
ンＡは必要である。これらの濃度は、好ましくは、１３０μｇＲＥ／１００ｍｌ
より高く、特に、３００μｇ／１００ｍｌより高い。適切には、ビタミンＡの一
部はレチノイン酸又はその代謝等価物として投与される。ビタミンＣ及びトコフ
ェロールが投与されるのは、これらが抗酸化カスケードの役割を有しているため
である。放射線療法中において、初期炎症反応を伴っているときには、これらは
上皮細胞を保護することができる。ビタミンＣ又はその等価物の濃度は４０ｍｇ
／１００ｍｌより高く、好ましくは、６０ｍｇ／１００ｍｌより高い。トコフェ
ロールの濃度は５ｍｇ／１００ｍｌより高く、好ましくは、１５ｍｇ／１００ｍ
ｌより高い。

【００３７】 脂肪は十分な脂肪酸を供給するものでなくてはならない。好ましくは、ステア
リドン酸（ＳＴＡ）が添加される。適当な脂肪酸、及びそれらが使用される量及
び割合はＰＣＴ／ＥＰ９８／０８４０９中に記載されている。すなわち、脂肪酸
ガンマリノレン酸、ステアリドン酸及びエイコサペンタエン酸を合計した総脂肪
酸量は１０〜５００ｍｇ／ｇであり、また、これら３つの脂肪酸に対して、ガン
マリノレン酸及びエイコサペンタエン酸は２０〜５０重量％であり、ステアリド
ン酸は１５〜５０重量％である。

【００３８】 ラクトフェリンも存在させることができる。その理由は、それが多数の病原体
に対して抗菌活性を有しているためである。この物質は初期の炎症性反応に関す
る調節作用も有しており、その反応を遅延させる。ラクトフェリンの１日投与量
は０．１〜３ｇであることが望ましい。

【００３９】 組成物は１１％未満、好ましくは、６％未満の可消化炭水化物を含有している
ことが好ましい。これら物質のパーセントがより高いと、組成物の風味が影響さ
れる。一般的には、約４．５ｇ／１００ｍｌが使用される。可消化炭水化物源と
して、スクロースを使用できるが、徐々に消化される炭水化物を使用することも
できる。

【００４０】 第２の組成物においては、ＩＧＦ−１の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇに
つき、１日当たり０．１〜１００μｇのＩＧＦ−１である。液体生成物において
は、この濃度は１００ｍｌ当たり７μｇ〜７ｍｇのＩＧＦ−１である。この第２
の組成物は、好ましくは、実質的にＴＧＦ−βを含有していない。ＩＧＦ−１／
ＴＧＦ−β比は少なくとも５０、好ましくは、少なくとも１００である。

【００４１】 本発明によるＩＧＦ−１は、好ましくは、哺乳動物の乳製品、例えば、乳又は
乳清、特に、ウシの乳又は乳清、最も好ましくは、乳清からの抽出によって得ら
れる。このような抽出は本願出願人の同時係属中の出願（ＰＣＴ／ＮＬ９９／０
０６２１）中に示されている。

【００４２】 第２の組成物は免疫グロブリンをさらに含有していてもよい。発症している粘
膜炎の重篤度を考慮して、有害物質、例えば、微生物の移動を予防及び／又は処
置することが重要である。好ましくは、１日当たり０．０３ｍｇ〜５ｍｇの投与
量の免疫グロブリンが投与される。ＩＧＦ−１がウシの乳から得られる場合、一
般的には、１００μｇのＩＧＦ−１当たり１０〜１０００ｍｇのＩｇを含有する
調製物が得られる。

【００４３】 免疫グロブリンの他に、繊維も存在することができる。この組成物は患者の腸
内叢が極度に破壊されている相期間中に投与されるので、繊維混合物が投与され
るのが好ましい。好ましくは、これらの繊維はアラビアゴム又はペクチンなどの
可溶性非殿粉多糖類、セルロース及びヘミセルロースなどの不溶性非殿粉多糖類
、及びオリゴ糖、及び／又は耐性殿粉、及び／又はリグニンである。このような
混合物の例はＥＰ０７５６８２８に記載されている。この文献は本願明細書にお
いて文献援用される。

【００４４】 第２の組成物はラクトフェリン、グルタミン及び抗酸化剤のうちの一つ又は二
つ以上をさらに含有していてもよい。グルタミンは安定な形態を有するものでな
くてはならない。液体生成物においては、グルタミンに富むペプチド又はグルタ
ミンに富むタンパク質の加水分解物の抽出物を使用すべきである。ラクトフェリ
ン及び抗酸化剤の量は第１の組成物中の量と同一である。さらに、第２の組成物
は脂肪、タンパク質及び他の微量構成成分、例えば、ミネラル、ビタミン及び微
量元素を含有していてもよい。さらに、メチオニン代謝全体を支持する物質が存
在していてもよい。

【００４５】 本発明のさらに別の実施の形態おいては、腸粘膜の機能不全又は疾患を治療及
び／又は予防するため、特に、化学療法又は放射線療法の結果としての腸粘膜の
損傷を治療及び／又は予防するため、或いは炎症性腸疾患の治療及び／又は予防
するための薬剤組成物を製造するために、インスリン様成長因子１、ＩＧＦ−１
が実質的に存在していない状態でのＴＧＦ−β、特に、ＡＧＦが存在していない
状態でのＴＧＦ−β、及び醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当たり１５ｇを超え
るブチレートを形成する繊維、及び／又は免疫グロブリンが使用される。

【００４６】 本発明は、また、好ましくは、醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当たり１５ｇ
を超えるブチレートを形成する繊維及び／又は免疫グロブリンと組み合わせて、
ＩＧＦ−１が実質的に存在していない状態でのＴＧＦ−β、特に、ＡＧＦが存在
していない状態でのＴＧＦ−βを含有する薬剤組成物に関する。

【００４７】 液体組成物の場合には、組成物は１００ｍｌ当たり以下の成分を含んでいる。 ａ）５０ｎｇ〜１５０μｇのＴＧＦ−β。 ｂ）１〜３０ｇの繊維。 ｃ）０．０１〜１５０ｍｇの免疫グロブリン。 ｄ）０．０３〜１ｇのラクトフェリン。 ｅ）＞５０ｍｇのカルシウム。 ｆ）脂肪酸。 ｇ）＞１３０μｇＲＥビタミンＡ。 ｈ）＞４０ｍｇのビタミンＣ。 ｉ）＞５ｍｇのトコフェロール。 ｊ）３〜１０％のタンパク質等価物。

【００４８】 例えば、ＴＧＦ−βをベースとする適当な液体調製物は１００ｍｌ当たり以下
の成分を含んでいる。 ａ）４μｇのＴＧＦ−β。 ｂ）５ｇの小麦殻。 ｃ）２ｍｇの免疫グロブリン。 ｄ）０．５ｇのラクトフェリン。 ｅ）８０ｍｇのカルシウム。 ｆ）３０％のＭＣＴ、２６％のパーム油、１６％の大豆油、８％のルリチシャ
油、１１％のエチウム油、６．５％の魚油及び２．５％の卵脂質を含有する４ｇ
の脂肪混合物。 ｇ）３００μｇのビタミンＡ。 ｈ）７０ｍｇのビタミンＣ。 ｉ）１５ｍｇのα−トコフェロール。 ｊ）４ｇのカゼイン。 ｋ）５ｇのマルトデキストリン。 この調製物については、１日当たり２５０ｍｌが投与される。

【００４９】 本発明はまた、ＴＧＦ−βが実質的に存在していない状態でのＡＧＦ、好まし
くは、ＩＧＦ−１、及びアラビアゴム又はペクチンなどの可溶性非殿粉多糖類、
セルロース及びヘミセルロースなどの不溶性非殿粉多糖類、及びオリゴ糖、及び
／又は耐性殿粉、及び／又はリグニンから選択される繊維を含有する薬剤組成物
にも関する。この組成物は、好ましくは、ラクトフェリン、グルタミン及び抗酸
化剤を有する群の少なくとも一つのメンバーをさらに含有している。

【００５０】 液体組成物の場合には、このような組成物は１００ｍｌ当たり次の成分を含ん
でいる。 ａ）７μｇ〜７ｍｇのＩＧＦ−１。 ｂ）１〜３０ｇの繊維。 ｃ）５〜３００ｍｇの免疫グロブリン。 ｄ）０．３〜３ｇのラクトフェリン。 ｅ）０．５〜１０ｇのグルタミン。 ｆ）＞１３０μｇＲＥビタミンＡ。 ｇ）＞４０ｍｇのビタミンＣ。 ｈ）＞５ｍｇのトコフェロール。

【００５１】 例えば、ＩＧＦ−１をベースとする適当な液体調製物は１００ｍｌ当たり次の
成分を含有している。 ａ）１００μｇのＩＧＦ−１。 ｂ）５ｇの繊維混合物、すなわち、１ｇの小麦殻、３ｇのイヌリン、１ｇの燕
麦殻の混合物。 ｃ）２００ｍｇの免疫グロブリン。 ｄ）０．５ｇのウシラクトフェリン。 ｅ）５ｇのアラニルグルタミン。 ｆ）３００μｇのビタミンＡ。 ｇ）７０ｍｇのビタミンＣ。 ｈ）１５ｍｇのα−トコフェロール。 この調製物については、１日当たり２５０ｍｌが投与される。

【００５２】 本発明による組成物は、各々予め定められた量の活性成分を含有している任意
の経口製剤、例えば、カプセル、サッシェ又は錠剤の形態でもよいし、散剤又は
顆粒の形態でもよいし、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態であって
もよい。好ましい投与形態は食品サプリメント又は総合栄養剤、又は水のような
液体での再構成によって総合栄養剤又は食品サプリメントが得られるような粉末
である。本発明は、また、これらの成分を含有する経管栄養剤にも関する。

【００５３】 本発明は、また、化学療法又は放射線療法の結果としての腸粘膜損傷を予防及
び／又は治療するため、或いは腸の炎症性状態、特に、クローン病を予防及び／
又は治療するために、連続的に投与するための第１の組成物及び第２の組成物の
組み合わせから成る生成物に関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/36 ４Ｃ０８８ 47/36 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ハーゲマン，ロベルト，ヨハン，ヨーゼフ オランダ ＮＬ−2742 ＥＶ ヴァーディ ンクスヴェーン，ヴァイデゾーム 52 (72)発明者 スメーツ，ルドルフ，レオナーダス，ロー デヴァイク オランダ ＮＬ−5912 ＴＤ ヴェンロ， オイヴァーシュトラート 14 Ｆターム(参考） 4C076 BB05 CC16 DD66 EE38 FF67 4C084 AA01 CA38 DB52 DB58 MA02 NA06 ZA68 4C085 AA33 CC16 EE03 EE05 4C086 AA01 AA02 HA03 MA02 MA05 NA06 NA14 ZA68 4C087 AA01 AA02 BB39 CA07 CA16 MA02 MA05 NA06 NA14 ZA68 4C088 AB73 AC04 AD30 BA06 MA02 NA06 NA14 ZA68

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腸粘膜の機能不全又は疾患の治療や予防に使用される生成物
   の製造におけるトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）及びアナボリッ
   ク成長因子（ＡＧＦ）の使用であって、その生成物が、 ａ）第１の薬剤組成物と、 ｂ）第２の薬剤組成物と、 を有し、第１の薬剤組成物はインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）が実質
   的に存在していない状態でＴＧＦ−βを有し、そのＴＧＦ−βは哺乳動物の乳製
   品から抽出によって得られ、第２の薬剤組成物はＴＧＦ−βが実質的に存在して
   いない状態でＡＧＦを有し、 その場合において、第１及び第２の組成物は連続して投与されるように構成さ
   れている使用。
2. 【請求項２】 哺乳動物の乳製品がウシの乳又は乳清、好ましくは、乳清で
   ある請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 第１の薬剤組成物がＡＧＦが実質的に存在していない状態で
   ＴＧＦ−βを有する請求項１又は２に記載の使用。
4. 【請求項４】 第１の薬剤組成物が一つ又は二つ以上のＴＧＦ−β結合因子
   をさらに有する請求項１、２又は３に記載の使用。
5. 【請求項５】 第２の薬剤組成物がＡＧＦとして少なくともＩＧＦ−１を有
   する請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. 【請求項６】 ＩＧＦ−１が哺乳動物の乳製品、好ましくはウシの乳又は乳
   清から抽出によって得られる請求項５に記載の使用。
7. 【請求項７】 化学療法又は放射線療法の結果としての腸粘膜損傷の治療や
   予防に使用される生成物を製造するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の
   使用。
8. 【請求項８】 第１の薬剤組成物は遅くとも前記化学療法又は放射線療法治
   療の最初の日に始まって遅くとも治療の有効終了時に終了するまでの期間中投与
   される請求項７に記載の使用。
9. 【請求項９】 炎症性腸疾患の治療や予防に使用される生成物を製造するた
   めの請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
10. 【請求項１０】 第１の薬剤組成物は醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当た
    り１５ｇを超えるブチレートを形成する繊維、免疫グロブリン、及びカルシウム
    の少なくとも一つをさらに含有している請求項１〜９のいずれか一項に記載の使
    用。
11. 【請求項１１】 第１の薬剤組成物は醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当た
    り１５ｇを超えるブチレートを形成する繊維、免疫グロブリン及びカルシウムを
    さらに含有している請求項１０に記載の使用。
12. 【請求項１２】 繊維が小麦殻繊維である請求項１０又は１１に記載の使用
    。
13. 【請求項１３】 第１の薬剤組成物はラクトフェリン、脂肪酸及び抗酸化剤
    の群の少なくとも一つのメンバーをさらに含有している請求項１〜１２のいずれ
    か一項に記載の使用。
14. 【請求項１４】 第２の薬剤組成物は可溶性非殿粉多糖類、不溶性非殿粉多
    糖類、オリゴ糖、耐性殿粉及びこれらの混合物の群から選択される繊維をさらに
    含有している請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
15. 【請求項１５】 第２の薬剤組成物はラクトフェリン、グルタミン及び抗酸
    化剤を有する群の少なくとも一つのメンバーをさらに含有している請求項１〜１
    ４のいずれか一項に記載の使用。
16. 【請求項１６】 生成物であって、 腸粘膜の機能不全又は疾患を治療したり予防したりするために連続的に投与す
    るための組み合わせとして、 ａ）インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が実質的に存在していない状態で
    のトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）と、 ｂ）ＴＧＦ−βが実質的に存在していない状態でのアナボリック成長因子（Ａ
    ＧＦ）と、 を有し、ＴＧＦ−βが哺乳動物の乳製品から抽出によって得られるものである
    生成物。
17. 【請求項１７】 薬剤組成物であって、 ａ）インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が実質的に存在していない状態で
    のトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）、 を含有するとともに、 ｂ）醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当たり１５ｇを超えるブチレートを形成
    する繊維、及び ｃ）免疫グロブリン、及び ｄ）カルシウム、 のうちの少なくとも一つを含有している薬剤組成物。
18. 【請求項１８】 アナボリック成長因子（ＡＧＦ）が実質的に存在していな
    い状態でＴＧＦ−βを有する請求項１７に記載の薬剤組成物。
19. 【請求項１９】 繊維並びに免疫グロブリン及びカルシウムを含有している
    請求項１７又は１８に記載の薬剤組成物。
20. 【請求項２０】 １日当たり１〜３０ｇの繊維が投与されるような量の繊維
    を含有している請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
21. 【請求項２１】 繊維が小麦殻繊維である請求項１７〜２０のいずれか一項
    に記載の薬剤組成物。
22. 【請求項２２】 ＴＧＦ−βが哺乳動物の乳製品、好ましくはウシの乳又は
    乳清から抽出によって得られる請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の薬剤組
    成物。
23. 【請求項２３】 一つ又は二つ以上のＴＧＦ−β結合因子をさらに含有して
    いる請求項２２に記載の薬剤組成物。
24. 【請求項２４】 １日当たり５０ｎｇ〜１５０μｇのＴＧＦ−βが投与され
    るような量のＴＧＦ−βを含有している請求項１７〜２３のいずれか一項に記載
    の薬剤組成物。
25. 【請求項２５】 ラクトフェリン、脂肪酸及び抗酸化剤のうちの少なくとも
    一つのメンバーをさらに含有している請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の
    薬剤組成物。
26. 【請求項２６】 腸粘膜の機能不全又は疾患の治療や予防用の薬剤組成物を
    製造するための使用であって、 ａ）インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が実質的に存在していない状態で
    のトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）と、 ｂ）醗酵によって短鎖脂肪酸１００ｇ当たり１５ｇを超えるブチレートを形成
    する繊維、及び ｃ）免疫グロブリン、及び ｄ）カルシウム、 のうちの少なくとも一つとの使用。
27. 【請求項２７】 ＴＧＦ−βがアナボリック成長因子（ＡＧＦ）の実質的な
    不存在下で適用される請求項２６に記載の使用。
28. 【請求項２８】 化学療法又は放射線療法の結果としての腸粘膜損傷の治療
    や予防のための薬剤組成物を製造するための請求項２６又は２７に記載の使用。
29. 【請求項２９】 炎症性腸疾患の治療や予防のための薬剤組成物を製造する
    ための請求項２６又は２７に記載の使用。
30. 【請求項３０】 薬剤組成物であって、 ａ）トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）が実質的に存在してい
    ない状態でのアナボリック成長因子（ＡＧＦ）と、 ｂ）可溶性非殿粉多糖類、不溶性非殿粉多糖類、オリゴ糖、耐性殿粉及びこれ
    らの混合物の群から選択される繊維と、 を含有している薬剤組成物。
31. 【請求項３１】 ＡＧＦとして少なくともインスリン様成長因子−１（ＩＧ
    Ｆ−１）を含有している請求項３０に記載の薬剤組成物。
32. 【請求項３２】 ＩＧＦ−１が哺乳動物の乳製品、好ましくは、ウシの乳又
    は乳清から抽出によって得られる請求項３１に記載の薬剤組成物。
33. 【請求項３３】 ラクトフェリン、グルタミン及び抗酸化剤を有する群の少
    なくとも一つのメンバーをさらに含有している請求項３０、３１又は３２に記載
    の薬剤組成物。