PT973415E - Suplemento nutricional - Google Patents
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Description
9739^
DESCRIÇÃO "SUPLEMENTO NUTRICIONAL" A presente invenção refere-se a um suplemento nutricional compreendendo uma combinação de "carnitinas" como ingredientes básicos activos, em que o significado de "carnitinas" são a L-carnitina e os primeiros termos das séries de acil L-car-nitinas inferiores (cadeia curta), ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Este suplemento nutricional é particularmente adequado quer para a modulação da adaptação do músculo esquelético e do fígado em indivíduos que empreendem em actividade física prolongada, intensa e para combater a sensação de fadiga muscular e cansaço apresentada por pessoas asténicas mesmo na ausência de qualquer tipo de maior ou menor actividade física intensa.
Qualquer pessoa que enverede pela actividade desportiva, quer como profissional quer como amador, deseja obter o grau máximo de adaptação dos músculos esqueléticos à capacidade de suportar períodos prolongados de esforço físico intenso num curto espaço de tempo e mantê-la por um tempo tão prolongado quanto possível. A questão para este grau óptimo de adaptação física pode levar ao abuso de drogas, particularmente esteróides. É bem conhecido que estas drogas podem aumentar a síntese de proteínas e consequentemente melhorar o crescimento da massa muscular numa extensão maior do que a que pode ser obtida por treino e dieta. A utilização destas drogas, contudo, é inquestionavelmente prejudicial assim como ilegal quando praticada na esfera do desporto profissional. 1
V
t É desta forma claro que a única forma de obter os objectivos acima mencionados correctamente consiste na submissão a esquemas de treino apropriados em combinação com dietas adequadas, melhoradas com suplementos nutricionais. 0 que se entende por astenia é um conjunto difuso de sintomas específicos típicos das condições de muita tensão da vida presente particularmente prevalentes nas grandes cidades e afectando uma vasta população, muito indiferentes em relação a factores relacionados com a idade e a condição social, e caracterizado pela perda da força muscular, fadiga, com fácil fatigabilidade e uma inadequada reacção aos estímulos. 0 objectivo da presente invenção é apresentar um suplemento nutricional que é vantajoso para ambas as categorias de consumidores acima mencionadas.
Durante décadas que passaram desde a descoberta fundamental (Fritz I.B.: The metabolic consequences of the effects of carnitine na oxidação de ácidos gordos de cadeia longa. In Cellular Compartmentalization and Control of Fatty Acid Metabolism. Edited by F.C. Gran, New York, Academic Press, 1968, pg 39-63) em que a L-carnitina é única no desempenho de um papel fisiológico vital como veículo dos ácidos gordos de cadeia longa através da membrana mitocondrial interna na matriz mitocondrial, o local da sua oxidação, e desde que foi primeiro estabelecido pela primeira vez (Engel and Angelini, Science, 1973, 179: 899--902) que uma deficiência primária em L-carnitina é a causa de graves e muitas vezes fatais, embora raras, formas de miopatia (miopatia de armazenamento de lípidos), o nosso conhecimento das consequências patológicas das deficiências em L-carnitina primária e secundária e, inversamente, o valor terapêutico e 2
nutricional de um fornecimento exógeno de carnitina aumentou enormemente. A carnitina está presente em todos os tecidos biológicos em concentrações relativamente elevadas como carnitina livre e em baixas concentrações na forma de acil carnitinas que são produtos metabólicos das reacçôes reversíveis:
CoA de acilo + carnitina <-» carnitina de acilo + CoASH catalisada por três grupos de enzimas, as transferases, que se distinguem elas próprias principalmente pela sua especificidade para substractos reactivos: o grupo da carnitina acetil transferase (CAT) que tem como seu substracto os grupos acilo de cadeia curta (como o acetilo e o propionilo) , o grupo das carnitina octanoil transferases (COT) que tem como seu substracto os grupos acilo de cadeia média e o grupo da carnitina palmitoil transferases (CPT) que tem como seu substracto os grupos acilo de cadeia longa. 0 papel importante da carnitina no metabolismo intermediário, particularmente em termos da sua biosíntese limitada, serve para explicar como a deficiência da carnitina pode ocorrer como evento secundário em várias funções patológicas, envolvendo diferentes orgãos e dispositivos. 0 alcance do espectro clinico tem sido acompanhado pelo número crescente de oportunidades terapêuticas relacionadas com a eficácia deste composto que ocorre naturalmente: eficácia que se revelou ela própria em todo o seu potencial com a observação de que esta terapia de substituição com a L-carnitina inverte o quadro clinico dramático dos doentes que sofrem de miopatia de armazenamento de lípidos. A US Food and Drug Administration (FDA) não acordou somente para a L-carnitina o estatuto de 3 medicamento orfão, mas também a incluiu medicamentos que salvam a vida. na lista dos
Em paralelo um olhar mais profundo para as implicações patológicas relacionadas com a deficiência em L-carnitina primária e secundária que tem havido uma construção impressionante de publicações cientificas e patentes que focam principalmente a L-carnitina e, numa extensão substancialmente menor, em várias acil carnitinas.
Confinando-nos nós próprios a uma revisão parcial do quadro, a utilização de L-carnitina tem sido proposta no campo cardiovascular para o tratamento de arritemias cardíacas e falha congestiva do coração (US 4 656 191), da isquémia miocárdia e anoxia (US 4 649 159) ; no campo das alterações do metabolismo dos lípidos, para o tratamento da hiperlipidémia e da hiperlipoproteinémia (US 4 315 944) e para a normalização de uma proporção anormal de HDL em relação ao LDL + VLDL (US 4 255 449) ; no campo da nutrição parenteral total (US 4 254 147 e 4 320 145) ; em nefrologia , para combater a miastenia e o ataque de cãibras do músculo provocadas pela perda de carnitina no fluído de diálise nos doentes crónicos de uremia sob tratamento regular da hemodiálise (US 4 272 549); para contrariar os efeitos tóxicos induzidos pelos agentes anti--cancro como a "Adriamycin" (US 4 400 371 e US 4 713 379) e por anastésicos contendo halogénios como o halotano (US 4 780 308); no tratamento da estase venosa (US 4 415 589); para contrariar a deterioração de vários parâmetros bioquímicos e do comportamento em pessoas idosas (US 4 474 812); para normalizar os níveis de triglicéridos e do Factor de Necrose do Tumor (TNT) em doentes que sofrem de SIDA e doentes seropositivos para o HIV assintomáticos (US 5 631 288). A utilização de L-carnitina tem também sido proposta em combinação com outros ingredientes activos, como a combinação da L-carnitina com coenzima Q10 com um largo espectro de actividade metabólica/antiaterosclerótica (US 4 599 232).
Tendo em vista as acil carnitinas, a utilização de acetil L-carnitina é bem conhecida para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente a doença de "Alzheimer" (US 4 346 107), e para o tratamento da neuropatia da diabetes (US 4 751 242), enquanto a propionil L-carnitina tem sido proposta para o tratamento da doença vascular periférica (US 4 343 816) e falha congestiva do coração (US 4 194 006).
Emerge claramente do quadro das patentes sublinhadas aqui em cima, embora de uma forma parcial e concisa, é o peso distintamente superior e a importância da L-carnitina em comparação com os seus derivados de acilo.
Uma análise da literatura das patentes revela que, em determinadas circunstâncias, é feita menção a uma equivalência de comportamento entre a L-carnitina e algumas de acil carnitinas inferiores em relação a uma indicação dada, uma equivalência que, numa inspecção mais atenta, se verifica provir mais das motivações das patentes apontados para obterem a protecção mais alargada possível do que dos resultados da investigação farmacológica/clínica apropriada. Esta "equivalência" do comportamento é provavelmente também sugerida pelo equilíbrio reversível acima mencionado da reacção entre a carnitina e as acil carnitinas. A partir do exame científico e da literatura das patentes também emerge que a atenção dos investigadores tem sido constantemente focada especificamente nas carnitinas individuais 5 tf L-Ι. ^ e, como já mencionado, principalmente na L-carnitina, que criou um tipo de cultura de composto único que nos factos actuais é tecnicamente prejudicial o que retardou investigações sobre a eficácia de misturas de "carnitinas". Não há qualquer evidência, de facto, de que uma combinação contendo uma mistura de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitiná (ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis) como ingredientes básicos activos como sempre tem sido proposto para os objectivos terapêuticos ou nutricionais. Obviamente, não há qualquer descrição anterior de uma combinação destas na qual a L-carnitina, a acetil L-carnitina e a propionil L-carnitina estão presentes em proporções peso por peso claramente determinadas (como será aqui descrito em pormenor abaixo), como as proporções peso por peso criticas com vista a obter os efeitos terapêuticos/nutricionais desejados.
Actualmente verificou-se que a combinação de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina (ou os sues sais farmacologicamente aceitáveis) exerce um efeito sinérgico potente não esperado em comparação com as "carnitinas" sozinhas, como demonstrado por vários ensaios nos quais o efeito da combinação tem sido comparado com o da L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina quando administradas sozinhas.
Assim que a acção combinada das três "carnitinas" possa afectar ambos os caminhos glicolitico e oxidativo dos ácidos gordos não é surpreendente. Para além disso, a presença de propionil L-carnitina, uma substância capaz de fornecer energia ao ciclo de Krebs ao nível do succinil-CoA (acção anaplerótica), aumenta a sua velocidade global. É claro que este aumento da velocidade pode ser facilitado por um fornecimento adequado de unidades de acetilo. Esta última acção é acompanhada pela acetil 6
V
r ' U L-carnitina. Neste ponto de facto, devido à presença de transferases de acetilo de carnitina mitocondrial, os grupos acetilo de acetil L-carnitina podem ser transferidos para a CoA com o objectivo de sintetizar acetil-CoA, um composto chave no cilco de Krebs. Por último, a carnitina, através da sua acção bem conhecida na transferência dos ácidos gordos para a matriz mitocondrial, aumenta a oxidação dos próprios ácidos gordos, sendo os últimos compostos a partir dos quais os músculos extraem a maior parte da energia necessária para o processo de contracção.
Estas considerações óbvias, contudo, tem conduzido a esperar no máximo um efeito "aditivo" da combinação da "carnitina" e não o efeito sinérgico considerável surpreendente marcado pelo aumento da velocidade da saida do ATP, a fonte de energia principal das células, mostrada pelos estudos clínicos que serão dados em pormenor aqui em baixo.
Como resultado dos estudos que tornam possível identificar este efeito sinérgico, a presente invenção fornece um suplemento nutricional compreendendo a seguinte combinação: (a) L-carnitina; (b) Acetil L-carnitina; (c) Propionil L-carnitina, ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis; e um excipiente farmacologicamente aceitável. A proporção peso por peso (a) : (b) : (c) está no intervalo de 1:1:1 a 1:0,1:0,1, em que as proporções peso por peso atrás 7 r mencionadas referem-se a L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina expressas como sais internos. A presente invenção também apresenta a utilização de uma combinação de (a) L-carnitina; (b) acetil L-carnitina; e (c) propionil L-carnitina ou dos sais farmacologicamente aceitáveis destas para a preparação de um suplemento nutricional para facilitar a adaptação do músculo esquelético dos indivíduos que sofrem um programa de exercício físico estrénuo e actuam contra a fadiga e cansaço em indivíduos asténicos. A presente invenção também apresenta a combinação acima mencionada numa proporção em peso (a):(b):(c) no intervalo entre 1:1:1 a 1:0,1:0,1, em que a combinação está apta a fornecer 500 mg/dia de L-carnitina, 50-500 mg/dia de acetil L-carnitina e 50--500 mg/dia de propionil L-carnitina ou uma quantidade equivalente em peso de um sal farmaceuticamente aceitável destas a um indivíduo com necessidade dela.
Também se verificou que, para além dos ingredientes essenciais da combinação (L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis), o suplemento nutricional da invenção pode também compreender vantajosamente uma L-carnitina de acilo adicional, como a isovaleril L-carnitina, uma mistura de amino ácidos essenciais e creatina e/ou fosfocreatina. A proporção peso por peso entre a L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e isovaleril L-carnitina está no intervalo entre 1:1:1:1 e 1:0,1:0,1:0,1 e é preferivelemnte 1:0,5:0,5:0,5. 8 Γ
U t
Todos os amino ácidos, ou essenciais ou não essenciais, são substractos que as células dos músculos precisam para a síntese das proteínas. Sabe-se que os amino ácidos em excesso para além dos necessários para a síntese das proteínas e de outras macromoléculas não podem ser nem excretados nem armazenados, ao contrário dos ácidos gordos e da glucose. 0 excesso de amino ácidos, por outro lado, é utilizado como material energético. Enquanto os a-amino ácidos são removidos, o esqueleto de átomos de carbono que permanece é convertido em produtos intermediários metabólicos fundamentais. A maior parte dos grupos amino dos amino ácidos em excesso são transformados em ureia, enquanto o esqueleto de carbono é convertido em acetil CoA, acetoacetil CoA, piruvato, ou em produtos intermediários do ciclo do ácido cítrico. Os corpos dos ácidos gordos, da cetona e a glucose podem assim ser transformados a partir dos amino ácidos.
De preferência, a mistura de amino ácidos essenciais consiste na cadeia ramificada dos amino ácidos valina, leucina e isoleucina. A proporção em peso entre a combinação de L-carni-tina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina e os amino ácidos esenciais da mistura destes está no intervalo de 3:1 a 1:1. 0 suplemento nutricional da invenção pode vantajosamente também compreender amino ácidos não essenciais, particularmente glutamina, ácido L-glutâmico, ácido L-aspártico e L-asparagina.
Um exemplo do suplemento nutricional da invenção compreende: 9 (i) entre 40% e 60% em peso de uma mistura de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis; (ii) entre 10% e 15% em peso de valina; entre 10% e 15% em peso de leucina; entre 10% e 15% em peso de isoleucina; e (iii) entre 8% e 12% em peso de creatina ou fosfocreatina.
Se os amino-ácidos não essenciais estão presentes, o suplemento nutricional também compreenderá entre 10% e 30% em peso destes amino ácidos.
Para todos os efeitos e objectivos da presente invenção, o que se quer signicar com L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina e isovaleril L-carnitina são estes compostos na forma de sais internos. O que se quer significar com sal farmacologicamente aceitável de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-car-nitina ou isovaleril L-carnitina é qualquer sal destes com um ácido que não dá origem a efeitos não desejáveis tóxidos ou laterias. Estes ácidos são bem conhecidos dos farmacologistas e dos especialistas em farmácia.
Os exemplos não limitantes destes sais são: cloreto; brometo; iodeto; aspartato; aspartato ácido; citrato; citrato ácido; tartrato; fosfato; fosfato ácido; fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; glucose fosfato; lactato; maleato; maleato ácido; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato; sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metanossulfonato. 10
V
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Uma lista dos sais farmacologicamente aprovados pela FDA é dada em Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217; esta última publicação está aqui incorporada como referência. 0 fumarato é particularmente preferido porque, por exemplo, o fumarato de L-carnitina exerce um acção protectora dupla no metabolismo das proteínas; através de um aumento directo no metabolismo intermediário, indirectamente estimula a biossíntese das proteínas e, como resultado da mobilização dos ácidos gordos, induz um efeito economizador/protector dos componentes das proteínas do músculo.
Com vista quer aos indivíduos que sofrem programas de exercício estrénuo quer aos indivíduos asténicos, obtiveram-se os melhores resultados seguindo a administração de aproximadamente 500 mg/dia de L-carnitina, 50-500 mg/dia de acetil L-carnitina e 50-500 mg/dia de propionil L-carnitina ou de uma quantidade equivalente de um sal destas farmacologicamente aceitável. o suplemento nutricional pode também conter sais minerais como, por exemplo, citrato dissódico, fosfato monopotássico, lactato de cálcio e taurinato de magnésio. O suplemento nutricional da invenção é adequado para ingerir oralmente. 0 suplemento nutricional não deve ser utilizado como único ou principal fonte de nutrição numa base de dia-a-dia. A parte complementar da dieta deverá desta forma consistir nos amino ácidos apropriados, hidratos de carbono, gorduras, vitaminas e substâncias minerais. 11 A quantidade de suplemento nutricional a tomar diariamente pode variar dentro de limites largos, dependendo, por exemplo, da idade da pessoa e do peso do corpo, assim como da intensidade e da complexidade do esquema de treinos ou, podendo ser o caso, da actividade física que o pessoa desenvolve. Falando de uma forma geral, contudo, a quantidade de proteínas ingeridas com o suplemento nutricional não excederá 30-35% em peso da quantidade total de proteínas normalmente ingeridas pela pessoa diariamente. A utilização racional, prolongada do suplemento nutricional da invenção permite que sejam obtidos os seguintes efeitos positivos: (a) conservação das proteínas do músculo e particularmente dos amino ácidos de cadeia ramificada presentes no músculo esquelético; (b) estimulação da síntese de proteínas no músculo esquelético e no fígado; (c) tornar disponíveis grupos amino para a síntese da alanina e da glutamina, tomando ambas parte na gluconeogénese; (d) facilitar a conversão metabólica do piruvato em alanina em vez de em lactato; e (e) facilitar o afluxo dos iões hidrogénio do músculo esquelético através da conversão do glutamato em glutamina para manter um valor de pH intramuscular óptimo. 12
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Lc, ^
Em seguida é dado um exemplo não limitativo do suplemento nutricional da invenção. Esta composição é adequada para tomar oralmente na forma líquida, após a dissolver apropriadamente num volume suficiente de água, e.g. 200-300 ml.
Ingredientes Activos Base dose diária - Fumarato de L-carnitina 200 mg (=143 mg de sal interno - Acetil L-carnitina de L-carnitina) 75 mg - Propionil L-carnitina 75 mg Amino ácidos de cadeia ramificada e amino ácidos essenciais - Isoleucina 50 mg - Leucina 50 mg - Valina 50 mg - Ácido aspártico 150 mg - Ácido glutâmico 200 mg - Asparagina 100 mg Fo sf ocreatina 50 mg
Vitaminas - Vitamina C 250 mg
Sais Minerais - Citrato dissódico (=7,8 mg Na) 40 mg - Fosfato monopotássico (=8,6 mg de K) 30 mg - Lactato de cálcio (=20 mg de Ca) 110 mg 13
V Γ L-C/ ^ - Taurinato de magnésio (=73,0 mg de Mg) 820 mg
Quantidade total de ingredientes activos 2250 mg 2750 mg 5000 mg - Excipientes
Peso total
Será óbvio para qualquer especialista em farmácia que através da utilização de excipientes adequados as composições da presente invenção podem ser formuladas na forma sólida, de forma a serem tomadas na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas ou análogos. Vários estudos são dados em seguida que demonstram o efeito sinérgico da combinação da L-carnitina, acetil L-carni-tina e propionil L-carnitina em comparação com os constituintes separados.
Efeito da combinação na execução de exercício
Realizaram-se dois estudos para avaliar os efeitos da combinação (COMB) em comparação com a L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina administradas sozinhas no desempenho dos atletas de resistência (Estudo 1) e em pessoas não agonísticas que praticam exercício físico de recreio (Estudo 2) . ESTUDO 1
Polpulação: 40 homens saudáveis voluntários utilizados para praticar corridas de longa distância (ex. maratona) durante pelo menos quatro anos. 14 Γ
Planeamento do estudo: aleatoriamente, duplamente cego, paralelo, controlado em relação ao placebo durante um período de 45 dias.
Critérios de inclusão: - sexo: masculino - idade: 20-40 anos - peso corporal: que não exceda 10% acima do peso de corpo normal - velocidade da troca respiratória: 0,8
Critérios de exclusão: - doenças do sistema gastro-intestinal, cardiovascular, músculo esquelético, e nervoso - insuficiência renal ou hepática
Durante o estudo, ninguém sofreu pressão não usual física ou nutricional.
Tratamento A todas as pessoas administrou-se oralmente 6 comprimidos por dia (2 x 3, após as refeições) para fundamentar o estudo cego. O plano do estudo foi mantido por variação do número de comprimidos activos em relação aos comprimidos placebo para cada grupo de tratamento, dependendo da substância específica a ser administrada, como se segue: - Administrou-se COMB numa dosagem de 1,5 g/dia (3 x comprimido de 500 mg composto por LC 167 mg, PLC 167 mg, 15 p Lc, ^^ e ALC 167 mg, + 3 comprimidos placebo) durante 45 dias em 8 pessoas; - Administrou-se L-carnitina (LC) numa dosagem de 2g/dia (4 x comprimido de 500 mg + 2 comprimidos placebo) durante 45 dias em 8 pessoas; - Administrou-se propionil L-carnitina (PLC) numa dosagem de 2,5 g/dia (5 x comprimido de 500 mg + 1 comprimido placebo) durante 45 dias em 8 pessoas; - Admistrou-se acetil L-carnitina (ALC) numa dosagem de 3 g/dia (6 x comprimido de 500 mg) durante 45 dias em 8 pessoas; - Administrou-se placebo (PLA, 6 comprimidos) durante 45 dias em 8 pessoas.
Durante o estudo, os atletas foram solicitados para manterem a distância de treino por semana relativamente constante.
Avaliação da eficácia: O consumo de oxigénio (V02, ml/min) e 0 pico da velocidade de corrida do "treadmill" (km/h) foram registados para cada atleta após completarem um ensaio de "treadmill" progressivo (gradiente 0o) até à exaustão. Os atletas começaram a correr a 8 km/h e a velocidade de corrida foi aumentada cada 3 minutos de 2 km/h até se atingir 16 km/h.
Depois disto aumentou-se a velocidade cada dois minutos de 1 km/h até à exautão física que foi medida de acordo com seguintes dois critérios: 1- estabilização de V02, 2- proporção da troca respiratória que excedesse 1,1. O pico da velocidade de corrida do "treadmill" como a velocidade de corrida mais alta 16 V f u que o atleta foi capaz de manter durante 60 segundos durante o ensaio de exercício.
Todas as pessoas foram avaliadas na linha de base (T0) e 45 dias depois do tratamento (T45) . Para além disso, os parâmetros hematoquímicos e urinários foram determinados para monitorizar os eventos adversos.
Os dados foram analisados utilizando a análise de variância (ANOVA) incluindo os factores pessoas, período e tratamento. As diferenças nos resultados entre os grupos de tratamento foram obtidos pelo teste t de Student. A significância foi estabelecida a p<0,05.
Resultados
As características físicas dos atletas eram: idade (anos) 27,5 ± 3,8, altura (cm) 175 ± 6,5; peso do corpo (kg) 69,9 ± 7.
Os resultados que dizem respeito aos parâmetros de eficácia foram os seguintes:
Grupo (n=8) Pico de velocidade de corrida (km/h) VOg (ml/min) To A «3 To T45 PLA 19,7 ± 0,7 20,1 ± 0,8 3108,7 ± 325,4 3071,2 ± 245,4 COMB 19,6 ± 0,7 23,0 ± 0,71$0Λ 3025,0 + 110,2 2551,2±i46,510Λ LC 1 9, 510,9 21,4 1 0,71° 2916,2 1 166,7 2850, 0 1 119, 5 ALC 19,6 ± 0,7 20,0 ± 0,7Λ 2950,6 ± 96,0 2685,0 + 105,11 PLC 19,6 ± 0,7 O 1 C _L C 4-/.L· t O -L U f 2953,1 ± 97,3 2907,5 1 115, 0
Os dados são média ± sd 17 1
p<0,05 vs PLA $p<0,05 vs LC °p<0,05 vs ALC Ap<0,05 vs PLC
A T0, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de tratamento. A T45, no grupo COMB, o pico da velocidade de corrida foi significativamente mais elevado do que em todos os outros grupos, o que não estava associado com o aumento de VO2.
Parece portanto que o tratamento com COMB afecta positivamente o desempenho fisico dos atletas de resistência. Não foram registados eventos adversos. ESTUDO 2
População: 40 voluntários saudáveis (23 homens e 17 mulheres), praticantes, não agonísticos de exercício físico de recreio.
Planeamento do estudo: aleatório, duplamente cego, paralelo, controlado em relação ao placebo durante um período de 15 dias.
Critérios de inclusão: - sexo: masculino ou feminino - idade: 18-40 anos - peso corporal: que não exceda 10% acima do peso de corpo normal - velocidade da troca respiratória: 0,8
Critérios de exclusão: 18
V
L-Cj ^ - doenças do sistema gastro-intestinal, cardiovascular, músculo esquelético, e nervoso - insuficiência renal ou hepática
Durante o estudo, ninguém sofreu pressão não usual física ou nutricional.
Tratamento A todas as pessoas administrou-se oralmente 6 comprimidos por dia (2 x 3, após as refeições) para fundamentar o estudo cego. 0 plano do estudo foi mantido por variação do número de comprimidos activos em relação aos comprimidos placebo para cada grupo de tratamento, dependendo da substância específica a ser administrada, como se segue: - Administrou-se COMB numa dosagem de 1,5 g/dia (3 x comprimido de 500 mg composto por LC 167 mg, PLC 167 mg, e ALC 167 mg, + 3 comprimidos placebo) durante 15 dias a 8 pessoas; - Administrou-se L-carnitina (LC) numa dosagem de 2 g/dia (4 x comprimido de 500 mg + 2 comprimidos placebo) durante 15 dias a 8 pessoas; - Administrou-se propionil L-carnitina (PLC) numa dosagem de 2,5 g/dia (5 x comprimido de 500 mg) + 1 comprimido placebo) durante 15 dias a 8 pessoas; - Administrou-se acetil L-carnitina (ALC) numa dosagem de 3 g/dia (6 x comprimido de 500 mg) durante 15 dias a 8 pessoas; 19
V
L-ii ^ - Administrou-se placebo (PLA, 6 comprimidos) durante 15 dias a 8 pessoas.
Avaliação da eficácia: o consumo máximo de oxigénio (V02 mãx, ml/kg/min) è à câfgá total de tràbàihõ (kgm/h) foram medidos para avaliar a eficácia do tratamento.
Na linha de base (T0) e 15 dias depois do tratamento (Ti5) , todas as pessoas incluídas realizaram um ensaio do esforço ergospirométrico máximo ("treadmill" triangular) com uma carga de trabalho de acordo com o protocolo de Bruce (7 passos cada 3 minutos, inclinação de 10-22%, velocidade de 1,7-6,5 Mph).
Para além disso, os parâmetros hematoquímicos e urinários foram determinados para monitorizar os eventos adversos.
Os dados foram analisados utilizando a análise de variância (ANOVA) incluindo os factores pessoas, período e tratamento. As diferenças nos resultados entre os grupos de tratamento foram obtidos pelo teste t de Student. A significância foi estabelecida a p<0,05.
Resultados
As características físicas dos atletas eram: idade (anos) 29 ± 5,1; peso do corpo (kg) 74 ± 5,2; altura (cm) 174,5 ± 6,8.
Os resultados que dizem respeito aos parâmetros de eficácia foram os seguintes: 20 ν (1 L-Zj ^
Grupo (n=8) Carga de trabalho total (kgm/h) VO2 max 0 nl/kg/min) T0 Tl5 To Tl5 PLA 9600,9 ± 1600,4 9800,4 ± 910,0 62,1 ±4,9 61,8 ± 4,4 COMB 10390,2 + 1400,5 13280,5 ± 700,1*$° 61,5 ± 4,3 75,9±3,3*$ΟΛ LC 10200,5 ± 1510,1 11400,2 ± 700,2* 60, 6 ± 4,2 67,5 ± 2,5 ALC 10020,5 ± 1500,2 11100,4 ± 1100,8 61,7 ± 5,1 64, 4 ± 4, 9 PLC 10800,2 ± 10015,9 12100 ± 900,4* 62,6 ± 4,8 69,0 ± 3,0*
Os dados são média ± sd
*p<0,05 vs PLA $p<0,05 vs LC °p<0,05 vs ALC Ap<0,05 vs PLC A T0, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de tratamento. A T45, no grupo COMB, a carga total de trabalho foi significativamente mais elevada do que para os grupos de PLA, LC, e ALC. Para além disso, a VO2 max foi significativamente mais elevada do que em todos os outros grupos. Consequentemente, as pessoas tratadas com COMB tiveram um desempenho físico mais eficiente. Não foram registados eventos adversos.
Efeito da combinação nos individuos asténicos O objectivo do estudo foi avaliar os efeitos da combinação (COMB) em comparação com a L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina adimistradas sozinhas em indivíduos asténicos. 0 estudo foi planeado como um grupo de comparação paralelo, aleatório, duplamente cego entre COMB e a L-carnitina ou a 21
V Γ u acetil L-carnitina ou a propionil L-carnitina ou placebo durante um período de 30 dias.
As pessoas de ambos os sexos com idades entre os 18 e os 60 anos que sofriam de astenia a seguir a cirurgia (n=19) e doença infecciosa (n=15), e astenia "idiopática" (n=26) foram ilegíveis para inclusão. 0 critério de exclusão incluía a história cardiovascular, as doenças do músculo esquelético e do sistema nervoso, insuficiência renal e hepática, e depressão (diagnosticada utilizando a escala de depressão de Beck). 0 consentimento informado foi obtido de todas as pessoas elegíveis antes do início dos ensaios.
Tratamento A todas as pessoas foram administrados 6 comprimidos por dia (2 x 3, após as refeições) para fundamentar o estudo cego. O planeamento do estudo foi mantido variando o número de comprimidos activos vs comprimidos de placebo para cada grupo de tratamento, dependendo da substância específica a ser administrada, como se segue: - Administrou-se COMB na dosagem de 1,5 g/dia (3 x comprimido de 500 mg de LC 167 mg, PLC 167 mg, e ALC 167 mg, + 3 comprimidos de placebo) durante 30 dias a 12 pessoas;
Administrou-se L-carnitina (LC) na dosagem de 2 g/dia (4 x comprimido de 500 mg + 2 comprimidos de placebo) durante 30 dias a 12 pessoas; 22
Lc. - Administrou-se propionil L-carnitina (PLC) numa dosagem de 2,5 g/dia (5 x comprimido de 500 mg + 1 comprimido placebo) durante 30 dias a 12 pessoas; - Administrou-se acetil L-carnitina (ALC) numa dosagem de 3 g/dia (6 x comprimido de 500 mg) durante 30 dias a 12 pessoas; - Administrou-se placebo (PLA, 6 comprimidos) durante 30 dias a 12 pessoas.
Avaliação da eficácia: mediu-se a astenia na linha de base (T0) e após 30 dias de tratamento (T30) utilizando uma escala de 20 graus auto-reportáveis (escala MFI-20, Smets E.M.A et al. J.Psychosomatic Res 39: 315-325, 1995; Br J Câncer 73: 241-245, 1996) que cobrem as expressões gerais de fadiga, fadiga física, actividade reduzida, motivação reduzida, e fadiga mental. Uma pontuação total entre 20 e 40 indica a ausência de astenia enquanto uma pontuação superior a 40 (até um máximo de 100) indica astenia de gravidade progressiva.
Os dados foram analisados utilizando a análise de variância (ANOVA). As diferenças nos resultados entre os grupos de tratamento foram obtidas utilizando o teste t de Student. A significância foi estabelecida a p<0,05.
Resultados
Obtiveram-se os resultados seguintes: 23 GRUPO (n=12) Pontuação na escala MFI-20 T0 T30 PLA 73,2 ± 2,5 74,0 ± 3,5 COMB 70,4 ± 4,1 24,2 ± 2,2 *$ΟΛ LC 75,2 ± 6,2 52,5 ± 4,7 *ΟΛ ALC 69,8 ± 7,1 39,4 ± 5,5 * PLC 70,9 ± 6,0 65,2 ± 6,6 *
Os dados são média ± SD *p<0,05 vs PLA $p<0,05 vs LC °p<0,05 vs ALC Ap<0,05 vs PLC A T0, os grupos de tratamento não diferiram significativamente. A T30, as pessoas do grupo COMB recuperaram da astenia. Os grupos de LC, PLC e ALC tiveram uma pontuação média significativamente inferior à do grupo de placebo, mas a pontuação média quase normal foi atingida somente pelo grupo ALC.
Lisboa, 12 de Julho de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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Claims (15)
- Γ L-ϋ ^ REIVINDICAÇÕES 1. Suplemento nutricional que compreende uma combinação de: (a) L-carnitina; (b) Acetil L-carnitina; (c) Propionil L-carnitina; ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis, e um seu excipiente farmacologicamente aceitável.
- 2. Suplemento nutricional de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção em peso (a) : (b) : (c) está no intervalo entre 1:1:1 e 1.0,1:0,1.
- 3. Suplemento nutricional de acordo com a reivindicação 2 que também compreende: (d) Isovaleril L-carnitina ou um sal farmacologicamente aceitável desta, em que a proporção em peso (a) : (b) : (c) : (d) está no intervalo entre 1:1:1:1 e 1:0,1:0,1:0,1.
- 4. Suplemento nutricional de acordo com qualquer das reivindicações anteriores que compreende também um amino ácido essencial ou suas misturas.
- 5. Suplemento nutricional de acordo com a reivindicação 4 em que o amino ácido essencial é seleccionado no grupo dos amino ácidos de cadeia ramificada valina, leucina e isoleucina ou misturas destes.
- 6. Suplemento nutricional de acordo com a reivindicação 4, em que a proporção em peso entre a combinação de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina e o amino ácido 1 V f uessencial ou da misturas destes está no intervalo de 3:1 a 1:1.
- 7. Suplemento nutricional de acordo com as reivindicações 4-6 compreendendo também glutamina, ácido L-glutâmico, ácido L-aspártico e L-asparagina.
- 8. Suplemento nutricional de acordo com qualquer das reivindicações precedentes que também compreende uma creatina seleccionada entre a creatina e a fosfocreatina.
- 9. Suplemento nutricional de acordo com qualquer das reivindicações anteriores que compreende: (i) entre 40% e 60% em peso de uma mistura de L-carnitina, acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis; (ii) entre 10% e 15% em peso de valina; entre 10% e 15% em peso de leucina; entre 10% e 15% em peso de isoleucina; e (iii) entre 8% e 12% em peso de creatina ou fosfocreatina.
- 10. Suplemento nutricional de acordo com a reivindicação 9, que também compreende entre 10 e 30% em peso de amino ácidos não essenciais.
- 11. Suplemento nutricional de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que o sal farmacologicamente aceitável é seleccionado no grupo compreendendo cloreto; brometo; iodeto; aspartato; aspartato ácido; citrato; citrato ácido; tartarato; fosfato; fumarato; fumarato ácido; glicero fosfato; lactato; maleato; maleato ácido; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato; sulfato ácido; tricloroacetato e metanossulfonato. 2
- 12. Γ U t Suplemento nutricional de acordo com qualquer reivindicações anteriores, que compreende: das Ingredientes Activos Base dose diária - Fumarato de L-carnitina (=143 mg de sal interno de L-carnitina) 200 mg - Acetil L-carnitina 75 mg - Propionil L-carnitina 75 mg Amino ácidos de cadeia ramificada e amino ácidos não essenciais - Isoleucina 50 mg - Leucina 50 mg - Valina 50 mg - Ácido aspártico 150 mg - Ácido glutâmico 200 mg - Asparagina 100 mg Fosfocreatina 50 mg Vitaminas - Vitamina C 250 mg Sais Minerais - Citrato dissódico (=7,8 mg Na) 40 mg - Fosfato monopotássico (=8,6 mg de K) 30 mg - Lactato de cálcio (=20 mg de Ca) 110 mg - Taurinato de magnésio (=73,0 mg de Mg) 820 mg 3 2250 mg 2750 mg 5000 mg Quantidade total de ingredientes activos - Excipientes Peso total
- 13. Utilização de uma combinação de: (a) L-carnitina; (b) Acetil L-carnitina; e (c) Propionil L-carnitina; ou dos sais farmacologicamente aceitáveis destas para a preparação de um suplemento nutricional para facilitar a adaptação do músculo esquelético nos indivíduos que executam um programa de exercício físico estrénuo e para actuar contra a fadiga e cansaço nos indivíduos asténicos.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a proporção (a):(b):(c) está no intervalo entre 1:1:1 e 1:0,1:0,1.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a combinação está apta para fornecer: 500 mg/dia de L-carnitina, 50-500 mg/dia de acetil L- carnitina e 50-500 mg/dia de propionil L-carnitina ou uma quantidade equivalente em peso de um sal farmacologicamente aceitável destas a um indivíduo que necessite dela. Lisboa, 12 de Julho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL4
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