KR20190067828A - 암 방사선요법을 향상시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
종양 크기를 감소시키고 전이를 예방하는 종양 치료를 위해 방사선요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적 효과를 제공하고 향상시키는 영양 보충물이 기재된다. 영양 보충물은 또한 염증, 체중 감소, 근육 소모, 호중구감소증, 및 장 내피로부터의 세포 손실을 포함하는 동시 방사선요법의 부정적인 부작용을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
Description
본 출원은 2016년 10월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/403,630호 및 2017년 6월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/519,087호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 및 모든 다른 참조된 외부 자료는 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 참조로서 포함되는 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 상기 용어의 정의와 불일치하거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 상기 용어의 정의가 지배적인 것으로 간주된다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 암 방사선요법이다.
하기 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 본원에 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
암의 치료에 이용되는 방사선요법 및 화학요법은 환자에게 명백히 도움이 되지만, 일부 암에서는 효과가 없거나 효과가 덜할 수 있다. 또한, 방사선요법 및 화학요법 둘 모두는 구역, 체중 감소, 탈모, 위장관에 대한 손상, 및 피부 자극을 포함하는 유의한 부작용과 관련된다.
방사선요법의 효과를 향상시키기 위한 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 종양 세포를 표적화하기 위해 변형된 금 나노입자가 방사선요법을 향상시키기 위해 사용되어 왔다(Yang et al, ACS Nano, 2014, 8(9):8992-9002). 본원의 모든 간행물은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 구체적 및 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 지정되는 것과 동일한 정도로 참조로서 포함된다. 포함된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 상기 용어의 정의와 불일치하거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 상기 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서의 상기 용어의 정의는 적용되지 않는다. 유사하게, COX-2 억제제가 종양 세포를 방사선의 효과에 선택적으로 민감화시키기 위해 사용되어 왔다(Choy and Milas, J. Natl Cancer Inst (2003) 95(19):1140-1452). 그러나, 상기 접근법은 선택성에 문제가 있을 수 있으며, 모든 종양 유형에 효과적이지 않을 수 있다. 현재까지 방사선요법의 부작용을 감소시키기 위한 시도는 주로 전체 방사선 선량을 다수의 더 작은 방사선 선량으로 분할하고(회복을 허용하기 위해 그 사이에 시간을 둠), 차폐를 이용하여 종양을 표적화하고, 종양의 경계를 확인하고, 상기 부위에 방사선요법을 국소화시키는 것에 관한 것이다. 불행히도, 상기 접근법은 모든 종양 세포를 적절히 치료하는데 실패할 수 있다.
화학요법의 효과를 향상시키기 위한 시도가 또한 이루어졌다. 일부 연구에서는 생선 오일의 섭취가 화학요법으로부터의 결과를 개선시킬 수 있음을 제안하였으나, 다른 연구에서는 생선 오일이 간섭할 수 있음을 제안하였다(Daenen et al, JAMA Oncol (2015) 1(3):350-358). 나노입자로서의 화학요법제의 제형화가 또한 시도되어 왔다(Xu et al, Coll. Surf. B: Biointerfaces (2006) 48(1):50-57). 그러나, 모든 화학요법 약물이 상기 재제형화에 적합한지의 여부는 불분명하다. 다약제 내성을 간섭하기 위해 설계된 siRNA와 화학요법 약물의 공동전달이 또한 연구되었다. 그러나, 상기 siRNA는 서열 특이적이며, 일부 종양에 적합하지 않을 수 있다.
화학요법의 부작용의 완화는 일반적으로 증상 경감을 제공하도록 한다. 예를 들어, 식이 변형 및 소량의 식사, 특정 음식을 피하는 빈번한 식사와 함께 구역을 감소시키기 위한 항구토제가 사용될 수 있다. 불행히도, 상기 접근법은 항상 효과적이지는 않다. 일부 예에서, 화학요법제는 부작용을 감소시키기 위해 감소된 독성을 갖도록 선택되나, 상기 제제는 또한 종양 세포에 대해 감소된 효과를 가질 수 있다.
따라서, 암 방사선요법의 효과를 향상시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위한 안전하고 효과적인 조성물 및 방법이 여전히 필요하다.
본 발명의 주제는 표 1에 제시된 바와 같은 영양 보충물이 종양을 치료하고/하거나, 암 방사선요법의 부정적인 부작용을 감소시키거나 제거하기 위해 방사선요법에 조합하여 사용되는 장치, 시스템 및 방법을 제공한다.
본 발명의 개념의 일 구현예는 치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용하고, 표 1에 열거된 바와 같이 제형화된 영양 보충물을 환자에게 제공하는 것을 포함하는 종양을 치료하는 방법이며, 여기서 영양 보충물은 종양 부피 또는 중량을 감소시키는데 있어서 상승작용적 효과를 제공하는 양으로 제공된다. 일부 구현예에서, 청구범위 1의 방법에서, 영양 보충물은 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공된다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용하고, 방사선요법 프로토콜의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양의 표 1에 제시된 바와 같이 제형화된 영양 보충물을 환자에게 제공하는 것을 포함하는 방사선요법의 부작용을 감소시키는 방법이다. 일부 구현예에서, 영양 보충물은 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공된다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 종양 또는 종양을 갖는 동물에 표 1에 제시된 바와 같이 제형화된 영양 보충물을 제공함으로써 종양에서 유전자 발현을 조절하는 방법이며, 여기서 영양 보충물은 복수의 성분을 포함하고, 종양의 유전자의 발현을 조절하기에 충분한 양으로 제공된다. 영양 보충물은 방사선요법 프로토콜의 개시 전 및/또는 방사선요법의 적용 동안 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자는 혈관형성 인자를 인코딩한다. 다른 구현예에서, 유전자는 아폽토시스 인자를 인코딩한다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 표 1에서와 같이 제형화된 영양 보충물을 전이성 종양을 갖는 환자에 제공함으로써 종양으로부터 전이를 감소시키는 방법이며, 여기서 영양 보충물은 종양의 전이 활성을 감소시키는 양으로 제공된다. 영양 보충물은 방사선요법 전에 및/또는 동시에 제공될 수 있다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 표 1에 제시된 바와 같이 제형화된 영양 보충물을 종양을 갖는 환자에 제공함으로써 종양에서의 혈관형성을 감소시키는 방법이며, 여기서 영양 보충물은 종양의 혈관형성 활성을 감소시키는 양으로 제공된다. 영양 보충물은 방사선요법 전에 또는 동시에 제공될 수 있다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 표 1에서와 같이 제형화된 영양 보충물을 암 줄기 세포를 포함하는 종양을 갖는 환자에 제공함으로써 암 줄기 세포의 성장을 감소시키는 방법이며, 여기서 영양 보충물은 암 줄기 세포의 성장을 감소시키는 양으로 제공된다. 영양 보충물은 방사선요법 전에 또는 동시에 제공될 수 있다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은 동일한 숫자가 동일한 구성요소를 나타내는 첨부된 도면과 함께 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1: 도 1은 전형적인 치료 프로토콜을 도시하며, 여기서 방사선요법의 수행 7일 전 또는 종양 세포 이식과 동시에 시작하여 영양 보충이 제공된다. 본 연구에서, 마우스를 종양 세포 이식 21일 후에 희생시켰다.
도 2a 및 2b: 도 2a는 도 1에서와 같은 치료 프로토콜 동안 관찰된 체중 변화를 제시한다. 도 2b는 유사한 연구로부터의 결과의 히스토그램을 제공한다.
도 3a 내지 3d: 도 3a 내지 3d는 방사선요법 및 본 발명의 개념의 영양 보충물로 치료된 마우스에서의 종양 부피 및 중량에 대해 관찰된 상승작용적 효과를 제시한다. 도 3a는 21일에 걸친 종양 부피를 제시한다. 도 3b는 7일 내지 11일에서의 종양 부피를 제시한다. 도 3c는 상이한 치료 양식 후의 종양 중량을 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 3d는 상이한 양식을 이용한 치료 후의 마우스로부터 절제된 종양의 사진을 제공한다.
도 4a 내지 4e: 도 4a 내지 4e는 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 요법으로 치료된 마우스에서 근육량 및 기관 중량과 관련된 일반적인 방사선요법 부작용의 정도를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 4a는 종양 세포 주입 21일 후 비복근 질량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4b는 종양 세포 주입 21일 후 가자미근 질량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4c는 종양 세포 주입 21일 후 폐(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4d는 종양 세포 주입 21일 후 간(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4e는 종양 세포 주입 21일 후 비장(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 5a 내지 5g: 도 5a 내지 5g는 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 요법으로 치료된 마우스에서 다양한 혈액 세포 집단과 관련된 일반적인 방사선요법 부작용의 정도를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 5a는 종양 세포 주입 21일 후 적혈구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5b는 종양 세포 주입 21일 후 과립구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5c는 종양 세포 주입 21일 후 혈소판 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5d는 종양 세포 주입 21일 후 백혈구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5e는 종양 세포 주입 21일 후 림프구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5f는 종양 세포 주입 21일 후 과립구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5g는 종양 세포 주입 21일 후 호중구/림프구 백분율 비에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 6a 내지 6g: 도 6a 내지 6g는 방사선요법 단독 또는 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 요법으로 치료된 마우스에서 혈청 생화학, 신장 기능, 및 간 기능과 관련된 일반적인 방사선요법 부작용의 정도를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 6a는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 알부민에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6b는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 크레아티닌에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6c는 종양 세포 주입 21일 후 혈액 요소 질소에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6d는 종양 세포 주입 21일 후 전체 빌리루빈에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6e는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나제에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6f는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6g는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 글루코스에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 7a 및 7b: 도 7a 및 7b는 종양 성장 및 방사선요법과 관련된 염증에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 마우스를 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 또는 조합 요법으로 치료하였다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 7a는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 IL-6에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 7b는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 IL-1β에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 8a 내지 8g: 도 8a 내지 8g는 조직 및 종양 세포에서의 유전자 발현에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 마우스를 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 또는 조합 요법으로 치료하였다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 8a는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8b는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8c는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8d는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8e는 종양 세포 주입 21일 후 폐에서의 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8f는 종양 세포 주입 21일 후 폐에서의 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8g는 종양 세포 주입 21일 후 폐에서의 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 9: 도 9는 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 9는 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 방사선요법의 개시와 함께 영양 보충을 시작한 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 14일 또는 24일 후에 희생시킨다.
도 10a 내지 10c: 도 10a 내지 10c는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 혈청 알부민 및 혈액 세포 집단 연구의 결과를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 10a는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후의 혈청 알부민 농도를 제시한다. 도 10b는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후의 림프구 수를 제시한다. 도 10c는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후의 N/L 비를 제시한다.
도 11a 내지 11d: 도 11a 내지 11d는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 종양 마커 발현의 연구 및 종양 전이의 연구의 결과를 제시한다. 도 11a는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후의 종양 덩어리 내에서의 VEGF 발현의 면역형광 연구의 결과를 제시한다. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11b는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후의 폐(전이) 내에서의 VEGF 발현의 면역형광 연구의 결과를 제시한다. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11d는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후의 종양 덩어리 내에서의 EGFR 발현의 면역형광 연구의 결과를 제시한다. FITC는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 EGFR-특이적 염색을 나타낸다. FITC는 CD31-특이적 염색을 나타낸다.
도 12: 도 12는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 암 줄기 세포 분포의 연구 결과를 제시한다. 종양 세포 이식 24일 후 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내에서의 CD31(암 줄기 세포 마커) 발현을 시각화시키기 위해 면역형광을 이용하였다.
도 13: 도 13은 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 원발성 및 전이성 종양 부위에서의 저산소증의 정도의 연구 결과를 제시한다. 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내에서의 H1F1-α(저산소증 마커) 발현을 시각화시키기 위해 면역형광을 이용하였다. FITC는 H1F1-α 특이적 염색을 나타낸다.
도 14: 도 14는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 종양에서의 아폽토시스 마커 발현의 qPCR 연구 결과를 제시한다. 연구를 종양 세포 이식 24일 후에 수행하였다.
도 15: 도 15는 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 15는 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 종양 세포 이식 전, 종양 세포 이식시, 또는 방사선요법의 개시시에 영양 보충이 제공된 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다.
도 16: 도 16은 도 15에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에서 장 세포 구조의 현미경사진을 제시한다.
도 17a 내지 17f: 도 17a 내지 17f는 도 15에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스의 종양 세포에서 유전자 발현의 연구로부터의 결과를 도시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 17a는 종양 세포 주입 21일 후 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17b는 종양 세포 주입 21일 후 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17c는 종양 세포 주입 21일 후 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17d는 종양 세포 주입 21일 후 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17e는 종양 세포 주입 21일 후 폐(즉, 전이)에서의 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17f는 종양 세포 주입 21일 후 폐(즉, 전이)에서의 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 18: 도 18은 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 18은 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 종양 세포 이식 7일 전에 영양 보충이 제공된 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 24일 후에 희생시킨다.
도 19a 및 19b: 도 19a 및 19b는 도 18에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에서 체질량 및 근육량의 손실의 연구 결과를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 19a는 도 18에 제시된 프로토콜을 이용한 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 19b는 도 18에 제시된 프로토콜을 이용한 종양 세포 주입 21일 후 비복근 질량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 20: 도 20은 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 20은 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 종양 세포 이식 7일 전, 이식일, 또는 이식 8일 후에 영양 보충이 제공된 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다.
도 21: 도 21은 도 20에 제시된 프로토콜을 이용한 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***).
도 22: 도 22는 도 20에 제시된 프로토콜과 같이 치료된 마우스에서 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료와 조합된 반복된 방사선요법에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피에서의 변화를 제시한다.
도 23a 및 23b: 도 23a 및 23b는 반복된 방사선요법 치료를 겪는 마우스에서 염증촉진성 사이토카인의 혈청 농도 수준에 대한 도 20에 제시된 치료 프로토콜의 효과를 제시한다. 도 23a는 도 20에 제시된 프로토콜을 이용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후 혈청 TNF-α에 대한 반복된 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 23b는 도 20에 제시된 프로토콜을 이용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후 혈청 IL-6에 대한 반복된 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 2a 및 2b: 도 2a는 도 1에서와 같은 치료 프로토콜 동안 관찰된 체중 변화를 제시한다. 도 2b는 유사한 연구로부터의 결과의 히스토그램을 제공한다.
도 3a 내지 3d: 도 3a 내지 3d는 방사선요법 및 본 발명의 개념의 영양 보충물로 치료된 마우스에서의 종양 부피 및 중량에 대해 관찰된 상승작용적 효과를 제시한다. 도 3a는 21일에 걸친 종양 부피를 제시한다. 도 3b는 7일 내지 11일에서의 종양 부피를 제시한다. 도 3c는 상이한 치료 양식 후의 종양 중량을 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 3d는 상이한 양식을 이용한 치료 후의 마우스로부터 절제된 종양의 사진을 제공한다.
도 4a 내지 4e: 도 4a 내지 4e는 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 요법으로 치료된 마우스에서 근육량 및 기관 중량과 관련된 일반적인 방사선요법 부작용의 정도를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 4a는 종양 세포 주입 21일 후 비복근 질량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4b는 종양 세포 주입 21일 후 가자미근 질량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4c는 종양 세포 주입 21일 후 폐(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4d는 종양 세포 주입 21일 후 간(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 4e는 종양 세포 주입 21일 후 비장(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 5a 내지 5g: 도 5a 내지 5g는 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 요법으로 치료된 마우스에서 다양한 혈액 세포 집단과 관련된 일반적인 방사선요법 부작용의 정도를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 5a는 종양 세포 주입 21일 후 적혈구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5b는 종양 세포 주입 21일 후 과립구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5c는 종양 세포 주입 21일 후 혈소판 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5d는 종양 세포 주입 21일 후 백혈구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5e는 종양 세포 주입 21일 후 림프구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5f는 종양 세포 주입 21일 후 과립구 수에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 5g는 종양 세포 주입 21일 후 호중구/림프구 백분율 비에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 6a 내지 6g: 도 6a 내지 6g는 방사선요법 단독 또는 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 요법으로 치료된 마우스에서 혈청 생화학, 신장 기능, 및 간 기능과 관련된 일반적인 방사선요법 부작용의 정도를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 6a는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 알부민에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6b는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 크레아티닌에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6c는 종양 세포 주입 21일 후 혈액 요소 질소에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6d는 종양 세포 주입 21일 후 전체 빌리루빈에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6e는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나제에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6f는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 6g는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 글루코스에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 7a 및 7b: 도 7a 및 7b는 종양 성장 및 방사선요법과 관련된 염증에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 마우스를 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 또는 조합 요법으로 치료하였다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 7a는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 IL-6에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 7b는 종양 세포 주입 21일 후 혈청 IL-1β에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 8a 내지 8g: 도 8a 내지 8g는 조직 및 종양 세포에서의 유전자 발현에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 마우스를 방사선요법 단독, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 또는 조합 요법으로 치료하였다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 8a는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8b는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8c는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8d는 종양 세포 주입 21일 후 이식된 종양에서의 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8e는 종양 세포 주입 21일 후 폐에서의 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8f는 종양 세포 주입 21일 후 폐에서의 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 8g는 종양 세포 주입 21일 후 폐에서의 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 9: 도 9는 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 9는 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 방사선요법의 개시와 함께 영양 보충을 시작한 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 14일 또는 24일 후에 희생시킨다.
도 10a 내지 10c: 도 10a 내지 10c는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 혈청 알부민 및 혈액 세포 집단 연구의 결과를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 10a는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후의 혈청 알부민 농도를 제시한다. 도 10b는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후의 림프구 수를 제시한다. 도 10c는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후의 N/L 비를 제시한다.
도 11a 내지 11d: 도 11a 내지 11d는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 종양 마커 발현의 연구 및 종양 전이의 연구의 결과를 제시한다. 도 11a는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후의 종양 덩어리 내에서의 VEGF 발현의 면역형광 연구의 결과를 제시한다. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11b는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후의 폐(전이) 내에서의 VEGF 발현의 면역형광 연구의 결과를 제시한다. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11d는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후의 종양 덩어리 내에서의 EGFR 발현의 면역형광 연구의 결과를 제시한다. FITC는 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 EGFR-특이적 염색을 나타낸다. FITC는 CD31-특이적 염색을 나타낸다.
도 12: 도 12는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 암 줄기 세포 분포의 연구 결과를 제시한다. 종양 세포 이식 24일 후 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내에서의 CD31(암 줄기 세포 마커) 발현을 시각화시키기 위해 면역형광을 이용하였다.
도 13: 도 13은 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 원발성 및 전이성 종양 부위에서의 저산소증의 정도의 연구 결과를 제시한다. 도 9에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내에서의 H1F1-α(저산소증 마커) 발현을 시각화시키기 위해 면역형광을 이용하였다. FITC는 H1F1-α 특이적 염색을 나타낸다.
도 14: 도 14는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에 대해 수행된 종양에서의 아폽토시스 마커 발현의 qPCR 연구 결과를 제시한다. 연구를 종양 세포 이식 24일 후에 수행하였다.
도 15: 도 15는 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 15는 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 종양 세포 이식 전, 종양 세포 이식시, 또는 방사선요법의 개시시에 영양 보충이 제공된 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다.
도 16: 도 16은 도 15에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에서 장 세포 구조의 현미경사진을 제시한다.
도 17a 내지 17f: 도 17a 내지 17f는 도 15에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스의 종양 세포에서 유전자 발현의 연구로부터의 결과를 도시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 17a는 종양 세포 주입 21일 후 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17b는 종양 세포 주입 21일 후 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17c는 종양 세포 주입 21일 후 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17d는 종양 세포 주입 21일 후 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17e는 종양 세포 주입 21일 후 폐(즉, 전이)에서의 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 17f는 종양 세포 주입 21일 후 폐(즉, 전이)에서의 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 18: 도 18은 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 18은 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 종양 세포 이식 7일 전에 영양 보충이 제공된 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 24일 후에 희생시킨다.
도 19a 및 19b: 도 19a 및 19b는 도 18에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스에서 체질량 및 근육량의 손실의 연구 결과를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***). 도 19a는 도 18에 제시된 프로토콜을 이용한 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 19b는 도 18에 제시된 프로토콜을 이용한 종양 세포 주입 21일 후 비복근 질량에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
도 20: 도 20은 대안적인 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 도 20은 마우스가 8일, 10일, 및 12일에 방사선요법을 받고, 종양 세포 이식 7일 전, 이식일, 또는 이식 8일 후에 영양 보충이 제공된 치료/연구 프로토콜을 도시한다. 마우스는 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다.
도 21: 도 21은 도 20에 제시된 프로토콜을 이용한 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 영양 보충물을 이용한 치료의 효과를 제시한다. 통계적으로 유의한 차이가 표시된다(* 내지 ***).
도 22: 도 22는 도 20에 제시된 프로토콜과 같이 치료된 마우스에서 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료와 조합된 반복된 방사선요법에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피에서의 변화를 제시한다.
도 23a 및 23b: 도 23a 및 23b는 반복된 방사선요법 치료를 겪는 마우스에서 염증촉진성 사이토카인의 혈청 농도 수준에 대한 도 20에 제시된 치료 프로토콜의 효과를 제시한다. 도 23a는 도 20에 제시된 프로토콜을 이용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후 혈청 TNF-α에 대한 반복된 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다. 도 23b는 도 20에 제시된 프로토콜을 이용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후 혈청 IL-6에 대한 반복된 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료의 효과를 제시한다.
하기 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 본원에 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
본 발명의 주제는 영양 보충물(예를 들어, NutraWell)이 방사선요법과 조합하여 사용되는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 개념의 방사선 및 영양 보충물의 조합 요법은 놀랍게도 종양 크기의 감소에서 유의한 상승작용적 효과를 제공한다. 또한, 방사선요법의 부작용(예를 들어, 호중구감소증, 체질량 감소, 근육량 감소, 염증, 위장관의 아실 세포에 대한 손상 등)이 완화되고, 혈관형성, 염증촉진성 사이토카인, 및 아폽토시스와 관련된 유전자의 발현이 조절된다. 또한, 전이가 예방되고, 암 줄기 세포의 성장 및 확산이 감소된다. 본 발명자는 항암 면역요법제 및 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 공동요법에서 유사한 이점이 발견될 수 있다고 생각한다.
개시된 기술이 이들 접근법과 관련된 부작용을 감소시키면서 암의 치료에서 사용되는 현재의 방사선요법 프로토콜의 효과를 향상시키는 것을 포함하는 많은 유리한 기술적 효과를 제공한다는 것을 인지해야 한다.
하기 논의는 본 발명의 주제의 많은 예시적 구현예를 제공한다. 각각의 구현예가 본 발명의 요소의 단일 조합을 나타내지만, 본 발명의 주제는 개시된 요소의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 고려된다. 따라서, 하나의 구현예가 요소 A, B, 및 C를 포함하고, 제2의 구현예가 요소 B 및 D를 포함하는 경우, 본 발명의 주제는 비록 명백히 개시되지 않더라도 A, B, C, 또는 D의 다른 나머지 조합을 포함하는 것으로 또한 고려된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 기재하고 청구하기 위해 사용되는 성분, 특성, 예를 들어, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 획득하고자 하는 원하는 특성에 따라 가변적일 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자의 수의 견지에서 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 기재하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 실시 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예에 제시된 수치 값은 이들 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 반드시 발생하는 특정 오차를 함유할 수 있다.
본 발명의 개념의 일 구현예에서, 표 1에 제시된 바와 같은 본 발명의 개념의 영양 보충 조성물(Nutrawell™)이 방사선요법의 결과를 개선시키기 위해 제공된다.
표 1
표 1에 제시된 조성물은 항-염증 활성, 혈당 수준 저하, 콜레스테롤 저하, 및 항-종양 활성을 포함하는 다양한 생리학적 및 생화학 효과를 갖는 성분을 포함한다. 다른 성분은 상승된 수준으로 필요한 비타민, 무기질, 및 아미노산의 보충을 제공한다. 다른 성분(예를 들어, 효소, 레시틴)은 섭취시 조성물의 성분의 소화 및 흡수에 도움을 준다. 이들 보충 활성의 조합은 개별 성분의 간단한 부가 효과를 초과하는 상승작용 효과를 제공한다. 표 1에 제시된 조성물이 또한 맛좋음 및 수용성을 개선시키는 역할을 하는 특정 착향제(예를 들어, 흑설탕, 꿀, 바닐라 향 및/또는 마스킹 제제)를 포함하는 것이 인지되어야 한다. 특정 성분(예를 들어, 꿀, 흑설탕, 우유, 쌀 단백질, 카세인)은 향 및 칼로리 에너지 둘 모두를 제공할 수 있다. 본 발명자는 상기 기재된 착향제의 조합이 유효량의 영양 보충물의 섭취와의 순응을 제공하는데 효과적인 것을 발견하였다. 일부 구현예에서, 상기 착향제는 영양 보충물의 효과에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 제형으로부터 배제될 수 있으며, 따라서 필수 성분만을 포함하는 기능성 영양 보충물을 제공할 수 있다. 본 발명의 개념의 영양 보충물의 성분은 분말, 과립, 액체, 현탁액, 및/또는 에멀젼으로 제공될 수 있음이 인지되어야 한다. 바람직한 구현예에서, 영양 보충물의 성분은 분말 및/또는 과립으로 제공된다. 유사하게, 본 발명의 개념의 바람직한 구현예에서, 영양 보충물의 성분은 표 1에 나타낸 바와 같은 상대량으로 제공된다. 일부 구현예에서, 영양 보충물의 성분은 단일한 혼합된 제형으로 제공된다. 다른 구현예에서, 영양 보충물의 성분은 별도로 분리되거나 패키징된(예를 들어, 성분 안정성에 도움이 되는 상이한 저장 조건을 제공하기 위함) 제형의 상이한 성분을 함유하는 키트 또는 유사한 어셈블리로 제공될 수 있다.
제형에서 발견되는 오일(예를 들어, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일(Borage Oil), 올리브유, 생선 오일, 순수한 레몬 오일, 순수한 오렌지 오일, 혼합 토코페롤)은 적어도 소비자 등급이며, 바람직하게는 고도로 정제(95% 초과 순도)되는 것이 인지되어야 한다. 무기질 성분(예를 들어, 포타슘, 칼슘, 소듐, 마그네슘 철, 망간)이 임의의 안전하고 흡수 가능한 염(예를 들어, 할라이드 염, 포스페이트 염, 카르보네이트 염, 설페이트 염), 옥사이드, 또는 유기 복합체(예를 들어, 글루코네이트)로 제공될 수 있음이 또한 인지되어야 한다. 특정 금속(예를 들어, 크롬, 몰리브덴, 셀레늄)이 효모-함유 분말 또는 현탁액 및/또는 효모에 의한 상기 금속의 대사의 결과로서 펩티드 또는 아미노산과의 복합체로의 공급을 포함할 수 있는 효모 성분의 형태로 공급되는 것이 또한 인지되어야 한다. 유사하게, 다양한 비-효모 진균(예를 들어, 코르디셉스(Cordyceps), 가노더마 루시둠(Ganoderma Lucidum), 시이타케(Shiitake), 마이타케(Maitake), 터키 테일(Turkey Tail))의 제조물이 상기 진균의 건조/동결건조된 자실체로부터 유래된 분말화 또는 과립 제조물을 포함할 수 있음이 인지되어야 한다.
본 발명의 개념의 영양 보충물은 단위 용량으로서 약 1 mg/kg 체중 내지 약 100 g/kg 체중 범위의 양으로 제공될 수 있다. 상기 단위 용량은 1일 4회 내지 주 당 1회 범위의 스케줄로 제공될 수 있다. 영양 보충물은 하나 이상의 환약 또는 캡슐로 제공될 수 있다. 대안적으로, 영양 보충물은 섭취 전에 음식 또는 음료에 첨가되는 분말, 과립, 및/또는 액체 제형으로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 영양 보충물은 음식 품목, 예를 들어, 음식 또는 캔디 바로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 영양 보충물은 경구 섭취 및/또는 튜브 공급에 의한 공급에 적합한 용액, 현탁액, 또는 음료로 제공될 수 있다.
빛, 습기, 및/또는 산소를 배제하는 패키징이 영양 보충물의 유통 기한을 연장시키기 위해 사용될 수 있음이 인지되어야 한다. 유사하게, 본 발명의 개념의 영양 보충물은 유통 기한을 연장시키기 위해 흡습제(예를 들어, 실리카 겔), 비-반응성 가스(예를 들어, N2 또는 희귀 가스)와 함께, 및/또는 진공하에서 패키징될 수 있다. 예를 들어, 상기 패키징은 단일 단위 용량으로 본 발명의 개념의 영양 보충물을 제공할 수 있고, 추가로 제조 및/또는 투여 빈도에 대한 지침을 제공할 수 있다.
본 발명의 개념의 영양 보충물과 조합된 방사선요법 및 치료의 효과를 결정하기 위한 연구에서, 인간 종양 세포를 갖는 마우스(누드 마우스로의 이식 후)를 1일 당 1 그램의 영양 보충물, 방사선요법, 또는 1일 당 1 그램의 영양 보충물 및 화학요법으로 치료하였다. 구역 및 식욕 감소와 같은 부작용을 특성규명하기 위해 치료 동안 마우스의 체중을 측정하였다. 일부 연구에서, 특정 혈청 및 세포 성분에 대한 값을 결정하기 위해 혈액 샘플을 채취하였다. 몇 주 후, 마우스를 희생시키고, 종양(일부 경우에, 특정 근육 및 기관)을 특성규명하였다. 예를 들어, 종양 부피를 결정하고, 기관 및 근육 부피에 대한 요법의 영향을 결정하였다. 호중구감소증의 정도를 또한 특성규명하였다. 시험 그룹의 통상적인 세트가 표 2에 제시된다.
표 2
통상적인 치료 스케줄이 도 1에 개략적으로 도시된다. 이러한 치료 프로토콜에서, 방사선요법의 수행 7일 전 또는 종양 세포 이식과 동시에 시작하여 영양 보충이 제공된다. 마우스를 종양 세포 이식 21일 후에 희생시켰다.
상기 프로토콜로부터 발생한 체중 연구의 결과가 도 2a 및 2b에 제시된다. 제시된 바와 같이, 방사선요법 및 본 발명의 개념의 영양 보충물 둘 모두를 받은 마우스는 방사선요법만 받은 마우스보다 유의하게 더 큰 비율로 체중이 늘었고, 이는 상기 치료 방식과 일반적으로 관련된 원하지 않는 부작용의 감소를 나타낸다.
도 3a 내지 3d는 방사선요법 및 본 발명의 개념의 영양 보충물과의 공동-치료의 종양 부피 및 중량에 대한 통상적인 상승작용적 효과를 제시한다. 도 3a는 3주의 과정에 걸친 종양 부피에 대한 다양한 치료 프로토콜의 효과를 제시하고, 도 3b는 초기 11일에 걸친 효과의 확대도(scaled view)를 제공한다. 제시된 바와 같이, 영양 보충물 단독을 이용한 치료는 종양 부피에서 약 60% 감소를 제공한다. 방사선 단독을 이용한 치료는 종양 부피에서 유사한 감소를 제공한다. 따라서, 상승작용 효과의 부재하에서, 미치료 종양의 종양 부피의 약 25%까지의 종양 부피의 감소가 예상된다. 놀랍게도, 관찰된 것은 미치료 종양의 약 7%까지의 종양 부피에서의 90% 초과의 감소이며, 이는 유의한 상승작용적 효과를 나타낸다.
방사선요법의 부작용은 식욕 감소 및 체중 감소를 넘어서고, 내부 기관에 대한 손상, 근육량 감소, 빈혈, 호중구감소증, 신장 기능의 감소 등을 포함할 수 있다. 상기 부작용과 관련하여 영양 보충물/방사선요법 공동요법의 보호 효과를 결정하기 위해, 치료된 마우스의 근육량 및 기관 중량을 또한 요법 후에 특성규명하였다. 결과가 도 4a 내지 4e에 제시된다. 유사하게, 다양한 혈액 세포 집단에 대한 상기 공동요법의 효과가 도 5a 내지 5g에 제시된다. 신장 기능, 간 기능, 및/또는 영양 상태에 관한 정보를 제공하는 다양한 혈청 생화학 마커에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물과의 방사선요법 공동요법의 효과가 도 6a 내지 6g에 제시된다. 제시된 바와 같이, 본 발명의 개념의 영양 보충물은 방사선요법의 부정적 영향을 감소시키는데 효과적이다.
종양의 성장 및 확산은 염증과 관련되며, 이는 방사선요법의 적용에서도 마찬가지이다. 놀랍게도, 본 발명자는 본 발명의 개념의 영양 보충물과의 공동치료가 염증촉진성 사이토카인의 농도를 감소시키는데 효과적인 것을 발견하였고, 이는 상기 공동-치료가 종양, 및 종양의 방사선요법과 관련된 염증을 감소시키는데 효과적임을 나타낸다. 염증촉진성 사이토카인의 혈청 농도에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물의 효과가 도 7a 및 7b에 제시되며, 이는 염증촉진성 사이토카인에서의 현저한 감소를 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명자는 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료가 생체 내에서 종양 세포에서의 유전자 발현을 변형시킬 수 있고, 방사선요법으로부터 발생하는 유전자 발현에서의 상기 변화에 대한 상승작용적 효과를 제공할 수 있음을 또한 발견하였다. 일부 구현예에서, 상기 유전자는 사이토카인과 관련되고/되거나 아폽토시스와 관련된다. 생체 내에서 이식된 종양 세포에서의 유전자 발현에 대한 방사선요법, 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료, 및 공동요법의 효과의 예가 도 8a 내지 8f에 제시된다. 제시된 바와 같이, 유전자 발현은 이렇게 치료된 마우스의 종양 세포에서 정상화(적어도 어느 정도까지)된다.
유사한 연구를 변형된 치료 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 다수 라운드의 방사선요법을 이용하는 하나의 상기 변형된 치료 프로토콜이 도 9에 제시된다. 도 9에 제시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹이 표 3에 요약되어 있다.
표 3
반복된 라운드의 방사선요법이 대상체의 영양 상태(적어도 부분적으로 혈청 알부민에 의해 반영됨)에 대해 유해한 효과를 갖고, 다양한 혈액 세포 유형 생성의 억제를 발생시키는 것으로 공지되어 있음이 인지되어야 한다. 도 9에 제시된 프로토콜을 이용한 본 발명의 개념의 영양 보충물, 방사선요법, 및 조합된 본 발명의 개념의 영양 보충물 및 방사선요법을 이용한 치료 후의 혈청 알부민 및 혈액 세포 특성규명 연구로부터의 결과가 도 10a 내지 10c에 제시된다. 제시된 바와 같이, 특히 영양 보충물이 방사선요법과 조합하여 제공되는 경우, 영양 보충물을 이용한 치료가 상기 파라미터를 정상화시키는데 효과적이다.
놀랍게도, 도 9에 제시된 프로토콜을 이용한 본 발명의 개념의 영양 보충물, 방사선요법, 및 조합된 본 발명의 개념의 영양 보충물 및 방사선요법을 이용한 치료가 또한 종양 세포 마커의 발현 및 종양 세포 전이 둘 모두에 영향을 미친다. 하기 연구에서, 이식을 위해 선택된 종양 세포는 폐 종양으로부터 유래되며, 이식 부위로부터 폐로 전이하는 경향이 강하다. 도 11a 내지 11d는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스로부터의 상이한 조직의 면역세포화학 연구의 결과를 제시한다. 종양 세포와 관련된 세포 표면 마커가 현저히 감소된다. 본 발명의 개념의 영양 보충물 단독이 전이를 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다는 것이 주목할 만 하다.
도 9에 제시된 프로토콜을 이용한 본 발명의 개념의 영양 보충물, 방사선요법, 및 조합된 본 발명의 개념의 영양 보충물 및 방사선요법을 이용한 치료는 또한 종양 줄기 세포에 영향을 미친다. 하기 연구에서, 이식을 위해 선택된 종양 세포는 폐 종양으로부터 유래되며, 이식 부위로부터 폐로 전이하는 경향이 강하다. 도 12는 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스로부터의 상이한 조직의 면역세포화학 연구의 결과를 제시한다. 놀랍게도, 방사선요법의 부재하에서 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료는 종양 이식 부위 및 폐 전이 부위 둘 모두에서 암 줄기 세포의 발생을 감소시키거나 제거하며, 조합 요법에서 방사선요법의 효과를 강화시킨다.
도 9에 제시된 프로토콜을 이용한 본 발명의 개념의 영양 보충물, 방사선요법, 및 조합된 본 발명의 개념의 영양 보충물 및 방사선요법을 이용한 치료는 또한 종양 세포 내 또는 종양 세포 사이에서 종종 발견되는 저산소증에 영향을 미친다. 하기 연구에서, 이식을 위해 선택된 종양 세포는 폐 종양으로부터 유래되며, 이식 부위로부터 폐로 전이하는 경향이 강하다. 도 13은 도 9에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스로부터의 상이한 조직의 면역세포화학 연구의 결과를 제시한다. 놀랍게도, 방사선요법의 부재하에서 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료는 종양 이식 부위 및 폐 전이 부위 둘 모두에서 저산소증 마커의 발생을 감소시키거나 제거하며, 조합하여 사용되는 경우 방사선요법의 효과를 강화시킨다.
도 9에 제시된 프로토콜을 이용한 본 발명의 개념의 영양 보충물, 방사선요법, 및 조합된 본 발명의 개념의 영양 보충물 및 방사선요법을 이용한 치료는 또한 종양 세포에서의 아폽토시스 활성에 영향을 미친다. 마우스에서 종양 세포 이식으로부터 24일에 아폽토시스 마커의 발현에 대한 qPCR 연구의 결과가 도 14에 제시된다. 놀랍게도, 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료는 방사선요법의 효과를 향상시키고, 방사선요법의 부재하에서 아폽토시스-관련 유전자의 발현을 증가시킨다.
다수 라운드의 방사선요법을 이용하는 또 다른 치료 프로토콜이 도 15에 제시된다. 도 15에 제시된 프로토콜로부터 발생하는 치료 그룹이 표 4에 제시된다.
표 4
이러한 프로토콜에서, 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료는 종양 세포 이식 전, 종양 세포 이식시, 및 방사선요법의 개시시에 개시되었다. 상기 프로토콜은 종양-이식 마우스의 장에서 세포 구조에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물 및 방사선요법을 이용한 공동요법의 효과를 걸정하기 위해 이용하였다. 장 흡수의 손실 및 결과로서 발생하는 영양실조는 방사선요법의 널리 공지된 부작용이며, 이는 장에서 신속히 복제되는 솔 세포(brush cell)의 손실로 인한 것으로 생각된다. 도 16은 방사선요법 동안 장의 세포 구조에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물의 보충 효과를 입증하는 현미경사진을 제시한다. 제시된 바와 같이, NutraWell을 이용한 보충은 방사선요법 동안 장 솔 경계를 유지시킬 뿐만 아니라, 놀랍게도 이를 향상시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 치료는 방사선요법의 효과를 향상시키는 데 있어서, 및 방사선요법 없이(예를 들어, 방사선요법 전) 제공되는 경우 둘 모두에서 생체 내에서 종양 이식된 마우스의 종양 세포 및 폐에서 특정 유전자의 발현을 변형시키는 것으로 밝혀졌다. 도 15에 제시된 프로토콜에 의해 치료된 마우스로부터의 종양 세포에서의 유전자 발현(예를 들어, 혈관형성 인자-관련, 아폽토시스-관련 등)의 qPCR 연구의 결과가 도 17a 내지 17f에 제시된다. 도 17e 및 17f가 최초 이식 부위로부터 전이된 종양 세포로부터의 결과를 제시한다는 것이 인지되어야 한다. 제시된 바와 같이, VEGF 및 Bcl-2의 발현은 감소되는 반면, 카스파제 3은 상승된다. BAX는 더욱 복잡한 반응을 나타내며, 본 발명의 개념의 영양 보충물로 치료된 동물에서 상승되고, 상기 상승은 방사선요법과 조합하여 사용되는 경우에 억제된다.
방사선요법과 함께 본 발명의 개념의 영양 보충물의 제공을 이용하기 위한 또 다른 프로토콜이 도 18에 제시된다. 도 18에 제시된 프로토콜에 의해 생성된 치료 그룹의 요약이 표 5에 제공된다.
표 5
상기 프로토콜에서, 본 발명의 개념의 영양 보충물은 종양 세포의 이식 7일 전에 제공되며, 방사선요법은 이식 8일, 10일, 및 12일 후에 수행한다. 마우스를 이식 24일 후에 희생시켰다. 상기 프로토콜을 방사선요법의 매우 특징적인 부작용인 체중 감소에 대한 영양 보충물의 효과를 평가하기 위해 이용하였다. 반복된 방사선요법 후 체질량 및 특히 근육량의 감소에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물의 효과가 도 19a 및 19b에 제시된다. 체질량은 종양 덩어리의 제거 후 특성규명되었음이 인지되어야 한다. 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 사전-치료가 반복된 방사선요법으로부터 발생하는 체질량의 손실(대조군 대상체에 비함)을 효과적으로 방지하는 것이 명백하다.
또 다른 치료 프로토콜이 도 20에 제시된다. 도 20에 제시된 프로토콜에 의해 생성된 치료 그룹의 요약이 표 6에 제공된다.
표 6
이러한 프로토콜에서, 종양 세포의 이식 8일, 10일, 및 12일 후에 방사선요법이 제공된다. 본 발명의 개념의 영양 보충물은 이식 7일 전, 이식일, 또는 첫 번째 방사선요법일에 제공된다. 마우스는 종양 세포 이식 21일 후에 희생시킨다. 상기 프로토콜을 또한 방사선요법-관련 체중 감소 치료에 대한 영양 보충물의 효과를 평가하기 위해 이용하였다. 반복된 방사선요법의 개시 전에 제공되고 개시와 동시에 제공되는 경우 체질량 및 근육량의 손실에 대한 본 발명의 개념의 영양 보충물의 효과가 도 21에 제시된다. 체질량은 종양 덩어리의 제거 후 특성규명되었음이 인지되어야 한다. 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 사전-치료가 반복된 방사선요법으로부터 발생하는 체질량의 손실(대조군 대상체에 비함)을 효과적으로 역전시키는 것이 명백하다.
본 발명자는 또한 본 발명의 개념의 영양 보충물을 이용한 사전-치료가 반복된 방사선요법에서 관찰되는 종양 부피의 감소를 향상시키는 것을 또한 발견하였다. 도 20에 제시된 프로토콜을 이용한 마우스의 치료 동안 종양 부피의 측정 결과가 도 22에 제시된다. 제시된 바와 같이, 영양 보충물을 이용한 치료는 특히 방사선요법과 조합하여 시간 경과에 따른 종양 부피 증가를 감소시키는데 효과적이다.
종양의 존재는 또한 염증을 발생시킬 수 있으며, 이는 혈청에서 염증촉진성 사이토카인의 존재에 의해 특성규명될 수 있다. 도 23a 및 23b는 도 20에 제시된 프로토콜에서와 같이 치료된 마우스에서 염증촉진성 사이토카인의 농도에 대한 반복된 방사선요법과 함께 본 발명의 개념의 영양 보충물의 투여 효과를 제시한다. 제시된 바와 같이, 영양 보충물을 이용한 치료는 특히 방사선요법과 조합하여 종양을 갖는 동물의 혈청에서 발견되는 염증촉진성 사이토카인의 양을 감소시키는데 효과적이다.
본 발명의 개념의 영양 보충물은 방사선요법의 효과를 향상시키고/시키거나 방사선요법의 부작용을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌으나, 본 발명자는 상기 영양 보충물이 면역요법, 특히 암의 치료에 특이적인 면역요법과 조합하여 사용되는 경우 유사한 이점이 발견되는 것으로 생각한다. 본 발명의 개념의 영양 보충물의 사용과 조합된 상기 면역요법은 방사선요법과 조합하여(예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 사용될 수 있다.
이미 기재된 것 이외에 더 많은 변형이 본원의 본 발명의 개념을 벗어남이 없이 가능함이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구범위의 사상을 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구범위 둘 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이지 않은 방식으로 요소, 성분 또는 단계를 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소, 성분 또는 단계가 명백히 언급되지 않은 다른 요소, 성분 또는 단계와 함께 존재하거나, 이용되거나, 조합될 수 있음을 나타낸다. 본 명세서의 청구범위가 A, B, C.... 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 상기 원문은 A + N, 또는 B + N 등이 아니라 상기 군으로부터 하나의 요소만 필요한 것으로 해석되어야 한다.
Claims (27)
- 종양을 치료하는 방법으로서,
치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용시키는 단계; 및
기능성 영양 보충물로서 제형화된 영양 보충물을 환자에게 제공하는 단계로서, 상기 기능성 영양 보충물이 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스(Lact. Acidophilus) 배양물, 비피도 비피듐(Bifido Bifidium) 배양물, 락트. 불가리쿠스(Lac. Bulgaricus) 배양물, 비피도 롱굼(Bifido Longum) 배양물, 스트렙트. 써모필루스(Strep. Thermophilus) 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴(Astaxanthin), 코르디셉스(Cordyceps) 제조물, 가노더마 루시둠(Ganoderma Lucidum) 제조물, 시이타케(Shiitake) 제조물, 마이타케(Maitake) 제조물, 및 터키 테일(Turkey Tail) 제조물을 포함하는, 단계를 포함하고;
상기 기능성 영양 보충물이 종양 부피 또는 중량을 감소시키기 위해 방사선요법 프로토콜과 조합하여 상승작용적 효과를 제공하는 양으로 제공되는, 방법. - 제1항에 있어서, 기능성 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 영양 보충물이 흑설탕, 꿀, 프렌치 바닐라 향, 및 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 방법.
- 방사선요법의 부작용을 감소시키는 방법으로서,
치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용시키는 단계; 및
기능성 영양 보충물로서 제형화된 기능성 영양 보충물을 포함하는 영양 보충물을 환자에게 제공하는 단계로서, 상기 기능성 영양 보충물이 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스 배양물, 비피도 비피듐 배양물, 락트. 불가리쿠스 배양물, 비피도 롱굼 배양물, 스트렙트. 써모필루스 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴, 코르디셉스 제조물, 가노더마 루시둠 제조물, 시이타케 제조물, 마이타케 제조물, 및 터키 테일 제조물을 포함하는, 단계를 포함하고;
상기 기능성 영양 보충물이 방사선요법 프로토콜의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 방법. - 제4항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되는 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 영양 보충물이 흑설탕, 꿀, 프렌치 바닐라 향, 및 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 방법.
- 종양에서의 유전자 발현을 조절하는 방법으로서,
종양 또는 종양을 갖는 동물에 영양 보충물을 제공하는 단계로서, 상기 영양 보충물이 기능성 영양 보충물로 제형화된 기능성 영양 보충물을 포함하고, 상기 기능성 영양 보충물이 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스 배양물, 비피도 비피듐 배양물, 락트. 불가리쿠스 배양물, 비피도 롱굼 배양물, 스트렙트. 써모필루스 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴, 코르디셉스 제조물, 가노더마 루시둠 제조물, 시이타케 제조물, 마이타케 제조물, 및 터키 테일 제조물을 포함하는, 단계를 포함하고;
상기 영양 보충물이 종양의 유전자의 발현을 조절하는 양으로 제공되는, 방법. - 제7항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되는 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 적용 동안 환자에게 제공되는 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 흑설탕, 꿀, 프렌치 바닐라 향, 및 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 혈관형성 인자를 인코딩하는 방법.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 아폽토시스 인자를 인코딩하는 방법.
- 종양으로부터의 전이를 감소시키는 방법으로서,
기능성 영양 보충물로서 제형화된 기능성 영양 보충물을 포함하는 영양 보충물을 전이성 종양을 갖는 환자에게 제공하는 단계로서, 상기 기능성 영양 보충물이 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스 배양물, 비피도 비피듐 배양물, 락트. 불가리쿠스 배양물, 비피도 롱굼 배양물, 스트렙트. 써모필루스 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴, 코르디셉스 제조물, 가노더마 루시둠 제조물, 시이타케 제조물, 마이타케 제조물, 및 터키 테일 제조물을 포함하는, 단계를 포함하고;
상기 영양 보충물이 종양의 전이 활성을 감소시키는 양으로 제공되는, 방법. - 제13항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법과 동시에 제공되는 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 적용 동안 환자에게 제공되는 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 흑설탕, 꿀, 프렌치 바닐라 향, 및 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 방법.
- 종양에서 혈관형성을 감소시키는 방법으로서,
기능성 영양 보충물로서 제형화된 기능성 영양 보충물을 포함하는 영양 보충물을 종양을 갖는 환자에게 제공하는 단계로서, 상기 기능성 영양 보충물이 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스 배양물, 비피도 비피듐 배양물, 락트. 불가리쿠스 배양물, 비피도 롱굼 배양물, 스트렙트. 써모필루스 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴, 코르디셉스 제조물, 가노더마 루시둠 제조물, 시이타케 제조물, 마이타케 제조물, 및 터키 테일 제조물을 포함하는, 단계를 포함하고;
상기 영양 보충물이 종양의 혈관형성 활성을 감소시키는 양으로 제공되는, 방법. - 제17항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법과 동시에 제공되는 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 적용 동안 환자에게 제공되는 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 흑설탕, 꿀, 프렌치 바닐라 향, 및 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 방법.
- 암 줄기 세포의 성장을 감소시키는 방법으로서,
기능성 영양 보충물로서 제형화된 기능성 영양 보충물을 포함하는 영양 보충물을 암 줄기 세포를 포함하는 종양을 갖는 환자에게 제공하는 단계로서, 기능성 영양 보충물이 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스 배양물, 비피도 비피듐 배양물, 락트. 불가리쿠스 배양물, 비피도 롱굼 배양물, 스트렙트. 써모필루스 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴, 코르디셉스 제조물, 가노더마 루시둠 제조물, 시이타케 제조물, 마이타케 제조물, 및 터키 테일 제조물을 포함하는, 단계를 포함하고;
상기 영양 보충물이 암 줄기 세포의 성장을 감소시키는 양으로 제공되는, 방법. - 제21항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법과 동시에 제공되는 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 적용 동안 환자에게 제공되는 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 흑설탕, 꿀, 천연 프렌치 바닐라 향, 및 천연 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 방법.
- 말토덱스트린, 유장 단백질 분리물, 유장 단백질 농축물, 프룩토올리고당류/이눌린, 귀리 섬유, 대두 단백질, 레시틴, 우유:무지방, 쌀 단백질 분말, 칼슘 카세이네이트, 아마인유, 카놀라유, 보리지 오일, 올리브유, 생선 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 혼합 토코페롤, 포타슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 콜린 바이타르트레이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 아스코르브산, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 셀레늄 효모, 크롬 효모, 몰리브덴 효모, 이노시톨, 아연 설페이트, 비타민 E, 니아신아미드, 페릭 오르쏘포스페이트, 칼슘 판토테네이트, 망간 설페이트, 베타 카로틴, 구리 글루코네이트, 비타민 D3, 비타민 K2, 피리독신, 포타슘 요오다이드, 리보플라빈, 티아민, 비타민 K1, 비타민 A, 엽산, d-비오틴, 비타민 B12, L-카르니틴, L-글루타민, L-아르기닌, 타우린, L-리신, 알파 리포산, 레스베라트롤, 코-엔자임 Q10, 글리신, 프롤린, 락트. 아시도필루스 배양물, 비피도 비피듐 배양물, 락트. 불가리쿠스 배양물, 비피도 롱굼 배양물, 스트렙트. 써모필루스 배양물, 파파인, 펩신, 리파제, 브로멜라인, 판크레아틴, 락타제, 베타인, 파인애플 쥬스 분말, 파파야 과일 분말, 케르세틴, EGCG, OPC, 안토시아닌, 엘라그산, 아스타잔틴, 코르디셉스 제조물, 가노더마 루시둠 제조물, 시이타케 제조물, 마이타케 제조물, 및 터키 테일 제조물을 필수 성분으로 함유하는 영양 보충물.
- 제25항에 있어서, 하나 이상의 착향제를 추가로 포함하는 영양 보충물.
- 제26항에 있어서, 하나 이상의 착향제 중 적어도 하나가 흑설탕, 꿀, 프렌치 바닐라 향, 및 바닐라 마스킹 향으로 구성된 군으로부터 선택되는 영양 보충물.
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