KR0136072B1

KR0136072B1 - 방사선 치료 및/또는 화학요법을 받는 사람을 위한 영양제품

Info

Publication number: KR0136072B1
Application number: KR1019930019003A
Authority: KR
Inventors: 올리버 코프 프레더릭; 토레스 드윌 노마넬라; 윌리암 리챠드 어니스트; 브루스 메이저 테렌스; 찬들러 애브루제스 보니; 알란 스노우든 그레고리; 린 팔레트 닉키; 앤 피즈 로라
Original assignee: 챨스 엠. 브록; 애보트 래보러토리즈
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1993-09-20
Publication date: 1998-04-24
Also published as: DE69327047D1; EP0626176A3; JP2509145B2; EP0626176B1; IL106976A0; EP0626176A2; CA2105791C; NZ248605A; CA2105791A1; ATE186645T1; JPH06340544A; DK0626176T3; GR3032548T3; IL106976A; AU651283B1; PT626176E

Abstract

내용 없음

Description

방사선 치료 및/또는 화학요법을 받는 사람을 위한 영양제품

본 발명은 현재 화학요법 및/또는 방사선 치료을 받고 있는 사람을 위한 장내 영양 제품 및 영양분을 공급하는 방법에 관한 것이다.

방사선 치료 및/또는 화학요법은, 예를 들면, 체내에 존재하는 악성 세포를 박멸시키거나 다른 질병을 치료하기 위해 종종 사용된다. 방사선 치료로 치료된 복부골반암의 예를 들면 골반에 투사한 방사선은 주변 정상 조직을 어느 정도 손상시키지 않고는 악성 세포를 사멸시킬 수 없다. 가장 자주 영향을 받는 정상 조직은 세포 분할이 빠르고 방사선에 매우 민감한 장관 점막이다. 또한, 이와 동일한 현상은 인체 전체에 분포된 악성 세포를 사멸시키거나, 위장관에 유독한 외상을 치료할 경우와 같은 다른 질병을 치료하는데 화학요법을 사용하는 경우 그대로 적용된다. 예로서, 화학요법은 악성 세포를 표적으로 할 경우, 또는 다른 질병을 치료할 경우 효과적이지만, 이의 사용은 종종 위장관을 채우고 있는 정상적인 비악성 세포에 상당한 손상을 가져온다. 임상적으로 관찰되는 급성 위장관 이상 증상을 유발시키는 골반 방사선 및/또는 화학 요법의 연속 적용에 의해, 세포 잠식[아포프토시스(apoptosis)의 유발] 및 세포 증식[다잠재성(pluripotent) 세포의 생존] 사이의 항상성을 유지할 수 없다. 급성 방사선/화학요법 둘다의 유발된 손상의 징후는 방사선/화학요법 유발된 아포프토시스의 발현을 나타내고 장 점막에 기능적 변화를 가져온다. 아포프토시스를 유발하는 골반 방사선 및/또는 화학 요법의 결과로서 형태학적 변화에는 (1)융모가 짧아지고; (2)총상피 표면적이 감소되며; (3)글리코 칼릭스(glycocalyx)의 감소 또는 소실 및 (4)다잠재성 세포의 손실이 포함되나 이로 제한되지 않는다.

골반 방사선 및/또는 화학 요법에 의해 유발되는 소장에서의 기능적 변화는 임상적으로 설사로 나타나는 지방, 탄수화물, 단백질, 및 담즙산업의 흡수불량을 포함한다. 또한, 오심, 구토 및 식욕불량의 증상이 생길 수 있으며 이것은 가역적인 통상의 영양 손실을 초래한다. 이들 증상이 계속될 경우, 체중 감소, 탈수 및 심한 영양 손실이 발생한다. 급성 방사선/화학요법 유발된 장염은 통상적으로 치료가 완결된 후 빠르게 약화된다.

골반 방사선에 의해 가장 영향을 받는 소장 부분은 회장이고, 이것은 방사선 비임 영역에 직접 놓인 골반 위치 때문이다. S상 결장도 또한 이의 골반 위치로 인해 골반 방사선 치료에 의해 영향을 받을 수 있다. 골반 방사선 만성 손상의 시작은 수개월 내지 수년동안 지연될 수 있다. 증상은 간헐적 장 페쇄, 누관, 궤양, 천공 및 전신 홉수불량을 포함한다. 문헌에서, 방사선 유발된 만성 손상의 자연 병력에 대한 논의가 나타나 있다. 차후에 흡수불량, 폐쇄, 천공 또는 다른 합병증으로 진전되는 것에 대해 방사선 치료 동안 및 방사선 치료 직후의 일상적인 임상적 경과는 확실한 보증을 제공하지 못한다는 몇몇 보고가 있다. 급성 장염의 병력없이 지연된 장 질환이 유발되는 경우는 없다는 다른 보고도 있다. 지연된 장 손상의 의학적 관리는 어렵고, 방사선 치료의 이들 지연 합병증은 숙주의 영양 상태에 악영향을 줄 수 있다. 이는 위장관에 대한 만성적 화학요법 유발된 손상에도 동일하게 적용된다. 방사선/화학요법 유발된 장염에 걸린 환자를 적당한 경구 식이성 조정은 문헌에 잘 정의되어 있지 않다. 전통적으로, 적은 락토즈, 적은 조질물(roughage) 식이를 이용하여 이러한 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 문헌[참조: Kouba. Nutritional care of the individual with cancer, NUTRITION IN CLINICAL PRACTICE, 3:175-182, 1988; Coulston et al., Nutrition management of patients with cancer, TOPICS IN CLINICAL NUTRITION, 12:26-36, 1986]을 참조한다. 더욱 최근에는 기본 식이요법을 사용하는 것이 방사선 치료 동안 위장관 점막의 형태학적 본래 모습을 보존하는데 중요한 역할을 하는 것으로 문헌[참조: Bounous, The use of elemental diets during cancer therapy, ANTICANCER RESEARCH, 3:299-304, 1983]에 기술되어 있다. 이것이 확증될 수 있으면, 급성 및 만성 방사선/화학요법 유발된 부작용을 골반 방사선 및/또는 화학요법 치료 과정 전체를 통해 기본적인 식이요법을 적용시킴으로써 최소화할 수 있다. 또한, 영양유지 및 증상 관리는 환자가 치료 계획에 더욱 쉽게 견딜 수 있게 함으로써, 종양 억제 및 전반적인 환자 예후를 향상시키고 나아지게 한다. 방사선/화학요법 유발된 장 손상을 보호하기 위한 기본적인 식이요법의 효능을 연구하기 위해 여러가지 동물 모델이 사용되어 왔다. 700 내지 1350 cGY 범위로 단일 투여 방사하는 동안 기본적인 식이요법을 공급한 마우스는 일상의 식이을 공급받은 마우스보다 더욱 생존력이 길어지고 체중 손실도 적은 것으로 관찰되었다(참조: Hugon et al., Elemental diet in the management of the intestinal lesions produced by radiation in the mouse, CANADIAN JOURNAL OF SURGERY 15:18-26, 1972). 문헌[참조: McArdle et al., Elemental Diet as prophylaxis Against Radiation Injury, ARCHIVES OF SURGERY, Vol. 120, September 1985, pages 1026-1033]에는 2000rad의 방사선을 조사하기 전에 3일 동안 개에게 기본적인 식이를 공급하면 방사선 손상의 급성 단계로부터 소장이 상당히 보호된다는 것이 보고되어 있다. 문헌[참조 : McArdle et al.'s study was VITALfrom Ross Laboratories, Columbus, Ohio, U.S.A. McArdle et al. later reported inProphylaxis Aganist Radiation Injury, ARCHIVES OF SURGERY, Vol. 121, August 1986, pages 879-884]에서는 기본 식이가 사용되었는데, 사람 환자를 포함한 연구는 기본 식이 공급이 침입성 방광암에 대해 고용량 단코스 방사선 치료를 받는 환자에게 방사선 손상의 급성 단계를 예방하고, 이것은 새로운 장문합(anastomosis)이 존재하는 경우에 조차 수술후 영양 유지의 안전하고 가능한 수단이라는 것이 제안되어 있다. 이 연구에서 사용된 기본 식이는 또한 VITAL이다. 문헌[참조: Haddad et al., Long term nutrition with an elemental diet following intensive abdominal radiation: Reprot of a case, DISEASES OF THE COLON AND RECTUM, 17(3):373-375, 1974]에 보고된 경우세서는 난소암으로 진단된 여성에게 장기간에 걸쳐 기본 식이를 적용하고 강한 복부 방사선 치료한 후 조사하였다.

4100cGy의 총 중심 골반 투여량 내지 전체 골반에 cGy로 복부 방사선 치료를 하고 6주후에, 이 여성은 복부 팽창, 복부 동통, 구토 및 체중 손실을 일으켰다. 이 여성은 비강관 급식을 통해 영양을 유지하기 위해 병원에 입원시켰다. 퇴원 후, 이 여성이 잘 견딜 수 있는 경구 기본 식이요법을 계속 적용했다. 이 환자의 증상이 해소되었고 이 여성의 영양 상태는 향상되었으며 기본 식이요법으로 유지되었다. 설사 및 오심의 이전 증상이 회복되면, 그녀의 원래 식이로 복귀하려는 어떠한 시도도 가능하다. 이 환자는 기본 식이 요법에 대해 무증후군으로 남아 있다. 이 경우는 , 급성 방사선 유도된 손상을 입은 성인 환자의 장기간 영양분 공급유지를 위해 독점적으로 화학적으로 정의된 기본 식이요법을 사용한 제1보고이다. 또한, 일상 식이로 전환할 때 증상의 복귀는 강제적이다. 이러한 배경으로, 기본 식이를 예방적으로 투여함으로써 방사성 장 질환에 대해 보호할 수 있는 가능성을 조사하기 위한 임상적인 시도가 행해졌다. 문헌[참조: Bounous et al., Dietary protection during radiation therapy STRAHLENTHERAPIE, 149:476-483, 1975]에 보고된 장래성 있는 연구는 선택적으로 골반 또는 복부 방사선 치료를 받는 종양 환자에게 기본 식이 또는 정상 식이를 받도록 했다. 가변적인 임상 결과는 체중 변화 및 설사이다. 또한 총 혈청단백질 및 알부민 양을 측정했다. 이 연구로부터의 결과는, 기본 식이요법을 적용한 환자는 체중 및 혈청 단백질 수준을 유지할 수 있는 반면에, 대조 그룹의 환자들은 체중이 감소되고 혈청 단백질량이 감소했다. 상기 연구에서의 기본 식이요법은 방사선 유도된 설사를 방지하고 환자들이 영양적으로 나아지도록 하는 바람직한 효과를 나타낸다. 방사선 유도된 설사는 기본 식이요법 그룹 9명 중 단지 1명만이 증상적으로 경험하는데 반해 대조 그룹 9명 중에서는 6명이 증상적으로 경험하는 문제이다. 또한, 대조 그룹9명 중 3명은 이들 중상이 악화되기 때문에 방사선 치료를 중지해야 된다.

이러한 중지는 궁극적으로 종양 억제 및 결과에 악영향을 줄 수 있다. 더욱 중요하게는, 연구 그룹의 환자는 기본 식이요법의 경구 투여를 견딜 수 있다는 것이 분명하다. 이들 관찰로부터, 기본 식이요법이 방사선 치료의 중단을 더욱 감소시킴으로써 종양 억제를 향상시킨다는 가설은 합당하다. 문헌[참조: McArdle et al., Prophylaxis against radiation injury, ARCHIVES OF SURVEY, 121:879-884, 1986]에 따른 더욱 최근의 연구에는 침입성 방광암에 대한 기본적인 방광절제술 및 회장 도관전 5일간에 걸쳐 2000 cGy 방사선 치료를 받은 20명 환자에 대한 기본 식이요법의 사용이 조사된 바 있다. 이들 환자들은 비강관 급식 또는 경구 투여에 의해 기본 식이를 7일 동안 유지한다. 처음에 연구 계획은 기본 식이요법 또는 총 비경구 영양(total parental nutrition, TPN) 또는 일상의 병원 식이로 이루어진 통상의 영양 관리에 대해 환자는 무작위 배당할 필요가 있었다. 연구 초기에 기본 식이요법의 장점이 관찰되었고 처방적 이유로 다른 양태의 영양 공급물을 중단하기로 결정했다. 그러므로, 4번째 기본 식이를 환자에게 급식한 후, 환자의 무작위 배당을 중지하고, 모든 환자에게 기본 식이요법을 적용시키고, 비교를 위해 회고적 대조법을 이용한다. 이 연구의 중요한 임상적 성과는 수술시 얻는 말단 회장의 생검 결과이다. 모든 기본식이를 급식 받는 환자는 조직학적 절개에 대한 손상이 없다. 이와는 반대로, 방사선 치료하기 전에 기본 식이를 급식받지 않은 3명의 연속적인 환자에게서 심한 방사선 유발된 통상적 손상이 관찰되었다. 상기한 연구외에도, 보우노우스(Bounous) 등은 또한 문헌[참조: Bounous et al., Elemental diet in the management of the intestinal lesion produced by 5-fluorouracil in man. CANADIAN JOURNAL OF SURGERY, VOL. 14, pages 312-324, 1971]에서 5-플루오로우라실(5-FU)로 화학요법을 받고 있는 환자를 통해 기본 식이의 유리한 효과를 입증했다. 이 연구에서, 각각 5-FU의 표준 투여량은 투여받을 진전된 전이성 암에 걸린 환자인 24명 환자(17명 남자 + 7명 여자) 를 2개 실험군중 하나에 무작위로 배당한다.

대조 그룹은 화학요법 치료가 진행되는 9일동안 정상적인 병원 식이를 계속 공급받는 반면, 실험 그룹은 위와 동일한 시기 동안 이들 영양의 단독 공급원으로서 기본 식이을 하게 된다. 정상적인 병원 식이를 공급받은 대조 그룹의 환자들은 체중손실 및 직장 점막의 특정 병변이 나타나는 반면, 실험적 기본 식이를 공급받은 환자는 직장 병변이 없고 치료전 체중을 유지한다. 문헌[참조: Shou et al., Dietary Manipulation of Methotrexate -Induced Enterocolitis, JOURNAL OF PARENTERAL AND ENTERAL NUTRITION, Vol. 15, No. 3, pages 307-312(1991)]에 화학요법 유발된 소장결장염에 대한 식이 효과가 보고되어 있다. 이들 연구결과는 화학요법을 받고 있어 정규식을 섭취할 수 없는 환자는 기본 식이보다는 질소 공급원으로서의 폴리펩타이드 식이가 유리할 수 있음을 나타낸다. 상기 문헌에는 기본 액체 식이가 현격하게 증가된 그람-음성 세균이 상피점막을 통하여 장관으로부터 전위되면, 적어도 부분적으로 세균의 과증식이 일어나고, 특정 기본 식이을 투여하면 점막 융모 높이 및 소낭선 깊이가 감소되고 기타 바람직하지 못한 결과가 발생하여 장내 점막의 기능이 감퇴한다고 주장하였다. 그러나, 장내 식이로부터의 이러한 유해한 결과가 다른 공개공보에서는 보고된 바 없다는 사실에 주목하는 것이 중요하다. 상술한 바와 같이, 임상적으로 관찰가능한 방사선 유도된 장염에 대해 기초가 되는 생물학적 전제는 2개의 융모 세포(비분할 세포) 및 소낭 세포(분할 다잠재성 상피 세포) 중 예정된 세포 사멸(아포프토시스, apoptosis) 의 발현이다. 이러한 세포 사멸의 발현 예방은 가설적으로 임상적으로 분명한 장염을 감소시키며 또한 지연된 장염의 개시를 감소시키거나 제거할 수 있다. 또한, 장내 제제에 의한 이러한 감소의 가능성은 아포프토시스를 억제하는 이들의 고유능에 대한 관련 조직 배양 시스템에서 예비스크린된 성분의 선택에 근거를 둘 수 있다. 상기 문헌의 검토와 관련하여 이러한 근거는 골반 방사 및/또는 화학요법 치료 동안 이러한 기본 식이요법을 사용하면 이러한 치료를 받고 있는 암 환자에게 상당이 유리할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 방법에 의해 선택된 제형은 골반 방사선 및/또는 화학요법 치료와 관련된 장내 점막에서 형태학적 및 조직학적 변화를 감소시킬 수 있다. 결과적으로, 임상적 사망률이 최소화될 수 있고 영양 상태가 유지될 수 있다. 또한, 영양 유지 및 증상 억제에서의 개선 환자가 치료 계획을 더 잘 견딜 수 있도록 해서, 계속해서 종양 억제도를 향상시킬 수 있다.

요약하면, 골반 방사선 치료 및/또는 화학요법 동안 기본 식이요법의 중요한 임상적 장점은 하기와 같다:

1. 장 점막에 대한 방사선/화학요법 유발된 손상 감소(아포프토시스의 억제);

2. 골반 방사선 치료 및/또는 화학요법으로부터 생긴 장 증상의 빈도 및 심도의 감소;

3. 골반 방사선 및/또는 화학요법에 대해 향상된 환자의 내성; 및

4. 치료동안 영양적으로 적합한 식이요법의 보증.

본 발명은 방사선 치료 및/또는 화학요법을 받는 암 환자를 위해 특별히 고안된, 급식하기 편리한, 액체 장내 영양 제품이다(Vital과 같은 선행기술의 기본 식이가 분말 형태로 판매되고 있다.) 이 제품은 치료학적으로 유발된 장염을 예방학적으로 차단하는 작용을 하는 영양소의 독특한 블렌드를 위장관에 제공하기 위해 특별히 고안되었다. 이 제품은 영양 보조제 또는 단독 영양 공급원으로서 이용될 수 있고 경구또는 급식관을 통해 투여될 수 있다. 이 제품은 항-폴레이트 화학요법 치료를 방해하지 않을 만큼 폴산이 적고, 설사를 촉진시키지 않을 만큼 전체 지방 함량이 적으며 발효성 가용성 섬유소를 함유하여 대장에 필수적인 영양소를 제공한다. 이 제품의 특정 양태는 (a) 높은 칼로리 및 영양소 밀도(1.3kcal/ml); (b) 독특한 단백질 배합(SPH, 유장 및 완두콩 단백질); (c) 고 ω-3 지방산; (d) 발효성 가용성 섬유소; (e) 감소된 양의 폴산; (f) 저지장; 및(g)β-카로텐 강화. 단백질(a) 콩 단백질 가수분해물 약 60중량%; (b) 유장 단백질 농축물 약 30중량%; 및(c) 완두콩 단백질 분리물 약 10중량%를 함유하는 단백질 시스템에 의해 본 발명의 영양 제품에 제공된다. 본 발명의 영양 제품중에서 단백질 공급원으로서 사용되는 콩 단백질 가수분해물은 명세서에서 인용되는 미합중국 특허 제4,100,024호에 교시된 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 간략하게 말해서, 이는 ph 범위가 2 내지 7인 수성 매질에서 가용성인 콩 단백질로부터 폴리펩타이드를 제조하는 방법으로, 콩 단백질을 7.5 내 지 8.5 pH 범위에서 콩 단백질 중량당 5 내지 20중량%의 기제 농도로, 가수분해도 약 8 내지 15%에 도달될 때까지, 미생물성의 알칼리성 단백질 분해를 효소 콩단백질 1kg당 4 내지 25 안손(Anson) 단위로 사용하여 콩 단백질을 가수분해시킨 후, 식품 등급 산을 사용하여 pH를 감소시켜 효소를 불활성화시킨 다음, 침전물로 부터 상등액을 회수하는 단계를 포함한다. 그러나, 본 명세서에 기술된 특성을 갖는 기타 공정에 의해 생산된 콩 단백질 가수분해물도 본 발명의 실시 양태에 사용될 수 있음을 이해해야 된다. 콩 단백질 가수분해물과 같은 것을 함유하는 영양 제품의 예는 미합중국 특허 제 4,959,350호에 교시되어 있으나, 이들 선행 분야 영양 제품의 pH는 4.5 미만 (본 발명의 제품의 pH가 6.3 내지 6.6인 것과 비교한 결과)이고 삼투성은 약 350mosm/kg(물) 이하(본 발명의 영양제품의 삼투성이 약 660mosm/kg(물)인 것과 비교한 결과)이다. 선행 분야의 영양 제품은 또한 본 발명의 제품의 지방 조성, 섬유소 함량 및 비타민과 광물 프로필 면에서 구별된다.

본 발명의 영양 제품은 상술한 방법에 따라서 제조된 콩 단백질 가수분해물을 노보 인더스트리 에이/에스(NOVO Industri A/S, Bagsvaerd, Denmark 소재)로부터 구입한 콩 단백질을 사용하여 제조한다. 본 발명의 실시양태에서 사용하기에 적합한 콩 단백질 가수분해물의 특징은 노보 인더스트리로부터 구입한 콩 단백질 가수분해물의 다수의 롯트(lot) 및/또는 목적하는 특성에 따라서 선택된 설명서로부터 샘플을 실제적으로 분석함으로써 측정한다.

본 발명의 실시양태에서 사용된 콩 단백질 가수분해물은 단백질 76중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 이상, 지방 1중량% 이하 및 회분 5.5중량% 이하, 바람직하게는 4.8중량% 이하를 포함하는 것이 매우 중요하다.

또한, 수중의 콩 단백질 가수분해물의 5중량% 슬러리의 pH는 약 4.2 내지 4.3이나, 어떠한 경우에도 4.5 미만이어야 함은 매우 중요하다. 콩 단백질 가수분해물(AN/TN X 100)의 가수분해도가 약 14 내지 17의 범위, 가장 바람직하게는 약 16임이 중요하다.

본 발명의 실시양태에서 사용된 콩 단백질 가수분해물의 아미노산 프로필은 표 1에 나타내었으며, 광물 프로필도 표 2에 나타내었다. SPH의 4개의 롯트로부터 샘플을 크기별 배출 크로마토그래피로 측정한 대략적인 분자량 분포와 함께 가수분해도가 약 16%인 콩 단백질 가수분해물(SPH)에 대한 분자량 프로필을 표 3에 나타내었다. SPH의 물리적 활성 및 제품 작용성이 입자 크기와 관련이 있기 때문에, 콩 단백질 가수분해물의 분자량 프로필은 매우 중요한 것으로 여겨진다. 즉, 본 발명의 영양 제품에 사용된 SPH에 있어서, 분자량 프로필은 펩타이드 함량이 크고 유리 아미노산 함량이 작음을 나타낸다. 콩 단백질 가수분해물의 광물 프로필은 영양 제품 제품 중 대부분의 미량 및 극미량의 광물을 제공하기 때문에 매우 중요한 것으로 여겨된다.

[표 1]

[표 2]

콩 단백질 가수분해물의 무기물 프로필

[표 3]

SPH의 대한 분자량 분포 (SPH의 4개의 상이한 롯트로 부터의 샘플을 크기 배출 크로카토그래피로 측정한 결과)

본 발명의 영양 제품에 사용된 콩 단백질 가수분해물은 천연 단백질의 부재하에서 저장 안정성 제품을 제공할 수 없음이 밝혀졌다. 일단 단백질이 가수분해 되면, 이것은 자체의 1차 및 2차 구조를 상실하며 결과적으로는 유화 특성을 포함하는 자체의 작용성의 일부를 상실한다. 따라서, 이것은 계면 특성을 지니지 못하며 제형을 안정화시킬 수 없어서 상분리를 초래한다. 이들 특수한 콩 단백질 가수 분해물을 함유하는 액체 제품을 안정화시키기 위해서 다양한 접근이 시도되어 왔다. 3가지 상이한 유화제, 및 이의 배합물이 평가되었으나 그린 스태드(GRINSTED; Danisco, Denmark 소재)에 의해 시판되는 파노단(Panodan)이 가장 효과적인 유화제이다. 파노단은 모노-디글리세라이드의 디아세틸 타타르산 에스테르이며, 친수성이 매우 큰 성분이 부착되어 있는 음이온성 계명활성제이다. 파노단은 일반적으로 사람이 소비하기 위한 영양 제품으로 사용하기에 안전한 것으로 간주된다(GRAS; generally regarded as safe). 파노단은 지방구에 음 전하를 제공함으로써, 이들이 서로 정전기적으로 반발하게 되어 어떠한 응결이나 유착도 일어나지 않도록 한다. 이 콩 단백질 가수분해물은 파노단과 함께 약2주 동안 유액중에 존재할 수 있으나, 다른 단백질원은 존재하지 않는다.

그러나, 나트륨 스테아롤릴 락틸레이트 또한 유화제로서 사용되는 것으로 여겨지지만, 이 유화제는 아직 미합중국 식품 및 의약품회에서GRAS로 분류되지 않았다. 완전 단백질이 충분히 많을 경우, 유화제 없이도 본 발명에 따른 제품을 제조할 수 있다고 생각된다.

본 발명의 제품에 사용하기 위해 선택한 완전 단백질의 공급원은 완두콩 단백질 및 유장 단백질 농축물이다. 완두콩 단백질 및 유장 단백질을 사용하는 잇점중의 하나는 제품의 쓴 맛을 경감시키는데 도움을 주는 것이다. 너무 많은 완두콩 단백질을 사용하지 않도록 주의해야 하며 또는 제품의 점도가 너무 높지 않도록 주의한다. 완전 단백질을 포함하는 본 발명의 영양 제품의 단백질 시스템의 성분(들)은 바람직한 양태로 사용되는 완두콩 단백질 및 유장 단백질 대신에 또는 추가로 카제인산나트륨과 같은 단백질의 적합한 공급원을 포함할 수 있다.

본 발명의 영양 제품의 중요한 특징은 단백질 공급원으로서 완두콩 단백질분리물을 포함하는 것이다. 제품은 PLSANEPEA PROTEIN ISOLATE(Belgium소재, Cosucra SA of Momalle)를 사용하여 제조된다. 이러한 상업적으로 시판되는 완두콩 단백질 추출물은 약 150 마이크론보다 작은 입자 크기를 갖는 크림색 분말이다. 기준 건조 중량에 대한 도매상인 판매 안내문에 의하면 완두콩 단백질 분리물은 단백질 88% 이상, 지방 0.2% 이하 및 회분 약 5%를 포함하고, 단백질 분리물의 10% 수용액의 pH는 약 7.5이다. 도매상인의 판매 안내문에 의하여, 이 완두콩 단백질의 작용서은 pH 7에서의 용해도가 60% 이상이고, pH 4.5에서의 용해도가 15%이상이고, 유제 안정성(O/W=40/60, 1% PISANE, pH3 내지 7)이 90%이상이다. 표4는 공급상의 판매 안내문에 의한 완두콩 단백질 분리물의 평균 아미노산 함량을 나타낸다.

[표 4]

완두콩 단백질 분리물의 아미노산 함량 (g/100g 단백질)

본 발명에 따르는 영양 제품의 454kg(1,000파운드) 배치를 제조하기 위한 재료의 목록을 표5에 나타내었다.

이러한 재료의 목록은 단지 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 기능적으로 등가인 성분이 이 재료 목록으로 대체될 수 있고 제조 될 수 있는 바람직한 예이다.

[표 5]

재료의 목록

*인 함량을 SPH의 피탄산엽 함량의 i를 고려해서 조절되어야 함. 본발명의 영양제품은 (a)함께 혼합되는 다수의 슬러리/용액을 제조하고;(b)생성된 블렌드를 열처리하며; (c)비타민, 미네랄 및 향미제를 가하고; (d)생성된 제품을 포장하고 멸균시킴으로써 상기 품목으로 부터의 성분을 사용하여 제조할 수 있다.

오일 블렌드는 하기 방법으로 제조한다. 중쇄 트리글리세라이드 및 카놀라오일을 용기에 넣고 연속해서 교반하면서 약 60내지 65℃ 범위의 온도에서 가열한다. MCT 공급원으로서 분류된 코코넛 오일을 사용하여 이 제품을 제조하지만, 기타 다른 어떠한 MCT 공급원도 사용될 수 있다. 생선된 오일 블렌드에 나머지 성분을 가하기 전에 파노단(유화제)을 가하여 이것이 그 안에서 용해되도록 한다. 덴마크 다니스코 소재의 그린스태드(이는 또한 미합중국 캔사스에 위치한 지점이 있다)에 의해 판매되는 파노단은 식용 재조리된 식물성 지방으로 부터 만들어진 모노글리세라이드의 디아세틸 타타르산 에스테르이다. 지용성 비타민 예비혼합물, 비타민 A 및 β-카로텐을 오일 블렌드에 가한다. 요오타 카라게닌과 아라비아 고무를 혼합하고, 이 혼합물을 오일 블렌드에 가한다. 이 오일 블렌드를 약 43 내지 49℃ 온도까지 냉각시킨다. 어유를 이 오일 블렌드에 가하고 이 오일 블레드가 다른 성분과 혼합될 때까지 일정하게 교반시키면서 약 43 내지 49℃의 온도에서 이 오일 블렌드를 유지시킨다. 이 제품은 모키다 인터내쇼날(Mochida International, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan)에 의해 판매되는 다랑어 및 정어리 가루로 부터 만들어진 어유를 사용해서 제조될 수 있지만 삼부-건(Sambu-gun, Chiba plant of the Kyowa Technos Co., Ltd)에 의해 생산되고 포장된다.

수중 단백질 슬러리는 하기 방법으로 제조한다. 물 약 95.75㎏을 용기에 넣고 약 54 내지 60℃ 온도 범위까지 가열한다. 이 공정 동안 물의 온도가 60℃를 초과하지 않는 것이 중요하다고 여겨진다. 완두콩 단백질 분리물을 가한 다음, 이 물에 유장 단백질 농축물을 가하여, 이 슬러리가 다른 성분과 혼합될 때까지 약 54℃의 온도에서 교반하면서 수중 단백질 슬러리를 유지시킨다. 생성된 슬러리의 총 고체 함량은 약 13.5%이다.

탄수화물 슬러리는 하기 방법으로 제조한다: 물 약 130.41㎏을 용기에 넣고 약 68내지 74℃ 온도까지 가열한다. 나트륨 시트레이트, 인산마그네슘, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 물에 용해시킨다. 생성된 용액에, 말트린(Maltrin)040(Grain Processing Company 제조, Muscatine, Iowa, U.S.A. 소재)를 가하고, 말트린040이 여기에 용해될 때까지 이 용액을 교반한다. 말트린040은 말토덱스트린 또는 옥수수 시럽 고체이다. 40이란 수는 이 성분의 덱스트로즈 당량(4 내지 7)을 말하는 것이며 영양제품의 삼투성에 대한 당해 성분의 영향을 최소화시키기 위해 선택된다. 생성된 용액에 슈크로즈 및 콩 단백질 가수분해물을 가한다. 생성된 슬러리의 pH는 약 4.3이다. 이 슬러리에, 슬러리의 pH범위가 약 6.3 내지 6.5로 조정되기에 충분한 양으로 45% 수산화칼륨 3.09㎏을 가한다(경우에 따라, 수산화칼륨 45%량은 명시된 양을 초과할 수 있다). 이 슬러리가 다른 성분과 혼합될 때까지 약 54 내지 60℃ 온도에서 이 슬러리를 교반 유지시킨다. 생성된 슬러리는 수산화칼륨을 가하기 전 총 고체의 약 45%이다.

오일 블렌드, 탄수화물 슬러리 및 제1 및 제2 수-중-단백질 슬러리 모두를 함께 혼합한다. 그런 다음, 생성된 최종 블렌드를 하기 방법으로 열처리한다: (a) 최종 블렌드를 약 68 내지 74℃ 범위의 온도로 예비가열한다. (b) 최종 블렌드를 0.88 내지 1.02 대기압에서 탈기시킨다. (c) 최종 불렌드를 61.20 내지 74.80 대기압에서 유화시킨다. (d) 최종 블렌드를 플레이트 가열기를 사용해서 약 98 내지 106℃ 범위의 온도로 가열한다. (e) 그런 다음, 최종 블렌드를 약 146 내지 147℃ 범위의 초고온으로 가열하고 이 온도에서 5초 동안 유지시킨다. (f)그런 다음, 최종 블렌드를 약 98내지 106℃ 범위의 온도로 냉각시킨 다음 이 플레이트를 71 내지 79℃ 범위의 온도로 냉각시킨다. (g) 최종 블렌드를 265.20 내지 278.80/27.20 내지 40.80 대기압에서 균질화시킨다. (h) 최종 블렌드를 약 74 내지 85℃범위의 온도에서 16초 동안 유지시킨다. (i) 그런 다음, 최종 블렌드를 약 1 내지 7℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 이 생성물을 용기에서 밀봉시킬때(바람직하게는, 48시간내)까지 이 온도에서 유지시킨다.

극미량 미네랄 용액을 하기 방법으로 제조한다: 물 약 93.89㎏을 용기에 넣고 약 66 내지 71℃ 범위의 온도로 가열한다. 그런 다음, 황산아연, 황산구리 및 셀렌산나트륨을 물에 가하고, 이들 성분이 물에 용해될 때까지 용액을 교반한다. 생성된 용액은 총 고체함량이 약 10%이다. 약 10% 그런 다음, 생성된 용액을 최종블렌드에 가한다.

비타민은 수용액은 하기 방법으로 제조한다: 실온수 약 2.89㎏을 용기에 넣는다. 아스코르브산, 45% 수산화칼륨(284.4ｇ), 콜린 클로라이드, 카르니틴 및 타우린을 교반하면서 물에 가한다. 생성된 용액에, 하기 비타민을 가한다: 니아신아미드, d-칼슘 판토테네이트, 폴산, 티아민 HCI, 리보플라빈, 피리독신 HCI, 시아노코발아민 및 바이오틴, 생성된 용액은 총 고체의 약 20%이다. 그런 다음, 생성된 용액을 최종 블렌드에 가한다. 대규모 생산시, 이는 예비혼합물에 제공된 수용성 비타민을 갖는 것이 바람직하다고 생각된다.

풍미 용액은 하기 방법으로 제조한다: 실온수 약 86.71㎏을 용기에 넣는다. 합성 바닐라 및 천연 합성 바닐라를 물에 용해시킨다. 생성된 용액은 총 고체함량이 약 5%이다. 그런 다음, 풍미 용액을 최종 블렌드에 가한다. 생성된 최종 블렌드는 총 고체 함량이 약 29%이다. 그런 다음, 최종 블렌드를 8온스 캔과 같은 적합한 용기에 넣고, 적합한 밀봉제로 밀봉하고 최종 멸균을 수행한다. 본 발명에 따르는 영양 제품의 영양소 프로필은 표6에 나타내었다. 신규한 영양 제품의 아미노산 프로필은 표7에 나타내었고, 신규 영양 제품의 지방산 프로필은 표8에 나타내었다.

[표 6]

제품의 영양소 프로필

표7. 제품의 아미노산 프로필

* 필수 아미노산

[표 8]

제품의 지방산 프로필

본 발명의 장내 영양 제품은 n-6 지방산의 총량 대 n-3 지방산의 총량의 중량비가 약 1.3 : 1 내지 2.5 : 1 범위인 것이 특징임. 본 발명의 영양 제품은 디하이드로폴레이트 환원 효소 및 메틸 전이제에 대한 암 치료시 사용되는 몇가지 약물과 폴산이 경쟁하기 때문에 폴산 함량이 적다. 본발명의 영양 제품은 β-케로텐, 카르니틴 및 타우린을 함유한다. β-카로텐은 프로 비타민 A 활성을 갖는 카로테노이드 화합물이다. 그러나, 비타민 A와는 달리, β-카로텐은 독성과는 관련이 없으므로, 독성 문제를 유발하지 않고 식이요법에서 레티놀 등가물의 공급원으로서 사용할 수 있다. 비타민 A는 열 손상 및 방사선 손상과 관련된 면역억제를 다소 회복시키는 것으로 보인다. 면역계에 대한 바람직한 효과가 또한 β-카로텐 보충에 의해 관찰된 바 있다.

카르니틴 및 타우린은 함량이 작으나 정상 식이에서 적당한 수준으로 존재하지만, 이러한 조건적으로 필수적인 영양소는 몇몇 상황하에서는 제한될 수 있다. 카르니틴 결핍은 패혈증 및 외상시 및 장기간 장내 영양 공급 동안 관찰된다 타우린 소모의 증거는 수술적 외상후 입증되었고 대사 자극 동안 혈청 타우린 농도의 감소는 타우린 보충이 필요한 상태임을 나타낸다. 사람에서의 강한 세포독성 화학요법은 타우린 수준을 감소시키는 것으로 공지되어 있다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어, 식이 섬유 및/또는 총 식이 섬유란 사람의 영양 효소에 의해 소화되지 않는 식물성 물질을 의히한다. 식이섬유는 설사시 장 기능을 조절하는데 유용한 것으로 공지되어 있다. 또한 식이에 식이 섬유를 포함시키면, 장 상피 세포의 재생 및 점막 성장을 자극한다. 본 발명의 영양 제품은 아라비아 고무의 형태로 발효성의 가용성 식이 섬유를 포함한다.

본 발명의 장내 영양 제품은, 예를 들면 화학요법 및/ 또는 방사선 치료를 개시하기 며칠 전에 시작하여, 치료 기간 동안 그리고 치료 기간이 완결되고 2 내지 3일후 중지하는, 비교적 단기간에 걸쳐 유일한 영양 공급원으로서 사용되도록 제형화한다. 더욱 장기간에 걸쳐 이러한 새로운 장내 영양 제품을 공급하면 영양 제품에 대해 유리한 효과가 감소될 것이다. 바람직하게는, 화학요법 및 /또는 방사선 치료의 투여기간 사이에, 환자는 경우에 따라 상업적으로 시판되는 영야 보충제에 의해 보충될 수 있는 정상 건강 식이를 소비하게 될 것이다.

Claims

(a) 크기 배출 크로마토그래피로 측정했을때 입자의 30 내지 60%가 1500 내지 5000 달톤의 분자량을 갖는 분자량 분포를 갖고 영양 제품 중 단백질의 90중량% 이하를 차지하는 콩단백질 가수분해물을 포함하는 제1 단백질 공급원, (b) 영양 제품 중 콩단백질 가수분해물 및 완전 단백질의 안정한 유화가 일어나기에 충분한 양으로 존재하는 완전 단백질의 공급원을 포함하며, 영양 제품 중 단백질의 10중량% 이상을 차지하는 제2 단백질 공급원 및 (c)전체 n-6 지방산 대 전체 n-3 지방산의 중량비 범위가 약 1.3:1 내지 2.5:1임을 특징으로 하는 지방 공급원을 포함하는, 방사선 치료 및/또는 화학요법을 받는 환자를 위한 장내 영양 제품.
제1항에 있어서, 완전 단백질의 공급원이 완두콩 단백질을 포함하는 장내 영양 제품.
제1항에 있어서, 완전 단백질의 공급원이 완두콩 단백질 및 유장 단백질의 배합물인 장내 영양 제품.
제 1항에 있어서, 식이 섬유의 공급원을 추가로 포함하는 장내 영양 제품.
제3항에 있어서, 아라비아 고무를 추가로 포함하는 장내 영양 제품.
제1항에 있어서, 1ℓ당 지방 함량이 약26g미만인 장내 영양 제품.
제1항에 있어서, β-카로텐을 약 2,995 내지 약 5,948mcg/ℓ 추가로 포함하는 장내 영양 제품.
제1항에 있어서, 콩단백질 가수분해물의 가수분해도가 약 14 내지 17이고, 콩단백질 가수분해물의 아미노산 프로필이 유리 아미노산 1% 미만을 포함하는 장내 영양 제품.