CN110312439A - 用于增强癌症放射治疗的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

描述了营养补充物，其在与放射治疗组合使用治疗肿瘤时增强并提供协同效应，既减小肿瘤尺寸又防止转移。还发现该营养补充物有效减少并行的放射治疗的负作用，其包括炎症、体重减轻、肌肉萎缩、中性白细胞减少和肠道内膜的细胞减少。

Description

用于增强癌症放射治疗的组合物和方法

本申请要求2016年10月3日提交的美国临时申请序列号62/403,630和2017年6月13日提交的美国临时申请序列号62/519,087的优先权。这些和所有其他引用的外部资料通过引用以其整体并入本文。如果通过引用并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反，则认为以本文提供的该术语的定义为准。

技术领域

本发明的领域是癌症放射治疗。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

用于治疗癌症的放射治疗和化疗方案可以明显地使患者受益，但对一些癌症可能无效或效果较差。此外，放射治疗和化疗均伴有显著的副作用，包括恶心、体重减轻、脱发、胃肠道损伤和皮肤刺激。

已经尝试增强放射治疗的有效性。例如，已经被修饰以靶向肿瘤细胞的金纳米颗粒已被用于增强放射治疗(Yang et al,ACS Nano,2014,8(9):8992-9002)。本文中的所有出版物均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入。如果并入的参考文献中术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反，则本文提供的该术语的定义适用，并且在参考文献中该术语的定义不适用。类似地，COX-2抑制剂已被用于选择性地使肿瘤细胞对辐射的作用致敏(Choy and Milas,J.Natl Cancer Inst(2003)95(19):1140-1452)。然而，这些方法可能存在选择性问题，并且可能不对所有肿瘤类型有效。迄今为止，尝试减少放射治疗的副作用主要涉及将总辐射剂量分成若干较小的辐射剂量(在两者之间留出时间以允许恢复)，使用屏蔽靶向肿瘤，以及鉴定肿瘤界限和对该位置放射治疗的定位。不幸的是，这些方法可能无法充分治疗所有肿瘤细胞。

还进行了增强化学疗法效果的尝试。一些研究表明，鱼油的消耗可以改善化疗的结果，但是其他研究表明鱼油可以干扰(Daenen et al,JAMA Oncol(2015)1(3):350-358)。还尝试了将化疗剂配制为纳米颗粒(Xu et al,Coll.Surf.B:Biointerfaces(2006)48(1):50-57)。然而，尚不清楚是否所有化疗药物适合这种重新配制。还研究了化疗药物与设计用于干扰多药抗性的siRNA的共同递送。然而，此类siRNA是序列特异性的，并且可能不适合一些肿瘤。

减轻化疗的副作用通常旨在提供症状缓解。例如，止吐药连同避免某些食物的饮食改变和少量多餐，可用于减少恶心。不幸的是，这种方法并不总是有效的。在一些情况下，选择化疗剂以降低毒性，以便减少副作用，然而这些药剂对抗肿瘤细胞的效力也可能降低。

因此，仍然需要安全有效的组合物和方法来增强癌症放射治疗的有效性和/或减少副作用。

发明内容

本发明的主题提供了装置、系统和方法，其中如表1所示的营养补充物与放射治疗组合使用以治疗肿瘤和/或减少或消除癌症放射治疗的负面效应。

本发明构思的一个实施方式是治疗肿瘤的方法，其包括将放射治疗方案施加于需要治疗的患者并向患者提供如表1中所列配制的营养补充物，其中营养补充物以在减少肿瘤体积或重量方面提供协同效应的量提供。在一些实施方式中，权利要求1的方法，其中在开始放射治疗之前向患者提供营养补充物。

本发明构思的另一个实施方式是一种减少放射治疗的副作用的方法，其包括将放射治疗方案施加于需要治疗的患者并向患者提供如表1所示配制的营养补充物，其量有效减少放射治疗方案的副作用。在一些实施方式中，在开始放射治疗之前向患者提供营养补充物。

本发明构思的另一个实施方式是通过向肿瘤或具有肿瘤的动物提供如表1所示配制的营养补充物来调节肿瘤中基因表达的方法，其中营养补充物包括多个组分并以足以调节肿瘤基因表达的量提供。营养补充物可以在放射治疗方案开始之前和/或在放射治疗施加期间提供。在一些实施方式中，该基因编码血管生成因子。在其他实施方式中，该基因编码凋亡因子。

本发明构思的另一个实施方式是通过提供如表1中配制的营养补充物给具有转移性肿瘤的患者来减少肿瘤转移的方法，其中营养补充物以减少肿瘤的转移活性的量提供。营养补充物可以在放射治疗之前和/或与放射治疗同时提供。

本发明构思的另一个实施方式是通过提供如表1中配制的营养补充物给具有肿瘤的患者来减少肿瘤中血管生成的方法，其中营养补充物以减少肿瘤的血管生成活性的量提供。营养补充物可以在放射治疗之前或与放射治疗同时提供。

本发明构思的另一个实施方式是通过提供如表1中配制的营养补充物给具有包括癌干细胞的肿瘤的患者来减少癌干细胞生长的方法，其中营养补充物以减少癌干细胞生长的量提供。营养补充物可以在放射治疗之前或与放射治疗同时提供。

从以下优选实施方式的详细描述以及附图中，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，其中附图中相同的数字表示相同的组件。

附图说明

图1：图1描绘了典型的治疗方案，其中在实施放射治疗之前7天或与肿瘤细胞植入同时开始提供营养补充物。在该研究中，在肿瘤细胞植入后21天处死小鼠。

图2A和2B：图2A显示了如图1的治疗方案期间观察到的体重变化。图2B提供了来自类似研究的结果的直方图。

图3A至3D：图3A至3D显示了在用放射治疗和本发明构思的营养补充物治疗的小鼠中观察到的对肿瘤体积和重量的协同效应。图3A显示21天内的肿瘤体积。图3B显示第7至11天的肿瘤体积。图3C显示了不同治疗方案后的肿瘤重量。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图3D提供了用不同方案治疗后从小鼠切除的肿瘤的照片。

图4A至4E：图4A至4E显示了单独用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合疗法治疗的小鼠中与肌肉质量和器官重量相关的常见放射治疗副作用的程度。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图4A显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的腓肠肌质量的效果。图4B显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的比目鱼肌质量的效果。图4C显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肺(包括转移性肿瘤)重量的效果。图4D显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肝脏(包括转移性肿瘤)重量的效果。图4E显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的脾(包括转移性肿瘤)重量的效果。

图5A至5G：图5A至5G显示了单独使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合疗法治疗的小鼠中的各种血细胞群相关的常见放射治疗副作用的程度。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图5A显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的红细胞计数的效果。图5B显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的粒细胞计数的效果。图5C显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血小板计数的效果。图5D显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的白细胞计数的效果。图5E显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的淋巴细胞计数的效果。图5F显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的粒细胞计数的效果。图5G显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的嗜中性粒细胞/淋巴细胞百分比率的效果。

图6A至6G：图6A至6G显示了使用单独放射治疗或放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合疗法治疗的小鼠中与血清生化、肾功能和肝功能相关的常见放射治疗副作用的程度。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图6A显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清白蛋白的效果。图6B显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清肌酸酐的效果。图6C显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血尿素氮的效果。图6D显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的总胆红素的效果。图6E显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶的效果。图6F显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶的效果。图6G显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清葡萄糖的效果。

图7A和7B：图7A和7B显示使用本发明构思的营养补充物治疗对与肿瘤生长和放射治疗有关的炎症的效果。单独使用放射治疗、本发明构思的营养补充物或组合疗法治疗小鼠。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图7A显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清IL-6的效果。图7B：显示使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的血清IL-1β的效果。

图8A至8G：图8A至8G显示了用本发明构思的营养补充物治疗对组织和肿瘤细胞中基因表达的效果。单独使用放射治疗、本发明构思的营养补充物或组合疗法治疗小鼠。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图8A显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的植入的肿瘤中VEGF基因表达的效果。图8B显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的植入的肿瘤中BAX基因表达的效果。图8C显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的植入的肿瘤中Bcl-2基因表达的效果。图8D显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的植入的肿瘤中胱天蛋白酶3基因表达的效果。图8E显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肺中BAX基因表达的效果。图8F显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肺中Bcl-2基因表达的效果。图8G显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肺中胱天蛋白酶3基因表达的效果。

图9：图9描绘了替代治疗/研究方案。图9描绘了如此治疗/研究方案，其中小鼠在第8、10和12天接受放射治疗，营养补充物起始于放射治疗的开始。在植入肿瘤细胞后第14天或第24天处死小鼠。

图10A至10C：图10A至10C显示了对用图9所示的方案治疗的小鼠进行的血清白蛋白和血细胞群研究的结果。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图10A显示了在如图9所示治疗的小鼠中肿瘤细胞植入后第14天和第24天的血清白蛋白浓度。图10B显示了在如图9所示治疗的小鼠中肿瘤细胞植入后第14天和第24天的淋巴细胞计数。图10C显示了在如图9所示治疗的小鼠中肿瘤细胞植入后第14天和第24天的N/L比率。

图11A至11D：图11A至11D显示了对用图9所示方案治疗的小鼠进行的肿瘤标志物表达研究和肿瘤转移研究的结果。图11A显示了在如图9所示治疗的小鼠中肿瘤细胞植入后24天肿瘤块内VEGF表达的免疫荧光研究的结果。FITC代表VEGF特异性染色。图11B显示了在如图9所示治疗的小鼠中肿瘤细胞植入后24天肺(转移)内VEGF表达的免疫荧光研究的结果。FITC代表VEGF特异性染色。图11D显示了在如图9所示治疗的小鼠中肿瘤细胞植入后24天肿瘤块内EGFR表达的免疫荧光研究的结果。FITC代表如图9所示治疗的小鼠中的EGFR特异性染色。FITC代表CD31特异性染色。

图12：图12显示了对用图9所示的方案治疗的小鼠进行的癌干细胞分布的研究结果。在肿瘤细胞植入后24天，使用免疫荧光显现肿瘤块内和肺组织(转移)中的CD31(癌干细胞标志物)表达。

图13：图13显示了对用图9所示的方案治疗的小鼠进行的原发性和转移性肿瘤部位的缺氧程度的研究结果。免疫荧光用于显示如图9所示处理的小鼠在肿瘤细胞植入后24天肿瘤质量和肺组织转移中的H1F1-α(缺氧标志物)表达。FITC代表H1F1-α特异性染色。

图14：图14显示了对用图9所示的方案治疗的小鼠进行的肿瘤中凋亡标志物表达的qPCR研究的结果。在肿瘤细胞植入后24天进行研究。

图15：图15描绘了替代治疗/研究方案。图15描绘了如此治疗/研究方案，其中小鼠在第8、10和12天接受放射治疗，在肿瘤细胞植入之前，在肿瘤细胞植入时或在放射治疗开始时提供营养补充物。在植入肿瘤细胞后第21天处死小鼠。

图16显示了用图15所示的方案治疗的小鼠中肠道细胞结构的显微照片。

图17A至17F：图17A至17F描绘了用图15中所示的方案治疗的小鼠的肿瘤细胞中基因表达的研究结果。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图17A显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的VEGF基因表达的效果。图17B显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的BAX基因表达的效果。图17C显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的Bcl-2基因表达的效果。图17D显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的胱天蛋白酶3基因表达的效果。图17E显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肺(即转移)中的Bcl-2基因表达的效果。图17F显示了使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的肺(即转移)中胱天蛋白酶3基因表达的效果。

图18：图18描绘了替代治疗/研究方案。图18描绘了如此治疗/研究方案，其中小鼠在第8、10和12天接受放射治疗，在肿瘤细胞植入前提供营养补充物7天。在植入肿瘤细胞后第24天处死小鼠。

图19A和19B：图19A和19B显示了用图18所示的方案治疗的小鼠体重和肌肉质量减少的研究结果。指示出统计学上显著的差异(*至***)。图19A显示了使用本发明构思的营养补充物进行治疗对使用图18所示的方案的在肿瘤细胞植入后接受重复放射治疗的小鼠的体重的效果。图19B显示使用图18所示的方案，使用放射治疗、本发明构思的营养补充物和组合治疗进行治疗对在肿瘤细胞注射后21天的腓肠肌质量的效果。

图20：图20描绘了一种替代治疗/研究方案。图20描绘了如此治疗/研究方案，其中小鼠在第8、10和12天接受放射治疗，在肿瘤细胞植入之前7天、当天或之后8天提供营养补充物。在植入肿瘤细胞后第21天处死小鼠。

图21：图21显示了用营养补充物进行治疗对使用图20所示的方案的在肿瘤细胞植入后接受重复放射治疗的小鼠中体重的影响。指示出统计学上显著的差异(*至***)。

图22：图22显示了在如图20所示的方案中治疗的小鼠中，基于重复放射治疗结合本发明构思的营养补充物治疗，肿瘤体积随时间的变化。

图23A和23B：图23A和23B显示了图20中所示的治疗方案对经历重复放射治疗的小鼠中促炎细胞因子的血清浓度水平的效果。图23A显示了使用重复放射治疗、本发明构思的营养补充物，以及组合治疗进行治疗对在使用图20所示的方案治疗的小鼠中肿瘤细胞注射后21天的血清TNF-α的效果。图23B显示了使用重复放射治疗、本发明构思的营养补充物，以及组合治疗进行治疗对在使用图20所示方案治疗的小鼠中肿瘤细胞注射后21天的血清IL-6的效果。

具体实施方式

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

本发明的主题提供了组合物和方法，其中营养补充物(例如NutraWell)与放射治疗组合使用。辐射和本发明构思的营养补充物的组合疗法令人惊讶地在减小肿瘤尺寸方面提供了显著的协同效应。此外，放射治疗的副作用(例如中性白细胞减少、体重减轻、肌肉质量减少、炎症、胃肠道酰基单位(acyl cell)损伤等)得到缓解，并且调节与血管生成有关的基因表达、促炎细胞因子和细胞凋亡。此外，防止转移并减少癌干细胞的生长和扩散。发明人考虑在使用抗癌免疫治疗剂和本发明构思的营养补充物的协同疗法中可以发现类似的益处。

应当理解，所公开的技术提供了许多有利的技术效果，包括增强用于治疗癌症的当前放射治疗方案的有效性，同时减少与这些方法相关的副作用。

以下讨论提供了本发明主题的许多实例实施方式。尽管每个实施方式代表本发明要素的单个组合，但是本发明的主题被认为包括所公开要素的所有可能组合。因此，如果一个实施例包括要素A、B和C，并且第二实施例包括要素B和D，则本发明的主题也被认为包括A、B、C或D的其他剩余组合，即使没有明确公开。

在一些实施方式中，用于描述和要求保护本发明某些实施方式的表示成分的量、性质诸如浓度、反应条件等的数字应理解为在某些情况下由术语“约”修饰。因此，在一些实施方式中，书面描述和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据特定实施方式试图获得的期望性质而变化。在一些实施方式中，数值参数应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明的一些实施方式的宽范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值尽可能精确地报告。在本发明的一些实施方式中呈现的数值可能包含必然由其各自的测试测量中发现的标准偏差引起的某些误差。

在本发明构思的一个实施方式中，提供本发明构思的营养补充物组合物，例如表1中所示(Nutrawell^TM)，以改善放射治疗的结果。

表1

表1中所示的组合物包括如此组分，其具有各种生理和生化作用，包括抗炎活性、降低血糖水平、降低胆固醇和抗肿瘤活性。其他成分提供高水平的必需维生素、矿物质和氨基酸的补充。其他组分(例如酶、卵磷脂)用于在组合物消耗时帮助消化和吸收组合物的组分。这些互补活性的组合提供了超出单个组分的简单累加效应的协同效应。应当理解，表1中所示的组合物还包括某些食用香料(例如红糖、蜂蜜、香草香精和/或掩蔽剂)，其用于改善适口性和可接受性。某些成分(例如蜂蜜、红糖、乳、大米蛋白、酪蛋白)可以提供风味和热量能量。发明人发现，上述食用香料的组合有效地提供符合有效量的营养补充物的消耗。在一些实施方式中，这样的食用香料可从制剂中排除而不会对营养补充物的有效性产生负面影响，从而提供仅包含必需组分的功能营养补充物。应当理解，本发明构思的营养补充物的组分可以以粉末、颗粒、液体、悬浮液和/或乳液提供。在优选的实施方式中，营养补充物的组分以粉末和/或颗粒提供。类似地，在本发明构思的优选实施方式中，营养补充物的组分以表1中所示的相对量提供。在一些实施方式中，营养补充物的组分以单一的、混合的制剂提供。在其他实施方式中，营养补充物的组分可以作为试剂盒或类似组件提供，其包含分离的或分开包装的制剂的不同组分(例如，以提供有助于组分稳定性的不同储存条件)。

应该理解的是，制剂中发现的油(例如亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、纯柠檬油、纯橙油、混合的生育酚)至少是消费级的，优选高度纯化的(>95％纯)。还应当理解，矿物质组分(例如钾、钙、钠、镁铁、锰)可以作为任何安全和可吸收的盐(例如卤化物盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐)、氧化物或有机配合物(例如葡萄糖酸盐)提供。还应当理解，某些金属(例如铬、钼、硒)以酵母组分的形式提供，其可以包括提供为含酵母的粉末或悬浮液和/或为与肽或氨基酸的复合物，其是由酵母代谢这些金属的结果。类似地，应当理解，各种非酵母真菌(例如冬虫夏草、灵芝、香菇、舞茸和云芝)的制品可包括衍生自这种真菌的干燥/冻干子实体的粉末状或颗粒状制品。

本发明构思的营养补充物可以以范围约1mg/kg体重至约100g/kg体重的量作为单位剂量提供。这样的单位剂量可以按照范围每天4次至每周一次的时间表提供。营养补充物可以作为一个或多个药丸或胶囊提供。可选地，营养补充物可以作为粉末、颗粒和/或液体制剂提供，其在消耗前添加到食物或饮料中。在一些实施方式中，营养补充物可以作为食物类提供，例如食物或糖果棒。在其他实施方式中，营养补充物可以作为溶液、悬浮液或饮料提供，其适于口服消耗和/或通过管饲供应。

应当理解，排除光、湿气和/或氧气的包装可用于延长营养补充物的保质期。类似地，本发明构思的营养补充物可以用吸湿剂(例如硅胶)、非反应性气体(例如N₂或惰性气体)和/或真空包装以延长保质期。例如，这种包装可以以单个单位剂量提供本发明构思的营养补充物，并另外提供准备和/或给药频率的指导。

在确定组合放射治疗和用本发明构思的营养补充物治疗的效果的研究中，用每天1克营养补充物、放射治疗或每天1克营养补充物和化疗处理携带人肿瘤细胞(植入到裸鼠中之后)的小鼠。在治疗期间称重小鼠以表征诸如恶心和食欲不振的副作用。在一些研究中，采集血液样品以确定某些血清和细胞组分的值。数周后，处死小鼠并表征肿瘤(在某些情况下，某些肌肉和器官)。例如，确定肿瘤体积并确定疗法对器官和肌肉体积的影响。还表征了中性白细胞减少的程度。一组典型的测试组如表2中所示。

			处死(第21天)
				1	C	对照	N＝6
2	T	肿瘤	N＝6
				3	PTN	肿瘤+Nutrawell(-7天开始)	N＝6
4	TN	肿瘤+Nutrawell(0天开始)	N＝6
				5	TR	肿瘤+放射治疗(3Gy×3)	N＝6
6	PTRN	肿瘤+放射治疗(3Gy×3)+Nutrawell(-7天开始)	N＝6
				7	TRN	肿瘤+放射治疗(3Gy×3)+Nutrawell(8天开始)	N＝6

表2

典型的治疗方案在图1中示意性地描绘。在该治疗方案中，在实施放射治疗前7天或与肿瘤细胞植入同时开始提供营养补充物。在肿瘤细胞植入后21天处死小鼠。

由这种方案产生的体重研究结果示于图2A和2B。如所示，接受放射治疗和本发明构思的营养补充物二者的小鼠以比仅接受放射治疗的那些以显著更高的速率增加体重，这表明通常与该治疗模式相关的不良副作用减少。

图3A至3D显示了用放射治疗和本发明构思的营养补充物共同治疗对肿瘤体积和重量的典型协同效应。图3A显示了在3周的过程中各种治疗方案对肿瘤体积的效果，图3B提供了在最初11天内的效果的放大视图。如所示，单独使用营养补充物治疗可通过肿瘤体积减少近似60％。单独用放射治疗提供了类似的肿瘤体积减少。因此，在没有协同效应的情况下，将预期肿瘤体积减少至未治疗肿瘤体积的近似25％。令人惊讶的是，观察到的肿瘤体积减少大于90％，至未治疗肿瘤的近似7％，这表明显著的协同效应。

放射治疗的副作用超出食欲不振和体重减轻，并且可包括内脏器官损伤、肌肉质量减少、贫血、中性白细胞减少、肾功能减退等。为了确定营养补充物/放射治疗共疗法的保护作用，关于对治疗小鼠的肌肉质量和器官重量的这种副作用也在疗法后进行表征。结果显示在图4A至4E中。类似地，该共疗法对各种血细胞群的效果显示在图5A至5G中。放射治疗与本发明构思的营养补充物的共疗法对提供关于肾功能、肝功能和/或营养状态的信息的各种血清生化标志物的效果示于图6A至6G中。如所示，本发明构思的营养补充物可有效减少放射治疗的负面影响。

肿瘤的生长和扩散与炎症有关，放射治疗的应用也是如此。令人惊讶的是，发明人已发现用本发明构思的营养补充物共同治疗有效降低促炎细胞因子的浓度，这表明这种共同治疗有效减少与肿瘤和肿瘤放射治疗相关的炎症。本发明构思的营养补充物对促炎细胞因子的血清浓度的效果示于图7A和7B中，并且显示了促炎细胞因子的显著减少。

令人惊讶的是，发明人还发现用本发明构思的营养补充物治疗可以改变肿瘤细胞中的体内基因表达，并且可以提供与放射治疗引起的基因表达的这种变化的协同效应。在一些实施方式中，该基因与细胞因子相关和/或与凋亡有关。放射治疗、用本发明构思的营养补充物的治疗和共疗法对植入肿瘤细胞中的体内基因表达的效果的实例示于图8A至8F中。如图所示，基因表达(至少在一些程度上)在如此治疗的小鼠的肿瘤细胞中正常化。

使用修改的治疗方案进行类似的研究。利用多轮放射治疗的一种这样的修改治疗方案如图9所示。来自图9所示方案的治疗组总结在表3中。

			处死(第14天)	处死(第24天)
					1	C	对照	N＝6	N＝6
2	T	肿瘤	N＝6	N＝6
					3	TN	肿瘤+Nutrawell	N＝6	N＝6
4	T3R	肿瘤+放射治疗×3	N＝6	N＝6
					5	T3RN	肿瘤+放射治疗×3+Nutrawell	N＝6	N＝6

表3

应当理解，已知重复轮次的放射治疗对受试者的营养状态(至少部分地由血清白蛋白反映)具有有害作用，并导致抑制各种血细胞类型的产生。使用本发明构思的营养补充物、放射治疗和使用图9所示的方案的组合的本发明构思的营养补充物和放射治疗进行治疗后的血清白蛋白和血细胞表征研究的结果显示图10A至10C中。如所示，用营养补充物治疗有效地使这些参数正常化，特别是当营养补充物与放射治疗组合提供时。

令人惊讶的是，使用本发明构思的营养补充物、放射治疗和使用图9所示的方案的组合的本发明构思的营养补充物和放射治疗进行治疗还对肿瘤细胞标志物的表达和肿瘤细胞转移二者都有影响。在以下研究中，选择用于植入的肿瘤细胞来自肺肿瘤并且具有从植入部位转移到肺部的强烈倾向。图11A至11D显示了用图9所示方案治疗的小鼠的不同组织的免疫细胞化学研究结果。与肿瘤细胞相关的细胞表面标志物显著减少。值得注意的是，单独的发明构思的营养补充物可以减少甚至消除转移。

使用本发明构思的营养补充物、放射治疗和使用图9所示的方案的组合的本发明构思的营养补充物和放射治疗进行治疗对肿瘤干细胞也有影响。在以下研究中，选择用于植入的肿瘤细胞来自肺肿瘤并且具有从植入部位转移到肺部的强烈倾向。图12显示了用图9所示方案治疗的小鼠的不同组织的免疫细胞化学研究结果。令人惊讶的是，在没有放射治疗的情况下用本发明构思的营养补充物进行治疗减少或消除了肿瘤植入部位和肺转移部位两者中癌干细胞的发生率，并且以组合疗法增强了放射治疗的效果。

使用本发明构思的营养补充物、放射治疗和使用图9所示的方案的组合的本发明构思的营养补充物和放射治疗进行治疗还对经常在肿瘤细胞中或之间发现的缺氧有影响。在以下研究中，选择用于植入的肿瘤细胞来自肺肿瘤并且具有从植入部位转移到肺部的强烈倾向。图13显示了用图9所示方案治疗的小鼠的不同组织的免疫细胞化学研究结果。令人惊讶的是，在没有放射治疗的情况下用本发明构思的营养补充物进行治疗减少或消除了肿瘤植入部位和肺转移部位中缺氧标志物的发生率，并且在组合使用时增强了放射治疗的效果。

使用本发明构思的营养补充物、放射治疗和使用图9所示的方案的组合的本发明构思的营养补充物和放射治疗进行治疗还对肿瘤细胞中的凋亡活性有影响。用于在小鼠肿瘤细胞植入后24天表达凋亡标记的qPCR研究结果示于图14中。令人惊讶的是，用本发明构思的营养补充物进行治疗既增强了放射治疗的效果，又增加了在没有放射治疗的情况下凋亡相关基因的表达。

利用多轮放射治疗的另一种治疗方案如图15所示。由图15中所示的方案产生的治疗组显示了在表4中。

			处死(第14天)	处死(第24天)
					1	C	对照	N＝6	N＝6
2	T	肿瘤	N＝6	N＝6
					3	TN	肿瘤+Nutrawell	N＝6	N＝6
4	T3R	肿瘤+放射治疗×3	N＝6	N＝6
					5	T3RN	肿瘤+放射治疗×3+Nutrawell	N＝6	N＝6

表4

在该方案中，在肿瘤细胞植入之前、肿瘤细胞植入时和放射治疗开始时，开始用本发明构思的营养补充物进行治疗。这种方案用于确定本发明构思的营养补充物和放射治疗的共疗法对肿瘤-植入小鼠肠道中细胞结构的影响。肠吸收的损失和由此引起的营养不良是放射治疗的众所周知的副作用，并且被认为是由于肠道中快速复制的刷细胞的损失。图16显示了显微照片，其证明了本发明构思的营养补充物的补充对在放射治疗期间肠道的细胞结构的影响。如所示，利用NutraWell的补充不仅可以维持而且令人惊讶的是还可以增强放射治疗期间的肠道刷状缘。

令人惊讶的是，已发现用本发明构思的营养补充物进行治疗在增强放射治疗的效果和在没有(例如在之前)提供放射治疗两者时，体内改变肿瘤-植入小鼠的肿瘤细胞和肺中某些基因的表达。对来自通过图15所示的方案治疗的小鼠的肿瘤细胞中的基因表达(例如血管生成因子相关、凋亡相关等)的qPCR研究结果显示在图17A至17F中。应该理解，图17E和17F显示了从初始植入部位转移的肿瘤细胞的结果。如所示，VEGF和Bcl-2的表达降低，而胱天蛋白酶3升高。BAX显示出更复杂的应答：在用本发明构思的营养补充物治疗的动物中升高，并且当与放射治疗组合使用时抑制升高。

利用供应本发明构思的营养补充物和放射治疗的另一方案如图18所示。图18中所示的方案产生的治疗组的总结提供在表5中。

			处死(第24天)
				1	C	对照	N＝6
2	T	肿瘤	N＝6
				3	TN	肿瘤+Nutrawell	N＝6
4	TR	肿瘤+放射治疗×3	N＝6
				5	TRN	肿瘤+放射治疗×3+Nutrawell	N＝6

表5

在该方案中，在植入肿瘤细胞前7天提供本发明构思的营养补充物，在植入后第8、10和12天进行放射治疗。植入后第24天处死小鼠。这种方案用于评估营养补充物对放射治疗的高度特征性副作用(体重减轻)的影响。本发明构思的营养补充物对重复放射治疗后体重减轻——特别是肌肉质量减轻——的影响示于19A和19B中。应当理解，在去除肿瘤块后表征体重。显然，用本发明构思的营养补充物进行预处理有效地防止了由重复放射治疗引起的体重减轻(相对于对照受试者)。

另一种治疗方案如图20所示。通过图20中所示的方案产生的治疗组的总结提供在表6中。

表6

在该方案中，在植入肿瘤细胞后第8、10和12天提供放射治疗。本发明构思的营养补充物在植入前7天、植入当天或第一次放射治疗时提供。在肿瘤细胞植入后第21天处死小鼠。该方案也用于评估营养补充物对治疗放射治疗相关的体重减轻的有效性。当在重复放射治疗开始之前提供和与重复放射治疗的开始一致提供时，本发明构思的营养补充物对体重和肌肉质量减轻的效果示于图21中。应当理解，在去除肿瘤块后表征体重。显然，用本发明构思的营养补充物进行预处理有效地逆转了由重复放射治疗引起的体重减轻(相对于对照受试者)。

发明人还发现，用本发明构思的营养补充物进行预处理增强了在重复放射治疗中可见的肿瘤体积的减少。使用图20所示的方案治疗小鼠期间肿瘤体积的测量结果显示在图22中。如所示，用营养补充物治疗有效减少肿瘤体积随时间的增加，特别是与放射治疗相结合时。

肿瘤的存在也可导致炎症，其可以由血清中存在促炎细胞因子表征。图23A和23B显示了施用本发明构思的营养补充物和重复放射治疗对如图20所示的方案治疗的小鼠中促炎细胞因子浓度的影响。如所示，用营养补充物治疗有效减少肿瘤荷载动物血清中发现的促炎细胞因子的量，特别是与放射治疗相结合时。

尽管本发明构思的营养补充物已被证明有效增强放射治疗的效果和/或减少放射治疗的副作用，但发明人认为当这种营养补充物与免疫疗法——特别是针对癌症治疗的免疫疗法——组合使用时会发现类似的益处。这种免疫疗法与使用本发明构思的营养补充物的组合可以与放射治疗组合使用(例如同时或顺序地)。

对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些之外的更多修改是可能的。因此，除了所附权利要求的精神之外，本发明的主题不受限制。并且，在解释说明书和权利要求两者时，所有术语应以与上下文一致的尽可能广泛的方式解释。特别地，术语“包括(comprise)”和“包括(comprising)”应该被解释为以非排他性的方式指代要素、组分或步骤，这指示所引用的要素、组分或步骤可以存在、或者被利用或与未明确引用的其他要素、组分或步骤组合。当说明书权利要求涉及选自A、B、C······和N中的至少一种时，文本应解释为只必需该组中的一个要素，而不是A加N，或B加N等。

Claims (27)

1.一种治疗肿瘤的方法，其包括：

将放射治疗方案施加于需要治疗的患者；和

为患者提供营养补充物，其配制为功能营养补充物，其中所述功能营养补充物包括麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品，

其中所述功能营养补充物以与所述放射治疗方案组合提供协同效应以减小肿瘤体积或重量的量提供。

2.权利要求1所述的方法，其中在所述放射治疗开始之前向所述患者提供所述功能营养补充物。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述营养补充物进一步包括选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精的一种或多种食用香料。

4.一种减少放射治疗副作用的方法，其包括：

将放射治疗方案施加于需要治疗的患者；和

为所述患者提供包括功能营养补充物的营养补充物，其配制为功能营养补充物，其中所述功能营养补充物包括麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品，

其中所述功能营养补充物以有效减少所述放射治疗方案的副作用的量提供。

5.权利要求4所述的方法，其中在所述放射治疗开始之前向所述患者提供所述营养补充物。

6.权利要求4或5所述的方法，其中所述营养补充物进一步包括选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精的一种或多种食用香料。

7.一种调节肿瘤中基因表达的方法，其包括：

为肿瘤或具有肿瘤的动物提供包含功能营养补充物的营养补充物，其配制为功能营养补充物，其中所述功能营养补充物包括麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品，

其中所述营养补充物以调节所述肿瘤基因的表达的量提供。

8.权利要求7所述的方法，其中在所述放射治疗开始之前向所述患者提供所述营养补充物。

9.权利要求7或8所述的方法，其中在施加所述放射治疗期间向所述患者提供所述营养补充物。

10.权利要求7至9中的一项所述的方法，其中所述营养补充物进一步包括选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精的一种或多种食用香料。

11.权利要求7至10中的一项所述的方法，其中所述基因编码血管生成因子。

12.权利要求7至11中的一项所述的方法，其中所述基因编码凋亡因子。

13.一种减少肿瘤转移的方法，其包括：

为具有转移肿瘤的患者提供包括功能营养补充物的营养补充物，其配制为功能营养补充物，其中所述功能营养补充物包括麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品，

其中所述营养补充物以减少所述肿瘤的转移活性的量提供。

14.权利要求13所述的方法，其中所述营养补充物与放射治疗并行提供。

15.权利要求13或14所述的方法，其中在所述放射治疗的施加期间向所述患者提供所述营养补充物。

16.权利要求13至15中的一项所述的方法，其中所述营养补充物进一步包括选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精的一种或多种食用香料。

17.一种减少肿瘤中血管生成的方法，其包括：

为具有肿瘤的患者提供包括功能营养补充物的营养补充物，其配制为功能营养补充物，其中所述功能营养补充物包括麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品，

其中所述营养补充物以降低所述肿瘤的血管生成活性的量提供。

18.权利要求17所述的方法，其中所述营养补充物与放射治疗并行提供。

19.权利要求17或18所述的方法，其中在所述放射治疗的施加期间向所述患者提供所述营养补充物。

20.权利要求17至19中的一项所述的方法，其中所述营养补充物进一步包括选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精的一种或多种食用香料。

21.一种减少癌干细胞生长的方法，其包括：

为所述患有包括癌干细胞的肿瘤的患者提供包含功能营养补充物的营养补充物，其配制为功能营养补充物，其中所述功能营养补充物包括麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品，

其中所述营养补充物以减少所述癌干细胞的生长的量提供。

22.权利要求21所述的方法，其中所述营养补充物与放射治疗并行提供。

23.权利要求21或22所述的方法，其中在所述放射治疗的施加期间向所述患者提供所述营养补充物。

24.权利要求21至23中的一项所述的方法，其中所述营养补充物进一步包括选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精的一种或多种食用香料。

25.一种营养补充物，其基本上由以下组成：麦芽糖糊精、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、低聚果糖/菊粉、燕麦纤维、大豆蛋白、卵磷脂、乳：非脂肪、大米蛋白粉、酪蛋白钙、亚麻仁油、菜籽油、琉璃苣油(Borage Oil)、橄榄油、鱼油、柠檬油、橙油、混合的生育酚、磷酸钾、碳酸钙、酒石酸氢胆碱、氯化钠、磷酸钙、抗坏血酸、氯化钾、氧化镁、硒酵母、铬酵母、钼酵母、肌醇、硫酸锌、维生素E、烟酰胺、正磷酸铁、泛酸钙、硫酸锰、β-胡萝卜素、葡萄糖酸铜、维生素D3、维生素K2、吡哆醇、碘化钾、核黄素、硫胺素、维生素K1、维生素A、叶酸、d-生物素、维生素B12、L-肉碱、L-谷氨酰胺、L-精氨酸、牛磺酸、L-赖氨酸、α-硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10、甘氨酸、脯氨酸、嗜酸乳酸菌培养物、双歧杆菌培养物、保加利亚乳杆菌培养物、长双歧杆菌培养物、嗜热链球菌培养物、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶、菠萝蛋白酶、胰酶制剂、乳糖酶、甜菜碱、菠萝汁粉、木瓜果粉、槲皮素、EGCG、OPC、花青苷、鞣花酸、虾青素、冬虫夏草制品、灵芝制品、香菇制品、舞茸制品和云芝制品。

26.权利要求24所述的营养补充物，其进一步包括一种或多种食用香料。

27.权利要求25所述的营养补充物，其中所述一种或多种食用香料中的至少一种选自红糖、蜂蜜、法国香草香精和香草掩蔽香精。