JP2004533870A

JP2004533870A - 疾患組織を治療する方法及び装置

Info

Publication number: JP2004533870A
Application number: JP2002575057A
Authority: JP
Inventors: クリストマン，シー・ローレンス
Original assignee: エレン・エイ・インコーポレーテッド
Priority date: 2001-03-26
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2004-11-11
Also published as: EP1383573A4; WO2002076548A2; AU2002255898A1; US20050080468A1; EP1383573A2; WO2002076548A3

Abstract

【課題】
【解決手段】超音波を使用して疾患組織を治療する方法及び装置が提供される。超音波は、集束されず、放射線療法及び（又は）化学療法と組み合わせて施されることが好ましい。方法及び装置は、超音波を制御された状態で供給し、乳房のような非骨組織の癌を治療するのに特に効果的である。
【選択図】図１

Description

【関連出願】
【０００１】
本出願は、その内容を参考として引用し、本明細書に含めた、米国仮特許出願第６０／２７８，６０４号の優先権を主張するものである。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、温度の上昇及び（又は）調節によって疾患組織を少なくとも部分的に治療する方法及び装置に関する。特に、本発明は、放射線療法及び化学療法を含む、同時に又は順次に行うことのできるその他の形態を療法と選択的に組み合わせて、エネルギを組織に付与するため超音波療法を使用して、疾患組織を治療する装置に関する。
【発明の背景】
【０００３】
超音波は、超目的のため組織を加熱するのに効果的であり、この超音波は、癌性組織のような疾患組織を治療するのに有効な技術である。疾患組織を治療する治療目的のため加熱を使用することは、組織に対する高熱療法を利用し、放射線を同時に付与することでその効果を特に向上させることができる。
【０００４】
高熱療法は、例えば、マイクロ波、超音波又は無線周波数の形態にてエネルギを付与することにより実現することができる。過熱によって細胞を直接死滅させる方法である、高熱療法の毒性作用は、オーバガード（Ｏｖｅｒｇａａｒｄ）の「放射線療法における高熱療法の現在の及び潜在的な役割（ＴｈｅＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＰｏｔｅｎｔｉａｌＲｏｌｅｏｆＨｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａｉｎＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）」Ｉｎｔ．Ｊ．放射線腫瘍学生物物理（ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙＢｉｏｌ．Ｐｈｓ．）Ｖｏｌ．１６、５３５−５６９ページ（１９８９）に記載されている。
【０００５】
高熱療法及び放射線が組織に付与されたとき、「高熱療法の放射線感応化（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｉｏｎ）」として既知の効果が生ずる。放射線及び高熱療法は、同時に又は順次に付与することができる。
【０００６】
医療治療の分野にて高熱療法、特に、超音波により発生された高熱療法を使用する新規且つ（又は）改良された方法及び装置が不断に必要とされる。局部的加熱量及び加熱時間の制御を向上させることを許容する方法、及び患者に対する放射線及び健全な細胞へ過剰な損傷を与える不必要な照射を最少にしつつ、効果的な治療法を提供する方法も望まれている。本発明は、上記及びその他の重要な目的を対象とするものである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の１つの側面は、哺乳動物の疾患組織を治療する方法である。この方法は、加熱の放散領域を実現し得るように、非集束の超音波を組織に付与することにより組織内に局所的高熱療法効果を生じさせることを含む。加熱は、１つの療法として調節し且つ付与することができる。１つの好ましい実施の形態において、この方法は、人間の患者を治療するために使用される。
【０００８】
本発明の１つの実施の形態において、この方法は、好ましくは、治療領域に集中させた、イオン化放射線のような高エネルギ放射線を組織に付与することを更に含むことが好ましい。幾つかの好ましい実施の形態において、高エネルギの放射線と組み合わせて非集束の超音波が付与される。
【０００９】
本発明の別の実施の形態において、この方法は、その他のステップと組み合わせて、哺乳動物に対し１つ又は２つ以上の化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓ）を同時に又は順次に投与することを更に含む。
【００１０】
本発明の１つの側面は、治療を必要とする疾患した組織を持つ患者に対し超音波利用の高熱療法を提供する特定の装置を使用することである。この装置は、非集束の超音波を発生させる手段と、原位置の組織からデータを得る手段と、中央処理装置と、照射タンクと、上記の超音波を上記組織に当てる手段とを有している。選択的に、該装置は、隔離したチャンバを有することができる。該選択的な隔離したチャンバは、音響エネルギを標的領域に結合することを許容する。
【００１１】
本発明の上記及びその他の側面は、以下の説明及び添付図面を検討することにより明らかになるであろう。
図面は、説明の目的のため、一例としての又は好ましい実施の形態を多数示すものである。
【好ましい実施の形態の説明】
【００１２】
本発明は、超音波を組織に付与して組織内に高熱療法効果を生じさせることにより、疾患組織、特に、癌性組織を治療する方法及び装置を提供するものである。今日、実質的に、超音波を集束させずに、標的とした疾患組織及びその周囲の組織の全体に高熱療法効果を生じさせるため超音波を付与することは、疾患組織を治療するときの高熱療法効果を向上させることが判明している。改良された効果は、癌性腫瘍、特に、乳癌腫瘍の治療にて確認されており、また、放射線及び（又は）化学療法と組み合わせて高熱療法が使用されるとき向上することが確認されている。化学療法及び超音波利用の高熱療法を組み合わせることは、化学療法又は超音波利用の高熱療法単独の場合よりも癌性腫瘍の治療により有効であることが更に確認されている。本発明を何らかの特定の理論にて限定することを意図するものではないが、高熱療法の効果は、標的組織及びその周囲の組織内における局所灌流を向上させ、このことは、化学療法剤を腫瘍のような標的組織に投与することを一層有効にすると考えられている。また、高熱療法及び超音波は、細胞膜の輸送特性を変化させることができるとも考えられている。
【００１３】
標的細胞に対する熱療法の望ましい細胞毒性効果は、血管形成が生ずる段階の後に最適である。新しい血管の形成である、血管形成は、腫瘍の成長と共に、生体恒常性（酵素及び栄養物の正常な量）を維持するために必要である。その結果、高熱療法又は高熱療法と放射線との組み合わせは、一般に、腫瘍を治療するのに有効であると考えられる。腫瘍が血液の供給を上回る程に成長したならば、腫瘍細胞は低酸素症となる可能性がある。イオン付与放射線を含むその他の治療方法は失敗する可能性がある一方、高熱療法は、低酸素症の細胞を治療するのに特に効果的である。遊離基が生成する可能性は、十分に酸素付与された細胞よりも低酸素症細胞における方が少なく、また、放射線が溶融した酸素原子の存在下にて水と相互作用するとき、遊離基は生成されるため、低酸素症細胞は、放射線による損傷に対し特に抵抗性がある。低酸素症細胞にて血液流は少ないから、かかる細胞は、また、局所的に又は内部にて投与される薬剤の量が少ない結果、化学療法に対しても抵抗性がある。これに反して、多分、その他の細胞毒性機序によって、本発明は、段階Ｉ及び段階ＩＩの乳癌の治療に特に適用可能であり、また、例えば、再発の可能性のある微小腫瘍等を解消するため、腫瘍が除去された後に治療するために採用可能である。上記及びその他の細胞毒性機序は、血管形成される遥か以前に存在する癌、特に微小腫瘍を治療するとき、本明細書に開示された方法の有効性に関連するから、本発明は、何ら特別の機械作用理論に限定されるものではない。
【００１４】
本発明の方法及び装置は、放散超音波を利用する。超音波は、全体として、集束波と、平面波と、又は放散波とに分類することができる。放散波は、多岐に亙る振幅、位相及び（又は）伝播方向を有することのできる複数の平面波を重ね合わせたものとして視覚化することができる。放散超音波は、放散の連続体（完全放散から低放散又は略平面波まで）を備えている。放散超音波の１つの有利な効果は、変換器の位置、標的組織の位置、及び崩壊量を測定するために使用されるセンサの位置の重要性を実質的に不要にすることである。また、放散場の統計学的性質のため、照射場をモデル化することが可能な点である。十分に長い時間に亙って放散場内の任意の点にて、全ての波面の平均大きさは、均一であり、波は、任意の方向に移動する可能性は等しい。更に、対象とする周波数における哺乳動物の柔軟な組織内の平面波に対する周波線の一次関数である、標的組織による超音波の吸収は、放散超音波と直線状ではない。放散超音波の場合、超音波エネルギは、複数の角度から標的組織に接近するため、吸収率は、組織の表面付近にて略指数関数的となり、また、浸透深さが増すに伴って、線状となる。しかし、幾つかの適用例において、標的組織の表面にて放散量が減少することが望ましいことがあることが認識されよう。更に、超音波が組織を通って進むとき、超音波の放散量が減少することがある。このように、超音波が放散することが望ましいが、放散の程度は１００％以下とすることができる。
【００１５】
高熱療法効果を発生させるため実質的に、集束させずに、放散超音波を組織に付与する治療法は、「放散場の超音波高熱療法」すなわち「ＤＦＨＴ」と称することができる。「実質的に集束せずに」及び「実質的に非集束状態で」ということは、標的組織内の特定の容積にて超音波の焦点を形成するために何ら外部の装置が使用されないことを意味する。しかし、標的組織に到達するため、超音波が通らなければならない組織の性質の作用として超音波の多少の集束は生じることは当該技術分野の当業者に理解されよう。治療目的のため使用するのに適した放散超音波を提供する方法及び装置は、その内容を参考として引用し本明細書に含めた、米国特許第４，５０１，１５１号及び米国特許第４，３９０，０２６号に記載されている。開示された方法によれば、「白色雑音」によって超音波の周波数を変調させることにより放散超音波の場が発生される。このようにして、音響波長の変化の結果として、付与されたエネルギ密度は、その場の容積の全体を通じて比較的平滑に分配され、さもなければ定常波によって発生されるであろう、ピーク値に集中しない、すなわち零にて存在しない。
【００１６】
ＤＦＨＴは、放射線療法の代替物として又は単独で或いは化学療法と組み合わせた放射線療法と組み合わせて使用することができる。図５に示すように、化学療法剤は、患者が超音波療法のため配置されている間に患者に投与することができる。可撓性のカテーテル１１を有する注射器１０を使用して、抗癌剤を乳房３内に注射する。この注射と同時に又は交互に、超音波をタンク１内の水２を通じて作用させる。化学療法にて使用される抗癌剤は、当該技術分野の当業者に既知であり、ブリストル−マイヤーズスキッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）が製造するタキシオル（ＴＡＸＯＬ）（登録商標名）、ジャネテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が製造するヘルセプティン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｏｎ）（登録商標名）組み合わせたシトキサンメトトレキサート５−フルオロウラシル、組み合わせシトキサンアドリアマイシン５−フルオロウラシル、ファーマシアアンドアップジョン（Ｐｈｅｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）が製造するエレンセ（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標名）、ホフマン−ラロッシェ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）が製造するキシローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標名）及び現在開発中又は臨床試験中の多数のその他の化合物を含む。ＤＦＨＴは、患者の身体の大部分を照射することを許容し、特に、臨床医が従来の集束超音波を使用して実現できる、例えば、腫瘍のような実質的に標的組織のみを直接照射する場合と相違して、乳房のような器官の全体を治療することを可能にする。
【００１７】
本明細書にて使用するように、「組み合わせて」とは、超音波量の高熱療法と放射線療法とを組み合わせて使用することを指称し、放射線と同時に超音波を付与すること、及び放射線と順次に超音波を付与することを含む。本明細書にて使用する「組み合わせて」とは、超音波利用の高熱療法と化学療法とを組み合わせて使用することを指称し、超音波を付与する前、付与する間及び（又は）付与した後、化学療法を施すことを含む。
【００１８】
本明細書にて使用する「同時に」とは、超音波及び放射線を疾患組織に付与することを指称し、超音波及び放射線の双方が少なくともある時間、同時に付与されることを意味する。好ましくは、超音波及び放射線は、少なくとも約５分間、より好ましくは、少なくとも約１０分間、更により好ましくは、少なくとも約２０分間、更に一層好ましくは、少なくとも約３０分間、同時に付与されるようにする。幾つかの実施の形態において、超音波及び放射線は、約４５分間、同時に付与することができる。超音波及び（又は）放射線の患者の照射時間の実際的な上限値は、実質的な程度に、患者の部分の許容度によって決まる。超音波及び放射線を同時に付与することは、これらを同時に付与することに加えてある時間、超音波又は放射線を単独で付与することを排除することを意図するものではない。このように、例えば、治療方法は、最初に放射線を単独で付与し、その後、超音波及び放射線を同時に付与し、その後、放射線を単独で付与することを含むことができる。かかる交番的な治療は任意の順序で行うことができる。
【００１９】
本明細書で使用する「順次に」とは、放射線及び超音波を交互に付与することを指称し、放射線及び超音波は任意の順次にて且つ時間的に中断し又は中断せずに付与し、放射線又は超音波の何れかが少なくとも１つの治療段階の間、単独で付与されることを意味する。放射線及び超音波が順次的に付与されるときの順序は、双方の形態を組み合わせて使用する場合ほど重要ではないと考えられるが、特定の有利な効果を得ることができる。選択的に、超音波を１回又はより多数回付与した後又は付与する毎に及び（又は）放射線を付与した後、遅れが生ずるようにすることができる。適宜な遅れ時間は、３日、４日又は５日とすることができる。順次的治療の間の適宜な遅れ時間を決定することは、熟達した臨床医が判断することである。本発明を任意の特別な理論によって限定することを意図するものではないが、標的組織及び（又は）周囲組織の熱受容度は高熱療法の治療効果に影響を及ぼすと考えられる。例えば、高熱療法状態下にて熱衝撃タンパク質の発生が実証されており、熱衝撃タンパク質の発現は、免疫反応にてある役割を果たすことが示唆されている。高熱療法後の熱衝撃タンパク質の発現は、約５又は６日間、持続するものと考えられる。幾つかの状況において、高熱療法後、例えば、約５、６又は７日間、熱衝撃タンパク質の発現が沈静する時間の間、その後の治療を差し控えることが望ましいであろう。その他の状況において、例えば、約３日間、熱衝撃タンパク質の発現が続く時間の間、その後の治療を施すことは望ましいであろう。患者の便宜さ及び受容度のため、治療は間隔を置いて行い、平日に治療し、週末には治療されないようにすることができる。例えば、１つの好ましい実施の形態において、２週間の期間内に４回治療し、１週間の平日に２回治療することができる。別の好ましい実施の形態において、２週間で２回、治療し、１回の治療が毎週の平日に行われるようにすることができる。また、順次的な治療の場合、放射線は少なくとも約１分間、好ましくは、少なくとも約１．５分間、付与されることが好ましい。好ましくは、超音波は、少なくとも約１０分間、より好ましくは、少なくとも約２０分間、更により好ましくは、少なくとも約３０分間、付与されるものとする。
【００２０】
約１０又は１５分又はより長時間かかる、治療温度、すなわち高熱療法を実現するのに十分な時間、超音波が組織に付与されることが好ましいことは当該技術分野の当業者に認識されよう。好ましくは、組織は。少なくとも約１０分間、より好ましくは、少なくとも約２０分間、より好ましくは、少なくとも約３０分間、治療温度に保たれるようにする。また、好ましくは、組織は約９０分又はより短時間、治療温度に保たれるようにする。上限値は、臨界的ではないが、全体として、約１時間の治療後、時間に伴う治療効果の相対的向上は、全体として低下する。典型的に、超音波利用の高熱療法の全体的な治療時間は、約４５分である。全体として、組織は比較的短い間、比較的より高温度に耐えることができ、適度に温度を上昇させることは、かる時間に亙って維持されたならば、顕著な効果を生ずることができる。
【００２１】
幾つかの実施の形態において、本発明に従って超音波を付与することは、「系統的高熱療法」とも称される全身高熱療法と組み合わせることができる。全身高熱療法の場合、患者の実質的に全身が治療温度に保たれ、このことは、標的組織における局部的な体温を低くし又は高熱療法の効果を減少させる可能性のある灌流現象の如き効果を低下させる。全身高熱療法は、患者の中心部体温が少なくとも平均的な患者の通常の体温よりも約２℃だけ高いことを意味する。全身高熱療法は、ランプにより輻射熱を付与するか、又は高温の水蒸気で飽和した雰囲気内に温水管を通すことで実現される。図６に示すように、全身高熱療法の治療を受ける患者は、生検台４の上で断熱チャンバ１２内に配置され、上述したように超音波が施される。治療の間、患者の重要な器官を監視する。
【００２２】
幾つかの実施の形態において、患者を治療するとき、ＤＦＨＴと組み合わせて放射線が使用される場合、その治療は、「加速超分割照射（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎｉｚｅｄｄｏｓｉｎｇ）」として本明細書で説明した照射方法に従って施される。加速超分割照射において、１日１回の照射で治療する標準的な方法の場合と相違して、１日２回の照射にて放射線が付与される。２回目の照射は、最初の照射後、６時間以上の時間をおいて行い、正常な細胞が修復するのを許容し、また、細胞周期の最も敏感な段階、特に、細胞周期のＧ２／Ｍ及び後Ｇ１／初期Ｓ段階にて細胞を照射することが好ましい。分割照射は、殆ど、好ましくは全ての細胞が「分割量」と称される１又は２回の放射線照射量が供給される時点にその最も敏感な段階があるようにする可能性を最大にする。分割照射は、例えば、ワイオミング州、マディソン、メディカルフィジックスパブリッシング（ＭｅｄｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）からのピーターメカルフ（ＰｅｔｅｒＭｅｃａｌｆｅ）、トーマスクロン（ＴｏｍａｓＫｒｏｎ）及びピーターホバン（ＰｅｔｅｒＨｏｂａｎ）による、線形加速器からの放射線療法Ｘ線の物理（ＴｈｅＰｈｙｓｉｃｓｏｆＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙＸ−ＲａｙｓｆｏｒｍＬｉｎｅａｒＡｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｓ）４５０ページ（１９９７）に記載されている。
【００２３】
超音波利用の高熱療法と組み合わせて放射線を付与するのに適した照射量及び時間は、放射線療法に関する受容された臨床的方法に従って当該技術分野の当業者が決定することができる。現在、受容された標準的治療法によれば、例えば、５０又は６０グレイのような全照射量を、好ましくは健全な組織に対して毒性でない低照射量部分に分割することができる。これと代替的に、ＤＦＨＴと組み合わせて毎日の単一の放射線照射量を施すこともできる。一例として、単独で又は超音波と同時に１．６グレイ（Ｇｙ）の量の放射線を最初に施し、適宜な遅れ時間の後、追加的な１．６Ｇｙの照射を施し、全体として１日当たり３．２Ｇｙの照射量となるようにすることができる。これと代替的に、好ましくは１日当たり２．８Ｇｙ以下の１回の治療を行うことができる。極めて好ましい実施の形態において、１日当たり３１．８又は２．０Ｇｙが施される。放射線療法の照射量は、例えば、高熱療法照射量が予定される日に応じて減少させ又は増加させるなどの変更を加えることができる。幾つかの実施の形態において、１日当たり超音波、放射線又はその双方を利用して３回の治療を行うことができる。かかる多数回の治療は、一部分患者の受容度に基づいて、少なくとも約４時間、より好ましくは約６時間、間隔を置くことが好ましい。好ましい実施の形態において、本発明の方法は、治療回数及び（又は）程度を軽減することを許容する。
【００２４】
本発明に従って乳癌を治療する１つの方法は、患者の乳房の全体の放射線照射を利用し、この場合、放射線の照射は、側部から向け、１つの乳房を通って中間方向に患者の脇の下を通って患者の僅かに後方にて行い、また、反対方向から行う。近代的な全乳房治療のためのこの放射線照射方法は、「対向した接線方向の場」と称される。このように放射線を中間方向に照射することは、患者の心臓及び（又は）肺が放射線で不必要に照射されることを回避する。別の方法は、患者の腕の脇の下の周囲にあるリンパ節を電子ビームで照射することを利用する。
【００２５】
放射線療法を施す更なる方法は、「短距離療法」と称される。短距離療法において、図３に示すように、放射性種（図示せず）がワイヤーの端部に配置される一方、該ワイヤーは、バルーンカテーテル６の助けを受けて患者の体内に進められる。短距離療法は、全体として、腫瘍を除去した後で且つ腫瘍箇所が癒合した後に行われる。放射性種は、イリジウム−１９２のような適宜な材料で出来ている。
【００２６】
放散超音波と組み合わせて放射線療法を施す更に別の方法は、「照射量増幅」と称される、放射線投与の１つのモードを利用する。照射量増幅において、放射線は、全器官照射の前又はその後の何れかにて付与され、腫瘍が除去された領域を標的とする。標的領域は、当初の腫瘍の寸法の約１．５倍大きい（直径により）ことが好ましい。照射量増幅方法を使用することが望ましく、また照射場の寸法は、治療を受ける身体領域及び１つ又は複数の標的腫瘍の寸法に基づいて当該技術分野の当業者が決定する。照射量増幅は、乳房の全体のような患者の器官の全体を放射線治療することに加えて付与されることが好ましい。照射量増幅法にて施された放射線量は、全体として、器官全体に対して１日当たり付与された放射線照射量と同一であり、例えば、５日間で１０Ｇｙ又は８日間で１６Ｇｙが施されるものとすることができる。本明細書に開示された方法は、照射量増幅法と組み合わせて又は照射量増幅法を用いずに使用することができる。
【００２７】
超音波療法を施す間、超音波に曝すことを意図しない患者の身体部分を保護するため遮蔽体を利用することが好ましいことがある。例えば、乳房組織に超音波療法を施すため、乳房の外形と同様又は実質的に同一の外形を有する遮蔽体を使用することができる。かかる遮蔽体が乳房に近接するが、乳房に接触はしない位置に配置されるとき、その遮蔽体は、非接触型遮蔽体と称される。図４に示したような非接触型遮蔽体の適宜な適用の一例は、乳房のその他の部分が放射線に曝されている間に、乳頭の内部に高温箇所が生じるのを回避するため、乳頭を保護するためのものである。非接触型遮蔽体７は、乳頭８の上方に配置される。非接触型遮蔽体は、典型的に、超音波を反射する放射線不透過性金属又は超音波を吸収する材料で出来ている。かかる材料は商業的に入手可能であり、当該技術分野の当業者に周知である。これと代替的に、接触型遮蔽体、すなわち患者の乳房又はその他の身体部分と直接接触するように配置された遮蔽体を使用することもできる。接触型遮蔽体は、超音波を吸収し又は反射する任意の材料で出来たものとすることができる。接触型遮蔽体は、超音波反射性材料が分配され又はその内部に植込まれたシリコーンゴムのような、可撓性材料で出来たものとすることができる。該遮蔽体は、該遮蔽体を患者の身体に固定するため、その外側に接着材料を有することができる。図４に図示するように、遮蔽体９は、乳房３に固定される。接触型又は非接触型遮蔽体の寸法及び位置は、治療を受ける患者の身体部分の寸法及び位置に依存する。
【００２８】
本明細書にて使用する「高熱療法」という語は、超音波のようなエネルギを付与したことに起因して組織の温度が望ましいように上昇することを指称し、組織の温度が健康な哺乳動物の体温の正常な範囲よりも明確に高い、治療に起因する状態を意味する。正常な体温の範囲は、異なる哺乳動物の種によって相違し、また、被験者の状態（例えば、病気に起因する熱）又は局所的組織の状態（例えば、局所的炎症）によっても相違する。全体として、人間の正常な体温は、約３７℃であるが、個人によって±２℃変動することは稀なことではない。治療目的に使用するためには、高熱療法は、全体として、少なくとも３９℃、好ましくは、少なくとも約４０℃、より好ましくは、少なくとも約４１℃、更により好ましくは、少なくとも約４２．５℃、更に一層より好ましくは、少なくとも４４℃の人間の標的組織内に誘発された温度を包含する。また、標的組織を治療装置から除去する前に、患者が火傷するように感じるのを軽減するため、後で冷却時間を許容することも好ましい。このように、患者は、少なくとも約５分間、高熱治療の後、治療位置に休止することが許容されることが好ましい。
【００２９】
また、好ましくは、高熱療法を受ける人間の標的組織内にて誘発された体温は、約４８℃を超えないようにする。より好ましくは、かかる誘発された温度は、約４７℃を超えず、一層より好ましくは、かかる誘発された温度は約４６℃を超えないようにする。高熱療法の間に標的組織に誘発された温度は約４４±２℃に維持されることが極めて好ましい。標的組織の温度が好ましい範囲内にあるとき、局部的高温及び（又は）低温箇所、すなわち、約４０℃の低い温度及び約５０℃の高い温度を有する局部的領域が存在する可能性がある。かかる高温及び低温箇所を最小限とすることが好ましい。特に、低温箇所は高熱療法の効果を低下させる可能性がある。集束超音波と比較して、放散超音波を使用することは、低温箇所の発生を少なくすることになる。
【００３０】
本発明で使用する「放射線」という語は、超音波と組み合わせて付与された治療エネルギを指称し、約１２５ＫｅＶ乃至約４５ＭｅＶ、好ましくは、約４ＭｅＶ乃至約２３ＭｅＶ、より好ましくは、約８ＭｅＶのエネルギを有する全てのイオン化放射線を含むものとする。好ましいイオン化放射線は、光子放射線又は電子ビーム放射線である。
【００３１】
好ましい実施の形態において、２つ又はより多くの異なる周波数の超音波が組織に付与される。超音波の周波数が低ければ低い程、超音波は各々、より深く組織内に浸透する。これと逆に、超音波の周波数が高ければ高い程、超音波が組織内に浸透する深さは益々浅くなり、特定のより高周波の超音波は、超音波が付与される組織の表面より下方に実質的に浸透しない。標的組織が流体中に浸っているならば、より高波数の波は、組織と流体との間の境界面付近に配置された組織によって実質的に吸収されるであろう。超音波の１つ又は複数の周波数を制御することにより、超音波の組織に付与して高熱療法効果を生じさせる臨床医は、組織の温度及び温度勾配を制御することができる。このようにして、組織の全体を通じて望ましい温度プロフィールを生じさせることが可能である。幾つかの実施の形態において、実質的に均一な温度プロフィールを生じさせることが好ましい。「実質的に均一な温度プロフィール」ということは、約５００ｃｍ^３の容積に亙る変化が約±２℃以下であることを意味する。多数の周波数を使用することは、また、臨床医が第二の周波数の超音波を停止させて供給されている超音波の量及び（又は）速度の測定値が得られるようにする一方、１つの周波数の超音波の付与を続行することにより、標的組織の内部にて治療的に有効な温度を維持することも可能にする。異なる周波数を使用することは、また、例えば、患者が両方の乳房を治療しているとき、特に、患者の乳房が異なる寸法のものであるとき、標的組織及び周囲の組織の双方の寸法及び吸収性性質の差異を考慮するため、臨床医が照射パラメータを変更することも許容する。標的組織に近接して皮下脂肪が存在することは、超音波の吸収を減少させ、このため、治療温度の実現を複雑にすることがある。多数周波数の超音波を使用することは、解剖学的組織の相違による効果を最小にすることができる。
【００３２】
本明細書に記載された方法にて２つ又はより多くの超音波の周波数が使用されるとき、周波数の差は、少なくとも約０．５ＭＨｚ、より好ましくは、少なくとも約０．７５ＭＨｚ、更により好ましくは、少なくとも約１．０ＭＨｚであるようにする。また、本明細書に記載した方法に従って付与される超音波の最低周波数は、約０．６ＭＨｚ、より好ましくは、少なくとも約０．７ＭＨｚ、更により好ましくは、少なくとも約０．８ＭＨｚ、更に一層より好ましくは、少なくとも約１．０ＭＨｚであることが好ましい。好ましくは、本明細書に記載した方法に従って付与される超音波の最高周波数は、約８ＭＨｚ、より好ましくは、約７ＭＨｚ、更により好ましくは、約６ＭＨｚ、更に一層より好ましくは、約５ＭＨｚであるようにする。極めて好ましい特定の実施の形態において、付与される超音波の最高周波数は約５ＭＨｚである。このように、例えば、その最低のものが約１．０ＭＨｚであり、その最高のものが約２．２５ＭＨｚである、超音波の２つの周波数を付与することができる。別の実施例において、その最低のものが約１．５ＭＨｚであり、その最高のものが約３．５ＭＨｚである、超音波の２つの周波数を付与することができる。選択的に、より低周波数及びより高周波数に加えて約２．２５ＭＨｚのような第三の周波数の超音波を使用することができる。有用な超音波周波数の実際的な上限値は、組織による高周波数の吸収によって決まる、すなわち、高周波数は周囲組織によって吸収され、その結果、標的組織に到達する超音波エネルギは殆ど又は全く存在しない。全体として、超音波の周波数は２５ＭＨｚ以下であることが望ましい。これらの一例としての周波数は、単に一例としてのみ掲げたものであり、それは、当業者は、特定の療法に対する超音波周波数の１つの好ましい組み合わせを決定し且つ付与することができるからである。
【００３３】
超音波は、当該技術分野の当業者に既知の方法を使用して組織に付与することができる。例えば、植込んだ変換器及びカテーテルのような、侵襲性の高熱療法装置を使用することができる。しかし、患者の安楽さ及び付与の容易さの観点からして、超音波を付与する非侵襲性の技術が全体として好ましい。本明細書に記載した方法によれば、超音波を照射する非侵襲性の方法が極めて好ましい。超音波を組織に付与する非侵襲性の方法は、標的組織を包含する患者の身体又は患者の身体の一部分が浸かった流体内に浸けた超音波変換器を使用することを含む。かかる変換器を利用する１つの装置がその開示内容の全体を参考として引用し本明細書に含めた、米国特許第４，９３６，３０３号に記載されている。
【００３４】
本発明はまた、超音波利用の高熱療法を実現する装置を提供するものである。該装置は、非集束超音波を発生させる手段を備えている。かかる手段は、当該技術分野の当業者に既知であり、例えば、変換器、ＲＦ電力増幅器、指向性カプラー、信号発生器、白色雑音発生器及び音響反射器を含む。該装置は、崩壊率を測定する手段を備えている。かかる手段は、当該技術分野の当業者に既知であり、例えば、音響のハイドロホン、高利得周波数選択型増幅器及び一時的記録器を含む。また、該装置は、変換器の効率を決定する手段と、線量計測を行う手段とを備えている。かかる手段は、当該技術分野の当業者に既知であり、例えば、音響力はかり、較正したハイドロホン及び熱電対が植込まれた高吸収性ファントムとを含む。好ましくは、超音波利用の高熱療法を提供する装置は、原位置の標的組織及び（又は）周囲組織からデータを得る手段を含むものとする。「原位置（Ｉｎｓｉｔｕ）」とは、治療位置及び治療のために準備した治療すべき組織を意味するものとする。データを得る手段は、ＭＲＩスキャナのような従来の画像装置を含むことができる。該装置は、また最小侵襲性熱プローブと、かかるプローブを挿入し且つ除去する手段とを備えることも好ましい。熱プローブの構造は、当該技術分野の当業者に既知であり、適宜な熱プローブは、例えば、極小型サーミスタ及び微細線熱電対を含む。
【００３５】
本明細書に開示された方法及び装置は疾患組織を治療する上で有用である。疾患組織は、特に、癌性組織、より具体的には腫瘍を含む。より具体的には、本明細書に記載した方法及び装置は、乳房、脳、前立腺、睾丸、腎臓、肝臓、子宮等のような非骨組織の癌性腫瘍を治療するのに有用である。色々な組織に対するかかる適用例が全体として図１１に示してある。全体として、本明細書に開示された方法及び装置は、標的組織及び周囲組織の音響インピーダンスの差が最小である組織内の癌の治療に使用する上で有益である。柔軟な組織、すなわち非骨組織の音響インピーダンス及び体液の音響インピーダンスは同様であり、本明細書に開示された方法及び装置は、かかる柔軟な組織にて使用するのに適している。これと対照的に、柔軟な組織に隣接して骨（又は）気体が充填されたキャビティが存在することは、超音波の反射を１つの理由としてＤＦＨＴの効果を低下させる可能性がある。極めて好ましい実施の形態において、本明細書に開示された方法及び装置は乳癌の治療に使用される。
【００３６】
好ましい実施の形態において、本明細書に開示された方法及び装置は、超音波コンピュータ支援断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴撮影法（ＭＲＩ）により得られた画像データのようなデータを受け取ることのできるコンピュータ利用のコントローラを内蔵している。受け取ったデータ及び標的組織及び周囲組織の吸収性、周囲温度、組織内の血管の位置及び分布、血管内の血液の流れ特性、血液の灌流特性、組織の熱伝導特性、標的組織及び周囲組織の密度、組織を通る音の速度のようなその他のデータに基づいて、コンピュータは標的組織に付与すべき超音波の適宜な周波数及び照射時間（ｅｘｐｏｓｕｒｅｔｉｍｅ）を決定することができる。好ましくは、該組織は、治療の前、治療中、及び治療後、標的組織及び周囲組織の三次元的モデルを形成することができるコンピュータを備えるものとする。本明細書にて「積分照射量（ｉｎｔｅｇｒａｌｄｏｓｅ）」と称する、標的組織に供給される超音波エネルギの量及び「積分照射量率（ｉｎｔｅｇｒａｌｄｏｓｅｒａｔｅ）」と称するかかるエネルギが組織に供給される時間は、組織の性質及び望ましい温度プロフィールに基づいて制御することができる。望ましい温度プロフィールは、臨床医が決定し且つ入力することができ、コンピュータは、望ましい温度プロフィールを実現するため超音波の供給を制御することができる。全体として、望ましい温度プロフィールを得るために、実際の照射（照射量率及び積分照射量）は、標的組織及び周囲組織の寸法及び特性に依存して相違する。
【００３７】
中央処理装置は、得られたデータを操作することを許容し、例えば、熱プロフィール、密度プロフィール及びその内部の組織及び血管の寸法を含む、標的組織及びその周囲組織を模擬したモデルを形成することができる。更に、中央処理装置は、かかるデータから標的組織に供給すべき超音波の好ましく且つ最適な量並びに時間を決定することができる。このように、維持された時間及び関係した温度を監視することができる。このことは、特定の範囲を保証し、又は多分、治療が進行するに伴い順応可能な仕方にてその範囲を変化させることが可能な点にて有益である。最初に、特定の時間及び温度プロフィールとなるように維持し且つ監視することは、治療状態及び治療結果を相関させることを可能にする点で有用である。
【００３８】
乳癌の治療時、ＤＦＨＴを提供するシステムの一例が図７に概略図的に図示されている。図示した実施の形態によれば、模擬及び制御ソフトウェアサブシステム１００は、該システムがその一部であるＤＦＨＴシステムを制御して所望の治療範囲内に乳房組織を維持することにより、所望の高熱治療効果を発生させる。該サブシステム１００はまた、性能、診断及び請求情報を集め、これら情報を局部的図形ディスプレイ及び（又は）遠隔アクセスを介して提供する。データは、治療時間、治療温度範囲及び遮蔽体のパラメータを入力する臨床医１０１と、名前及び年齢のような患者に関する情報及び治療すべき腫瘍に関する情報並びに開始時間及び終了時間を入力する看護婦１０２と、診断命令及びアクセス命令を提供する遠隔アクセスインターフェース１０３と、水の温度データを入力するサーミスタ１０４と、音響圧力データを入力する音響ハイドロホン１０５と、光線追跡の経験的データを提供し且つ装置の制御命令を受け取る光線追跡装置１０６と、組織の温度データを提供する乳房熱伝対と、適度な温度を維持するヒータ／冷却器１０９と、治療のため乳房（図示せず）が内部に配置される水浴２００内の水を攪拌する攪拌機１１０とを含む、複数の供給源と模擬及び制御ソフトウェアサブシステム１００との間にてデータが交換される。更に、模擬及び制御ソフトウェアサブシステムは、超音波発生器に対し作動／停止、周波数及び振幅の命令を提供し、また、経過治療時間、選択的に、計算した組織温度の三次元的カラーディスプレイを局部的図形ディスプレイに提供する。
【００３９】
図９には、本発明の幾つかの実施の形態に従って使用される制御及びフィードバックシステムが概略図的に図示されている。該システムは、患者の情報、治療時間、治療温度範囲、使用すべき任意の遮蔽体の特性、治療すべき腫瘍に関する情報のような、データをユーザインターフェースにて入力することを許容する。日誌的情報は、記録保存のためデータベースマネジャーに入力することができる。日誌的情報は、治療パラメータ及び結果、熱又は音響予測の結果を含むことができる。音響予測プログラムは、乳房の画像データ及び光線追跡の経験的データを含む、経験的データを受け取る。熱予測プログラムは、組織の温度データ、乳房の画像データ、水の温度データ、患者の情報、腫瘍の情報、治療時間及び治療温度範囲を受け取る。熱予測又は音響予測のために入力することのできる一例としてのパラメータは、表１に掲げてある。
【００４０】

当該技術分野の当業者に利用可能な参考出版物から入手可能な入力することのできる追加的な組織パラメータは、一定の圧力及び熱伝導率における比熱を含む。選択的に、命令に応答して診断情報を伝送する自己診断プログラムを含むことができる。
【００４１】
超音波を標的組織に供給することにより、高熱療法を照射タンク（ｅｘｐｏｓｕｒｅｔａｎｋ）内で行うことができる。かかる照射タンクを含む装置の一例としての実施の形態が図１及び図２に図示されている。一例としての実施の形態において、タンク１は水２を保持している。患者は生検台４上に載り、患者の乳房３が水２内に配置されている。超音波は、非集束状態で水及び乳房３を通って進む。該装置はコンピュータを備えており、該コンピュータは、コンピュータによって乳房の構造及び生理学的特徴を模擬することを許容するコンピュータアルゴリズムを作動させる。
【００４２】
所望であるならば、模擬の１つの代替例又は補充として、コンピュータ及び適宜な検出器を組織の特徴を経験的に測定することができる。乳房組織の特徴を決定する経験的方法は、図８に概略図的に図示されている。変換器１３を使用して、所定の振幅及び方向を有する音響ビーム１４を発生させることができる。乳房の両側部における変換器１５のアレーが超音波の方向及び振幅を記録する。１つの簡略例として、コンピュータアルゴリズムにて又は経験的方法を使用するとき、音響波の反射を無視することができる。この方法は、音響模擬モデルと組み合わせて又は音響模擬モデルの代替例として使用することができる。
【００４３】
好ましい実施の形態において、隔離したチャンバを照射タンク内に保持することができる。標的組織が配置される患者の身体部分は、隔離したチャンバ内に収容される。隔離したチャンバは、付与される周波数にて超音波に対して少なくとも部分的に透明であり、好ましくは、実質的に透明である任意の材料で製造することができる。該材料は、完全に透明とするか、又は例えば、変換器のような超音波伝送装置と装置とが接触する箇所でのみ透明であるようにし、超音波が組織を貫通して進み、標的組織に接触することを許容するものとしてもよい。
【００４４】
かかる隔離したチャンバの一例は、例えば、ポリエステルフィルム、又はポリエチレン又はその他のポリオレフィンで出来たフィルムのような重合系材料で出来たバッグである。音響波に対して実質的に透明である任意の材料は、バッグを形成するのに適している。好ましくは、バッグを形成するために使用される材料は、例えば、人間の皮膚のようなバッグが接触する表面と実質的に同一密度を有するものとする。破断強度のような物理的性質は、超音波に対する透明度ほど重要ではないが、隔離したチャンバを形成する材料は、破断とたり又は引裂けることなく少なくとも１回の完全な治療期間内で使用するのに耐えるのに十分強力であることが極めて好ましい。隔離したチャンバに対しポリエステル又はその他の重合系フィルムが使用される実施の形態を説明するとき、チャンバは、簡略化のため、本明細書にて「バッグ」と称することができる。バッグは、使い捨て可能とし、これにより患者毎に滅菌処理することを不要にするという有利な効果をもたらすことができる。
【００４５】
隔離したチャンバが使用されるとき、該隔離したチャンバを取り巻く照射タンクを充填するものと同一の流体で該隔離したチャンバを充填する。照射タンクは、例えば、４つの側壁及び底部壁を有する矩形の中実体のような任意の形状とすることができる。幾つかの実施の形態において、隔離したチャンバは、照射タンクが存在しないときに使用することができる。その他の実施の形態において、外面を有する隔離したチャンバを照射タンク内に配置し、隔離したチャンバの外面が少なくとも部分的に、好ましくは実質的に完全に照射タンクと接触するようにすることができる。照射タンクが使用されるかどうかに拘らず、バッグは、直接又は照射タンクの壁を通じて、外部からバッグに取り付けられた１つ又は２つ以上の超音波変換器と接触している。好ましくは、バッグ又は照射タンクの何れも治療中に付与される周波数にて超音波を顕著に吸収しなものとする。好ましくは、当該技術分野の当業者に既知の超音波「結合ゲル」のような材料がバッグ及び（又は）変換器の表面に付与されるようにする。隔離したチャンバが使用される一例としての実施の形態が図１１に図示されている。患者は生検台４の上に仰臥している。タンク１は、水２を保持し、隔離したチャンバ２０は腎臓（図示せず）に隣接して患者の背中と接触している。
【００４６】
選択的に、本明細書に開示されたような装置は、照射タンク及び（又は）バッグ内に保持された流体のガス抜き手段を備えることができる。かかる手段は、例えば、照射タンク及び（又は）バッグ内に保持された流体と流体接触した真空源とし、真空圧を流体に付与して、流体中に含まれるであろう１つ又は２つ以上の気体を除去することができる。流体内に含まれ且つ治療前及び（又は）治療中に除去されることが好ましい気体の例は、二酸化炭素、空気、酸素及び窒素である。
【００４７】
選択的に、装置は、１つ又はより多くの対の入口ポート及び出口ポートを有することができる。かかる入口ポート及び出口ポートは、照射タンク及び（又は）バッグから流体を変更のため一時的に又は置換のため恒久的に除去することを許容する。かかる変更は、例えば、加熱、冷却又はガス抜きを含むことができる。除去後に流体をガス抜きすることにより、照射タンクに真空圧を直接付与することは不要になる。
【実施例１】
【００４８】
ＤＦＨＴ及び放射線を使用して乳癌と診断された患者の治療への臨床的適用例
患者の記録及び治療計画を適宜に精密に検査し且つ見直した後、患者に対し線形加速器から加速した超分割量（ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎｉｚｅｄｄｏｓｅ）の放射線を付与する（照射量１．６Ｇｙ、照射時間１．５分、イオン化エネルギ６ＭｅＶ）。イオン化照射の３０分以内に患者にＤＦＨＴを付与し、これは、少なくとも３０分間、治療を受ける乳房全体の内部に４４．０±２℃の実質的に均一な温度プロフィールを提供する。同一日に、ＤＦＨＴ治療を行った後で且つ、少なくとも６時間の遅れを置いた後、患者は放射線治療室に戻り、２回目の放射線治療を受ける。患者は、翌日、治療室に戻り、治療を繰り返すが、このときは、高熱療法は行わない。この治療は、週５日間繰り返し、２週間続け、合計４回の高熱療法、及び２０回の放射線療法が行われる。放射線の総照射量は、３２Ｇｙであり、これは、従来の放射線療法にて典型的に提供される照射量よりも約４０％少ない。
【実施例２】
【００４９】
集束超音波を使用する癌治療の比較例
診断を確認した後で且つ外科手術に対するデータを待つ間、腫瘍に向けられた集束した超音波による治療を患者に対し１回又はより多数回、行う。超音波は、例えば、ラブサーミックス（Ｌａｂｔｈｅｒｍｉｃｓ）が製造したソノサーム（ＳＯＮＯＴＨＥＲＭ）１０００により提供される。超音波を付与し且つそれに伴う加熱後、腫瘍は縮小して、腫瘍を外科的に除去することを容易にする。外科手術を行い且つ十分な回復時間後、患者に対して従来の化学療法を行うことができる。腫瘍の細胞は、腫瘍がその血液供給分を上回る程に成長するならば、低酸素症になる可能性がある。集束超音波は、低酸素症細胞を治療するのに特に有効である一方、その他の治療方法では失敗する可能性がある。遊離基の発生は、十分に酸素付与された細胞よりも低酸素症細胞における方が少なく、放射線が水、特に酸素原子と相互作用したとき、遊離基が発生し、低酸素症細胞は、放射線による損傷に特に抵抗性がある。血流は低酸素症細胞内で制限されるため、かかる細胞は、また化学療法にも抵抗可能であり、それは、これら細胞が受ける局部的又は体内の薬剤投与量が少ないであろうからである。外科手術後、患者に対して従来の化学療法を行うことができる。
【実施例３】
【００５０】
ＤＦＨＴ及び化学療法を使用して乳癌と診断された患者の治療への臨床的適用例
患者の記録及び治療計画の適宜な精密検査及び見直し後、患者に対してＤＦＨＴを施し、このことは、少なくとも約３０分間、治療される乳房全体の内部にて４２℃乃至４６℃の実質的に均一な温度プロフィールを提供する。ＤＦＨＴ治療の有効性は、治療時間と共に増加することが予想されるが、かかる増加は、治療時間が４５分を超えた後、最小となる。患者は、治療後３日目に治療室に戻り、治療が繰り返される。この治療は、１週間に２日間行い、２週間続け、合計４回の高熱療法が行われる。
【００５１】
ＤＦＨＴに加えて、治療日毎に、患者が生検台に横たわっている間、患者には高熱療法の間、乳房内に抗癌剤ヘルセプティン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標名）が１時間の腹膜組織内注入が行われる。高熱療法の終了時、患者が起き上がる前に、乳房の腹膜組織内キャビティを食塩水で洗浄して抗癌剤を除去する。この方法は、「高熱療法を使用する標的化学療法（ｔａｒｇｅｔｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｕｓｉｎｇｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ）」と称され、従来の化学療法と比較して患者の組織への副作用を大幅に軽減する。
【００５２】
特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内で多数の追加的な適用例及び変更例が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明の一例としての適用例により、超音波組織加熱療法を施し得るように配置された、患者を全体として示す平面図である。
【図２】治療すべき組織、特に、人間の乳房付近の組織への浸透状態を示す一部断面図とした図１の詳細図である。
【図３】本発明の１つの実施の形態による、温度調節と関係した短距離療法を施す状態を示す図２の部分断面図である。
【図４】音響エネルギの付与を修正し得るよう特定の接触型及び非接触型遮蔽構造体を使用して組織を加熱する状態を示す図２の断面図である。
【図５】１つの治療ステップと関係して可撓性のカニューレを挿入する状態を示す相応する断面図である。
【図６】全身の高熱療法ステップと関係した本発明の適用例を示す平面図である。
【図７】本明細書に記載された療法を行うため、本発明による多数の入力データ又は測定源と、多数の関係した制御及び情報出力とを含む、模擬及び制御サブシステムを示す概略ブロック図である。
【図８】治療を受ける組織領域又は領域と関係した局部的温度状態を監視するため、温度センサ、特に、極小型サーミスタを皮下に取り付ける状態を示す図２の断面図である。
【図９】本発明の方法を実施しているとき具体化される作用可能な要素の状態を表わす概略ブロック図である。
【図１０】本発明の方法に従って使用される多数の作用可能な要素を示す機器のブロック図である。
【図１１】腎臓を治療するときの本発明の適用例を示す平面図である。

Claims

患者の疾患組織を治療する方法において、
該組織に対し非集束の超音波を付与することにより、該組織内にて局部的高熱を誘発させることを備える、患者の疾患組織を治療する方法。
請求項１の方法において、
前記組織に対し高エネルギ放射線を付与することを更に備える、方法。
請求項２の方法において、
前記超音波及び前記高エネルギ放射線が同時に付与される、方法。
請求項２の方法において、
前記超音波及び前記高エネルギ放射線が順次に付与される、方法。
請求項４の方法において、
前記放散超音波及び放射線が、放射線が約１分乃至約２分間施される治療計画に従って付与され、
少なくとも約３０分の遅れの後、放散超音波が少なくとも約１０分間、付与される、方法。
請求項５の方法において、
前記放射線が、１．５分間、施され、
前記遅れが約３０分であり、
疾患組織の温度が、少なくとも約１０分間、４２℃以上に保たれるように前記放散超音波が付与される、方法。
請求項６の方法において、
疾患組織の前記温度が、少なくとも約１０分間、約４２℃乃至約４６℃内の範囲内に保たれる、方法。
請求項５の方法において、
疾患組織の温度が４２℃以上に保たれるように、前記放射線を１．５分間施すこと及び前記放散超音波を施すことの少なくとも一方が繰り返される、方法。
請求項５の方法において、
前記治療計画が３日以上の期間内に繰り返される、方法。
請求項９の方法において、
前記治療計画が１週間以上の期間内に繰り返される、方法。
請求項１の方法において、
前記患者に対し１つ又は２つ以上の薬理学療法剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｇｅｎｔｓ）を施すことを更に備える、方法。
請求項５の方法において、
前記薬理学療法剤が、タキシオル（ＴＡＸＯＬ）（登録商標名）、ヘルセプティン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エレンセ（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標名）及びキシローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、から成る群から選ばれる、方法。
請求項１の方法において、
前記超音波が約０．６ＭＨｚ乃至約８ＭＨｚの範囲の周波数を有する、方法。
請求項１の方法において、
前記患者が人間である、方法。
請求項１の方法において、
前記疾患組織が１つ又は２つ以上の微小腫瘍を備える、方法。
請求項１の方法において、
前記疾患組織が乳癌を備える、方法。
請求項１の方法において、
前記超音波の付与がコンピュータ制御される、方法。
請求項１７の方法において、
前記コンピュータを制御することが、前記組織からデータを得ることと、該データを処理することと、前記組織に付与された超音波の持続時間及び周波数の少なくとも一方を制御することとを備える、方法。
治療を必要とする疾患組織を有する患者に対し超音波利用の高熱療法を提供する装置において、
非集束の超音波を発生させる手段と、
原位置の前記組織（ｓａｉｄｔｉｓｓｕｅｉｎｓｉｔｕ）からデータを得る手段と、
中央処理装置と、
照射タンク（ｅｘｐｏｓｕｒｅｔａｎｋ）及び隔離したチャンバの少なくとも一方と、
前記超音波を前記組織に向ける手段とを備える、装置。