ES2282880T3 - Metodo para tratar o prevenir heridas cronicas y composicion nutritiv a completa comprendiendo glicina y/o leucina para usar en este. - Google Patents
Metodo para tratar o prevenir heridas cronicas y composicion nutritiv a completa comprendiendo glicina y/o leucina para usar en este. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de leucina en la preparación de una composición para el uso en un método para el tratamiento y/o prevención de úlceras por presión, llagas por presión, úlceras por decúbito y/o úlceras diabéticas alimentarias, dicho método comprendiendo la administración entérica a un paciente de una porción de una composición donde la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la composición; el carbohidrato representa entre el 15 y 90% del contenido calórico total de la composición; y donde la proteína proporciona entre 1 y 5 gramos de leucina por porción, dicha porción proporcionando entre 150 y 400 kcal.
Description
Método para tratar o prevenir heridas crónicas y
composición nutritiva completa comprendido glicina y/o leucina para
usar en éste.
La presente invención se refiere a composiciones
nutritivas destinadas al tratamiento y profilaxis de lesiones
crónicas como úlceras venales, úlceras diabéticas y úlceras por
presión.
Los pacientes que están completa o parcialmente
inmovilizados durante un periodo prolongado, tales como los
pacientes hospitalizados que están postrados en cama y pacientes en
silla de ruedas, a menudo padecen cambios degenerativos en la piel
como resultado de la presión y/o fuerzas de abrasión, es decir, por
decúbito. Los pacientes en decúbito tienen lesiones comprendidas
entre el enrojecimiento localizado de la piel hasta lesiones
profundas en las que el hueso puede penetrar la piel.
La cicatrización de una herida es un proceso
complejo y multifactorial que implica células, componentes de la
matriz extracelular (ECM) y microambiente celular. Esencialmente
todos los procesos de cicatrización de una herida implican la
reparación o sustitución de los tejidos dañados.
La piel comprende múltiples capas, incluyendo la
epidermis y la dermis. Si solo se daña la epidermis, como es el
caso de la mayoría de las heridas menores, las células epidérmicas
migran del borde de la herida y con el paso del tiempo las cubre,
reparando de ese modo la epidermis. En el caso que se dañen o
destruyan todas las capas, un tejido nuevo, llamado tejido de
granulación, debe llenar primero el espacio de la herida. Este
tejido está formado por la deposición de componentes de la ECM por
fibroblastos, los cuales migran al espacio de la herida.
Actualmente se cree que la deposición de estos componentes de ECM,
tales como el colágeno, es importante para la cicatrización de una
herida. Debe producirse la deposición suficiente de colágeno para
conferir resistencia y soporte a la herida en el proceso de
cicatrización.
Se debe completar todo el proceso multifase para
conseguir una cicatrización satisfactoria, de lo contrario no se
produciría la cicatrización, la piel no sería reparada y la herida
permanecería abierta. Las heridas de este tipo pueden infectarse
fácilmente, retardando aún más el proceso de cicatrización y
derivando en heridas crónicas que no evolucionan hacia la
cicatrización. El proceso de cicatrización de una herida puede ser
inhibido aún más debido a condiciones agravantes, tales como la
diabetes, la ancianidad, la incontinencia, las enfermedades
crónicas y la desnu-
trición.
trición.
Se han propuesto varios tratamientos para
acelerar el proceso de cicatrización de una herida, no obstante,
sólo se han sugerido pocos métodos que comprenden el tratamiento
y/o prevención de heridas crónicas mediante la administración
entérica de composiciones nutritivas completas conteniendo
componentes que estimulan la cicatrización de heridas.
US5733884 describe un método para suministrar un
aporte nutritivo a un paciente con una herida aguda o crónica el
cual comprende la administración de una fórmula nutritiva
conteniendo arginina y prolina.
WO9958000 describe una composición adecuada para
el tratamiento de las úlceras por presión comprendiendo hidratos de
carbono, grasas, arginina, vitamina C y tocoferol.
Los inventores de la presente invención han
descubierto que las formulaciones nutritivas completas actualmente
conocidas no son perfectamente apropiadas para la prevención y/o
tratamiento de heridas crónicas. Por lo tanto, la presente invención
provee una fórmula nutritiva, la cual se puede emplear de forma
ventajosa para el tratamiento y/o prevención de heridas crónicas y
cumple con los requisitos nutritivos únicos para la reparación de
tejido y los requisitos de cicatrización.
Se descubrió que los pacientes que padecen de
heridas crónicas tienen una similitud fenotípica con los pacientes
con una deficiencia de prolidasa, en particular la excreción
urinaria del dipéptido gly-pro. La prolidasa es una
enzima que digiere el dipéptido gly-pro, el cual es
un producto final de la disgregación colagénica. Normalmente, las
moléculas de prolina y/o de glicina formadas por tisis de
gly-pro se reciclan en colágeno y otras proteínas.
Los inventores han descubierto inesperadamente que se puede
estimular el proceso de cicatrización de una herida contrarrestando
los efectos de la actividad prolidasa alterada y/o estimulando la
actividad de la prolidasa.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al reaprovisionamiento de los depósitos de glicina/prolina a través
de la administración entérica de una formulación nutritiva completa
conteniendo cantidades significantes de glicina, preferiblemente
combinada con cantidades significantes de prolina y manganeso. La
administración de glicina y opcionalmente prolina reaprovisiona el
depósito de glicina/prolina, estimulando de ese modo la síntesis de
colágeno. El manganeso estimula la actividad de la prolidasa, dado
que un cofactor de la prolidasa. Por lo tanto, la administración de
manganeso estimula adicionalmente el reaprovisionamiento del
depósito de glicina/prolina. No se reconoció antes el papel
fundamental de la glicina conteniendo nutrientes en los procesos de
cicatrización de una
herida.
herida.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de composiciones con un contenido elevado de leucina
para el tratamiento y/o prevención de heridas crónicas. Se
descubrió sorprendentemente que la leucina es capaz de estimular la
síntesis proteínica en la herida. Esto fue particularmente
inesperado ya que está aceptado generalmente que los factores
anabólicos casi no afectan a la síntesis proteínica en la herida.
Aunque una cantidad de leucina está presente en las composiciones
nutritivas conocidas para pacientes, los inventores de la presente
invención descubrieron que esta cantidad de leucina resulta
insuficiente para el tratamiento de heridas crónicas. La presente
invención describe un método para el tratamiento y/o prevención de
heridas crónicas que comprende la administración a un paciente de
una composición enriquecida con leucina. Además, se descubrió que
las composiciones enriquecidas con leucina y enriquecidas con al
menos un aminoácido seleccionado del grupo consistente en glicina y
prolina pueden ser usadas de forma particularmente eficaz para
tratar y/o prevenir heridas crónicas, especialmente las úlceras
por
decúbito.
decúbito.
La fisiopatología de la cicatrización de una
herida constituye un proceso complejo y multifactorial en el que
una gran diversidad de aminoácidos, enzimas y cofactores desempeñan
un papel importante. Por lo tanto, la complementación de sólo uno o
dos ingredientes requeridos en el proceso de cicatrización de una
herida estimulará la cicatrización de una herida, no obstante, el
efecto estimulador se verá limitado puesto que una deficiencia en
otro aminoácido, enzima o cofactor se producirá posteriormente. Por
lo tanto, en una forma de realización particularmente preferida la
presente composición contiene una variedad de ingredientes que
provocan un impacto positivo en los procesos de cicatrización de
una herida.
Es importante que, además de la glicina y/o
leucina, la composición nutritiva completa proporcione suficiente
energía en forma de hidratos de carbono y/o grasas para ahorrar
proteína, es decir para prevenir que la proteína simplemente sea
"quemada". La presente composición ventajosamente comprende
una cantidad notable de glutamina. La glutamina es un estimulador
de la biosíntesis del colágeno en las células que producen colágeno
y un precursor para la prolina y la arginina. Además, la presente
composición comprende de manera adecuada una cantidad notable de
leucina. La leucina estimula la síntesis proteínica, la cual tiene
una importancia particular con respecto a los pacientes que sufren
de heridas. La presente composición además puede contener cantidades
significantes de arginina, puesto que se descubrió que la arginina
aumenta la producción de NO y aumenta la disgregación del
colágeno.
colágeno.
Además de los aminoácidos, muchas enzimas están
involucradas en el proceso de cicatrización de una herida. Por lo
tanto, en una forma de realización particularmente beneficiosa, la
formulación nutritiva completa contiene cofactores de enzimas y
otros componentes los cuales estimulan aún más el proceso de
cicatrización de heridas. La presente composición puede contener de
manera adecuada minerales tales como el zinc y el hierro. El zinc
soporta la división celular, la síntesis tisular y desempeña un
papel en la inmunidad. Se ha mostrado que la cicatrización de una
herida se ve comprometida cuando una persona sufre de una
deficiencia de zinc. El hierro mejora la hidroxilación de la
prolina. El ácido ascórbico tiene una importancia adicional en la
fórmula nutritiva completa. El ácido ascórbico cataliza la
conversión de prolina a hidroxiprolina, un precursor del colágeno,
y de ese modo participa en el crecimiento del tejido y la
cicatrización de heridas. También se ha observado que la vitamina A
tiene grandes efectos sobre las células epiteliales. No obstante,
preferiblemente no se administra la vitamina A en dosificaciones
excesivas, dado que esta puede inhibir la síntesis del colágeno
inducida por el ascorbato.
En otro aspecto, la presente composición
contiene fibra soluble indigerible, la cual reduce la incidencia de
incontinencia fecal en los pacientes. La incontinencia fecal puede
llevar a un mayor nivel de humedad en la piel aumentando el riesgo
de formación de escaras por presión y/u obstruye la cicatrización
de una herida.
Los inventores también descubrieron que la
presente composición de proteína elevada, la cual preferiblemente
está enriquecida con varios aminoácidos específicos y opcionalmente
contiene fibras, tiene una viscosidad considerablemente baja. La
viscosidad es importante ya que a menudo se ingiere la fórmula a
través de una paja o se administra a través de un tubo.
En otro aspecto, la presente fórmula entérica
tiene una osmolalidad relativamente baja proporcionando al mismo
tiempo la energía y requisitos nutritivos para un paciente que
sufre de heridas crónicas o pacientes susceptibles de desarrollar
heridas crónicas. La osmolalidad baja da como resultado una
incidencia reducida de diarrea e incontinencia fecal.
En un aspecto, la invención provee el uso de
leucina en la preparación de una composición para el uso en un
método destinado al tratamiento y/o prevención de úlceras por
presión, escaras por presión, úlceras por decúbito y/o úlceras
producidas por alimentos diabéticos, dicho método comprendiendo la
administración entérica a un paciente de una dosis de composición
en la que la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido
calórico total de la composición; el hidrato de carbono representa
entre el 15 y 90% del contenido calórico total de la composición; y
en la que la proteína proporciona entre 1 y 5 gramos de leucina por
dosis, dicha dosis proporcionando entre 150 y
400 kcal.
400 kcal.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de la glicina en la preparación de una composición para el uso en
un método destinado al tratamiento y/o prevención de úlceras por
presión, escaras de presión, úlceras por decúbito y/o úlceras
producidas por alimentos diabéticos, dicho método comprendiendo la
administración entérica a un paciente de una dosis de composición
en la que la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido
calórico total de la composición; el hidrato de carbono representa
entre el 15 y 90% del contenido calórico total de la composición; y
en la que la proteína proporciona entre 0,5 y 5 gramos de glicina
por dosis, dicha dosis proporcionando entre 150 y 400 kcal.
Otro aspecto de la invención provee una
composición para la administración entérica a pacientes en la que
la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico
total de la composición; la materia grasa representa entre el 10 y
50% del contenido calórico total de la composición; y los hidratos
de carbono representan entre el 15 y 80% del contenido calórico
total de la composición, dicha composición comprendiendo
- (i)
- entre 4 y 20 mg de leucina por kcal; y
- (ii)
- entre 2 y 32 mg de glicina por kcal y/o entre 3 y 32 mg de prolina por kcal.
La presente invención también provee una
composición para la administración entérica a pacientes en la que
la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico
total de la composición; la materia grasa representa entre el 10 y
50% del contenido calórico total de la composición; y los hidratos
de carbono representan entre el 15 y 90% del contenido calórico
total de la composición, dicha composición comprendiendo:
- (i)
- entre 2 y 32 mg de glicina por kcal;
- (ii)
- entre 3 y 32 mg de prolina por kcal; y
- (iii)
- entre 0,004 y 1 mg de manganeso por kcal.
El término "proteína" como se utiliza aquí
se refiere a aminoácidos libres y cadenas de aminoácidos enlazadas
por enlaces peptídicos (p. ej. péptidos, oligopéptidos y
polipéptidos). Preferiblemente, la presente composición comprende la
proteína en forma de aminoácidos enlazados por enlaces
peptídicos.
El término "porción" como se utiliza aquí
se refiere a la cantidad que es administrada, o significa que es
para administrar a un sujeto en un único acto de administración.
Normalmente, tal acto de administración es completado en 30 minutos,
preferiblemente en 15 minutos. Un tamaño de porción típico es un
vaso lleno. A modo de resumen, la tabla 1 muestra la distribución
calórica preferida, perfil del aminoácido y cantidades de otros
ingredientes según las formas de realización preferidas de la
presente composición rica en glicina. En una forma de realización
preferida el perfil del aminoácido y las cantidades de otro
ingrediente son expresados por porción de 250 kcal. En otra forma de
realización preferida el perfil del aminoácido y las cantidades de
otro ingrediente son expresados por porción de
200 ml.
200 ml.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La presente composición conteniendo glicina
preferiblemente comprende por porción al menos uno seleccionado del
grupo consistente en:
- a.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 2 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2,5 gramos, más preferiblemente entre 2,5 y 4 gramos de prolina.
- b.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2 gramos, más preferiblemente entre 2 y 4 gramos de arginina.
- c.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2,5 gramos, más preferiblemente entre 2,5 y 4 gramos de glutamina.
- d.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2,5 gramos, más preferiblemente entre 2,5 y 4 gramos de leucina; y
- e.
- entre 0,05 y 8 gramos, más preferiblemente entre 0,1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 0,2 gramos, más preferiblemente entre 0,2 y 2 gramos de carnosina y/o \beta-alanina.
\newpage
Preferiblemente, la presente composición rica en
glicina comprende por porción al menos dos, más preferiblemente al
menos tres, incluso más preferiblemente todos los elementos del
grupo anterior. Preferiblemente, la presente composición rica en
glicina comprende al menos glicina y prolina, más preferiblemente
al menos glicina, prolina y arginina, incluso más preferiblemente
al menos glicina, prolina, arginina y glutamina, más preferiblemente
al menos glicina, prolina, arginina, glutamina y leucina en la
cantidad especificada arriba.
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La presente composición conteniendo leucina
preferiblemente comprende por porción al menos uno seleccionado del
grupo consistente en:
- a.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 2 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2,5 gramos, más preferiblemente entre 2,5 y 4 gramos de prolina.
- b.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2 gramos, más preferiblemente entre 2 y 4 gramos de arginina.
- c.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2,5 gramos, más preferiblemente entre 2,5 y 4 gramos de glutamina.
- d.
- entre 1,5 y 8 gramos, más preferiblemente entre 1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 2,5 gramos, más preferiblemente entre 2,5 y 4 gramos de glicina y
- e.
- entre 0,05 y 8 gramos, más preferiblemente entre 0,1 y 5 gramos, incluso más preferiblemente al menos 0,2 gramos, más preferiblemente entre 0,2 y 2 gramos de carnosina y/o \beta-alanina.
Preferiblemente la presente composición rica en
leucina comprende por porción al menos dos, más preferiblemente al
menos tres, incluso más preferiblemente todos los elementos del
grupo anterior. Preferiblemente la presente composición rica en
leucina comprende al menos glicina y/o prolina, más preferiblemente
al menos glicina y prolina, incluso más preferiblemente al menos
glicina, prolina y arginina, más preferiblemente al menos glicina,
prolina, arginina, glutamina y leucina en la cantidad especificada
arriba.
A modo de resumen, la Tabla II muestra la
distribución calórica preferida, perfil del aminoácido y cantidades
de otros ingredientes de una forma de realización preferida de la
presente composición rica en leucina. En una forma de realización
preferida el perfil del aminoácido y las cantidades de otro
ingrediente son expresados por porción de 250 kcal. En otra forma
de realización preferida el perfil del aminoácido y las cantidades
de otro ingrediente son expresados por porción de 200 ml.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La proteína en la presente composición
preferiblemente representa entre el 10 y 40% del contenido calórico
total de la composición, más preferiblemente entre el 20 y 40%,
incluso más preferiblemente al menos el 25%, más preferiblemente
entre el 25 y 35%.
La presente composición preferiblemente
comprende caseína y o proteína de lactosuero.
La grasa en la presente composición
preferiblemente representa entre el 10 y 50% del contenido calórico
total de la composición, más preferiblemente entre el 15 y 40%,
incluso más preferiblemente al menos el 20%, más preferiblemente
entre el 20 y 30%.
El carbohidrato en la presente composición
preferiblemente representa entre el 15 y 90%, preferiblemente entre
el 15 y 80% del contenido calórico total de la composición; más
preferiblemente al menos el 20%, incluso más preferiblemente entre
el 20 y 50%, más preferiblemente entre el 25 y 40%.
La presente composición preferiblemente tiene
una densidad calórica entre 0,75 y 2,5 kcal/ml, más preferiblemente
al menos 1 kcal/ml, incluso más preferiblemente entre 1,1 y 1,5
kcal/ml, más preferiblemente entre 1,2 y 1,4 kcal/ml.
El término contenido calórico como se usa en la
presente invención se refiere a las calorías proporcionadas por los
ingredientes nutritivos y utilizables por el cuerpo humano. Así, el
contenido calórico de fibras indigeribles es en el mejor de los
casos muy bajo.
Otro aspecto de la presente invención describe
un método para la prevención o tratamiento de lesiones crónicas
tales como úlceras por presión, dicho método comprendiendo la
administración de fibras solubles indigeribles (o moderadamente
digeribles) a un paciente. La fibra soluble reduce la incidencia y
gravedad de la incontinencia fecal y/o diarrea. La reducción de la
incontinencia fecal y diarrea posteriormente genera una reducción
de la humedad de la piel y de concentraciones bacterianas cerca de
la herida. Por lo tanto se reduce la incidencia e infecciones
de
heridas.
heridas.
Preferiblemente la presente composición
comprende por porción entre 0,01 y 25 gramos, más preferiblemente
entre 0,02 y 15 gramos, incluso más preferiblemente al menos 1
gramo, más preferiblemente entre 1 y 15 gramos de fibras solubles
indigeribles.
La presente fórmula nutritiva preferiblemente
contiene cofactores enzimáticos y otros componentes que estimulan
más el proceso de la cicatrización de heridas. En una forma de
realización preferida la presente formulación rica en glicina
contiene por porción entre 1 mg y 250 mg, preferiblemente entre 1,5
y 100 mg de manganeso, incluso más preferiblemente al menos 2 mg,
más preferiblemente entre 3 y 50 mg de manganeso.
El zinc soporta la división celular, la síntesis
tisular y juega un papel en la inmunidad y es preferiblemente
incorporado en una cantidad equivalente entre 2 mg y 100 mg, más
preferiblemente al menos 5 mg, incluso más preferiblemente entre 5 y
30 mg, más preferiblemente entre 7,5 y 15 mg de zinc por
porción.
El hierro mejora la hidroxilación de la prolina.
Por lo tanto, el hierro es preferiblemente incorporado en una
cantidad equivalente a entre 2 mg y 100 mg, más preferiblemente al
menos 5 mg, incluso más preferiblemente entre 5 y 30 mg, más
preferiblemente entre 6 y 10 mg de hierro por porción.
El ácido ascórbico tiene una importancia
adicional particular en la presente fórmula completa nutritiva. El
ácido ascórbico cataliza la conversión de prolina a hidroxiprolina,
un precursor del colágeno, y de ese modo participa en el
crecimiento del tejido y en la cicatrización de heridas. El término
ácido ascórbico, como se utiliza en la presente invención, incluye
vitamina C (ácido ascórbico) y equivalentes del ácido ascórbico, que
son compuestos que pueden ser transformados en ácido ascórbico en
el cuerpo, tales como ácido dehidroascórbico, palmitato de
ascorbilo y otros ésteres de ascorbilo. Preferiblemente la presente
composición contiene entre 10 y 2000 mg de ácido ascórbico, más
preferiblemente entre 30 y 1000 mg, incluso más preferiblemente al
menos 200 mg, más preferiblemente entre 200 y 750 mg de ácido
ascórbico por porción.
Se ha informado de que la vitamina A también
tiene grandes efectos en las células epiteliales. Por lo tanto, la
presente composición contiene entre 50 y 2000 mcg equivalentes de
retinol (RE) de vitamina A, más preferiblemente entre 100 y 1000 mcg
de RE, más preferiblemente entre 200 y 500 mcg de RE.
La presente invención describe un método para el
tratamiento y prevención de lesiones crónicas, particularmente el
tratamiento y/o prevención de úlceras por presión, úlceras venosas
de las piernas, úlceras del pie diabético y quemaduras. La
composición puede ser usada también ventajosamente en pacientes con
cicatrización de heridas mermada provocada por el uso de agentes
quimioterapéuticos. En una forma de realización particularmente
preferida, el presente método describe el tratamiento de pacientes
que padecen una enfermedad crónica, incluso más preferiblemente
pacientes que padecen lesiones crónicas y/o pacientes susceptibles
de desarrollar lesiones crónicas, especialmente pacientes que
padecen úlceras por presión, llagas por presión, úlceras por
decúbito y/o úlceras diabéticas alimentarias. La presente invención
particularmente describe un método para estimular la cicatrización
de heridas. Además, la presente invención describe un método para
prevenir o tratar la reducción en la síntesis de proteína y/o
colágeno en la piel, particularmente en piel dañada y para estimular
la síntesis de proteína y/o colágeno en la piel, particularmente la
piel dañada.
Es deseable que la presente composición exhiba
una viscosidad baja en condiciones ambientales puesto que la
composición es principalmente ingerida a través de una paja o
administrada entéricamente a través de un tubo. La viscosidad baja
facilitará una administración fácil. La viscosidad puede ser
disminuida de manera adecuada por incorporación de al menos una
parte de la proteína como aminoácido, di-, o tripéptido. Por lo
tanto, preferiblemente la fracción de la proteína comprende al menos
20% en peso de proteína de bajo peso molecular seleccionada del
grupo consistente en aminoácido, di-, y/o tripéptido en base al
peso en seco de la fracción de la proteína, más preferiblemente al
menos 40% en peso, incluso más preferiblemente al menos 60% en
peso. Más preferiblemente la fracción de la proteína comprende al
menos 10% en peso de aminoácido en base al peso en seco total de la
fracción de la proteína, incluso más preferiblemente al menos 25%
en peso, más preferiblemente al menos 40% en peso. Preferiblemente
al menos 10%, más preferiblemente al menos 25% y más preferiblemente
al menos 40% de la glicina en la presente composición es provista
como aminoácido, di-, o tripéptido, preferiblemente como
aminoácido. De forma similar, también la prolina, arginina,
glutamina y leucina son provistas como componentes de bajo peso
molecular en la presente composición.
La presente formulación completa nutritiva
preferiblemente tiene una viscosidad limitada. Por lo tanto, según
una forma de realización preferida la presente composición tiene
una viscosidad por debajo de 50 mPas con un índice de cizallamiento
de 100 s^{-1} y 20°C, más preferiblemente por debajo de 25 mPas
con un índice de cizallamiento de 100 s^{-1} y 20°C, incluso más
preferiblemente por debajo de 20 mPas con un índice de
cizallamiento de 100 s^{-1} y 20°C, más preferiblemente por debajo
de 15 mPas con un índice de cizallamiento de 100 s^{-1} a
20°C.
Cuando se usa el término viscosidad en el
presente documento, éste se refiere al parámetro físico que puede
ser adecuadamente determinado usando un reómetro
Carri-Med CSL. La geometría usada es de forma
cónica (cono acrílico de 6 cm 2 grados) y el espacio entre placa y
geometría se fija en 55 \mum. Se usa un índice de cizallamiento de
rampa lineal continua de 0 a 150 s^{-1} en 20 segundos. El
termostato del reómetro se fija a la temperatura apropiada (p. ej.
20°C).
En otro aspecto, la ocurrencia e incidencia de
lesiones crónicas pueden ser reducidas por administración de una
fórmula entérica con una osmolalidad baja. Una osmolalidad alta
aumenta la diarrea y la incontinencia fecal. Por lo tanto, la
presente formulación tiene preferiblemente una osmolalidad por
debajo de 800 mOsm/kg, preferiblemente por debajo de 700 mOsm/kg,
incluso más preferiblemente por debajo de 650 mOsm/kg, más
preferiblemente por debajo de 600 mOsm/kg.
Una porción de la presente composición
preferiblemente tiene un volumen de entre 50 y 1100 ml, más
preferiblemente un volumen de entre 100 y 500 ml, incluso más
preferiblemente un volumen de entre 150 y 400 ml, más
preferiblemente entre 150 y 300 ml. Preferiblemente el volumen
administrado al paciente se encuentra dentro de los límites
indicados arriba. El paciente puede tener dificultad para ingerir la
composición administrada en una forma muy concentrada o con un
volumen alto. Una porción de la presente composición
preferiblemente proporciona entre 150 y 400 kcal, más
preferiblemente entre 175 y 325 kcal, incluso más preferiblemente al
menos 200 kcal, incluso más preferiblemente entre 225 y 275 kcal,
más preferiblemente 250 kcal. Preferiblemente, la cantidad de
calorías administrada al paciente por porción se encuentra dentro
de los límites indicados arriba pues de lo contrario el paciente
puede coger sobrepeso lo que puede estimular la formación de
lesiones crónicas.
En una forma de realización particularmente
preferida, la presente composición es envasada en divisiones de
porción.
Como se deducirá inmediatamente de lo anterior,
la presente composición puede también ser adecuadamente definida
por su contenido en aminoácidos y otros ingredientes por kcal. Las
formas de realización preferidas pueden ser simplemente calculadas
según los valores dados arriba, p. ej. la presente composición
comprende preferiblemente entre 4 y 20 mg de leucina por kcal
(entre 1 y 5 gramos por 250 kcal); entre 2 y 32 mg de glicina por
kcal, y/o entre 3 y 32 mg de prolina por kcal (1,5 g y 8 gramos de
prolina por 250 kcal).
La presente invención también se refiere a una
composición completa nutritiva en forma líquida que contiene una
alta concentración de glicina. Estas composiciones pueden ser
apropiadamente usadas en un método para el tratamiento y/o
prevención de lesiones crónicas. Las concentraciones preferidas de
glicina y/o leucina, opcionalmente combinadas con otros
ingredientes beneficiosos pueden ser calculadas a partir de la
cantidad administrada por porción como se ha indicado anteriormente
dividiendo dicha cantidad por el volumen más preferido de una
porción, es decir, 200 ml. En una forma de realización la presente
invención provee una composición líquida donde la proteína
representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la
composición; el carbohidrato representa entre el 15 y 90% del
contenido calórico total de la composición, y que comprende entre
2,5 y 40 gramos de glicina por litro, preferiblemente entre 3,75 y
25 gramos de glicina por litro, más preferiblemente entre 4 y 12
gramos de glicina por litro (correspondiente a entre 0,5 y 8
gramos, entre 0,75 y 5 gramos, y entre 0,8 y 3 gramos de glicina
por 0,2 litro respectivamente).
De forma similar, los otros pesos por porción
como se representa en la Tabla I y se ha descrito aquí arriba
pueden ser convertidos a los rangos de concentración apropiada.
Preferiblemente, la presente composición cumple tanto los requisitos
de peso por porción como los requisitos de concentración según la
presente invención.
\newpage
En aún otro aspecto, la presente invención se
refiere a preparaciones reconstituibles, polvos preferiblemente
reconstituibles, que, mezclados con un volumen predeterminado de
líquido producen un producto nutritivo líquido como se describe en
este caso arriba, p. ej. una proteína del producto nutritivo líquido
representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la
composición; el carbohidrato representa entre el 15 y 90% del
contenido calórico total de la composición y la grasa representa
entre el 10 y 50% del contenido calórico total de la composición y
entre 0,5 y 8 gramos de glicina por porción y/o entre 2 y 32 gramos
de glicina por litro. Se obtiene una porción del presente producto
nutritivo líquido preferiblemente a partir de la preparación
reconstituible por el proceso de añadir una cantidad predeterminada
de polvo reconstituible con un volumen predeterminado de líquido,
preferiblemente agua (esterilizada). El volumen predeterminado de
líquido se sitúa preferiblemente entre 100 y 1000 ml, más
preferiblemente entre 150 y 500 ml, incluso más preferiblemente
entre 175 y 300 ml.
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Se obtuvo una formulación entérica acuosa con un
contenido calórico de 250 kcal a partir de los ingredientes
siguientes:
Materia proteínica 25% de las calorías totales
(15,6 gramos);
caseinato; dipéptido
glicina-glutamina, aminoácido libre prolina;
aminoácido libre arginina; aminoácido libre leucina y carnosina
proporcionando:
- 0,9 gramos de glicina (4,5 gramos por litro)
- 2 gramos de prolina (10 gramos por litro)
- 3 gramos de arginina (15 gramos por litro)
- 3 gramos de leucina (15 gramos por litro)
- 1 gramo de carnosina (5 gramos por litro)
Carbohidrato 45% de las calorías totales (28
gramo);
Sólidos de maíz, sacarosa
Grasa 30% de las calorías totales (8,6
gramos);
Aceite de maíz 14% en peso; aceite de canola 30%
en peso; MCT (aceite de coco) 50% en peso; lecitina de soja 6% en
peso)
Minerales:
- Na 100 mg, K 300 mg, CI 160 mg, Ca 450 mg, P 364 mg, Mg 84 mg, Fe 6 mg, Zn 9 mg, Cu 1350 \mug, Mn 2,5 mg, F 0,38 mg, Mo 38 \mug, Se 64 \mug, Cr 26 \mug, I 50 \mug,
Vitaminas:
- Vit. A 238 \mug-RE; Carotenoides: 1,5 mg; Vit. D 2,6 \mug, Vit. E 37,6 mg alfa-TE, Vit. K 20 mg, Vit. B1 0,56 mg, Vit. B2 1,26 mg, Niacina 6,8 mg NE, Ácido pantoténico 2,0 mg, Vit. B6 1,3 mg, Ácido fólico 200 \mug, Vit. B12 1,6 \mug, Biotina 15 \mug, Vit C 250 mg,
Otro:
- Colina 138 mg.
Osmolalidad: 500 mOsm (estimada)
Densidad calórica: 1,0 kcal/ml.
Se usó como modelo una oreja de conejo para
cuantificar la cinética de la proteína en la epidermis, en la
dermis así como en toda la piel tras la administración de diferentes
dietas entéricas. Se determinaron el nivel de síntesis fraccional
(FSR) y el nivel de descomposición fraccional (FBR) usando isótopos
estables en el método como se ha descrito [Zhang, X.J., et
Al., Metabolism of skin and muscle protein is regulated
differently in response to nutrition. Am J Physiol, 1998.
274(3 Pt 1): p.E484-92]. El nivel de síntesis
es una medida para el nivel de síntesis de la proteína en el área
dañada y el nivel de descomposición es una medida para la
degradación de la proteína. Durante la cicatrización de heridas la
proteína en síntesis es superior al nivel de degradación.
En este estudio se usaron conejos blancos machos
New Zeeland de un año, con un peso de 9-10 libras,
alojados individualmente y alimentados con Lab Chow HF #5326
(Purina Mill Inc., St. louis, MO) para mantener su peso. En el día
1, se provocó una herida quirúrgica con un espesor parcial de la
piel en la espalda y se colocaron catéteres en la arteria carótida
y vena yugular bajo anestesia general. Los animales tuvieron libre
acceso a alimento Rabbit Chow y agua durante los 3 primeros días
después de la herida. A las 5:00 PM del día 3, se colocó un tubo de
alimentación en el estómago bajo anestesia general y los animales
ayunaron durante toda la noche. En el día 4 a las 8:00 am, los
conejos fueron divididos en 4 grupos y cada grupo recibió entonces
una dieta entérica diferente (ver abajo). El grupo 1 recibió una
dieta entérica rica en prolina y rica en glicina (PG); El grupo 2
recibió una dieta entérica rica en prolina y rica en leucina (PL);
el grupo 3 recibió una dieta entérica rica en prolina, rica en
glicina y rica en leucina (PGL); y el grupo 4 recibió una dieta de
control (Con). La composición de la dieta PL, PG, PGL y de control
se presenta abajo. Las dietas de los grupos 1-4 sólo
difirieron en la composición de la proteína de la dieta entérica
(ver Tabla 1). Los aminoácidos añadidos fueron compensados
isonitrógenamente en la fracción de caseína, es decir, cada gramo de
aminoácido añadido fue compensado por una menor cantidad de
caseína.
Al mismo tiempo se infundieron trazadores
isotópicos en la línea venal durante 8 horas durante las cuales las
soluciones de prueba fueron constantemente infundidas en el tubo de
alimentación (ver Zhang, X.J., et al,. Am J Physiol, 1998.
274(3 Pt 1): p. E484-92). Se recogió sangre
de la línea arterial cada hora. En la 8ª hora se tomaron muestras de
tejido de la zona de la herida bajo anestesia general. Los primeros
análisis de datos fueron los índices de síntesis de la proteína y
descomposición de la proteína. En el segundo análisis se analizaron
la síntesis de la proteína y la descomposición de la proteína en los
conejos que siguieron el tratamiento. Los resultados están
representados en la Tabla 2. El análisis de los subgrupos fue
realizado en conejos que no tenían los siguientes criterios:
infección de herida o sepsis. Se usó el análisis de varianza ANOVA
para calcular la importancia estadística. El estudio fue un ensayo
controlado de doble ciego con placebo aleatorio, con una
configuración como en Zhang, X.J., et al., Am J Physiol,
1998. 274(3 Pt 1): p. E484-92.
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\newpage
Composición media del producto de Control por
100 ml:
- Energía 125 kcal/525 kJ
- Proteína (30 En %) = 10,0 g (caseína 6,2 g; proteína de lactosuero 1,5 g; arginina 1,5 g). Carbohidratos (45 En%) = 14,2 g (glucosa 0,1 g, lactosa 1,7 g, maltosa 0,4 g, sacarosa 5,0 g, polisacáridos 6,5 g, otro 0,5 g). Grasa (25 En %) = 3,5 g (saturada 0,4 g, monoinsaturada 2,1 g, poliinsaturada 1,0 g, ácido linoléico 0,80 g, ácido \alpha-linoléico 0,17 g.). Minerales: Na 50 mg; K 150 mg; CI 80 mg; Ca 225 mg; P 182 mg; Mg 42 mg; Oligoelementos: Fe 3,0 mg; Zn 4,5 mg; Cu 675 \mug; Mn 1,25 mg; F 0,19 mg; Mo 19 \mug; Se 32 \mug; Cr 13 \mug; I 25 \mug; Vitaminas: Vit. A 119 \mug RE; carotenoides 0,75 mg; Vit. D 1,3 \mug; Vit. E 18,8 mg \alpha-TE; Vit. K 10,0 \mug; tiamina 0,28 mg; riboflavona 0,63 mg; niacina 3,4 mg NE; Ácido pantoténico 1,0 mg; Vit. B6 0,65 mg; Ácido fólico 100 \mug; Vit. B12 0,79 \mug; Biotina 7,5 \mug; Vit. C 125 mg; otro: Colina 69 mg; osmolaridad 500 mOsmol/L.
Composición de los productos PG, PL y PGL:
El contenido energético y la composición de
estos productos fueron idénticos al producto del control, excepto
que el componente de proteína (30 En %) estaba compuesto por 7,7 g
de caseína, 1,5 g de arginina y aminoácidos añadidos (prolina,
glicina y/o prolina), donde cada gramo de aminoácido añadido fue
compensado isonitrógenamente por una menor cantidad de caseína.
La Tabla 2 da los valores para FSR menos FBR.
Los valores son indicativos de la cinética de la regeneración de la
piel. Un valor más alto indica un aumento del índice de
regeneración de la piel. El valor FSR-FBR es en
consecuencia una medida excelente para predecir la capacidad de
cicatrización de heridas de la nutrición entérica.
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La administración de mayores cantidades de
prolina y glicina (PG); prolina y leucina (PL); o prolina, glicina
y leucina (PGL) mejoró el nivel de síntesis fraccional - nivel de
descomposición fraccional (FSR-FBR). Esto es
indicativo del impacto ventajoso del aumento de las cantidades de
las combinaciones indicadas arriba de aminoácidos en un método para
el tratamiento y/o prevención de lesiones crónicas, es decir,
indicativo de los efectos ventajosos de la presente invención.
Las composiciones conteniendo aproximadamente al
menos 900 mg de prolina/100 ml (p. ej. 1000 mg de prolina/100 ml) y
aproximadamente al menos 1250 mg de leucina/100 ml (p. ej.
aproximadamente 1400 mg de leucina/100 ml) fueron particularmente
eficaces en la mejora del nivel de síntesis fraccional - nivel de
descomposición fraccional. Estos resultados son indicativos del uso
ventajoso de las composiciones que contienen al menos 10 gramos de
prolina por litro; y al menos 5 gramos de leucina por litro,
preferiblemente al menos 14 gramos de leucina por litro; en un
método para el tratamiento y/o prevención de lesiones crónicas.
Una composición enriquecida con prolina, leucina
y glicina (grupo PGL) dio resultados excelentes (ver Tabla 2). La
síntesis de la proteína neta aumentó espectacularmente en el grupo
PGL comparado con la fórmula nutritiva estándar (Con). Este
resultado es indicativo del impacto ventajoso de las composiciones
que contienen al menos 1 gramo de glicina por litro,
preferiblemente al menos 4.5 gramos de glicina por litro; al menos
10 gramos de prolina por litro; y al menos 5 gramos de leucina por
litro, preferiblemente al menos 14 gramos de leucina por litro; en
un método para el tratamiento y/o prevención de lesiones
crónicas.
Claims (17)
-
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1. Uso de leucina en la preparación de una composición para el uso en un método para el tratamiento y/o prevención de úlceras por presión, llagas por presión, úlceras por decúbito y/o úlceras diabéticas alimentarias, dicho método comprendiendo la administración entérica a un paciente de una porción de una composición donde la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la composición; el carbohidrato representa entre el 15 y 90% del contenido calórico total de la composición; y donde la proteína proporciona entre 1 y 5 gramos de leucina por porción, dicha porción proporcionando entre 150 y 400 kcal. - 2. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además entre 0,5 g y 5 gramos de glicina por porción.
- 3. Uso de glicina en la preparación de una composición para el uso en un método para el tratamiento y/o prevención de úlceras por presión, llagas por presión, úlceras por decúbito y/o úlceras diabéticas alimentarias, dicho método comprendiendo la administración entérica a un paciente de una porción de una composición donde la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la composición; el carbohidrato representa entre el 15 y 90% del contenido calórico total de la composición; y donde la proteína proporciona entre 0,5 y 5 gramos de glicina por porción, dicha porción proporcionando entre 150 y 400 kcal.
- 4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además entre 1 y 250 mg de manganeso por porción.
- 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además grasa, dicha grasa representando entre el 10 y 50% del contenido calórico total de la composición.
- 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además entre 1,5 y 8 gramos de prolina por porción.
- 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además
- (i)
- entre 0,5 y 8 gramos de glutamina por porción, preferiblemente entre 1 y 5 gramos de glutamina por porción;
- (ii)
- entre 0,5 y 8 gramos de leucina por porción, preferiblemente entre 1,5 y 5 gramos de leucina por porción; y
- (iii)
- entre 0,5 y 8 gramos de arginina por porción, preferiblemente entre 1 y 5 gramos de arginina por porción.
- 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además entre 0,05 y 5 gramos de carnosina y/o \beta-alanina por porción, preferiblemente entre 0,1 y 2,5 gramos de carnosina y/o \beta-alanina por porción.
- 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además
- (i)
- entre 2 y 100 mg de hierro por porción;
- (ii)
- entre 2 y 100 mg de zinc por porción; y
- (iii)
- entre 10 - 2000 mg de ácido ascórbico por porción, preferiblemente entre 100 y 1000 mg de ácido ascórbico por porción.
- 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es un líquido y tiene una viscosidad inferior a 25 mPas con un índice de cizallamiento de 100 s^{-1} y 20°C, preferiblemente una viscosidad inferior a 20 mPas con un índice de cizallamiento de 100 s^{-1} y 20°C.
- 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además entre 0,01 y 25 gramos de fibra soluble indigerible por porción.
- 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición tiene una osmolalidad por debajo de 800 mOsm/kg, preferiblemente por debajo de 700 mOsm/kg.
- 13. Composición para la administración entérica a pacientes donde la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la composición; la grasa representa entre el 10 y 50% del contenido calórico total de la composición; y los carbohidratos representan entre el 15 y 80% del contenido calórico total de la composición, dicha composición comprendiendo
- (i)
- entre 4 y 20 mg de leucina por kcal; y
- (ii)
- entre 2 y 32 mg de glicina por kcal y/o entre 3 y 32 mg de prolina por kcal.
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- 14. Composición para la administración entérica a pacientes donde la proteína representa entre el 10 y 40% del contenido calórico total de la composición; la grasa representa entre el 10 y 50% del contenido calórico total de la composición; y los carbohidratos representan entre el 15 y 90% del contenido calórico total de la composición, dicha composición comprendiendo:
- (i)
- entre 2 y 32 mg de glicina por kcal;
- (ii)
- entre 3 y 32 mg de prolina por kcal; y
- (iii)
- entre 0,004 y 1 mg de manganeso por kcal.
- 15. Composición según la reivindicación 14, comprendiendo además:
- (i)
- entre 2 y 32 mg de arginina por kcal
- (ii)
- entre 2 y 32 mg de glutamina por kcal; y
- (iii)
- entre 2 y 32 mg de leucina por kcal.
- 16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 13-15, comprendiendo además:
- (i)
- entre 0,008 y 0,4 mg de hierro por kcal;
- (ii)
- entre 0,008 y 0,4 mg de zinc por kcal; y
- (iii)
- entre 0,04 y 8 mg de ácido ascórbico por kcal.
- 17. Uso según la reivindicación 1, para tratar o prevenir la reducción de síntesis de proteína o colágeno en la piel o para estimular la síntesis de proteína y o colágeno en la piel.
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