KR20200078467A - 암 방사선요법을 향상시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
암 방사선요법을 향상시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200078467A KR20200078467A KR1020207000858A KR20207000858A KR20200078467A KR 20200078467 A KR20200078467 A KR 20200078467A KR 1020207000858 A KR1020207000858 A KR 1020207000858A KR 20207000858 A KR20207000858 A KR 20207000858A KR 20200078467 A KR20200078467 A KR 20200078467A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nutritional supplement
- radiotherapy
- supplement
- tumor
- selenium
- Prior art date
Links
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 276
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 77
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 15
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 209
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims abstract description 138
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 137
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 137
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims abstract description 114
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 97
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 81
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 115
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 29
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 20
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 14
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 14
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 10
- 238000011123 anti-EGFR therapy Methods 0.000 claims 5
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 claims 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 96
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 abstract description 44
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 65
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 38
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 15
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 14
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 14
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 12
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 12
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 8
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 8
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 6
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 6
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 101150024147 bax gene Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- -1 fish oil Chemical compound 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 101150054448 pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000576 supplementary effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물은 상승적인 방식으로 종양의 방사선요법을 강화시키는 것으로 확인되었다. 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법은 방사선요법 단독에 비해 동물 모델의 종양 부피의 감소를 실질적으로 개선시키고, 체중 감소, 염증, 및 위장관에 대한 손상과 같은 일반적인 부작용을 감소시킨다. 이러한 공동요법은 또한 원발성 이식 부위로부터 전이의 발생을 감소시키고, 종양 세포에서 아폽토시스와 관련된 유전자의 발현을 조절하는 것으로 나타났다. 잘 관용되고 맛도 좋은 이러한 보충물의 제형이 또한 제공된다.
Description
본 출원은 2017년 6월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/519,087호에 대한 이익을 주장한다. 이들 및 모든 다른 참조된 외부 자료는 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 참조로서 포함되는 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 불일치하거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 용어의 정의가 우선하는 것으로 간주된다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 암 방사선요법이다.
배경
배경 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 본원에 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
암의 치료에 이용되는 방사선요법 및 화학요법 프로토콜은 환자에게 명백히 도움이 되지만, 일부 암에서는 효과가 없거나 효과가 덜할 수 있다. 또한, 방사선요법 및 화학요법 둘 모두는 구역, 체중 감소, 탈모, 위장관에 대한 손상, 및 피부 자극을 포함하는 상당한 부작용과 관련된다.
방사선요법의 효과를 향상시키기 위한 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 종양 세포를 표적화하도록 변형된 금 나노입자가 방사선요법을 향상시키기 위해 사용되어 왔다(Yang et al, ACS Nano, 2014, 8(9):8992-9002). 본원의 모든 간행물은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 구체적 및 개별적으로 참조로서 포함된다고 지시된 것과 동일한 정도로 참조로서 포함된다. 포함된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 불일치하거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서의 그 용어의 정의는 적용되지 않는다. 유사하게, COX-2 억제제가 종양 세포를 방사선의 효과에 선택적으로 민감화시키기 위해 사용되어 왔다(Choy and Milas, J. Natl Cancer Inst (2003) 95(19):1140-1452). 그러나, 이러한 접근법은 선택성에 문제가 있을 수 있으며, 모든 종양 유형에 효과적이지 않을 수 있다. 현재까지 방사선요법의 부작용을 감소시키기 위한 시도는 주로 전체 방사선 선량을 다수의 더 작은 방사선 선량으로 분할하고(회복을 허용하기 위해 그 사이에 시간을 둠), 차폐를 이용하여 종양을 표적화하고, 종양의 경계를 확인하고, 그 부위에 방사선요법을 국소화시키는 것에 관한 것이다. 불행히도, 이러한 접근법은 모든 종양 세포를 적절히 치료하는데 실패할 수 있다.
화학요법의 효과를 향상시키기 위한 시도가 또한 이루어졌다. 일부 연구에서는 어유(fish oil)의 섭취가 화학요법으로부터의 결과를 개선시킬 수 있음을 제안하였으나, 다른 연구에서는 어유가 지장을 줄 수 있다고 제안하였다(Daenen et al, JAMA Oncol (2015) 1(3):350-358). 나노입자로서의 화학요법제의 제형화가 또한 시도되어 왔다(Xu et al, Coll. Surf. B: Biointerfaces (2006) 48(1):50-57). 그러나, 모든 화학요법 약물이 이러한 재제형화에 적합한지의 여부는 불분명하다. 다약제 내성을 간섭하기 위해 설계된 siRNA와 화학요법 약물의 공동전달이 또한 연구되었다. 그러나, 이러한 siRNA는 서열 특이적이며, 일부 종양에 적합하지 않을 수 있다.
화학요법의 부작용의 완화는 일반적으로 증상 경감을 제공하도록 한다. 예를 들어, 식이 변형 및 소량의 식사, 특정 음식을 피하는 빈번한 식사와 함께 구역을 감소시키기 위한 항구토제가 사용될 수 있다. 불행히도, 이러한 접근법은 항상 효과적이지는 않다. 일부 예에서, 화학요법제는 부작용을 감소시키기 위해 감소된 독성을 갖도록 선택되나, 이러한 제제는 또한 종양 세포에 대해 감소된 효과를 가질 수 있다.
따라서, 암 방사선요법 및/또는 화학요법의 효과를 향상시키고/시키거나 부작용을 감소시키기 위한 안전하고 효과적인 조성물 및 방법이 여전히 필요하다.
발명의 개요
본 발명의 주제는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 사용을 통해 상승적인 방식으로 종양의 방사선요법을 향상시키고 개선하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 개념의 일 구현예는 종양 부피 또는 중량을 감소시키는데 있어서 상승적인 효과를 제공하는 양의 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물(예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같음)를 환자에게 제공하면서, 치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용함으로써 종양을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 영양 보충물은 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공된다. 이러한 영양 보충물은 보충물의 성분 중 2개 이상이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 방사선요법 프로토콜의 부작용을 감소시키는 양의 어유 및 셀레늄을 포함하는 제형화된 영양 보충물(예를 들어, 표 1에서와 같이)을 환자에게 제공하면서, 부작용을 감소시키는 방법이다. 일부 구현예에서, 영양 보충물은 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공된다. 이러한 영양 보충물은 보충물의 성분 중 2개 이상이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 종양을 갖는 동물 또는 종양에 영양 보충물을 제공함으로써 종양에서 유전자(예를 들어, 혈관형성-관련 유전자, 아폽토시스-관련 유전자 등) 발현을 조절하는 방법이며, 여기서 영양 보충물은 어유 및 셀레늄을 포함하고(예를 들어, 표 1에서와 같이), 종양의 유전자의 발현을 조절하는 양으로 제공된다. 일부 구현예에서, 영양 보충물은 방사선요법의 개시 전 및 방사선요법 동안에 환자에게 제공되고; 다른 구현예에서, 이러한 보충물은 방사선요법의 적용 동안 또는 처음에 제공된다. 바람직한 구현예에서, 영양 보충물은 보충물의 2개 이상의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화된다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 전이성 종양을 갖는 환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물(예를 들어, 표 1에서와 같이)을 제공함으로써 종양으로부터의 전이를 감소시키는 방법이고, 여기서 영양 보충물은 종양의 전이 활성을 감소시키는 양으로 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 영양 보충물은 방사선요법의 개시 전 및 처음에 제공되고, 방사선요법의 과정 동안 제공될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 영양 보충물은 보충물 중 2개 이상의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화된다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 종양을 갖는 환자에게 방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물(예를 들어, 표 1에서와 같이)을 제공하는 것을 포함하는 종양에서 혈관형성을 감소시키는 방법이고, 여기서 영양 보충물은 종양의 혈관형성 활성을 감소시키는 양으로 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 영양 보충물은 방사선요법의 개시와 동시에 제공되고, 방사선요법의 적용 동안 환자에게 제공될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 영양 보충물은 보충물 중 2개 이상의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화된다.
본 발명의 개념의 또 다른 구현예는 종양을 갖는 환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물(예를 들어, 표 1에서와 같이)을 제공함으로써 종양에서 암 줄기 세포의 발생률을 감소시키는 방법이고, 여기서 영양 보충물은 종양에서 줄기 세포의 발생률을 감소시키는 양으로 제공된다. 바람직한 구현예에서, 영양 보충물은 방사선요법의 적용과 동시에 제공된다. 영양 보충물은 보충물의 2개 이상의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은 동일한 숫자가 동일한 구성요소를 나타내는 첨부된 도면과 함께 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 도 1은 방사선요법의 수행 7일 전 또는 종양 세포 이식과 동시에 시작하여 영양 보충이 제공되는 치료 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포 이식 21일 후에 희생시켰다.
도 2a 및 2b: 도 2a는 다양한 치료 그룹에 대한 시간 경과에 따른 체중 변화를 도시한다. 도 2b는 연구 과정 동안 다양한 치료 그룹에서의 체중 변화를 도시한다. 체중은 원발성 종양 덩어리를 제거한 후 보고된 것임에 유의한다.
도 3a 내지 3d: 도 3a 내지 3d는 방사선요법과 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 공동-치료의 종양 부피 및 중량에 대한 전형적인 상승 효과를 보여준다. 도 3a는 다양한 치료 그룹에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 보여준다. 도 3b는 도 3a에 도시된 치료의 처음 11일의 상세도를 제공한다. 도 3c는 다양한 치료 그룹에 대한 종양 중량의 히스토그램을 제공한다. 도 3d는 다양한 치료 그룹으로부터의 예시적인 종양의 사진을 제공한다.
도 4a 내지 4g: 도 4a: 종양 세포 주입 21일 후에 비복근 질량에 대한 방사선요법, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4b: 종양 세포 주입 21일 후에 가자미근 질량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4c: 종양 세포 주입 21일 후에 폐(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4d: 종양 세포 주입 21일 후에 간(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4e: 종양 세포 주입 21일 후에 비장(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4f는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 동물 대상체에서 폐 전이 연구의 정량적 결과를 제공한다. 도 4g는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 동물 대상체에서 원발성 종양 부위 및 전이성 부위에서의 Ki-67 발현의 연구 결과를 보여준다.
도 5a 내지 5e: 도 5a: 종양 세포 주입 21일 후에 혈소판 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 사용한 치료 효과. 도 5b: 종양 세포 주입 21일 후에 백혈구 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 5c: 종양 세포 주입 21일 후에 림프구 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 5d: 종양 세포 주입 21일 후에 과립구 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 5e: 종양 세포 주입 21일 후에 호중구/림프구 백분율 비에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 6a 및 6b: 도 6a: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 알부민에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 6b: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 크레아티닌에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 7a 및 7b: 도 7a: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 IL-6에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 7b: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 IL-1β에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 8a 내지 8g: 도 8a: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8b: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8c: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8d: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8e: 종양 세포 주입 21일 후에 폐에서 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8f: 종양 세포 주입 21일 후에 폐에서 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8g: 종양 세포 주입 21일 후에 폐에서 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 9a 및 9b: 도 9a는 방사선요법의 처음에 영양 보충을 시작하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포 이식 14일 또는 24일 후에 희생시킨다. 도 9b: 도 9a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 10a 내지 10c: 도 10a: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후에 혈청 알부민 농도. 도 10b: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후에 림프구 수. 도 10c: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후에 N/L 비.
도 11a 내지 11d: 도 11a: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 내의 VEGF 발현. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11b: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 폐(전이) 내의 VEGF 발현. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11c: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 폐(전이) 내의 EGFR 발현. FITC는 EGFR-특이적 염색을 나타낸다. 도 11d: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 내의 EGFR 발현. FITC는 EGFR-특이적 염색을 나타낸다.
도 12: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내의 CD31(암 줄기 세포 마커) 발현. FITC는 CD31-특이적 염색을 나타낸다.
도 13a 및 13b: 도 13a는 도 9a에 제시된 나타낸 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내의 H1F1-α(저산소증 마커) 단백질의 존재를 나타낸다. FITC는 H1F1-α 특이적 염색을 나타낸다. 도 13b는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 대상체로부터의 종양 샘플의 유전자 발현 연구의 결과를 보여준다.
도 14: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 아폽토시스 마커의 발현.
도 15a 및 15b: 도 15a는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 인간 질환의 동물 모델에서 원발성 및 전이성 종양 부위에서 PDL-1 유전자 발현을 특성규명하는 연구의 결과를 보여준다. 도 15b는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 인간 질환의 동물 모델에서 원발성 및 전이성 종양 부위에서 PD-1 유전자 발현을 특성규명하는 연구의 결과를 보여준다.
도 16a 및 16b: 도 16a는 종양 세포 이식 전, 종양 세포 이식 시점, 또는 방사선요법의 처음에 영양 보충을 제공하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다. 도 16b: 도 16a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 17: 도 16a에 기술된 프로토콜에 의해 치료된 마우스의 장 단면의 현미경사진.
도 18a 내지 18f: 도 18a: 종양 세포 주입 21일 후에 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18b: 종양 세포 주입 21일 후에 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18c: 종양 세포 주입 21일 후에 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18d: 종양 세포 주입 21일 후에 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18e: 종양 세포 주입 21일 후에 폐(즉, 전이)에서 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 사용한 치료 효과. 도 18f: 종양 세포 주입 21일 후에 폐(즉, 전이)에서 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 사용한 치료 효과.
도 19a 및 19b: 도 19a는 종양 세포 이식 전 7일 동안 영양 보충을 제공하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포의 이식 24일 후에 희생시킨다. 도 19b: 도 19a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 20a 및 20b: 도 20a: 도 19a에 제시된 프로토콜을 사용하여 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 효과. 도 20b: 도 19a에 제시된 프로토콜을 사용하여 종양 세포 이식 21일 후에 비복근 질량에 대한 방사선요법, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 및 조합 치료의 치료 효과.
도 21a 및 21b: 도 21a는 종양 세포 이식 전 7일 동안, 당일, 또는 종양 세포 이식 후 8일 동안 영양 보충을 제공하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜 마우스를 묘사한다. 마우스를 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다. 도 21b: 도 21a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 22: 도 21a에 도시된 프로토콜을 사용하여 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 NutraWell 보충의 효과.
도 23: 도 21a에 제시된 프로토콜에서와 같이 치료된 마우스에서 NutraWell 보충물과 함께 반복된 방사선요법에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화.
도 24a 및 24b: 도 24a: 도 21a에 제시된 프로토콜을 사용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 TNF-α에 대한 NutraWell 보충물과 함께 반복된 방사선요법, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 24b: 도 21a에 제시된 프로토콜을 사용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 IL-6에 대한 NutraWell 보충물과 함께 반복된 방사선요법, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 1: 도 1은 방사선요법의 수행 7일 전 또는 종양 세포 이식과 동시에 시작하여 영양 보충이 제공되는 치료 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포 이식 21일 후에 희생시켰다.
도 2a 및 2b: 도 2a는 다양한 치료 그룹에 대한 시간 경과에 따른 체중 변화를 도시한다. 도 2b는 연구 과정 동안 다양한 치료 그룹에서의 체중 변화를 도시한다. 체중은 원발성 종양 덩어리를 제거한 후 보고된 것임에 유의한다.
도 3a 내지 3d: 도 3a 내지 3d는 방사선요법과 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 공동-치료의 종양 부피 및 중량에 대한 전형적인 상승 효과를 보여준다. 도 3a는 다양한 치료 그룹에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 보여준다. 도 3b는 도 3a에 도시된 치료의 처음 11일의 상세도를 제공한다. 도 3c는 다양한 치료 그룹에 대한 종양 중량의 히스토그램을 제공한다. 도 3d는 다양한 치료 그룹으로부터의 예시적인 종양의 사진을 제공한다.
도 4a 내지 4g: 도 4a: 종양 세포 주입 21일 후에 비복근 질량에 대한 방사선요법, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4b: 종양 세포 주입 21일 후에 가자미근 질량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4c: 종양 세포 주입 21일 후에 폐(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4d: 종양 세포 주입 21일 후에 간(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4e: 종양 세포 주입 21일 후에 비장(전이성 종양 포함) 중량에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 4f는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 동물 대상체에서 폐 전이 연구의 정량적 결과를 제공한다. 도 4g는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 동물 대상체에서 원발성 종양 부위 및 전이성 부위에서의 Ki-67 발현의 연구 결과를 보여준다.
도 5a 내지 5e: 도 5a: 종양 세포 주입 21일 후에 혈소판 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 사용한 치료 효과. 도 5b: 종양 세포 주입 21일 후에 백혈구 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 5c: 종양 세포 주입 21일 후에 림프구 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 5d: 종양 세포 주입 21일 후에 과립구 수에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 5e: 종양 세포 주입 21일 후에 호중구/림프구 백분율 비에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 6a 및 6b: 도 6a: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 알부민에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 6b: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 크레아티닌에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 7a 및 7b: 도 7a: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 IL-6에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 7b: 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 IL-1β에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 8a 내지 8g: 도 8a: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8b: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8c: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8d: 종양 세포 주입 21일 후에 이식된 종양에서 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8e: 종양 세포 주입 21일 후에 폐에서 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8f: 종양 세포 주입 21일 후에 폐에서 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 8g: 종양 세포 주입 21일 후에 폐에서 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
도 9a 및 9b: 도 9a는 방사선요법의 처음에 영양 보충을 시작하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포 이식 14일 또는 24일 후에 희생시킨다. 도 9b: 도 9a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 10a 내지 10c: 도 10a: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후에 혈청 알부민 농도. 도 10b: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후에 림프구 수. 도 10c: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 14일 및 24일 후에 N/L 비.
도 11a 내지 11d: 도 11a: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 내의 VEGF 발현. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11b: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 폐(전이) 내의 VEGF 발현. FITC는 VEGF-특이적 염색을 나타낸다. 도 11c: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 폐(전이) 내의 EGFR 발현. FITC는 EGFR-특이적 염색을 나타낸다. 도 11d: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 내의 EGFR 발현. FITC는 EGFR-특이적 염색을 나타낸다.
도 12: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내의 CD31(암 줄기 세포 마커) 발현. FITC는 CD31-특이적 염색을 나타낸다.
도 13a 및 13b: 도 13a는 도 9a에 제시된 나타낸 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 종양 덩어리 및 폐 조직(전이) 내의 H1F1-α(저산소증 마커) 단백질의 존재를 나타낸다. FITC는 H1F1-α 특이적 염색을 나타낸다. 도 13b는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 대상체로부터의 종양 샘플의 유전자 발현 연구의 결과를 보여준다.
도 14: 도 9a에 제시된 바와 같이 치료된 마우스에서 종양 세포 이식 24일 후에 아폽토시스 마커의 발현.
도 15a 및 15b: 도 15a는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 인간 질환의 동물 모델에서 원발성 및 전이성 종양 부위에서 PDL-1 유전자 발현을 특성규명하는 연구의 결과를 보여준다. 도 15b는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 인간 질환의 동물 모델에서 원발성 및 전이성 종양 부위에서 PD-1 유전자 발현을 특성규명하는 연구의 결과를 보여준다.
도 16a 및 16b: 도 16a는 종양 세포 이식 전, 종양 세포 이식 시점, 또는 방사선요법의 처음에 영양 보충을 제공하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다. 도 16b: 도 16a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 17: 도 16a에 기술된 프로토콜에 의해 치료된 마우스의 장 단면의 현미경사진.
도 18a 내지 18f: 도 18a: 종양 세포 주입 21일 후에 VEGF 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18b: 종양 세포 주입 21일 후에 BAX 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18c: 종양 세포 주입 21일 후에 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18d: 종양 세포 주입 21일 후에 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 18e: 종양 세포 주입 21일 후에 폐(즉, 전이)에서 Bcl-2 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 사용한 치료 효과. 도 18f: 종양 세포 주입 21일 후에 폐(즉, 전이)에서 카스파제 3 유전자의 발현에 대한 방사선요법, NutraWell 보충물, 조합 치료를 사용한 치료 효과.
도 19a 및 19b: 도 19a는 종양 세포 이식 전 7일 동안 영양 보충을 제공하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜을 도시한다. 마우스를 종양 세포의 이식 24일 후에 희생시킨다. 도 19b: 도 19a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 20a 및 20b: 도 20a: 도 19a에 제시된 프로토콜을 사용하여 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 효과. 도 20b: 도 19a에 제시된 프로토콜을 사용하여 종양 세포 이식 21일 후에 비복근 질량에 대한 방사선요법, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 및 조합 치료의 치료 효과.
도 21a 및 21b: 도 21a는 종양 세포 이식 전 7일 동안, 당일, 또는 종양 세포 이식 후 8일 동안 영양 보충을 제공하면서, 마우스가 8, 10, 및 12일에 방사선요법을 받는 시험 프로토콜 마우스를 묘사한다. 마우스를 종양 세포의 이식 21일 후에 희생시킨다. 도 21b: 도 21a에 도시된 프로토콜로부터 유래된 치료 그룹.
도 22: 도 21a에 도시된 프로토콜을 사용하여 종양 세포 이식 후에 반복된 방사선요법을 받은 마우스에서 체질량에 대한 NutraWell 보충의 효과.
도 23: 도 21a에 제시된 프로토콜에서와 같이 치료된 마우스에서 NutraWell 보충물과 함께 반복된 방사선요법에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화.
도 24a 및 24b: 도 24a: 도 21a에 제시된 프로토콜을 사용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 TNF-α에 대한 NutraWell 보충물과 함께 반복된 방사선요법, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과. 도 24b: 도 21a에 제시된 프로토콜을 사용하여 치료된 마우스에서 종양 세포 주입 21일 후에 혈청 IL-6에 대한 NutraWell 보충물과 함께 반복된 방사선요법, 및 조합 치료를 이용한 치료 효과.
상세한 설명
하기 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 본원에 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
본 발명의 주제는 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물(예를 들어, 어유, 셀레늄 효모로부터 유래된 셀레늄, 및 특정 비타민, 무기질, 아미노산, 및 당류를 함유하는 보충물, 예를 들어, "NutraWell")을 방사선요법과 함께 사용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 방사선 및 이러한 보충물의 조합 요법은 놀랍게도 종양 크기의 감소에 상당한 상승적인 효과를 제공한다. 또한, 이러한 보충물을 사용하지 않은 방사선요법의 적용에 비해 방사선요법의 부작용(예를 들어, 호중구감소증, 체질량 감소, 근육량 손실, 위장관의 아실 세포에 대한 손상 등)이 감소 및/또는 완화된다. 놀랍게도, 혈관형성 및 아폽토시스와 관련된 유전자의 발현은 또한 방사선요법의 적용 여부에 관계없이, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물을 사용할 때 종양 세포에서 조절되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 전이가 예방되고, 암 줄기 세포의 성장 및 확산이 감소되는 것으로 나타났다.
개시된 기술이 이들 접근법과 관련된 부작용을 감소시키면서 암의 치료에서 사용되는 현재의 방사선요법 프로토콜의 효과를 향상시키는 것을 포함하는 많은 유리한 기술적 효과를 제공한다는 것을 인지해야 한다.
하기 논의는 본 발명의 주제의 많은 예시적 구현예를 제공한다. 각각의 구현예가 본 발명의 요소의 단일 조합을 나타내지만, 본 발명의 주제는 개시된 요소의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 고려된다. 따라서, 하나의 구현예가 요소 A, B, 및 C를 포함하고, 제2의 구현예가 요소 B 및 D를 포함하는 경우, 본 발명의 주제는 비록 명백히 개시되지 않더라도 A, B, C, 또는 D의 다른 나머지 조합을 포함하는 것으로 또한 고려된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 기재하고 청구하기 위해 사용되는 성분, 특성, 예를 들어, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 획득하고자 하는 원하는 특성에 따라 가변적일 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자의 수의 견지에서 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 기재하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 실시 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예에 제시된 수치 값은 이들 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 반드시 발생하는 특정 오차를 함유할 수 있다.
본 발명의 개념의 일 구현예에서, 표 1에 제시된 바와 같은 영양 보충 조성물("Nutrawell")이 방사선요법의 결과를 개선시키기 위해 제공된다.
표 1
표 1에 제시된 조성물은 항-염증 활성, 혈당 수준 저하, 콜레스테롤 저하, 및 항-종양 활성을 포함하는 다양한 생리학적 및 생화학 효과를 갖는 성분을 포함한다. 다른 성분은 상승된 수준으로 필요한 비타민, 무기질, 및 아미노산의 보충을 제공한다. 다른 성분(예를 들어, 효소, 레시틴)은 섭취시 조성물의 성분의 소화 및 흡수에 도움을 준다. 이러한 보충 활성의 조합은 개별 성분의 단순한 부가 효과를 초과하는 상승적인 효과를 제공한다. 표 1에 제시된 조성물이 또한 맛좋음 및 용인성을 개선시키는 역할을 하는 특정 착향제(예를 들어, 흑설탕, 꿀, 바닐라 향 및/또는 마스킹 제제)를 포함하는 것이 인지되어야 한다. 특정 성분(예를 들어, 꿀, 흑설탕, 우유, 쌀 단백질, 카세인)은 향 및 칼로리 에너지 둘 모두를 제공할 수 있다. 본 발명자는 상기 기재된 착향제의 조합이 유효량의 영양 보충물의 섭취에 대한 순응을 제공하는데 효과적인 것을 발견하였다. 일부 구현예에서, 이러한 착향제는 영양 보충물의 효과에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 배제될 수 있다.
표 1에 제시된 성분은 단일 제형(예를 들어, 환제, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액 등으로서)으로서 제공되거나 상이한 제형(예를 들어, 환제, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 또는 이의 조합으로서)으로서 분리될 수 있다. 표 1에 제시된 양은 예시적이며, 정상 키 및 다른 정상 건강상태의 성인에게 제공되는 전형적인 일일 투여량을 나타낸다. 이러한 양은 체질량, 성별, 의학적 상태 등의 차이를 설명하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 체중이 40킬로 이하인 비교적 작은 환자는 제공된 범위의 하한 또는 그 밑으로 제공된 투여량으로부터 이익을 얻을 수 있는 한편, 체중이 100킬로그램 이상인 비교적 큰 환자는 언급된 범위의 상한(또는 초과)으로 제공되는 투여량을 요구할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 일일 용량은 하루 종일 다회 용량으로 배분될 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 이렇게 배분되는 각 용량의 조성물은 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 용량의 합이 필요한 보충을 제공한다면, 이렇게 분배되는 용량의 조성물은 상이할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 인간 종양 세포(누드 마우스로 이식 후)는 일당 1그램의 영양 보충물, 방사선요법, 또는 일당 1 그램의 영양 보충물과 방사선요법으로 치료된다. 구역 및 식욕 상실과 같은 부작용을 특성규명하기 위해 치료 동안 마우스의 체중을 잰다. 몇 주 후에 마우스를 희생시키고 종양을 특성규명한다. 종양 부피를 결정하고, 장기 및 근육 부피에 대한 요법의 영향을 결정한다. 호중구감소증 정도도 특성규명된다. 전형적인 프로토콜이 표 2에 제시되어 있다.
표 2
체중/소모병
전형적인 치료 일정이 도 1에 개략적으로 도시되어 있다. 일부 대상체는 종양 세포 이식 전에 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로 치료를 받았고(PTN, PTRN), 이들 중 일부(PTRN)는 방사선요법을 받았다. 다른 대상체는 종양 세포 이식 시점에 이러한 보충물로 치료를 시작하였고(TN, TRN), 이들 중 일부는 방사선요법을 받았다(TRN). 대조군 대상체(C) 및 종양 세포가 이식되고 달리 치료되지 않은 대상체(T)와 비교한 체중 연구의 결과는 도 2a 및 2b에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 방사선요법 및 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 둘 모두를 받은 마우스는 방사선요법만을 받은 마우스보다 훨씬 더 빠른 속도로 체중이 증가하였는데, 이는 상기 치료 방식과 일반적으로 관련된 부작용의 감소를 나타낸다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 전처리는 특히 두드러진 효과를 가졌다.
종양 크기
도 3a 내지 3d는 인간 암의 뮤린 모델에서 유사한 치료 그룹에 대해 방사선요법과 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 공동-치료의 종양 부피 및 중량에 대한 통상적인 상승 효과를 제시한다. 도 3a는 3주의 과정에 걸친 종양 부피에 대한 다양한 치료 프로토콜의 효과를 보여주고, 도 3b는 초기 11일 동안의 효과의 확대도(scaled view)를 제공한다. 제시된 바와 같이, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물만으로의 치료는 종양 부피를 대략 60% 감소시킨다. 방사선 단독을 이용한 치료는 종양 부피에서 유사한 감소를 제공한다. 따라서, 상승적인 효과의 부재하에서, 치료되지 않은 종양의 종양 부피의 약 25%까지 종양 부피의 감소가 예상된다. 놀랍게도, 관찰된 것은 치료되지 않은 종양의 약 7%까지 종양 부피에서의 90% 초과의 감소이며, 이는 유의한 상승적인 효과를 나타낸다. 도 3c는 종양 중량을 특성규명할 때 유사한 효과가 발견됨을 보여준다. 도 3d는 치료 후 시험 동물로부터 절제된 종양의 전형적인 예를 사진으로 나타내고; 방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 공동요법의 효과는 육안 검사에서 쉽게 드러난다. 이와 같이, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물과 방사선요법의 공동요법은 종양 부피 및/또는 질량을 감소시키는데 상승적인 효과를 제공할 수 있음이 명백하다.
근육 소모병
방사선요법의 부작용은 식욕 감소 및 체중 감소를 넘어서고, 내부 장기에 대한 손상, 근육량 감소, 빈혈, 호중구감소증, 신장 기능의 감소 등을 포함할 수 있다. 이러한 부작용과 관련하여 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물과의 공동요법의 보호 효과를 결정하기 위해, 치료된 마우스의 근육량 및 장기 중량을 또한 요법 후에 특성규명하였다. 결과는 도 4a 내지 4e에 도시되어 있다. 도 4a 및 4b는 (각각) 비복근 및 가자미근의 중량에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물, 방사선요법, 및 방사선요법과 함께 이러한 보충물을 사용한 공동요법(보충물 전처리의 유무와 함께)의 치료 효과를 보여주며, 시험 그룹은 상기 기술된 바와 같이 지정된다. 도시된 바와 같이, 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법은 근육 중량의 거의 완전한 보유를 제공한다.
전이
도 4c, 4d, 및 4e는 임의의 전이성 종양을 포함하는 폐(도 4c), 임의의 전이성 종양을 포함하는 간(도 4d), 및 임의의 전이성 종양을 포함하는 비장(도 4e) 중량에 대한 상기 기술된 바와 같은 치료 효과를 도시한다. 도시된 바와 같이, 치료의 부족은, 적어도 부분적으로 전이성 종양의 존재로 인해, 체중의 증가로 이어진다. 이러한 증가는 방사선요법 단독(TR)에 의해 완전히 완화되지는 않지만, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로 치료를 받은 대상체는 방사선요법과의 공동요법의 유무에 관계없이, 대조군 대상체의 장기 중량과 유사한 장기 중량을 가졌다.
유사하게, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 및/또는 방사선요법으로 치료된 인간 질환의 동물 모델의 폐 내의 전이성 부위의 정량. 전형적인 전이성 부위는 도 4f의 좌측 패널의 사진에 도시되어 있고, 우측 패널에 히스토그램으로 표시된다. 도시된 바와 같이, 이러한 보충물(TN) 또는 방사선요법(TR)으로의 치료는 전이성 부위의 수를 어느 정도 감소시켰지만, 보충물 및 방사선 요법(TRN) 둘 모두로의 치료는 대부분의 대상체에서 명백한 전이성 부위가 완전히 결여되었다.
이론에 구속되기를 바라지 않으며, 본 발명자는 전이에 대한(및 상기 제시된 바와 같이, 또한 종양 크기 및 질량에 대한) 이러한 효과가 종양 세포 증식에 대한 방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 사용에 의해 제공되는 상승적인 효과 때문일 수 있다고 생각한다. 도 4g에 도시된 바와 같이, 증식 마커 Ki-67의 발현은 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 치료(TN), 방사선요법으로의 치료(TR), 또는 둘 모두의 방식을 사용한 치료(TRN)시에 원발성 종양 부위에서 억제된다. 전이성 부위(우측 패널)는 영양 보충물 또는 방사선요법 단독으로의 치료가 이 증식 마커의 발현을 약간 감소시키지만, 놀랍게도 전이성 부위에서는 Ki-67의 발현을 감소시키는데 상승적인 효과를 나타낸다는 관련 경향을 보여준다. 이것은 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물의 사용이 방사선요법으로 예방되지 않는 전이를 포함하는 종양 전이를 감소시킬 수 있고, 상승적인 방식으로 그렇게 할 수 있다는 것을 나타낸다.
호중구감소증/빈혈
빈혈 및 호중구감소증은 종종 암에서 그리고 방사선요법의 부작용으로 발견되는데, 이는 적어도 부분적으로 골수 활성의 억제 때문이다. 다양한 혈액 세포 집단에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 공동요법의 효과는 도 5a 내지 5e에 도시되어 있다. 도 5b는 도 5b에 도시된 대로 백혈구에 대한, 그리고 도 5c에 도시된 대로 림프구에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법의 효과를 나타낸다. 이것은 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물이 종양의 존재 및 이러한 종양의 치료에 이용되는 방사선요법으로 인한 적혈구, 과립구, 백혈구, 및/또는 림프구 억제를 개선하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
도 5a에 도시된 바와 같이. 혈소판은 종양을 갖는 치료되지 않은 동물(T)에서 상승하는 것으로 나타났다. 혈소판 농도는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물 또는 방사선요법으로의 치료에 의해 감소하였으나, 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법을 받은 동물에서 가장 두드러졌다. 이 효과는 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로 전처리를 받은 대상체에서 특히 뚜렷하였고, 이는 혈소판 농도를 대조군 동물에서 발견된 값까지 감소시켰다. 과립구 농도는 치료되지 않은 종양 보유 동물에서 유사하게 상승하였고(도 5d에 도시된 바와 같음), 방사선요법만을 받은 이러한 동물에서 추가로 상승하였다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과 방사선요법의 공동요법은 이 효과를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 도 5e에 도시된 바와 같이, 종양 보유 동물은 대조군 동물에 비해 상승된 호중구/림프구 비(NLR)을 나타내는데, 이는 방사선요법만을 받은 유사한 대상체에서 심지어 더 상승한다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 치료는 단일요법으로서 그리고 방사선요법과의 공동요법의 일부 둘 모두로서, 이 비를 보다 정상적인 값으로 이동시키는데 효과적인 것으로 나타났다. 이것은 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물이 종양의 존재 및 이러한 종양을 치료하는데 사용되는 방사선요법으로 인해 상승된 혈소판 농도, 과립구 농도, 및/또는 호중구/림프구 비를 감소시키는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
혈청 단백질
신장 기능, 간 기능, 및/또는 영양 상태에 관한 정보를 제공하는 다양한 혈청 생화학 마커에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물과의 공동요법의 효과는 도 6a 및 6b에 도시되어 있다. 도 6a는 동물 종양 모델에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법의 효과를 보여준다. 도시된 바와 같이, 혈청 알부민 농도(영양 상태의 지표)는 치료되지 않은 종양-보유 동물에서 감소되며, 방사선요법만으로 단지 약간 개선된다. 단일요법 또는 방사선요법과의 공동요법으로서, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 -특히 이러한 보충물이 전처리로서 제공될 때 혈청 알부민 농도를 개선시킨다. 이는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과의 공동요법으로 개선된다. 이것은 단일요법 또는 방사선요법과의 공동요법으로서, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료가 종양-보유 대상체의 영양 상태를 개선할 수 있음을 나타낸다.
도 6b는 혈청 크레아티닌(신장 기능의 척도)을 특성규명한 유사한 연구의 결과를 보여준다. 도시된 바와 같이, 치료되지 않은 종양 보유 대상체는 신장 손상을 나타내는 상승된 크레아티닌 농도를 나타내었다. 이는 방사선요법만으로도 약간 개선된다. 그러나, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과 방사선요법의 공동요법은 -특히 이러한 영양 보충물이 전처리로서 제공될 때 혈청 크레아티닌 농도를 감소시키는데 상승적인 효과를 나타낸다.
사이토카인
종양의 성장 및 확산은 방사선요법의 적용과 마찬가지로 염증과 관련이 있다. 놀랍게도, 발명자들은 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물과의 공동요법이 전염증성 사이토카인의 농도를 감소시키는데 효과적이며, 이러한 공동-치료가 종양 및 종양의 방사선요법과 관련된 염증을 감소시키는데 효과적이라는 것을 나타낸다. 전염증성 사이토카인의 혈청 농도에 대한 NutraWell 보충물의 효과는 도 7a 및 7b에 도시되어 있다. 도 7a는 대조군 동물, 치료되지 않은 종양-보유 동물, 및 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 방사선요법, 또는 이러한 보충물과 방사선요법을 조합시켜 치료한 종양-보유 동물에서 IL-6의 농도를 나타낸다. 도시된 바와 같이, 치료되지 않은 종양-보유 동물은 혈청 IL-6 농도의 큰 증가를 나타낸다. 이는 방사선요법에 의해서 단지 다소 감소한다. 단일요법 또는 방사선요법과의 공동요법으로서, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 사용은 종양-보유 동물에서 혈청 IL-6 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 도 7b는 IL-1β의 유사한 연구 결과를 보여준다. IL-1β의 결과는 IL-6의 결과와 유사하다. 이것은 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물이 단일요법 또는 방사선요법과의 공동 요법으로서, 종양-보유 대상체에서 염증-관련 사이토카인의 혈청 농도를 효과적으로 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 본 발명자는 이러한 감소가 상기 동물에서의 염증 감소를 동반한다고 생각한다.
종양 유전자 발현
놀랍게도, 발명자들은 또한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료가 생체내에서 종양 세포에서의 유전자 발현을 변형시킬 수 있고, 방사선요법으로 인한 유전자 발현의 이러한 변화에 상승적인 효과를 제공할 수 있음을 발견하였다. 일부 구현예에서, 유전자는 사이토카인과 관련이 있고/있거나 아폽토시스와 관련이 있다. 생체내 이식된 종양 세포에서 유전자 발현에 대한 방사선요법, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 및 방사선요법과의 공동요법의 효과의 예가 도 8a 내지 8g에 도시되어 있다. 도 8a는 종양 세포에서 VEGF의 발현에 대한 이러한 치료의 결과를 보여준다. 도시된 바와 같이, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 단일요법 및 방사선요법은 VEGF 발현을 감소시켰다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과 방사선요법의 공동요법은 VEGF의 발현을 현저하게 감소시켰다.
도 8b 및 8d는 각각 종양 BAX 발현 및 전이성(폐) 종양 BAX 발현에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법의 효과를 보여준다. BAX는 아폽토시스의 마커로 간주된다. 도시된 바와 같이, 치료되지 않은 종양에서의 BAX 발현은 낮고, 방사선요법에 의해 영향을 받지 않는다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 단일요법은 BAX 발현을 급격히 증가시켰고, 방사선요법과의 공동요법(특히 보충물이 전처리로서 제공됨)으로 사용될 때 BAX 발현을 상승시켰다. 도 8c 및 8e에 도시된 바와 같이, Bcl-2 발현은 종양 세포 및 전이성(폐) 종양 세포에서 (각각) 증가하는 것으로 나타났고, 단일요법으로서 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 또는 방사선요법으로의 치료에 의해 감소하였다. 이러한 보충물 및 방사선요법이 공동요법으로 사용될 때 Bcl-2 발현의 더 큰 감소가 발견되었다. 카스파제 3(아폽토시스와 관련됨)의 발현은 단독의 방사선요법 또는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로 치료된 종양(도 8d)에서 상승하며, 보충물과 방사선요법의 공동요법(특히 보충물은 전처리로서 제공됨)에 의해서도 상승한다. 도 8f에 도시된 바와 같이, 카스파제 3의 발현은 대조군 대상체의 폐 조직에 비해 전이성(폐) 종양에서 감소한다. 도시된 바와 같이, 이러한 종양에서의 카스파제 3 발현은 방사선요법 또는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 뿐만 아니라 공동요법에 의해 증가한다.
반복된 방사선요법
변형된 치료 프로토콜을 사용하여 유사한 연구를 수행하였다. 인간 방사선요법에서 통상적인 바와 같이, 여러 라운드의 방사선요법을 이용하는 하나의 변형된 치료 프로토콜이 도 9a 및 9b에 도시되어 있다.
도 9a에 제시된 프로토콜을 사용한 NutraWell, 방사선요법, 및 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과 방사선요법으로의 조합 치료 후 혈청 알부민 및 혈액 세포 특성규명 연구의 결과는 도 10a 내지 10c에 도시되어 있다. 도 10a에 도시된 바와 같이, 혈청 알부민 농도는 종양 보유 동물에서, 특히 후기 시점에 감소한다. 이는 단일요법으로서 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 또는 방사선요법으로의 치료, 및 공동요법에 의해 개선된다. 도 10b에 도시된 바와 같이, 종양 보유 동물은 대조군 대상체에 비해, 특히 후기 시점에 억제된 림프구 수를 나타내었다. 이는 방사선요법만으로는 단지 약간 개선되었지만, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물(단일요법으로서 또는 방사선요법과 조합하여)로의 치료는 -특히 후기 시점에 림프구 농도를 증가시키는데 효과적이었다. 도 10c는 호중구/림프구 비(NLR)가 특성규명된 유사한 연구의 결과를 보여준다. 도시된 바와 같이, 종양 보유 동물은 후기 시점에 이 값의 극적인 상승을 나타낸다. 이는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법에 의해 감소한다.
놀랍게도, 도 9a에 도시된 프로토콜을 사용한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법의 조합 치료는 또한 종양 세포 마커의 발현 및 종양 세포 전이 둘 모두에 영향을 미친다. 하기 연구에서, 이식을 위해 선택된 종양 세포는 폐 종양으로부터 유래되며, 이식 부위로부터 폐로 전이하는 경향이 강하다. 도 11a 내지 11d는 도 9a에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스로부터의 상이한 조직의 면역세포화학 연구의 결과를 나타낸다. NutraWell 보충만으로 전이를 줄이거나 없앨 수 있다는 점이 주목할 만하다.
도 11a에 도시된 바와 같이. 치료되지 않은 마우스의 종양 내에서 VEGF 발현(좌측 패널, FITC 염색)은 명백하다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 또는 방사선요법 단독으로의 치료는 공동요법과 마찬가지로 VEGF 발현을 현저하게 감소시켰다. 수치 결과는 도 11a의 우측 패널에 제공된다. 도 11b에 도시된 바와 같이, 폐로 전이된 종양에서 유사한 결과가 발견된다. 도시된 바와 같이, VEGF 발현은 치료되지 않은 전이성 종양(좌측 패널, FITC 염색)에서 명백하고 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 또는 둘 모두로 치료된 동물에서 급격하게 감소한다. 이러한 연구의 수치 결과는 도 11b의 우측 패널에 제공된다.
EGFR의 발현에서도 유사한 결과가 발견되며, 이의 과발현은 종양과 관련이 있다. 도 11c에 도시된 바와 같이. EGFR의 상승된 발현(좌측 패널, FITC 염색)은 치료되지 않은 종양에서 명백하고, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 방사선요법, 또는 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법으로 치료된 대상체에서 감소한다. 수치 결과는 도 11c의 우측 패널에 제공된다. 도 11d에 도시된 바와 같이, 폐로 전이된 종양의 EGFR 발현에 대해 유사한 결과가 발견된다. 도시된 바와 같이, 상승된 EGFR 발현(좌측 패널, FITC 염색)은 치료되지 않은 전이 부위에서 명백하고, 단일요법으로서 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 또는 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법을 사용한 공동요법으로 치료된 대상체에서 감소한다. 이는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물, 방사선요법, 및/또는 이러한 보충물과 방사선요법에 의한 치료 조합의 사용이 암 치료를 받는 개인에서 EGFR-관련 치료 프로토콜을 향상시키는데 효과적일 수 있음을 제안한다.
놀랍게도, 도 9a에 도시된 프로토콜을 사용한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 및 이러한 보충물과 방사선요법의 조합 치료는 또한 종양 줄기 세포에 영향을 미친다. 이러한 줄기 세포는 전이 및 다양한 암 요법에 대한 내성의 발달과 관련이 있다. 하기 연구에서, 이식을 위해 선택된 종양 세포는 폐 종양으로부터 유래되며, 이식 부위로부터 폐로 전이하는 경향이 강하다. 도 12는 도 9a에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스로부터의 상이한 조직의 면역세포화학 연구의 결과를 제시한다. 도 12의 좌측 패널은 종양 세포에서 줄기 세포 마커인 CD31(FITC 염색)에 대한 염색 결과를 보여준다. 우측 패널은 폐의 전이성 세포에 대한 유사한 결과를 보여준다. 치료되지 않은 대상체는 CD31의 발현이 증가된 수많은 세포를 보여준다. 놀랍게도, 방사선요법의 부재하에 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 종양 이식 부위 및 폐 전이 부위 둘 모두에서 암 줄기 세포의 발생을 감소시키거나 제거한다.
도 9a에 도시된 프로토콜을 사용한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 및 조합된 NutraWell 보충 및 방사선요법은 또한 종양 세포에서 또는 종양 세포 중에서 종종 발견되는 저산소증에 영향을 미친다. HIF1-α는 저산소증과 관련된 마커이다. 하기 연구에서, 이식을 위해 선택된 종양 세포는 폐 종양으로부터 유래되며, 이식 부위로부터 폐로 전이하는 경향이 강하다. 도 13a는 도 9a에 제시된 프로토콜로 치료된 마우스로부터의 상이한 조직의 면역세포화학 연구의 결과를 제시한다. 좌측 패널은 종양 세포에서 HIF1-α(FITC 염색)에 대한 면역세포화학 염색의 결과를 보여주는 한편, 우측 패널은 폐 전이 부위에서 유사한 염색의 결과를 보여준다. 치료되지 않은 대상체는 HIF1-α 수준이 상승한 수많은 세포를 보여준다. 놀랍게도, 방사선요법의 부재하에 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 종양 이식 부위 및 폐 전이 부위 둘 모두에서 이러한 저산소증 마커의 발생을 감소시키거나 제거한다. 도 13b는 종양 샘플에서의 유전자 발현이 특성규명된 유사한 연구로부터의 전형적인 수치 결과를 보여준다. 도시된 바와 같이, 1주일 동안 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로의 치료(TN) 및 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 전처리(PTN) 둘 모두는 방사선 요법(TR)과 마찬가지로, HIF1-α의 종양 발현을 감소시킨다. 방사선요법 및 이러한 영양 보충물을 조합하여 사용하면(PTRN, TRN), 특히 전처리된 대상체(PTRN)에서 종양 HIF1-α 발현의 현저한 감소가 명백하다(상승적인 효과를 나타냄). 방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 사용은 종양 부위에서 HIF1-α 단백질 함량 및 유전자 발현 둘 모두를 감소시켜, 잠재적으로 저산소증 상태에 더욱 취약하게 만들 수 있다.
도 9a에 도시된 프로토콜을 사용한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료, 방사선요법, 및 조합된 보충 및 방사선요법은 또한 종양 세포에서 아폽토틱(apoptic) 활성에 영향을 미친다. 마우스에서 종양 세포 이식으로부터 24일째에 다양한 아폽토시스 마커(Bax, Bcl-2, 및 카스파제 3)의 발현에 대한 qPCR 연구의 결과가 도 14에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, Bax/Bcl-2 발현 비는 종양 세포에서 낮고, 방사선요법에 의해서 단지 약간 개선된다. 놀랍게도, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물만으로의 치료는 이 비를 크게 증가시켰다. 또한, 이러한 보충물과 방사선요법의 공동요법에서 현저한 상승적인 효과가 발견되었다. 카스파제 3 발현은 실제로 방사선요법만으로 다소 억제되었지만, 단일요법 및 방사선요법과의 공동요법 둘 모두로서, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료에 의해 극적으로 증가하였다.
방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 또한 인간 질환의 동물 모델에서 원발성 종양 부위 및 전이성(폐) 종양 부위에서 PDL-1및 PD-1의 발현을 조절하는 것으로 나타났다. 도 15a에 도시된 바와 같이, 원발성(좌측 패널) 및 전이성(우측 패널) 종양 세포 둘 모두는 높은 수준의 PDL-1 발현(T)을 나타낸다. 놀랍게도, 이들은 전처리(PTN) 및 이식 시점에 치료(TN)되는 둘 모두의 경우에, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료에 의해 현저하게 감소한다. 이와 같이, 본 발명자는 이러한 보충물이 암 치료에 대한 면역치료 접근법을 향상시키는데 사용될 수 있다고 생각한다. 방사선요법(TR)으로의 치료는 또한 원발성 및 전이성 부위 둘 모두에서 PD-L1 유전자 발현의 감소를 나타내며, 이는 단독의 방사선요법이 암 치료에 대한 면역치료 접근법을 향상시키는데 사용될 수 있음을 제안한다. 이러한 영양 보충물과 방사선요법의 공동요법은 보충물이 이식 전에 제공되는지(PTRN) 또는 이식 시점에 제공되는지(TRN)에 관계없이, 원발성 종양 부위 및 전이성 부위 둘 모두에서 PDL-1 발현을 감소시키는데 효과적이다. 놀랍게도, 효과는 전이성 부위보다 원발성 종양 부위에서 더 두드러진다. 이는 방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물로의 공동요법이 원발성 및 전이성 부위 둘 모두에서 종양 세포를 환자의 면역 시스템에에 보다 민감하게 만들 수 있고/있거나 암 치료에 대한 면역요법 접근법의 효과를 향상시킬 수 있음을 제안한다.
PD-1 발현에 대해 유사한 연구가 수행되었다. 도 15b에 도시된 바와 같이, 이식 전에(PTN) 또는 이식 시점에(TN), PD-1 발현은 방사선요법(TR)으로 치료된 원발성 부위 종양 세포에서 감소하고, 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로 치료된 동물에서 원발성 부위 종양 세포(좌측 패널)에서 증가한다. 영양 보충물과 방사선요법의 공동요법은 보충물이 이식 전에(PTRN) 또는 이식 시점에(TRN) 제공되는지에 따라 차등적인 결과를 제공한다. 도 15b의 우측 패널에 도시된 바와 같이. 전이 부위의 종양 세포는 대조군 동물로부터 취한 샘플에 비해 감소된 PD-1 발현을 나타내었다. 놀랍게도, 방사선요법은 이식 전 또는 이식 시점에 어유 및 셀레늄을 함유하는 보충물로 치료한 것과 같이, 전이성 부위(우측 패널)에서 PD-1 발현을 증가시켰다. 방사선요법과 이러한 보충물의 공동요법은 단일요법으로 관찰된 것보다 더 높은 수준의 PD-1 발현을 제공하였다. 특히 방사선요법과 함께, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 PD-1 발현을 종양-보유 대상체, 특히 전이성 부위에서 보이는 감소된 발현 수준으로부터 멀어지게 할 수 있음이 명백하다.
이식 전, 방사선요법 전, 및 반복된 방사선요법에 의한 방사선요법 보충의 개시
어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 전처리 및 임상 적용의 전형적인 여러 라운드의 방사선요법 둘 모두를 조합한 또 다른 치료 프로토콜이 도 16a 및 16b에 도시되어 있다. 이 프로토콜에서, 보충물로의 치료는 종양 세포 이식 전, 종양 세포 이식 시점, 및 방사선요법의 처음에 개시되었다.
장 흡수 상실 및 그로 인한 영양실조는 방사선요법, 특히 반복된 방사선요법의 부작용으로 잘 알려져 있다. 도 17은 방사선요법 동안 장의 세포 구조에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 효과를 나타내는 현미경사진을 도시한다. 장의 세포 구조는 치료되지 않은 대조군 대상체(좌측 상부 패널), 여러 라운드의 방사선요법으로 치료된 종양 이식된 대상체(우측 상부 패널), 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로 전처리된 후 방사선요법으로 치료된 종양 이식된 대상체(좌측 하부 패널), 및 방사선요법의 개시 시점에 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로 치료된 종양 이식된 대상체(우측 하부 패널)에 대해 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 방사선요법 동안 장 브러시 경계(intestinal brush border)를 유지할 수 있고, 전처리는 명백히 장 브러시 경계를 향상시킨다. 이것은 이러한 보충물, 특히 전처리에 의한 치료가 방사선요법의 부작용을 효과적으로 다룰 수 있음을 나타낸다.
이러한 치료 프로토콜은 생체내 종양 세포에서 특정 유전자의 발현을 변형시키는 것으로 나타났다. 도 16a에 도시된 프로토콜에 의해 치료된 마우스로부터의 종양 세포에서 유전자 발현(예를 들어, 혈관형성 인자-관련, 아폽토시스-관련 등)의 qPCR 연구의 결과는 도 18a 내지 18f에 도시되어 있다. 도 18a에 도시된 바와 같이. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 반복된 방사선 요법과 마찬가지로, 종양 세포에서 VEGF 발현을 감소시킨다. 이러한 보충물과 방사선요법의 조합 요법은, 특히 방사선요법 개시 전에 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물이 제공될 때, VEGF 발현의 강화된 감소를 제공한다.
도 18b는 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로 치료함으로써 종양 세포에서 BAX 발현이 증가하고, 반복된 방사선요법 단독에 의해서는 비교적 영향을 받지 않음을 보여준다. 반복된 방사선요법과 함께 이러한 보충물로의 전처리는 또한 BAX 발현을 증가시켰다. 도 18d에 도시된 바와 같이, 또 다른 아폽토시스-관련 유전자(카스파제 3)의 발현에 대해 유사한 결과가 발견된다. 전이성(폐) 종양에서 카스파제-3 발현의 연구 결과는 도 18f에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 이러한 전이성 종양에서 카스파제-3의 발현은 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 및 반복된 방사선요법에 의해 증가하고, 보충물이 방사선요법의 개시 전에 공동요법으로서 제공될 때 대조군 세포의 발현과 유사하다.
종양 세포에서 또 다른 아폽토시스-관련 유전자 Bcl-2의 발현은 단독의 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 및 반복된 방사선요법으로 감소한다(도 18c 참조). Bcl-2 발현의 이 감소는, 특히 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공될 때, 이러한 보충물과 반복된 방사선요법의 공동요법에서 더욱 두드러진다. 도 18e는 전이성(폐) 종양에 대해 수행된 유사한 연구의 결과를 보여준다. 도시된 바와 같이, Bcl-2 발현의 감소는, 특히 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공될 때, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과 반복된 방사선요법의 공동요법에서 상승적인 방식으로 감소한다.
이식-전 보충 및 반복된 방사선요법
도 19a 및 19b는 치료 프로토콜 및 관련 시험 그룹(각각)을 나타내고, 여기서 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물은 종양 세포 이식 7일 전에 제공되고, 방사선요법은 이식 8, 10, 및 12일 후에 실시된다. 마우스를 이식 24일 후에 희생시켰다.
암과 반복된 방사선요법 둘 모두의 잘 알려진 부작용은 체중 감소이다. 이는 질병 및 방사선요법의 부작용과 관련된 소모병 때문일 수 있다. 반복된 방사선요법 후 체질량 및 근육량의 손실에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 효과는 도 20a 및 20b에 도시되어 있다. 체질량은 종양 덩어리의 제거 후에 특성규명됨을 이해해야 한다. 도 20a에 도시된 바와 같이. 종양 덩어리가 제거될 때, 남아있는 체질량의 현저한 감소는 대조군 대상체에 비해 명백하다. 이는 단일요법으로서 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물 또는 방사선요법으로의 치료에 의해 개선된다. 놀랍게도, 이러한 보충물과 반복된 방사선요법이 함께 사용될 때 체질량 증가는 대조군 대상체의 증가를 뛰어넘는다. 도 20b는 다양한 시험 그룹에서 비복근의 중량을 보여준다. 근육량의 손실은 치료되지 않은 종양 보유 동물에서 뚜렷하다. 이는 반복된 방사선요법만으로도 약간 개선된다. 놀랍게도, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 상당한 근육량 유지를 제공한다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물과 반복된 방사선요법의 공동요법은 치료되지 않은 종양 보유 대상체에 비해 근육량의 상승적인 개선을 제공한다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 전처리는 종양의 존재 및 반복된 방사선요법 둘 모두로 인한 체질량(대조군 대상체에 비해) 및 근육량의 손실을 효과적으로 역전시키는 것이 명백하다.
이식전 보충 및 반복된 방사선요법
관련 치료 그룹으로의 또 다른 치료 프로토콜이 도 21a 및 21b에 도시되어 있고, 이는 도 16a 및 16b에 도시된 프로토콜과 유사하다. 이 프로토콜에서, 방사선요법은 종양 세포의 이식 8, 10, 및 12일 후에 제공된다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 이식 7일 전, 이식 당일, 또는 방사선요법의 처음에 제공된다. 종양 세포 이식 21일 후에 마우스를 희생시켰다.
암과 방사선요법 둘 모두의 잘 알려진 부작용은 체중 감소이다. 반복된 방사선요법의 개시 전에 제공될 때 그리고 개시와 동시에 제공될 때 체질량의 손실 및 근육량의 손실에 대한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 효과는 도 22에 도시되어 있다. 체질량은 종양 덩어리의 제거 후에 특성규명됨을 이해해야 한다. 도시된 바와 같이, 치료되지 않은 종양 보유 대상체(종양 절제 후)의 시간 경과에 따른 체중 증가는 대조군 대상체에 비해 극적으로 감소한다. 유사한 손실이 단독으로 사용된 반복된 방사선요법에 대해 나타난다. 놀랍게도, 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 단일요법으로서 및 반복된 방사선요법과 함께 사용될 때, 시간 경과에 따라 현저하게 개선된 체중 증가를 제공한다. 이는 이러한 보충물이 전처리로서 사용될 때 특히 명백하다.
발명자들은 또한 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 전처리가 도 23에 도시된 바와 같이 반복된 방사선요법에서 보이는 종양 부피의 감소를 향상시킨다는 것을 발견하였다. 도시된 바와 같이, 반복된 방사선요법 및 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료 둘 모두는 치료되지 않은 종양 보유 동물의 종양에 비해 종양 부피를 감소시키는데 적당한 효과를 갖는다. 놀랍게도, 종양 부피는 반복된 방사선 요법과 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물이 공동요법으로 사용될 때, 시간 경과에 따라 거의 변화가 없는 것으로 나타나는데, 이는 상승적인 효과를 나타낸다.
종양의 존재 및 반복된 방사선요법은 또한 염증의 발생을 야기할 수 있고, 이는 혈청에서 전염증성 사이토카인의 존재를 특징으로 할 수 있다. 도 24a 및 24b는 도 21a에 도시된 프로토콜에서와 같이 치료된 마우스에서 전염증성 사이토카인의 농도에 대한 반복된 방사선요법과 함께 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물의 투여 효과를 나타낸다. 도 24a는 혈청 TNF-α에 대한 값을 나타낸다. 치료되지 않은 종양 보유 동물은 반복된 방사선요법에 의해 어느 정도 감소하는 매우 상승된 농도의 TNF-α를 나타내는 것이 분명하다. 어유 및 셀레늄을 함유하는 영양 보충물로의 치료는 또한, 특히 이러한 보충물이 반복된 방사선요법과의 공동요법으로 사용될 때, 혈청 TNF-α를 감소시켰다. 도 24b는 유사한 결과를 나타내는 IL-6의 혈청 농도가 특성규명된 유사한 연구 결과를 보여준다.
이미 기재된 것 이외에 더 많은 변형이 본원의 본 발명의 개념을 벗어남이 없이 가능함이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구범위의 사상을 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구범위 둘 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이지 않은 방식으로 요소, 성분 또는 단계를 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소, 성분 또는 단계가 명백히 언급되지 않은 다른 요소, 성분 또는 단계와 함께 존재하거나, 이용되거나, 조합될 수 있음을 나타낸다. 본 명세서의 청구범위가 A, B, C.... 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 상기 원문은 A + N, 또는 B + N 등이 아니라 상기 군으로부터 하나의 요소만을 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (105)
- 종양을 치료하는 방법으로서,
치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용하는 단계; 및
종양 부피 또는 중량을 감소시키는데 상승적인 효과를 제공하는 양의 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 방사선요법의 부작용을 감소시키는 방법으로서,
치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법 프로토콜을 적용하는 단계; 및
방사선요법 프로토콜의 부작용을 감소시키는 양의 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 종양에서 유전자 발현을 조절하는 방법으로서,
종양을 갖는 동물 또는 종양에 영양 보충물을 제공하는 단계로서, 여기서 영양 보충물이 어유 및 셀레늄을 포함하고, 상기 영양 보충물이 종양의 유전자의 발현을 조절하는 양으로 제공되는 단계를 포함하는, 방법. - 제9항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되는 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 적용 동안에 환자에게 제공되는 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 혈관형성 인자를 인코딩하는 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 아폽토시스 인자를 인코딩하는 방법.
- 종양으로부터의 전이를 감소시키는 방법으로서,
전이성 종양을 갖는 환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 제공하는 단계; 및
방사선요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계를 포함하고,
여기서 영양 보충물은 종양의 전이 활성을 감소시키는 양으로 제공되는, 방법. - 제16항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법 프로토콜과 동시에 제공되는 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 종양에서 혈관형성을 감소시키는 방법으로서,
종양을 갖는 환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 제공하는 단계; 및
방사선요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계를 포함하고,
여기서 영양 보충물은 종양의 혈광형성 활성을 감소시키는 양으로 제공되는, 방법. - 제20항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법과 동시에 제공되는 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 종양의 암 줄기 세포를 감소시키는 방법으로서,
종양을 갖는 환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 제공하는 단계; 및
방사선요법 프로토콜을 적용하는 단계를 포함하고,
여기서 영양 보충물은 종양에서 암 줄기 세포의 발생을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 방법. - 제24항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법 프로토콜과 동시에 제공되는 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 방사선요법 프로토콜을 암 세포에 적용하는 단계를 포함하는, 암 세포에서 PDL-1 발현을 감소시키는 방법.
- 제28항에 있어서, 암 세포를 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되는 방법.
- 제29항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제29항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 암 세포를 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 암 세포에서 PDL-1 발현을 감소시키는 방법.
- 제33항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제33항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 개인에서 항-종양 면역요법을 향상시키는 방법으로서,
항-종양 면역요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계; 및
방사선요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법. - 제36항에 있어서, 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되는 방법.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 개인에서 항-종양 면역요법을 향상시키는 방법으로서,
항-종양 면역요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계; 및
환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제41항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제41항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 방사선요법 프로토콜을 암 세포에 적용하는 단계를 포함하는, 암 세포에서 EGFR 발현을 감소시키는 방법.
- 제44항에 있어서, 암 세포를 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제45항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되는 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 암 세포를 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 암 세포에서 EGFR 발현을 감소시키는 방법.
- 제49항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제49항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 암을 갖는 개인에서 항-EGFR 요법을 향상시키는 방법으로서,
항-EGFR 요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계; 및
방사선요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계를 포함하는, 방법. - 제52항에 있어서, 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제53항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되는 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 암을 갖는 개인에서 항-EGFR 요법을 향상시키는 방법으로서,
항-EGFR 요법 프로토콜을 환자에게 적용하는 단계; 및
환자에게 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제57항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 방법.
- 제57항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 방법.
- 암을 갖는 개인에서 방사선요법을 개선하는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 어유 및 셀레늄은 방사선요법 프로토콜과 함께 사용될 때 종양 부피 또는 중량을 감소시키는데 상승적인 효과를 제공하는 양으로 제공되는, 용도.
- 제60항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 암에 대한 방사선요법을 받는 개인에서 방사선요법과 관련된 부작용을 감소시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 어유 및 셀레늄은 방사선요법 프로토콜의 부작용을 감소시키는데 상승적인 효과를 제공하는 양으로 제공되는, 용도.
- 제64항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 투여될 때 효과적이도록 제형화되는 용도.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 방사선요법을 받는 환자의 종양에서 유전자 발현을 조절하는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 종양 유전자의 발현을 조절하는 양으로 제공되는, 용도.
- 제68항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 환자에게 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제68항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 적용 동안에 환자에게 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 혈관형성 인자를 인코딩하는 용도.
- 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자가 아폽토시스 인자를 인코딩하는 용도.
- 방사선요법을 받는 환자의 종양으로부터의 전이를 감소시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 종양의 전이 활성을 감소시키는 양으로 제공되는, 용도.
- 제75항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법 프로토콜과 동시에 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 방사선요법을 받는 환자의 종양에서 혈관형성을 감소시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 종양의 혈관형성 활성을 감소시키는 양으로 제공되는, 용도.
- 제79항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법과 동시에 제공되는 방법.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 방사선요법을 받는 환자의 종양의 암 줄기 세포 함량을 감소시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 종양에서 암 줄기 세포의 발생을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 용도.
- 제83항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법 프로토콜과 동시에 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 영양 보충물이 상기 영양 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 방사선요법을 받는 암 세포에서 PDL-1 발현을 감소시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 암 세포의 PDL-1을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 용도.
- 제87항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 영양 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 방사선요법에 노출되고 있는 용도.
- 암에 대한 면역요법을 받는 개인에서 면역요법을 향상시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 암 세포의 PDL-1을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 용도.
- 제92항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되는 용도.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 암 세포에서 EGFR 발현을 감소시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 암 세포의 EGFR을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 용도.
- 제96항에 있어서, 암 세포가 방사선요법을 받는 용도.
- 제97항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
- 암을 갖는 개인에서 항-EGFR 요법을 향상시키는 의약의 제조를 위한 어유 및 셀레늄을 포함하는 영양 보충물의 용도로서, 여기서 영양 보충물은 암 세포의 EGFR을 감소시키는데 효과적인 양으로 제공되는, 용도.
- 제101항에 있어서, 개인이 방사선요법을 받고 있는 용도.
- 제97항에 있어서, 영양 보충물이 방사선요법의 개시 전에 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충물이 상기 보충물의 복수의 성분이 표 1에 기재된 양으로 제공되도록 제형화되는 용도.
- 제101항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 보충물이 표 1에 기재된 바와 같은 3개 이상의 성분을 포함하는 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762519087P | 2017-06-13 | 2017-06-13 | |
| US62/519,087 | 2017-06-13 | ||
| PCT/US2018/037263 WO2018231937A2 (en) | 2017-06-13 | 2018-06-13 | Compositions and methods for enhancing cancer radiotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200078467A true KR20200078467A (ko) | 2020-07-01 |
Family
ID=64658660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207000858A KR20200078467A (ko) | 2017-06-13 | 2018-06-13 | 암 방사선요법을 향상시키기 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10905723B2 (ko) |
| EP (1) | EP3638269A4 (ko) |
| JP (2) | JP7336993B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200078467A (ko) |
| CN (1) | CN111479577A (ko) |
| CA (1) | CA3066749A1 (ko) |
| IL (1) | IL271326A (ko) |
| TW (2) | TWI842529B (ko) |
| WO (1) | WO2018231937A2 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3518689A4 (en) * | 2016-10-03 | 2019-10-30 | Houn Simon Hsia | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING CANCER RADIATION THERAPY |
| EP3638247A4 (en) | 2017-06-13 | 2021-03-03 | Houn Simon Hsia | COMPOSITIONS AND METHODS TO IMPROVE CHEMOTHERAPY TREATMENT FOR CANCER |
| WO2018231938A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Houn Simon Hsia | Compositions and methods for enhancing hyperthermia therapy |
| US12029765B2 (en) * | 2017-06-13 | 2024-07-09 | Houn Simon Hsia | Compositions and methods for treating cancer |
| TWI842529B (zh) | 2017-06-13 | 2024-05-11 | 滉 夏 | 用於增進癌症放射線療效之組合物及方法 |
| CN114072155A (zh) * | 2019-04-01 | 2022-02-18 | 豪恩·西蒙·夏 | 用于癌症免疫疗法的组合物和方法 |
| IT202100003899A1 (it) * | 2021-02-19 | 2021-05-19 | Genes S R L | Integratore alimentare per il trattamento nutri-cosmetico dell'alopecia e la prevenzione cardiovascolare |
| CN115845056A (zh) * | 2022-07-22 | 2023-03-28 | 山东大学齐鲁医院 | DHA通过抑制心肌细胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纤维化中的应用 |
| CN115989872A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-04-21 | 山东欣希安药业股份有限公司 | 一种改善肿瘤患者营养状态的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348483A (en) * | 1981-01-23 | 1982-09-07 | Universal Foods Corporation | Method for the production of chromium yeast |
| US4569836A (en) | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
| JPS59181159A (ja) | 1983-03-30 | 1984-10-15 | 日東電工株式会社 | 布製外科用絆 |
| CA2010511A1 (en) | 1989-03-01 | 1990-09-01 | Roberto L. Ceriani | Method of enhancing cancer therapy by administration of unsaturated fatty acids |
| NZ248605A (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-22 | Abbott Lab | Enteral nutritional product comprising protein and fat |
| US20020010144A1 (en) | 1994-04-29 | 2002-01-24 | Robert Sobol | Enhancing the sensitivity of tumor cells to therapies |
| US5976548A (en) | 1994-11-08 | 1999-11-02 | Viva America Marketing, Inc. | Nutritional supplement composition and use |
| US6077828A (en) | 1996-04-25 | 2000-06-20 | Abbott Laboratories | Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia |
| TW425285B (en) * | 1996-06-10 | 2001-03-11 | Viva America Marketing Inc | Fish oil and garlic nutritive supplement |
| US6440464B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-08-27 | Viva Life Science | Nutritive composition for cardiovascular health containing fish oil, garlic, rutin, capsaicin, selenium, vitamins and juice concentrates |
| US6197295B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-03-06 | Viva America Marketing Corporation | Dietary supplementation with, and methods for administration of yeast-derived selenium product |
| US5810888A (en) | 1997-06-26 | 1998-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Thermodynamic adaptive phased array system for activating thermosensitive liposomes in targeted drug delivery |
| EP1100517A1 (en) | 1998-08-04 | 2001-05-23 | John V. Kosbab | Nutrient and therapeutic compositions for the treatment of cancer |
| US7569551B2 (en) | 2000-02-25 | 2009-08-04 | The University Of British Columbia | Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides |
| US20050080468A1 (en) | 2001-03-26 | 2005-04-14 | Lawrence C. Christman | Methods and apparatus for treating diseased tissue |
| WO2003035108A1 (fr) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Ttc Co., Ltd. | Immunopotentialiseurs pour thermotherapie anticancereuse |
| RU2301666C2 (ru) | 2002-01-11 | 2007-06-27 | Маттиас Рат | Обладающий питательными свойствами фармацевтический состав на основе полифенолов и его использование при лечении рака |
| US20040087490A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-05-06 | Troup John P. | Nutritional compositions |
| AU2002951833A0 (en) | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
| US7744930B2 (en) | 2002-11-22 | 2010-06-29 | Shaklee Corporation | Compositions, methods and kits for enhancing weight loss while inhibiting loss of lean body mass |
| US8663679B2 (en) | 2004-04-29 | 2014-03-04 | Abbott Laboratories | Compositions for improving breast health in women |
| US9107864B2 (en) | 2004-06-07 | 2015-08-18 | Qu Biologics Inc. | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers |
| US20070116802A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Carl Germano | High quality caloric composition |
| US8017147B2 (en) | 2008-04-07 | 2011-09-13 | Mazed Mohammad A | Nutritional supplement for the prevention of cardiovascular disease, alzheimer's disease, diabetes, and regulation and reduction of blood sugar and insulin resistance |
| US20090110674A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Loizou Nicos C | Health supplement |
| WO2009157759A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | N.V. Nutricia | Nutritional composition for improving the mammalian immune system |
| EP2344148B2 (en) | 2008-09-19 | 2024-05-08 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional support to prevent or moderate bone marrow paralysis during anti-cancer treatment |
| US8257694B2 (en) | 2009-05-14 | 2012-09-04 | Product Partners, Llc | Nutritional compositions for reducing oxidative damage |
| CA2763041C (en) | 2009-05-29 | 2018-11-27 | Robert A. Newman | Compositions and methods for modulating lipid composition |
| KR101275724B1 (ko) | 2009-12-09 | 2013-06-17 | 한국전자통신연구원 | 단일 기판 집적 회로 장치 및 그 제조 방법 |
| WO2011094579A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | New Chapter Inc. | Mushroom compositions and methods for making and using |
| WO2011115062A1 (ja) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | 国立大学法人 岡山大学 | 抗腫瘍作用補助剤 |
| JP2012001479A (ja) * | 2010-06-16 | 2012-01-05 | Ishikawa Prefecture | 水溶性ビタミンｅ含有物より成る生体防御剤 |
| US20120010688A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Lamb Karl J | Implantable conductive element and method of use inhyperthermic treatment |
| EP2598139A4 (en) | 2010-07-26 | 2013-12-25 | Chemotherapeutics Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE EFFICACY OF SYSTEMIC, HIPEC AND IP TREATMENTS AGAINST CANCER |
| WO2012122295A2 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Ned Biosystems, Inc. | Treatment for pancreatic adenocarcinoma and other cancers of epithelial origin |
| KR101868675B1 (ko) | 2012-10-05 | 2018-06-18 | 연세대학교 산학협력단 | 민감화 물질을 포함하는 온열 치료용 조성물 |
| US9072768B2 (en) | 2013-01-22 | 2015-07-07 | Kibow Biotech, Inc. | Composition and method for increasing effectiveness of radiation or chemotherapy |
| US9107947B2 (en) | 2013-01-31 | 2015-08-18 | The Penn State Research Foundation | Anti-cancer compositions and methods |
| WO2014159851A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel low density lipoprotein nanocarriers for targeted delevery of omega-3 polyunsaturated fatty acids to cancer |
| DE202013002760U1 (de) | 2013-03-21 | 2014-06-23 | Cc Pharma Gmbh | Nahrungsergänzungsmittel zur medikationsorientierten Supplementierung |
| US20140294795A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Houn Simon Hsia | Nutritional Composition |
| HUE046885T2 (hu) | 2013-04-22 | 2020-03-30 | Smartfish As | Halolajat és dzsúzt tartalmazó készítmény alkalmazása rák kezelésére és/vagy utókezelésére |
| SG11201600657RA (en) | 2013-07-31 | 2016-02-26 | Meiji Co Ltd | Nutritional composition for inhibiting growth of tumor |
| CN105658226B (zh) | 2013-08-16 | 2019-05-14 | 港大科桥有限公司 | 使用益生菌治疗癌症的方法和组合物 |
| JP6340544B2 (ja) | 2014-02-28 | 2018-06-13 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | 食器洗い機 |
| US20170246136A1 (en) | 2014-09-24 | 2017-08-31 | OliVentures, Inc. | Pharmaceutical product, medical food or dietary supplement for preventing cancer and inflammatory diseases |
| CN105641000A (zh) | 2015-06-01 | 2016-06-08 | 深圳市康道生物有限公司 | 一种含灰树花提取物的抗肿瘤组合物及其制备方法 |
| CN105617358A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-06-01 | 广州市戴菊科技发展有限公司 | 一种具有抗肿瘤功能的医用食品及其制备方法 |
| CN105768108A (zh) * | 2016-03-10 | 2016-07-20 | 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 | 一种适用于肿瘤患者服用的特膳食品 |
| JP6376186B2 (ja) | 2016-08-04 | 2018-08-22 | トヨタ自動車株式会社 | サスペンションメンバ |
| EP3518689A4 (en) * | 2016-10-03 | 2019-10-30 | Houn Simon Hsia | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING CANCER RADIATION THERAPY |
| TWI842529B (zh) | 2017-06-13 | 2024-05-11 | 滉 夏 | 用於增進癌症放射線療效之組合物及方法 |
| EP3638247A4 (en) | 2017-06-13 | 2021-03-03 | Houn Simon Hsia | COMPOSITIONS AND METHODS TO IMPROVE CHEMOTHERAPY TREATMENT FOR CANCER |
| JP2020121479A (ja) | 2019-01-30 | 2020-08-13 | オリンパス株式会社 | 射出成形金型 |
-
2018
- 2018-06-13 TW TW112118150A patent/TWI842529B/zh active
- 2018-06-13 CA CA3066749A patent/CA3066749A1/en active Pending
- 2018-06-13 EP EP18816771.2A patent/EP3638269A4/en active Pending
- 2018-06-13 US US16/007,509 patent/US10905723B2/en active Active
- 2018-06-13 WO PCT/US2018/037263 patent/WO2018231937A2/en unknown
- 2018-06-13 JP JP2019569249A patent/JP7336993B2/ja active Active
- 2018-06-13 CN CN201880047692.1A patent/CN111479577A/zh active Pending
- 2018-06-13 KR KR1020207000858A patent/KR20200078467A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-13 TW TW107120418A patent/TWI805589B/zh active
-
2019
- 2019-12-11 IL IL271326A patent/IL271326A/en unknown
-
2021
- 2021-01-28 US US17/161,447 patent/US11541079B2/en active Active
-
2023
- 2023-06-07 JP JP2023093880A patent/JP2023105153A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI842529B (zh) | 2024-05-11 |
| EP3638269A2 (en) | 2020-04-22 |
| TW202342076A (zh) | 2023-11-01 |
| TW201902533A (zh) | 2019-01-16 |
| EP3638269A4 (en) | 2021-03-17 |
| US11541079B2 (en) | 2023-01-03 |
| TWI805589B (zh) | 2023-06-21 |
| JP2020523374A (ja) | 2020-08-06 |
| US20190054126A1 (en) | 2019-02-21 |
| IL271326A (en) | 2020-01-30 |
| WO2018231937A2 (en) | 2018-12-20 |
| US20210213071A1 (en) | 2021-07-15 |
| JP2023105153A (ja) | 2023-07-28 |
| JP7336993B2 (ja) | 2023-09-01 |
| CA3066749A1 (en) | 2018-12-20 |
| WO2018231937A3 (en) | 2019-03-28 |
| US10905723B2 (en) | 2021-02-02 |
| CN111479577A (zh) | 2020-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200078467A (ko) | 암 방사선요법을 향상시키기 위한 조성물 및 방법 | |
| JP7123945B2 (ja) | がん放射線療法を増強するための組成物および方法 | |
| US12036246B2 (en) | Compositions and methods for enhancing cancer chemotherapy | |
| KR20200078468A (ko) | 온열 요법을 강화시키기 위한 조성물 및 방법 | |
| US12029765B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
| US20240350558A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Inflammation | |
| US20240358769A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Inflammation Associated with IL-6 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |