JP7123945B2 - がん放射線療法を増強するための組成物および方法 - Google Patents

がん放射線療法を増強するための組成物および方法 Download PDF

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Description

本願は、２０１６年１０月３日に出願された米国仮出願第６２／４０３，６３０号および２０１７年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／５１９，０８７号の優先権を主張する。これらや他のすべての外部資料は、参照することによりその全体が本明細書中に組み込まれる。参照により組み込まれる文献において用語の定義または使用が本明細書中に提供されるその用語の前記定義と食い違うかまたは反対である場合、本明細書中で提供されるその用語の前記定義が優先するものとする。
技術分野
本発明の技術分野は、がん放射線療法である。
以下の記載は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。本明細書中で提供する情報のいずれかが先行技術であるか、もしくは、本発明に関連するものであること、または具体的もしくは明示的に援用した任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
がん治療で用いられる放射線療法および化学療法プロトコルは、明らかに患者に恩恵をもたらし得るが、一部のがんではあまり有効ではないかもしくは全く有効ではない可能性がある。さらに、放射線療法および化学療法はどちらも、吐き気、体重の減少、脱毛、胃腸管への損傷、および皮膚炎をはじめとする顕著な副作用と関連する。
放射線療法の有効性を増強することが試みられてきた。例えば、放射線療法を増強するために腫瘍細胞を標的とするように修飾された金ナノ粒子が使用されてきた（非特許文献１：Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２０１４，８（９）：８９９２－９００２）。本明細書におけるすべての刊行物は、各々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に参照により組み込まれる。組み込まれた参考文献における用語の定義または使用が本明細書中で提供するその用語の定義と食い違うかまたは逆である場合、本明細書中で提供するその用語の定義が適用され、前記参考文献におけるその用語の定義は適用されない。同様に、ＣＯＸ－２阻害剤を使用して、腫瘍細胞を放射線の効果に対して選択的に感作させてきた（非特許文献２：Ｃｈｏｙ ａｎｄ Ｍｉｌａｓ，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２００３）９５（１９）：１１４０－１４５２）。しかしながら、そのようなアプローチは選択性に問題がある可能性があり、あらゆる腫瘍タイプに対して有効であるとは限らない。今日まで放射線療法の副作用を低減する試みは、主に、総照射線量を複数のより少量の放射線量に分割すること（回復させるために合間に時間を取る）、遮蔽を使用した腫瘍のターゲティング、ならびに腫瘍の境界の特定および放射線療法の当該部位への局在化を対象とする。残念ながら、そのようなアプローチは腫瘍細胞のすべてを適切に治療することはできない。
化学療法の効果を増強するための試みもなされてきた。魚油の消費によって化学療法の結果を改善できることを示唆している研究もあるが、魚油が干渉し得ることを示唆する研究もある（非特許文献３：Ｄａｅｎｅｎ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ（２０１５）１（３）：３５０－３５８）。化学療法剤のナノ粒子としての製剤化も試みられてきた（非特許文献４：Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｆ．Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ（２００６）４８（１）：５０－５７）。しかしながら、全ての化学療法薬がそのような再製剤化に適しているか否かは不明である。多剤耐性を干渉するように設計された化学療法薬とｓｉＲＮＡとの同時送達（ｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙ）も調査されてきた。しかしながら、そのようなｓｉＲＮＡは配列特異的であり、一部の腫瘍には適さない可能性がある。
化学療法の副作用の緩和は、概して、症状軽減に向けられる。例えば、食生活の改善や特定の食品を避けて少量を頻繁に食べることと併せて、制吐薬を使用して、吐き気を軽減することができる。残念ながら、そのようなアプローチは必ずしも有効であるとは限らない。場合によっては、副作用を軽減するために毒性が低い化学療法剤が選択されるが、そのような薬剤は、腫瘍細胞に対する有効性も低い可能性がある。
Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２０１４，８（９）：８９９２－９００２ Ｃｈｏｙ ａｎｄ Ｍｉｌａｓ，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２００３）９５（１９）：１１４０－１４５２ Ｄａｅｎｅｎ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ（２０１５）１（３）：３５０－３５８ Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｆ．Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ（２００６）４８（１）：５０－５７
したがって、がん放射線療法の有効性の増強および／または副作用の軽減のための安全かつ有効な組成物および方法が依然として必要とされている。
発明の概要
前記発明の主題は、表１に示すような栄養補助食品を放射線療法と組み合わせて使用して、腫瘍を治療し、および／またはがん放射線療法の負の副作用を低減もしくは除去する装置、システムおよび方法を提供する。
本発明の概念の一実施形態は、治療を必要とする患者に放射線療法プロトコルを適用し、患者に表１に示すように配合された栄養補助食品を提供することを含む、腫瘍を治療する方法であって、栄養補助食品を、腫瘍体積または重量の低減において相乗効果をもたらす量で提供する方法である。いくつかの実施形態において、栄養補助食品を放射線療法開始前に患者に提供する請求項１記載の方法である。
本発明の概念の別の実施形態は、治療を必要とする患者に放射線療法プロトコルを適用し、表１に示すように配合された栄養補助食品を患者に、放射線療法プロトコルの副作用を軽減するために有効な量で提供することを含む放射線療法の副作用を軽減する方法である。いくつかの実施形態では、栄養補助食品を放射線療法開始前に患者に提供する。
本発明の概念の別の実施形態は、腫瘍または腫瘍を有する動物に表１で示すように配合された栄養補助食品を提供することによって腫瘍における遺伝子発現を調節する方法であって、前記栄養補助食品が複数の成分を含み、前記腫瘍の遺伝子の発現を調節するために充分な量で提供される方法である。栄養補助食品は、放射線療法プロトコル開始前および／または、放射線療法施術中に提供することができる。いくつかの実施形態において、遺伝子は血管新生因子をコードする。他の実施形態では、遺伝子はアポトーシス因子をコードする。
本発明の概念の別の実施形態は、転移性腫瘍を有する患者に表１のように配合した栄養補助食品を提供することによって腫瘍からの転移を軽減する方法であって、腫瘍の転移活性を低減する量で栄養補助食品を提供する方法である。栄養補助食品は、放射線療法に先立って、および／または、放射線療法と同時に提供することができる。
本発明の概念の別の実施形態は、腫瘍を有する患者に表１に示すように配合した栄養補助食品を提供することによって腫瘍における血管新生を低減する方法であって、腫瘍の血管新生活性を低減する量で栄養補助食品を提供する方法である。栄養補助食品は、放射線療法に先立って、または、放射線療法と同時に提供することができる。
本発明の概念の別の実施形態は、がん幹細胞を含む腫瘍を有する患者に、表１におけるように配合された栄養補助食品を提供することによってがん幹細胞の成長を低減する方法であって、がん幹細胞の成長を低減する量で栄養補助食品を提供する方法である。栄養補助食品は、放射線療法に先立って、または、放射線療法と同時に提供することができる。
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および長所は添付の図面と併せて好ましい実施形態の以下の詳細な記載からより明らかになり、図中、同様の数字は同様の成分を表す。
図１は、放射線療法の実施の７日前または腫瘍細胞移植と同時のいずれかで開始して栄養補給を提供する典型的な治療プロトコルを表す。この実験では、マウスを腫瘍細胞移植の２１日後に処分した。 図２Ａは、図１のような治療プロトコルの間に観察される体重の変化を示す。図２Ｂは、同様の研究からの結果のヒストグラムを提供する。 図２Ａは、図１のような治療プロトコルの間に観察される体重の変化を示す。図２Ｂは、同様の研究からの結果のヒストグラムを提供する。 図３Ａ～３Ｄは、放射線療法および本発明の概念の栄養補助食品で処置したマウスにおける腫瘍体積および重量に対して観察された相乗効果を示す。図３Ａは２１日にわたる腫瘍体積を示す。 図３Ａ～３Ｄは、放射線療法および本発明の概念の栄養補助食品で処置したマウスにおける腫瘍体積および重量に対して観察された相乗効果を示す。図３Ｂは７～１１日の腫瘍体積を示す。 図３Ａ～３Ｄは、放射線療法および本発明の概念の栄養補助食品で処置したマウスにおける腫瘍体積および重量に対して観察された相乗効果を示す。図３Ｃは異なる治療体制後の腫瘍重量を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。 図３Ａ～３Ｄは、放射線療法および本発明の概念の栄養補助食品で処置したマウスにおける腫瘍体積および重量に対して観察された相乗効果を示す。図３Ｄは異なる体制での治療後のマウスから摘出した腫瘍の写真を提供する。 図４Ａ～４Ｅは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける筋肉量および臓器重量に関連する一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図４Ａは、腫瘍細胞注入の２１日後の腓腹筋量に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図４Ａ～４Ｅは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける筋肉量および臓器重量に関連する一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図４Ｂは、腫瘍細胞注入の２１日後のヒラメ筋量に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図４Ａ～４Ｅは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける筋肉量および臓器重量に関連する一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図４Ｃは、腫瘍細胞注入の２１日後の肺（転移性腫瘍を含む）重量に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図４Ａ～４Ｅは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける筋肉量および臓器重量に関連する一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図４Ｄは、腫瘍細胞注入の２１日後の肝臓（転移性腫瘍を含む）重量に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図４Ａ～４Ｅは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける筋肉量および臓器重量に関連する一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図４Ｅは、腫瘍細胞注入の２１日後の脾臓（転移性腫瘍を含む）重量に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ａは、腫瘍細胞注入の２１日後の赤血球数に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ｂは、腫瘍細胞注入の２１日後の顆粒球数に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ｃは、腫瘍細胞注入の２１日後の血小板数に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ｄは、腫瘍細胞注入の２１日後の白血球数に対する放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ｅは、腫瘍細胞注入の２１日後のリンパ球数に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ｆは、腫瘍細胞注入の２１日後の顆粒球数に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図５Ａ～５Ｇは、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処理されたマウスにおける様々な血球集団に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図５Ｇは、腫瘍細胞注入の２１日後の好中球／リンパ球百分率に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ａは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清アルブミンに対する放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ｂは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清クレアチニンに対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ｃは、腫瘍細胞注入の２１日後の血中尿素窒素に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ｄは、腫瘍細胞注入の２１日後の総ビリルビンに対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ｅは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼに対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ｆは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清グルタミン酸ピルビン酸－トランスアミナーゼに対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図６Ａ～６Ｇは、放射線療法単独または放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用療法で処置したマウスにおける、血清生化学、腎臓機能、および肝臓機能に関連した一般的な放射線療法副作用の前記程度を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図６Ｇは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清グルコースに対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図７Ａおよび７Ｂは、腫瘍成長および放射線療法と関連する炎症に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図７Ａは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清ＩＬ－６に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図７Ａおよび７Ｂは、腫瘍成長および放射線療法と関連する炎症に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを、放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図７Ｂは、腫瘍細胞注入の２１日後の血清ＩＬ－１βに対する放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ａは、腫瘍細胞注入の２１日後の移植された腫瘍における前記ＶＥＧＦ遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ｂは、腫瘍細胞注入の２１日後の移植された腫瘍における前記ＢＡＸ遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ｃは、腫瘍細胞注入の２１日後の移植された腫瘍における前記Ｂｃｌ－２遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ｄは、腫瘍細胞注入の２１日後の移植された腫瘍における前記カスパーゼ３遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ｅは、腫瘍細胞注入の２１日後の肺における前記ＢＡＸ遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ｆは、腫瘍細胞注入の２１日後の肺における前記Ｂｃｌ－２遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図８Ａ～８Ｇは、組織および腫瘍細胞における遺伝子発現に対する、本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。マウスを放射線療法単独、本発明の概念の栄養補助食品、または併用療法で処置した。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図８Ｇは、腫瘍細胞注入の２１日後の肺における前記カスパーゼ３遺伝子に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図９は別の治療／研究プロトコルを示す。図９は、マウスが第８、１０、および１２日に放射線療法を受け、栄養補給を前記放射線療法開始とともに開始する治療／研究プロトコルを示す。マウスを腫瘍細胞の移植後１４日または２４日で処分する。 図１０Ａ～１０Ｃは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した血清アルブミンおよび血球集団研究の結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１０Ａは、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後１４日および２４日の血清アルブミン濃度を示す。 図１０Ａ～１０Ｃは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した血清アルブミンおよび血球集団研究の結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１０Ｂは、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後１４日および２４日でのリンパ球数を示す。 図１０Ａ～１０Ｃは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した血清アルブミンおよび血球集団研究の結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１０Ｃは、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後１４日および２４日でのＮ／Ｌ比を示す。 図１１Ａ～１１Ｄは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した腫瘍マーカーの発現の研究および腫瘍転移の研究の結果を示す。図１１Ａは、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後２４日の腫瘍塊内のＶＥＧＦ発現の免疫蛍光法研究の結果を示す。ＦＩＴＣは、ＶＥＧＦ特異的染色である。 図１１Ａ～１１Ｄは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した腫瘍マーカーの発現の研究および腫瘍転移の研究の結果を示す。図１１Ｂは、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後２４日の前記肺内（転移）のＶＥＧＦ発現の免疫蛍光法研究の結果を示す。ＦＩＴＣはＶＥＧＦ特異的染色である。 図１１Ａ～１１Ｄは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した腫瘍マーカーの発現の研究および腫瘍転移の研究の結果を示す。 図１１Ａ～１１Ｄは、図９に示す前記プロトコルで処置したマウスに対して実施した腫瘍マーカーの発現の研究および腫瘍転移の研究の結果を示す。図１１Ｄは、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後２４日の前記腫瘍塊内のＥＧＦＲ発現の免疫蛍光法研究の結果を示す。ＦＩＴＣは図９に示すように処置したマウスにおけるＥＧＦＲ特異的染色である。ＦＩＴＣはＣＤ３１特異的染色である。 図１２は、図９で示すプロトコルで処置したマウスに対して実施したがん幹細胞分布の研究結果を示す。免疫蛍光法を使用して、腫瘍細胞移植後２４日の前記腫瘍塊内および肺組織（転移）でのＣＤ３１（がん幹細胞マーカー）発現を可視化した。 図１３は、図９に示すプロトコルで処置したマウスに対して実施した原発性および転移性腫瘍部位における低酸素症の程度の研究結果を示す。免疫蛍光法を使用して、図９に示すように処置したマウスにおいて腫瘍細胞移植後２４日の腫瘍塊内および肺組織（転移）におけるＨ１Ｆ１－α（低酸素症マーカー）発現を可視化した。ＦＩＴＣはＨ１Ｆ１－α特異的染色である。 図１４は、図９に示すプロトコルで処置したマウスに対して実施した、腫瘍におけるアポトーシスマーカー発現のｑＰＣＲ研究結果を示す。研究は、腫瘍細胞移植後２４日に実施した。 図１５は別の治療／研究プロトコルを示す。図１５は、マウスが８、１０、および１２日に放射線療法を受け、腫瘍細胞移植に先立って、腫瘍細胞移植の前記時点で、または前記放射線療法開始時に栄養補給を受ける治療／研究プロトコルを示す。マウスを腫瘍細胞の移植後２１日に処分する。 図１６は、図１５に示す前記プロトコルで処置したマウスにおける腸細胞構造の顕微鏡写真を示す。 図１７Ａ～１７Ｆは、図１５に示すプロトコルで処置したマウスの腫瘍細胞における遺伝子発現の研究から得られる結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１７Ａは、腫瘍細胞注入の２１日後のＶＥＧＦ遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図１７Ａ～１７Ｆは、図１５に示すプロトコルで処置したマウスの腫瘍細胞における遺伝子発現の研究から得られる結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１７Ｂは、腫瘍細胞注入の２１日後のＢＡＸ遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図１７Ａ～１７Ｆは、図１５に示すプロトコルで処置したマウスの腫瘍細胞における遺伝子発現の研究から得られる結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１７Ｃは、腫瘍細胞注入の２１日後のＢｃｌ－２遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図１７Ａ～１７Ｆは、図１５に示すプロトコルで処置したマウスの腫瘍細胞における遺伝子発現の研究から得られる結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１７Ｄは、腫瘍細胞注入の２１日後のカスパーゼ３遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図１７Ａ～１７Ｆは、図１５に示すプロトコルで処置したマウスの腫瘍細胞における遺伝子発現の研究から得られる結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１７Ｅは、腫瘍細胞注入後の肺（すなわち、転移）における２１日のＢｃｌ－２遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図１７Ａ～１７Ｆは、図１５に示すプロトコルで処置したマウスの腫瘍細胞における遺伝子発現の研究から得られる結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１７Ｆは、腫瘍細胞注入後の肺（すなわち、転移）における２１日のカスパーゼ３遺伝子の発現に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図１８は別の治療／研究プロトコルを示す。図１８は、マウスが８、１０、および１２日に放射線療法を受け、腫瘍細胞移植の７日前、栄養補給を提供される治療／研究プロトコルを図示する。マウスは、腫瘍細胞の移植後２４日に処分する。 図１９Ａおよび１９Ｂは、図１８において示す前記プロトコルで処置したマウスにおける体重および筋肉量の減少の研究の結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１９Ａは、図１８に示す前記プロトコルを使用した腫瘍細胞移植後に繰り返し放射線療法を受けるマウスにおいて体重に対する本発明の概念の栄養補助食品での処置の効果を示す。 図１９Ａおよび１９Ｂは、図１８において示す前記プロトコルで処置したマウスにおける体重および筋肉量の減少の研究の結果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。図１９Ｂは、図１８に示す前記プロトコルを用いた腫瘍細胞注入の２１日後の腓腹筋肉量に対する、放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図２０は別の治療／研究プロトコルを図示する。図２０は、マウスが、８、１０、および１２日に放射線療法を受け、腫瘍細胞移植の７日前、当日、または８日後、栄養補給を受ける、治療／研究プロトコルを示す。マウスを腫瘍細胞の移植後２１日に処分する。 図２１は、図２０に示すプロトコルを用いて腫瘍細胞移植後に繰り返し放射線療法を受けたマウスの体重に対する、栄養補助食品での治療の効果を示す。統計的に有意な差が示される（＊～＊＊＊）。 図２２は、図２０に示す前記プロトコルにおいてと同様に処置したマウスにおける、本発明の概念の栄養補助食品での処置と組み合わせた繰り返し放射線療法に際しての腫瘍体積の経時的変化を示す。 図２３Ａおよび２３Ｂは、繰り返し放射線療法治療を受けたマウスにおける炎症促進性サイトカインの血清濃度レベルに対する、図２０で示す治療プロトコルの効果を示す。図２３Ａは、図２０で示すプロトコルを用いて処置したマウスで腫瘍細胞注入の２１日後の血清ＴＮＦ－αに対する、反復放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。 図２３Ａおよび２３Ｂは、繰り返し放射線療法治療を受けたマウスにおける炎症促進性サイトカインの血清濃度レベルに対する、図２０で示す治療プロトコルの効果を示す。図２３Ｂは、図２０に示す前記プロトコルを使用して処置したマウスにおける、腫瘍細胞注入の２１日後の血清ＩＬ－６に対する、反復放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品、および併用治療法を使用する処置の効果を示す。
以下の記載は、本発明の理解に役立ち得る情報を含む。それは、本明細書中で提供する情報のすべてが先行技術であるかもしくは本発明に関連すること、または具体的もしくは暗示的に参照されたすべての刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
本発明の主題は、栄養補助食品（例えば、ＮｕｔｒａＷｅｌｌ）を放射線療法と組み合わせて使用する組成物および方法を提供する。放射線および本発明の概念の栄養補助食品との併用療法は、驚くべきことに、腫瘍サイズの低減において著しい相乗効果を提供する。さらに、放射線療法の副作用（例えば、好中球減少症、体重の減少、筋肉量の低下、炎症、胃腸管のアシル細胞への損傷、など）が軽減され、血管新生に関連する遺伝子の発現、炎症促進性サイトカイン、およびアポトーシスが調節される。さらに、転移が防止され、がん幹細胞の成長および拡大が低減される。発明者らは、同様の利点を、抗がん免疫療法剤および本発明の概念の栄養補助食品との同時療法で見出すことができると考える。
開示された技術は、これらのアプローチに関連する副作用を低減しつつ、がん治療で使用される現行の放射線治療プロトコルの有効性を増強することを含む多くの有利な技術的効果を提供することは理解できよう。
以下の考察は、前記発明の主題の多くの実施形態例を提供する。各実施形態は発明の要素の単一の組み合わせを表すが、本発明の主題は、開示された要素のすべての可能な組み合わせを含むと考えられる。したがって、一実施形態が要素Ａ、Ｂ、およびＣを含み、そして第２の実施形態が要素ＢおよびＤを含む場合、前記発明の主題は、明らかに開示されていなくても、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの他の残りの組み合わせも含むと考えられる。
いくつかの実施形態において、前記発明のある特定の実施形態を記載しクレームするために使用される成分の量、濃度や反応条件などの特性を表す数値は、場合によっては用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載した数値パラメータは、特定の実施形態によって得ることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。いくつかの実施形態において、数値パラメータは、報告された有効数字の前記数値の観点から、通常の丸め技術を適用することにより解釈すべきである。本発明のある実施形態の広範囲を記載する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施例で記載される数値は実施可能な程度に正確に報告されている。本発明のいくつかの実施形態で提示される数値は、それらの各試験測定に見いだされる前記標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を含み得る。
本発明の概念の一実施形態において、表１に示されるもの（Ｎｕｔｒａｗｅｌｌ（商標））などの本発明の概念の栄養補助食品組成物を、放射線療法の結果を改善するために提供する。
Figure 0007123945000001
Figure 0007123945000002
Figure 0007123945000003
表１に示す組成物は、抗炎症活性、血糖値低下、コレステロール低下、および抗腫瘍活性をはじめとする様々な生理学的および生化学的効果を有する成分を含む。他の成分は必要なビタミン、ミネラル、およびアミノ酸を高レベルで提供する。他の成分（例えば酵素、レシチン）は、摂取された場合、組成物の成分の消化・吸収を助ける働きをする。これらの相補性活性の組み合わせは、個々の成分の単純な相加効果を越える相乗効果を提供する。表１に示す組成物は、また、嗜好性および許容性を改善する働きをするある特定の風味材料（例えば、ブラウンシュガー、ハチミツ、バニラフレーバーおよび／またはマスキング剤）も含むことが理解されるべきである。ある特定の成分（例えば、ハチミツ、ブラウンシュガー、乳、コメタンパク質、カゼイン）はフレーバーおよびカロリーエネルギーの両方を提供することができる。本発明者は、上記風味材料の組み合わせが、栄養補助食品の有効量での消費の順守の提供に有効であることを見出した。いくつかの実施形態において、係る風味材料は、栄養補助食品の有効性に負の影響を及ぼすことなく前記配合物から除外し、それによって必須成分のみを含む機能的栄養補助食品を提供することができる。本発明の概念の栄養補助食品の成分は、粉末、顆粒、液体、懸濁液、および／または乳液として提供することができることが理解されるべきである。好ましい実施形態において、栄養補助食品の成分は、粉末および／または顆粒として提供される。同様に、本発明の概念の好ましい実施形態において、栄養補助食品の成分は、表１で示すような相対量で提供される。いくつかの実施形態において、栄養補助食品の成分は、単一、混合配合物として提供される。他の実施形態において、栄養補助食品の成分は、（例えば、成分安定性をもたらす異なる保存条件を提供するために）隔離もしくは別々にパッケージされた配合物の異なる成分を含むキットまたは類似のアセンブリとして提供することができる。
配合物中で見出される油（例えば、亜麻油、キャノーラ油、ボラージ油、オリーブ油、魚油、純粋なレモン油、純粋なオレンジ油、混合トコフェロール）は少なくとも消費用グレードであり、好ましくは高度に精製されている（＞９５％純度）と理解すべきである。ミネラル成分（例えば、カリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、鉄、マンガン）は、任意の安全かつ吸収性の塩（例えば、ハロゲン化物塩、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩）、酸化物、または有機複合体（例えば、グルコン酸塩）として提供することができることも理解されるべきである。ある特定の金属（例えば、クロム、モリブデン、セレン）が、酵母含有粉末もしくは懸濁液として、および／または酵母によるかかる金属の代謝の結果としてのペプチドもしくはアミノ酸との複合体としての提供を含み得る、酵母成分の前記形態で供給されることも理解されるべきである。同様に、様々な非酵母真菌（例えば、ノムシタケ属、マンネンタケ、シイタケ、マイタケ、カワラタケ）の調製物は、かかる真菌の乾燥／凍結乾燥子実体から誘導される粉末または顆粒状調製物を含み得ることが理解されるべきである。
本発明の概念の栄養補助食品は、単位用量として約１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｇ／ｋｇ体重の範囲の量で提供することができる。そのような単位用量は、１日に４回から１週間につき１回までの範囲のスケジュールで提供することができる。栄養補助食品は１つまたは複数のピルまたはカプセルとして提供することができる。あるいは、栄養補助食品は、粉末、顆粒、および／または液体配合物として提供することができ、これは摂取前に食品または飲料に添加される。いくつかの実施形態において、栄養補助食品は、食料品、例えば食品またはキャンディーバーとして提供することができる。他の実施形態において、栄養補助食品は、経口摂取および／または経管栄養法による提供に適した溶液、懸濁液、または飲料として提供することができる。
光、水分、および／または酸素を排除するパッケージングを使用して、栄養補助食品の保存可能期間を延長できると理解されるべきである。同様に、本発明の概念の栄養補助食品は、保存可能期間を延長するために、吸湿剤（例えばシリカゲル）、非反応性ガス（例えば、Ｎ２または希ガス）とともに、および／または真空下でパッケージすることができる。そのようなパッケージングは、例えば、単一の単位用量で本発明の概念の栄養補助食品を提供することができ、さらに、調製および／または投与頻度に関する指示を提供する。
放射線療法と本発明の概念の栄養補助食品での処置との併用の効果を判定するための研究で、ヒト腫瘍細胞を有するマウス（ヌードマウスへの移植後）を１日あたり１グラムの前記栄養補助食品と放射線療法、または１日あたり１グラムの前記栄養補助食品と化学療法で処置した。治療の間、マウスの体重を測定して、吐き気および食欲不振などの副作用を特徴づけた。一部の研究では、血液サンプルを採取して、ある特定の血清および細胞成分の値を決定した。数週間後、マウスを処分し、腫瘍（および、数例では、ある特定の筋肉および臓器）を特徴づけた。例えば、腫瘍体積を決定し、臓器および筋肉体積に対する療法の影響を判定した。好中球減少症の程度も特徴づけた。試験群の典型的なセットを表２に示す。
Figure 0007123945000004
典型的な治療スケジュールを図１に概略的に示す。この治療プロトコルにおいて、栄養補給は放射線療法の実施の７日前または腫瘍細胞移植と同時に開始して提供する。マウスを腫瘍細胞移植の２１日後に処分した。
そのようなプロトコルから得られた体重研究の結果を図２Ａおよび２Ｂに示す。図示するように、放射線療法と本発明の概念の栄養補助食品との両方を受けたマウスは、放射線療法のみを受けたものよりも有意に高い割合で体重が増え、この治療様式に通常関連する望ましくない副作用の軽減を意味する。
図３Ａ～３Ｄは、放射線療法および本発明の概念の栄養補助食品での同時治療の、腫瘍体積および重量に対する典型的な相乗効果を示す。図３Ａは、３週間にわたる腫瘍体積に対する様々な治療プロトコルの効果を示し、図３Ｂは、最初の１１日間にわたる効果の拡大図を提供する。図示するように、栄養補助食品単独で治療は、腫瘍体積の約６０％の減少をもたらす。放射線単独での治療は、腫瘍体積の同様の減少をもたらす。相乗効果がない状態で、未処置の腫瘍の約２５％までの腫瘍体積の減少が予想される。驚くべきことに、観察されるのは、未処置腫瘍の約７％に対して９０％を超える腫瘍体積の減少が観察され、これは著しい相乗効果を意味する。
放射線療法の副作用は、食欲不振および体重の減少にとどまらず、内臓に対する損傷、筋肉量の低下、貧血、好中球減少症、腎臓機能の低下などが含まれ得る。栄養補助食品／放射線療法の前記保護効果を決定するために、処置マウスの筋肉量および臓器重量に対するそのような副作用に関する同時療法はまた、以下の療法によって特徴づけた。結果を図４Ａ～４Ｅに示す。同様に、この同時療法の様々な血球集団に対する効果を図５Ａ～５Ｇに示す。腎臓機能、肝臓機能、および／または栄養状態に関する情報を提供する、様々な血清生化学マーカーに対する本発明の概念の栄養補助食品との放射線療法同時療法の効果を図６Ａ～６Ｇに示す。図示するように、本発明の概念の栄養補助食品は放射線療法の負の影響を低減するのに有効である。
腫瘍の成長および拡大は、放射線療法の適用と同様に、炎症を伴う。驚くべきことに、発明者らは、本発明の概念の栄養補助食品との同時治療が、炎症促進性サイトカインの濃度の低減に有効であることを見出し、そのような同時治療は、腫瘍、および腫瘍の放射線療法に関連する炎症の軽減に有効であることを意味する。炎症促進性サイトカインの血清濃度に対する本発明の概念の栄養補助食品の効果を図７Ａおよび７Ｂに示し、炎症促進性サイトカインにおいて顕著な減少を示す。
驚くべきことに、発明者らは、本発明の概念の栄養補助食品での処置は、インビボで腫瘍細胞における遺伝子発現を改変することができ、また放射線療法に起因する遺伝子発現におけるそのような変化に対して相乗効果を提供することができることも見出した。いくつかの実施形態において、前記遺伝子は、サイトカインに関連する、および／またはアポトーシスに関連する。放射線療法、本発明の概念の栄養補助食品での処置、および同時療法の、インビボで移植された腫瘍細胞における遺伝子発現に対する効果の例を図８Ａ～８Ｆに示す。図示するように、遺伝子発現はそのように処置されたマウスの腫瘍細胞において（少なくともある程度まで）正常化される。
同様の研究を、変更した治療プロトコルを使用して実施した。放射線療法の複数ラウンドを利用するそのような改変した治療プロトコルの一つを図９に示す。図９に示すプロトコルから誘導される治療群を表３にまとめる。
Figure 0007123945000005
放射線療法の反復ラウンドは、対象の栄養状態に対する有害な効果を有し（血清アルブミンによって少なくとも部分的に反映される）、様々な血球タイプの産生を抑制することが理解されるべきである。図９に示すプロトコルを用いた、本発明の概念の栄養補助食品、放射線療法、および本発明の概念の栄養補助食品と放射線療法との組み合わせでの治療後の血清アルブミンおよび血球特性化から得られた結果を図１０Ａ～１０Ｃに示す。図示するように、前記栄養補助食品での処置は、特に栄養補助食品を放射線療法との組み合わせで提供する場合、これらのパラメータの正常化に有効である。
驚くべきことに、図９に示すプロトコルを用いた、本発明の概念の栄養補助食品、放射線療法、および本発明の概念の栄養補助食品と放射線療法との組み合わせでの治療はまた、腫瘍細胞マーカーおよび腫瘍細胞転移の両方の発現に対して影響を及ぼす。以下の研究において、移植のために選択された腫瘍細胞は、肺腫瘍から誘導され、移植部位から肺への転移の傾向が強い。図１１Ａ～１１Ｄは、図９に示すプロトコルで処置したマウス由来の異なる組織の免疫細胞化学研究の結果を示す。腫瘍細胞に関連する細胞表面マーカーは著しく減少する。本発明の概念の栄養補助食品が単独で転移を軽減できるかまたはさらには排除できることは注目に値する。
図９に示すプロトコルを使用した、本発明の概念の栄養補助食品、放射線療法、および本発明の概念の栄養補助食品と放射線療法との組み合わせでの治療も腫瘍幹細胞に対して影響を及ぼす。以下の研究において、移植のために選択された腫瘍細胞は肺腫瘍由来であり、移植部位から肺への転移の傾向が強い。図１２は、図９で示すプロトコルで処置したマウス由来の異なる組織の免疫細胞化学研究の結果を示す。驚くべきことに、放射線療法の非存在下での本発明の概念の栄養補助食品での処置は、腫瘍移植部位および肺転移部位の両方でのがん幹細胞の発生を低減または排除し、そして併用療法における放射線療法の効果を強化する。
図９に示したプロトコルを使用した、本発明の概念の栄養補助食品、放射線療法、および本発明の概念の栄養補助食品と放射線療法との組み合わせでの治療も、腫瘍細胞で見られることが多い低酸素症に対して影響を及ぼす。以下の研究において、移植のために選択された腫瘍細胞は、肺腫瘍由来であり、移植部位から肺へ転移する傾向が強い。図１３は、図９に示したプロトコルで処置したマウス由来のさまざまな組織の免疫細胞化学研究の結果を示す。驚くべきことに、放射線療法の非存在下での本発明の概念の栄養補助食品での処置は、腫瘍移植部位および肺転移部位の両方での低酸素症マーカーの発生を低減または排除し、組み合わせで使用した場合に放射線療法の効果を補強する。
図９に示したプロトコル、本発明の概念の栄養補助食品、放射線療法、および本発明の概念の栄養補助食品と放射線療法との組み合わせでの治療はまた、腫瘍細胞におけるアポトーシス活性に対しても影響を及ぼし、マウスにおける腫瘍細胞移植から２４日のアポトーシスマーカーの発現についてのｑＰＣＲ研究結果を図１４に示す。驚くべきことに、本発明の概念の栄養補助食品での処置は、放射線療法の効果を増強し、かつ放射線療法の非存在下でアポトーシス関連遺伝子の発現を増大させる。
複数ラウンドの放射線療法を利用する別の治療プロトコルを図１５に示す。図１５に示したプロトコルから得られる治療群を表４に示す。
Figure 0007123945000006
このプロトコルでは、本発明の概念の栄養補助食品での処置を、腫瘍細胞移植前、腫瘍細胞移植時、および放射線療法開始時に開始した。そのようなプロトコルを使用して、腫瘍を移植されたマウスの腸の細胞構造に対する本発明の概念の栄養補助食品および放射線療法での同時療法の効果を判定した。腸吸収の低下および結果としての栄養不良は放射線療法のよく知られた副作用であり、腸中の急速に複製する刷子細胞の喪失に起因すると考えられる。図１６は、放射線療法中の腸の細胞構造に対する本発明の概念の栄養補助食品の補給の効果を実証する顕微鏡写真を示す。図示するように、ＮｕｔｒａＷｅｌｌの補給は、放射線療法中の腸刷子縁を維持するだけでなく、驚くべきことに増強することもできる。
驚くべきことに、本発明の概念の栄養補助食品での処置は、インビボの腫瘍を移植されたマウスの場合の腫瘍細胞及び肺におけるある特定の遺伝子の発現を、放射線療法と放射線療法なしで（例えば放射線療法の前に）提供された場合の両方の効果の増強において、改変することが判明した。図１５に示すプロトコルによって処置されたマウス由来の腫瘍細胞における遺伝子発現（例えば、血管新生因子関連、アポトーシス関連など）のｑＰＣＲ研究結果を図１７Ａ～１７Ｆに示す。図１７Ｅおよび１７Ｆは、前記初期移植部位から転移した腫瘍細胞からの結果を示すと理解されるべきである。図示するように、ＶＥＧＦおよびＢｃｌ－２の発現は減少する一方で、カスパーゼ３は上昇する。ＢＡＸはより複雑な応答を示し、本発明の概念の栄養補助食品で処置された動物において上昇し、前記上昇は、放射線療法と組み合わせて使用した場合に抑制される。
放射線療法とともに本発明の概念の栄養補助食品を提供することを利用するための別のプロトコルを図１８に示す。図１８に示すプロトコルによって得られる治療群の概要を表５に提供する。
Figure 0007123945000007
このプロトコルにおいて、本発明の概念の栄養補助食品は、腫瘍細胞の移植前７日に提供し、移植後第８、１０、および１２日に放射線療法を実施する。マウスを移植後２４時間に処分した。そのようなプロトコルを使用して、放射線療法の非常に特徴的な副作用－体重の減少に対する栄養補助食品の効果を評価した。反復放射線療法後の体重および特に筋肉量の低下に対する本発明の概念の栄養補助食品の効果は、図１９Ａおよび１９Ｂで示されている。腫瘍塊の除去後に特徴づけられたと理解されるべきである。本発明の概念の栄養補助食品での前治療は、反復放射線療法から起こる（対照の対象に対する）体重低下を効果的に防止すると理解される。
別の治療プロトコルを図２０に示す。図２０に示すプロトコルによって生じる治療群の概要を表６に提供する。
Figure 0007123945000008
このプロトコルにおいて、放射線療法を腫瘍細胞の移植後第８、１０、および１２日に提供する。本発明の概念の栄養補助食品を移植の７日前、移植当日、または放射線療法の前記初日のいずれかで提供する。マウスを腫瘍細胞移植後２１日に処分する。このプロトコルはまた、放射線療法に関連する体重の減少の治療に対する栄養補助食品の有効性を評価するために使用した。反復放射線療法開始の前および同時に提供した場合の体重および筋肉量の低下に対する本発明の概念の栄養補助食品の効果を図２１に示す。体重は腫瘍塊の除去後に特徴づけられたと理解すべきである。本発明の概念の栄養補助食品での前治療が、反復放射線療法に起因する（対照の対象に対して）体重の低下を効果的に逆転させることは明らかである。
発明者らはまた、本発明の概念の栄養補助食品での前治療が反復放射線療法に関してみられる腫瘍体積の減少を増強することも見出した。図２０に示すプロトコルでのマウスの治療中の腫瘍体積の測定結果を図２２に示す。図示するように、栄養補助食品での処置は、特に放射線療法との組み合わせで、腫瘍体積の前記増加を経時的に低減するのに有効である。
腫瘍の存在はまた、炎症をもたらし得、血清中の炎症促進性サイトカインの存在によって特徴づけることができる。図２３Ａおよび２３Ｂは、図２０に示すプロトコルにおけるとおりに処置したマウスにおいて炎症促進性サイトカインの濃度に対する、反復放射線療法とともに本発明の概念の栄養補助食品を投与することの効果を示す。図示するように、前記栄養補助食品での処置は、特に放射線療法との組み合わせで、腫瘍を有する動物の血清で見られる炎症促進性サイトカインの量を減少させるのに有効である。
本発明の概念の栄養補助食品は、放射線療法の効果の増強および／または放射線療法の前記副作用の低減に有効であることが示されているが、発明者らは、そのような栄養補助食品を免疫療法－特にがんの前記治療に対して向けられた特定の免疫療法と組み合わせて使用する場合に同様の利益が見いだされると考える。本発明の概念の栄養補助食品の使用と組み合わせたそのような免疫療法は、放射線療法と（例えば、同時または連続的のいずれかで）組み合わせて使用することができる。
すでに記載したもの以外の多くのさらなる修飾が本明細書において本発明の概念から逸脱することなく可能であることは、当業者には明らかなはずである。したがって、本発明の主題は添付の特許請求の範囲の主旨における例外に限定されるものではない。さらに、明細書および特許請求の範囲の両方の解釈において、すべての用語は、文脈と一致した最も広義で解釈しなければならない。特に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非排他的に要素、成分、またはステップを指し、言及された要素、成分、またはステップが存在し得る、もしくは利用し得るか、または明らかに言及されていない他の要素、成分、もしくはステップと組み合わせることができることを示すと解釈されるべきである。明細書クレームがＡ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群からなる選択された少なくとも１つを指す場合、本文は前記群からの１つの要素だけ、Ａ＋Ｎでない、またはＢ＋Ｎなどを必要とすると解釈されるべきである。

Claims (14)

  1. 腫瘍の治療のための栄養補助食品であって、
    前記栄養補助食品が、腫瘍の治療において、マルトデキストリン、乳漿タンパク質分離物、乳漿タンパク質濃縮物、フラクトオリゴ糖／イヌリン、オート麦繊維、ダイズタンパク質、レシチン、無脂肪乳、コメタンパク質粉末、カゼイン酸カルシウム、亜麻油、キャノーラ油、ボラージ油、オリーブ油、魚油、レモン油、オレンジ油、混合トコフェロール、リン酸カリウム、炭酸カルシウム、重酒石酸コリン、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、アスコルビン酸、塩化カリウム、酸化マグネシウム、セレン酵母、クロム酵母、モリブデン酵母、イノシトール、硫酸亜鉛、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、リン酸第二鉄、パントテン酸カルシウム、硫酸マンガン、βカロテン、グルコン酸銅、ビタミンＤ３、ビタミンＫ２、ピリドキシン、ヨウ化カリウム、リボフラビン、チアミン、ビタミンＫｌ、ビタミンＡ、葉酸、ｄ－ビオチン、ビタミンＢ１２、Ｌ－カルニチン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－アルギニン、タウリン、Ｌ－リジン、αリポ酸、レスベラトロール、コエンザイムＱ１０、グリシン、プロリン、Lact. Acidophilus培養物、Bifido Bifidium培養物、Lac. Bulgaricus培養物、Bifido Longum培養物、Strep. Thermophilus培養物、パパイン、ペプシン、リパーゼ、ブロメライン、パンクレアチン、ラクターゼ、ベタイン、パイナップル果汁粉末、パパイヤ果実粉末、ケルセチン、ＥＧＣＧ、ＯＰＣ、アントシアニン、エラグ酸、アスタキサンチン、フコイダン、ノムシタケ属調製物、マンネンタケ調製物、シイタケ調製物、マイタケ調製物、およびカワラタケ調製物、を含む機能的栄養補助食品を含み、
    前記機能的栄養補助食品が、放射線療法プロトコルとの組み合わせでの使用のために処方され、
    前記機能的栄養補助食品が、前記放射線療法プロトコルとの組み合わせで使用された場合に、腫瘍体積または重量の低減において相乗効果を提供する量で提供される、栄養補助食品。
  2. 前記栄養補助食品が、ブラウンシュガー、ハチミツ、フレンチバニラフレーバー、およびバニラマスキングフレーバーからなる群から選択される１つまたは複数の風味材料をさらに含む、請求項１に記載の栄養補助食品。
  3. 前記栄養補助食品が、前記放射線療法プロトコルの副作用を低減するのに有効である、請求項１に記載の栄養補助食品。
  4. 前記栄養補助食品が、前記腫瘍の遺伝子の発現を調節するのに有効である、請求項１に記載の栄養補助食品。
  5. 前記遺伝子が血管新生因子をコードする、請求項４に記載の栄養補助食品。
  6. 前記遺伝子がアポトーシス因子をコードする、請求項４に記載の栄養補助食品。
  7. 前記栄養補助食品が、前記腫瘍の転移活性を低減するのに有効である、請求項１に記載の栄養補助食品。
  8. 前記栄養補助食品を前記放射線療法との組み合わせでの使用のために処方される、請求項７に記載の栄養補助食品。
  9. 前記栄養補助食品が、ブラウンシュガー、ハチミツ、フレンチバニラフレーバー、およびバニラマスキングフレーバーからなる群から選択される１つまたは複数の風味材料をさらに含む、請求項７に記載の栄養補助食品。
  10. 前記栄養補助食品が、前記腫瘍の血管新生活性を低減するのに有効である、請求項１に記載の栄養補助食品。
  11. 前記栄養補助食品が、前記腫瘍のがん幹細胞の成長を低減するのに有効である、請求項１に記載の栄養補助食品。
  12. 腫瘍転移の低減のための栄養補助食品であって、
    マルトデキストリン、乳漿タンパク質分離物、乳漿タンパク質濃縮物、フラクトオリゴ糖／イヌリン、オート麦繊維、ダイズタンパク質、レシチン、無脂肪乳、コメタンパク質粉末、カゼイン酸カルシウム、亜麻油、キャノーラ油、ボラージ油、オリーブ油、魚油、レモン油、オレンジ油、混合トコフェロール、リン酸カリウム、炭酸カルシウム、重酒石酸コリン、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、アスコルビン酸、塩化カリウム、酸化マグネシウム、セレン酵母、クロム酵母、モリブデン酵母、イノシトール、硫酸亜鉛、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、リン酸第二鉄、パントテン酸カルシウム、硫酸マンガン、βカロテン、グルコン酸銅、ビタミンＤ３、ビタミンＫ２、ピリドキシン、ヨウ化カリウム、リボフラビン、チアミン、ビタミンＫｌ、ビタミンＡ、葉酸、ｄ－ビオチン、ビタミンＢ１２、Ｌ－カルニチン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－アルギニン、タウリン、Ｌ－リジン、αリポ酸、レスベラトロール、コエンザイムＱ１０、グリシン、プロリン、Lact. Acidophilus培養物、Bifido Bifidium培養物、Lac. Bulgaricus培養物、Bifido Longum培養物、Strep. Thermophilus培養物、パパイン、ペプシン、リパーゼ、ブロメライン、パンクレアチン、ラクターゼ、ベタイン、パイナップル果汁粉末、パパイヤ果実粉末、ケルセチン、ＥＧＣＧ、ＯＰＣ、アントシアニン、エラグ酸、アスタキサンチン、フコイダン、ノムシタケ属調製物、マンネンタケ調製物、シイタケ調製物、マイタケ調製物、および、カワラタケ調製物を含む、栄養補助食品。
  13. １つまたは複数の風味材料をさらに含む、請求項１２に記載の栄養補助食品。
  14. 前記１つまたは複数の風味材料の少なくとも１つが、ブラウンシュガー、ハチミツ、フレンチバニラフレーバー、およびバニラマスキングフレーバーからなる群から選択される、請求項１３に記載の栄養補助食品。
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