BR112021002855A2

BR112021002855A2 - composições e métodos que usam pelo menos uma glicina ou um derivado da mesma, pelo menos uma n-acetilcisteína ou um derivado da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de nad+

Info

Publication number: BR112021002855A2
Application number: BR112021002855-2A
Authority: BR
Inventors: Philipp Gut; Stéphanie Blum-Sperisen; Giulia Lizzo
Original assignee: Société des Produits Nestlé S.A.
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-26
Publication date: 2021-05-11
Also published as: US11974975B2; CN112654264A; CA3110296A1; JP2022501331A; US20220000820A1; AU2019346007A1; WO2020064946A2; EP3855943A2; WO2020064946A3; US20240091186A1

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS QUE USAM PELO MENOS UMA GLICINA OU UM DERIVADO DA MESMA, PELO MENOS UMA N-ACETILCISTEÍNA OU UM DERIVADO DA MESMA E PELO MENOS UM RIBOSÍDEO DE NICOTINAMIDA OU UM PRECURSOR DE NAD+. A presente invenção refere-se a uma composição que pode tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa. A composição contém uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. A composição pode ser administrada oralmente, por exemplo, como um ou mais dentre um produto alimentício, um alimento para fins medicinais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma bebida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo volume, formatos de pó para reconstituição de líquidos ou uma bebida para substituição de refeição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-

ÇÕES E MÉTODOS QUE USAM PELO MENOS UMA GLICINA OU UM DERIVADO DA MESMA, PELO MENOS UMA N-ACETILCISTEÍNA OU UM DERIVADO DA MESMA E PELO MENOS UM RIBOSÍDEO DE NI- COTINAMIDA OU UM PRECURSOR DE NAD+".

ANTECEDENTES

[0001] A presente descriçãoinvenção refere-se genericamente a composições e métodos que podem tratar ou prevenir o estresse oxi- dativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível redu- zido de glutationa ou uma condição associada a um nível reduzido de glutationa. Alternativa ou adicionalmente, as composições e os méto- dos da presente invenção podem melhorar a capacidade de realizar exercícios e a função física.

[0002] O envelhecimento da população tem sido um acontecimento demográfico considerável. Como o crescimento da população mais velha superou a população total devido ao aumento da longevidade, a proporção de pessoas mais velhas em relação ao resto da população aumentou con- sideravelmente. Por exemplo, um em cada doze indivíduos tinha pelo me- nos 60 anos de idade em 1950, e um em cada dez tinha 60 anos ou mais no final de 2000. Até o final de 2050, o número projetado de pessoas em todo o mundo com 60 anos ou mais será de uma em cada cinco.

[0003] Indivíduos idosos ou em processo de envelhecimento fre- quentemente sofrem algum grau de disfunção cognitiva, incluindo de- clínio na função cognitiva que progride com a idade, sendo comumente observadas alterações relacionadas à idade na morfologia do cérebro e na função cerebrovascular. O declínio cognitivo tem sido consisten- temente relatado com o envelhecimento em uma faixa de domínios cognitivos incluindo velocidade de processamento, atenção, memória episódica, capacidade espacial e função executiva. Estudos de image-

amento cerebral revelaram que esses declínios cognitivos comuns re- lacionados com a idade normal estão associados à diminuição do vo- lume de substância cinzenta e branca no cérebro, com o sistema fronto-estriatal mais fortemente comprometido com o envelhecimento. Essas diminuições no volume cortical podem ser atribuídas a vários processos celulares prejudiciais envolvidos com envelhecimento nor- mal, como acúmulo de danos por radicais livres ao longo do tempo levando a danos por oxidação, inflamação crônica de baixo grau, acú- mulo de homocisteína (que quando elevada é um fator de risco para o comprometimento cognitivo e demência) e diminuição da eficiência mi- tocondrial. Além dos danos celulares diretos, o cérebro é também indi- retamente comprometido por insultos às estruturas microvasculares. É evidente que a patologia do envelhecimento e também da demência envolve uma complexidade desses fatores de interação, que estão li- gados entre si. Por exemplo, a disfunção mitocondrial leva a um au- mento no estresse oxidativo, e o estresse oxidativo pode desencadear inflamação e insultos vasculares.

[0004] Além disso, o declínio cognitivo é um preditor precoce da patologia de Alzheimer e começa antes do início da demência. Nesse contexto, o escore composto cognitivo representa um meio confiável para avaliar o declínio cognitivo que antecede a demência. Evidências consideráveis sugerem que manter a saúde do cérebro e evitar o de- clínio cognitivo com a idade avançada pode evitar ou retardar o desen- volvimento de demência causada pela doença de Alzheimer e outras neuropatologias relacionadas ao envelhecimento.

[0005] Em biologia e psicologia, o termo "estresse" se refere à con- sequência de um ser humano ou outro animal falhar em responder ade- quadamente a ameaças fisiológicas, emocionais ou físicas, sejam reais ou imaginárias. As características psicológicas do estresse podem se apresentar como manifestações de estresse oxidativo, isto é, um dese- quilíbrio entre a produção e a manifestação de espécies reativas de oxi- gênio e a capacidade de um sistema biológico prontamente desintoxicar os intermediários reativos ou reparar o dano resultante. Perturbações no estado de oxirredução normal dos tecidos podem causar efeitos tó- xicos através da produção de peróxidos e radicais livres que danificam todos os componentes da célula, incluindo proteínas, lipídios e DNA. Algumas espécies oxidantes reativas podem até agir como mensageiros através de um fenômeno chamado "sinalização de oxirredução".

[0006] Em seres humanos, o estresse oxidativo está envolvido em muitas doenças. Exemplos incluem aterosclerose, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doença de Alzheimer, esqui- zofrenia, transtorno bipolar, síndrome do X frágil e síndrome da fadiga crô- nica.

[0007] Uma fonte de oxigênio reativo sob condições normais em se- res humanos é o vazamento de oxigênio ativado a partir da mitocôndria durante a fosforilação oxidativa. Outras enzimas capazes de produzir superóxido (O2-) são xantina oxidase, NADPH oxidases e citocromos P450. Peróxido de hidrogênio, outro forte agente oxidante, é produzido por uma ampla variedade de enzimas incluindo várias oxidases. As es- pécies reativas de oxigênio desempenham funções importantes na si- nalização celular, um processo chamado de sinalização de oxirredução. Dessa forma, a fim de manter uma homeostase celular adequada, deve- se garantir um equilíbrio entre a produção e o consumo de oxigênio re- ativo.

[0008] O estresse oxidativo contribui para a lesão do tecido após irradiação e hiperóxia. Suspeita-se que ela é importante em doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkin- son, esclerose lateral amilotrópica (ELA) e doença de Huntington.

[0009] Acredita-se também que o estresse oxidativo esteja ligado a certas doenças cardiovasculares, já que a oxidação da lipoproteína de baixa densidade ("LDL" - low-density lipoprotein) no endotélio vas- cular é um precursor da formação de placa. O estresse oxidativo tam- bém desempenha uma função na cascata isquêmica devido a lesão de reperfusão do oxigênio após hipóxia. Esta cascata inclui acidentes vas- culares cerebrais e ataques cardíacos. O estresse oxidativo também tem sido associado à síndrome de fadiga crônica.

[0010] Além disso, a teoria de envelhecimento relacionado aos radi- cais livres sugere que o processo biológico de envelhecimento resulta em um aumento do estresse oxidativo em seres humanos idosos. A capaci- dade de uma célula de resistir ao dano potencial do estresse oxidativo é determinada por um equilíbrio vital entre a geração de radicais livres oxi- dantes e a matriz defensiva dos antioxidantes disponíveis para a célula. Existem múltiplos sistemas de defesa antioxidante e destes, a glutationa (GSH) é o componente intracelular mais abundante das defesas antioxi- dantes totais. A GSH, um tripeptídeo, é sintetizada a partir dos aminoáci- dos precursores glutamato, cisteína e glicina em duas etapas catalisadas pela glutamato-cisteína ligase (GCL, também conhecida como gama-glu- tamilcisteína sintetase, EC 6.3.2.2) e gama-L-glutamil-L-cisteína:glicina li- gase (também conhecida como glutationa sintetase, EC 6.3.2.3), e a sín- tese de GSH ocorre de novo nas células.

[0011] O ribosídeo de nicotinamida pode promover o aumento dos níveis intracelulares de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) em células e tecidos para melhorar a sobrevivência celular e do tecido. Além disso, a combinação de glicina e N-acetilcisteína (NAC) pode ser utili- zada para fins terapêuticos e/ou preventivos em mamíferos que preci- sam da mesma. Por exemplo, a combinação de glicina e N-acetilcisteína (NAC) pode fornecer efeitos benéficos relacionados à renovação de glu- tationa prejudicada e/ou estresse oxidativo aumentado e/ou dano oxi-

dante em um mamífero, incluindo tal renovação de glutationa prejudi- cada e/ou aumento do estresse oxidativo e/ou dano oxidante no enve- lhecimento ou diabetes, e pode ser combinada com ribosídeo de nicoti- namida.

[0012] Adicionalmente com relação ao NAD+ que pode ser aumen- tado intracelularmente com o uso das revelações da presente invenção (por exemplo, pela combinação de glicina e NAC), todas as células vi- vas utilizam rotas que envolvem NAD, e NAD + é a forma oxidada de NAD. No metabolismo, o NAD está envolvido em reações de oxirredu- ção, transportando elétrons de uma reação para outra. O NAD+ aceita elétrons de outras moléculas e se torna reduzido para formar o NADH, que pode, então, ser usado como um agente redutor para doar elé- trons. Essas reações de transferência de elétrons são a principal fun- ção do NAD, mas ele também é utilizado em outros processos celula- res, mais notavelmente, em um substrato de enzimas que adiciona ou remove grupos químicos de proteínas em modificações pós-translaci- onais.

SUMÁRIO

[0013] As diferentes combinações de compostos aqui descritas re- duzem o estresse oxidativo e melhoram a função mitocondrial (ambas as quais estão mecanicamente ligadas). A disfunção mitocondrial con- tribui para danos celulares, parcialmente através de espécies reativas de oxigênio (ROS) e distúrbios metabólicos (por não ser capaz de me- tabolizar nutrientes), por sua vez, levando a doenças metabólicas e de- generativas. Sem se ater à teoria, os presentes inventores acreditam que as diferentes combinações de compostos aqui descritas, mediante redução do estresse oxidativo e aprimoramento da função mitocondrial, podem tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de tais do- enças metabólicas e degenerativas com pelo menos um efeito combi-

nado, possivelmente criando uma potencialização entre si ou forne- cendo sinergia.

[0014] Consequentemente, em uma modalidade genérica, a pre- sente descrição fornece um método para tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxi- dativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível redu- zido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa. O método compreende administrar a um indivíduo que pre- cisa da mesma uma quantidade eficaz de uma combinação de ao me- nos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0015] Em uma modalidade, o método compreende administrar a um indivíduo que precisa da mesma uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0016] Em uma modalidade, o método compreende administrar a um indivíduo que precisa da mesma uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0017] Em uma modalidade, o pelo menos um estado físico é seleci- onado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular, pré-diabetes, diabetes gestacional, diabetes tipo I, diabe- tes tipo II, complicações do diabetes, resistência à insulina, síndrome me- tabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade, níveis elevados de coleste- rol, níveis elevados de triglicerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, do- ença hepática gordurosa, doença renal, doença cardiovascular, doença neurodegenerativa, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroes- clerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-estresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, inflamação, câncer e infecção pelo HIV.

[0018] Em uma modalidade, a ao menos uma glicina ou um deri- vado funcional da mesma é selecionada do grupo que consiste em L- glicina, éster etílico de L-glicina, D-alilglicina; éster metílico de N- [Bis(metiltio)metileno]glicina; sal de Boc-alil-Gli-OH (diciclo-hexilamô- nio); Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2′-clorofenil)glicina; Boc- L-ciclopropil glicina; Boc-L-ciclopropil glicina; (R)-N-Boc-4-fluorofenil gli- cina; Boc-D-propargil glicina; Boc-(S)-3-tienil glicina; Boc-(R)-3-tienil gli- cina; D-a-ciclo-hexil glicina; L-a-ciclopropil glicina; N-(2-fluorofenil)-N- (metilsulfonil) glicina; N-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)glicina; Fmoc-N- (2,4-dimetóxi benzil)-Gli-OH; N-(2-furoil)glicina; L-a-Neopentil glicina; D- propargil glicina; sarcosina; éster trimetílico de Z-a-fosfonoglicina e mis- turas dos mesmos.

[0019] Em uma modalidade, a combinação é administrada oral- mente.

[0020] Em uma modalidade, a combinação é administrada em uma composição selecionada do grupo que consiste em um produto alimentí- cio, um alimento para fins medicinais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma bebida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo volume, formatos de pó para reconstituição de líquidos, uma be- bida para substituição de refeição e combinações dos mesmos.

[0021] Em uma modalidade, a combinação é administrada em uma composição que compreende um dipeptídeo que fornece pelo menos uma porção da ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma e a ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma.

[0022] Em uma modalidade, a ao menos uma glicina ou um deri- vado funcional da mesma, a ao menos uma N-acetilcisteína ou um de- rivado funcional da mesma e o ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD+ são administrados na mesma composição.

[0023] Em uma modalidade, um ou mais dentre a ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, a ao menos uma N-acetil- cisteína ou um derivado funcional da mesma e o ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD+ são administrados em uma com- posição diferente em relação ao restante da combinação.

[0024] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um mé- todo para compensar o declínio metabólico, manter a massa muscular, diminuir o estresse oxidativo, manter a função imune e/ou manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável. O método com- preende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. O adulto mais velho saudável pode ser idoso.

[0025] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um mé- todo de intensificar a metabolização de espécies reativas de oxigênio, melhorar o controle da glicose e/ou melhorar a função muscular em um indivíduo com pelo menos uma condição dentre obesidade, pré-diabe- tes ou diabetes. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotina- mida ou um precursor de NAD +.

[0026] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para melhorar a função mitocondrial em um indivíduo com sar- copenia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um deri- vado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um deri- vado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. O indivíduo com a sarcopenia pode ser, de outro modo, saudável.

[0027] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para melhorar um ou mais dentre programação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento posterior de obesidade, pré-diabe- tes e/ou diabetes, saúde materna e fetal no diabetes gestacional, capaci- dade de exercício e função física, qualidade de vida, longevidade, memó- ria, cognição, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou recupera- ção de trauma e cirurgia. O método compreende administrar a um indiví- duo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotina- mida ou um precursor de NAD+. O indivíduo pode ter pelo menos um den- tre função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição pode compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição. O indivíduo não pode ter função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição pode compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.

[0028] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para melhorar pelo menos um dentre desempenho muscular ou recuperação muscular depois de exercício. O método compreende ad- ministrar a um indivíduo que faz o exercício uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de

NAD+ durante pelo menos um período de tempo selecionado do grupo que consiste em antes do exercício, durante o exercício e após o exer- cício.

[0029] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece uma composição que compreende uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcis- teína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. A composição pode compreen- der também uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. A composição pode compreender também uma combinação de ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0030] A composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para pelo menos um dentre (i) tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glu- tationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, ou (ii) melhorar um ou mais dentre programação metabólica fetal para a preven- ção do desenvolvimento posterior de obesidade, pré-diabetes e/ou diabe- tes, saúde materna e fetal no diabetes gestacional, capacidade de exercí- cio e função física, qualidade de vida, longevidade, memória, cognição, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou recuperação de trauma e cirurgia.

[0031] Em uma modalidade, a quantidade da combinação é eficaz para tratar ou prevenir ao menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscu- lar, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações do diabetes, resistên- cia à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade,

níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, doença cardio- vascular, doença neurodegenerativa, depressão, ansiedade, motivação diminuída, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia indu- zida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, res- saca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroes- clerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-es- tresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, inflamação, câncer e infecção pelo HIV.

[0032] Em uma modalidade, a composição é selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um alimento para fins medici- nais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suple- mento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma bebida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo volume, for- matos de pó para reconstituição de líquidos, uma bebida para substitui- ção de refeição e combinações dos mesmos.

[0033] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um mé- todo para alcançar pelo menos um resultado selecionado do grupo que consiste em (i) reduzir a gravidade e/ou a incidência dos efeitos do envelhecimento, (ii) manter ou melhorar o funcionamento celular e/ou a saúde geral, (iii) dar suporte a pelo menos um dentre função mito- condrial normal, proteção celular ou metabolismo energético, (iv) au- mentar o nível de energia diariamente, (v) reduzir a fadiga, (vi) manter ou melhorar a energia física e/ou o desempenho cognitivo, (vii) promo- ver o envelhecimento saudável por fomentar a função celular saudável ou normal, (viii) dar suporte à pele saudável, (ix) tratar insuficiência cardíaca e/ou reduzir a gravidade da insuficiência cardíaca, (x) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade do estresse oxidativo e/ou glutationa reduzida (GSH) vivenciada durante um período de tempo que compreende uma estadia em uma unidade de tratamento intensivo (UTI), (xi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravi- dade de uma outra condição associada ao estresse oxidativo e/ou re- dução de GSH, (xii) promover a reabilitação de uma lesão, doença ou cirurgia, (xiii) modular os níveis de NAD em um paciente que tem cân- cer ou está em remissão de câncer, (xiv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade dos sintomas de cirurgia bariátrica, (xv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade da doença hepática gor- durosa não alcoólica ("NAFLD" - non-alcoholic fatty liver disease), (xvi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e (xvii) combinações dos mes- mos, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotina- mida ou um precursor de NAD +.

[0034] Em outra modalidade, a presente descrição fornece uma composição que compreende uma combinação de ao menos uma gli- cina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilciste- ína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+, sendo que a composição com- preende a combinação em uma quantidade eficaz para ao menos um dentre (i) (i) reduzir a gravidade e/ou a incidência dos efeitos do enve- lhecimento, (ii) manter ou melhorar o funcionamento celular e/ou a sa- úde geral, (iii) dar suporte a pelo menos um dentre função mitocondrial normal, proteção celular ou metabolismo energético, (iv) aumentar o ní- vel de energia diariamente, (v) reduzir a fadiga, (vi) manter ou melhorar a energia física e/ou o desempenho cognitivo, (vii) promover o envelhe- cimento saudável por fomentar a função celular saudável ou normal, (viii) dar suporte à pele saudável, (ix) tratar insuficiência cardíaca e/ou reduzir a gravidade da insuficiência cardíaca, (x) tratar, reduzir a inci- dência de ou reduzir a gravidade do estresse oxidativo e/ou glutationa reduzida (GSH) vivenciada durante um período de tempo que compre- ende uma estadia em uma unidade de tratamento intensivo (UTI), (xi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de uma outra con- dição associada ao estresse oxidativo e/ou GSH reduzida, (xii) promo- ver a reabilitação de uma lesão, doença ou cirurgia, (xiii) modular os níveis de NAD em um paciente que tem câncer ou está em remissão de câncer, (xiv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade dos sintomas de cirurgia bariátrica, (xv) tratar, reduzir a incidência de ou re- duzir a gravidade da doença hepática gordurosa não alcoólica ("NAFLD" - non-alcoholic fatty liver disease), ou (xvi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de infecção pelo vírus da imunodeficiência hu- mana (HIV).

[0035] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é potenciar os benefícios sobre o metabolismo oxidativo e evitar danos ao DNA.

[0036] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é repor o estoque de NAD+, que reduz com a idade.

[0037] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é ajudar a compensar o desaceleramento do me- tabolismo associado ao envelhecimento.

[0038] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é ajudar a aumentar o metabolismo de ácidos gra- xos.

[0039] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é ajudar a manter a saúde cardíaca, tratar a insuficiência cardíaca e/ou reduzir a gravidade ou incidência de insufi- ciência cardíaca.

[0040] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci- das pela presente descrição é ajudar a suportar os níveis saudáveis de colesterol LDL e de ácidos graxos no sangue.

[0041] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é suplementar importantes aminoácidos que se tornam menos disponíveis nas células em quantidades suficientes durante o envelhecimento.

[0042] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é fornecer aminoácidos que são precursores para a produção de glutationa, que é importante para a função celular.

[0043] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é ajudar a aumentar os níveis de glutationa dentro das células.

[0044] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne- cidas pela presente descrição é melhorar a concentração dos níveis de glutationa, que declinam com a idade.

[0045] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é ajudar a manter a massa muscular saudável.

[0046] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é ajudar a reduzir o estresse oxidativo no corpo.

[0047] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci- das pela presente descrição é suportar o sistema imune normal por meio da modulação da glutationa.

[0048] Características e vantagens adicionais são aqui descritas e se tonarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e das Figuras.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0049] A Figura 1 é um gráfico de dados do exemplo experimental revelado na presente invenção.

[0050] Figura 1. Efeito da combinação da NAC, glicina e NR sobre a respiração mitocondrial. Respirometria de alta resolução da mitocôn- dria isolada do músculo de um peixe paulistinha adulto (N=5-6/condi- ção). Estresse oxidativo agudo foi induzido com um tratamento de 2 ho- ras com menadiona (Men). O resgate da respiração foi avaliado com um tratamento de 2 horas com baixas doses de NAC + glicina (gliNAC; 100 uM de NAC, 100 µM de glicina) e uma baixa dose de NR (50 µM). Os dados das medições da respiração são mostrados em 1A. O efeito adi- tivo teórico (ΔgliNAC + ΔNR) foi calculado como a soma do valor médio de gliNAC e NR e foi comparado com o efeito sinérgico (ΔgliNAC + NR) (1B). Men = controle de menadiona; NAC = N-acetilcisteína; gli = glicina, NR = ribosídeo de nicotinamida. *p < 0,05; **p < 0,01; ****p < 0,0001

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0051] Algumas definições são fornecidas mais adiante neste docu- mento. No entanto, as definições podem estar situadas na seção "Modali- dades", abaixo, e o cabeçalho "Definições", acima, não significa que tais revelações na seção "Modalidades" não sejam definições.

[0052] Todas as porcentagens indicadas no presente documento se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário. Como usados aqui, os termos "cerca de", "aproximadamente" e "substan- cialmente" são entendidos como se referindo aos números em um inter- valo de numerais, por exemplo, a faixa de -10% a +10% do número de referência, de preferência, de -5% a +5% do número de referência, com mais preferência, de -1% a +1% do número de referência, com a máxima preferência, de -0,1% a +0,1% do número de referência. Todas as faixas numéricas do presente documento devem ser entendidas como incluindo todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários da faixa. Além disso, estas faixas numéricas devem ser interpretadas como respaldando uma reivindicação direcionada a qualquer número ou subconjunto de nú- meros que está naquela faixa. Por exemplo, uma descrição de 1 a 10 deve ser interpretada como abrangendo uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim por diante.

[0053] Como usadas nesta descrição e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a "um componente" ou "ao componente" inclui dois ou mais componentes.

[0054] As palavras "compreender", "compreende" e "compreen- dendo" serão interpretadas inclusivamente em vez de exclusivamente. De modo semelhante, os termos "incluem", "que inclui(em)" e "ou" de- vem todos ser interpretados como inclusivos, a menos que tal interpre- tação esteja claramente excluída pelo contexto. No entanto, as com- posições aqui descritas podem não conter algum elemento que não esteja especificamente aqui revelado. Dessa forma, uma descrição de uma modalidade que usa o termo "que compreende" inclui uma descri- ção de modalidades "que consistem essencialmente" e "que consis- tem" nos componentes mencionados. Uma composição "consistindo essencialmente em" contém ao menos 50%, em peso, dos componen- tes mencionados, de preferência, ao menos 75%, em peso, dos com- ponentes mencionados, com mais preferência, ao menos 85%, em peso, dos componentes mencionados, com a preferência máxima, ao menos 95%, em peso, dos componentes mencionados.

[0055] O termo "e/ou" utilizado no contexto de "X e/ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Similarmente, "pelo menos/ao menos um dentre X ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Por exemplo, "pelo menos/ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma" deve ser interpretado como "glicina" ou "um deri- vado funcional de glicina" ou "tanto glicina quanto um derivado funcio- nal de glicina".

[0056] Quando utilizado aqui, os termos "exemplo" e "como", par- ticularmente quando seguidos de uma lista de termos, são meramente exemplificadores e ilustrativos e não devem ser considerados exclusi- vos ou abrangentes. Conforme aqui utilizado, uma condição "associ- ada a" ou "ligada" a outra condição significa que as condições que ocorrem concomitantemente, de preferência, significa que as condi- ções são causadas pela mesma condição subjacente e, com mais pre- ferência, significa que uma das condições identificadas é causada pela outra condição identificada.

[0057] Os termos "alimento", "produto alimentício" e "composição ali- mentícia" significam um produto ou uma composição que é destinada à ingestão por um indivíduo, como um ser humano e que fornece ao menos um nutriente ao indivíduo. Um produto alimentício tipicamente inclui ao me- nos um dentre uma proteína, um lipídio, um carboidrato e inclui opcional- mente uma ou mais vitaminas e minerais. As composições da presente descrição, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, podem com- preender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos aqui descri- tos, bem como em quaisquer ingredientes, componentes ou elementos adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo úteis em uma di- eta.

[0058] Para uso na presente invenção, o termo "isolado" significa removido de um ou mais outros compostos ou componentes com os quais o composto pode ser de outro modo encontrado, por exemplo, conforme encontrado na natureza. Por exemplo, "isolado" significa, de preferência, que o composto identificado é separado de pelo menos uma porção do material celular com o qual ele é normalmente encon- trado na natureza. Em uma modalidade, um composto isolado é puro, isto é, isento de qualquer outro composto.

[0059] O termo "prevenção" inclui a redução do risco e/ou da severi- dade de uma condição ou um distúrbio. Os termos "tratamento", "tratar"

e "aliviar" incluem tratamento profilático ou preventivo (que evita e/ou de- sacelera o desenvolvimento de uma condição patológica ou distúrbio alvo) e tratamento curativo, terapêutico ou de modificação de doença, in- cluindo medidas terapêuticas que curam, desaceleram, retardam os sin- tomas de, e/ou interrompem a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado; e tratamento de pacientes sob risco de contrair uma doença ou com suspeita de terem contraído uma doença, assim como pacientes que estão doentes ou foram diagnosticados com uma doença ou condição médica. O termo não necessariamente sugere que um indivíduo seja tratado até a recuperação total. Os termos "tratamento" e "tratar" referem-se também à manutenção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode ser sus- cetível ao desenvolvimento de uma condição não saudável. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" também têm a intenção de incluir a poten- cialização ou a melhoria de outro modo de uma ou mais medidas profilá- ticas ou terapêuticas primárias. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" têm a intenção adicional de incluir o gerenciamento dietário de uma do- ença ou condição ou o gerenciamento dietário de profilaxia ou a preven- ção de uma doença ou condição. Um tratamento pode ser relacionado ao paciente ou ao médico.

[0060] O termo "forma de dosagem unitária", conforme utilizado aqui, se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens uni- tárias para seres humanos e animais, cada unidade contendo uma quan- tidade predeterminada da composição descrita na presente invenção em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado, em associação com um diluente, suporte ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. As es- pecificações para a forma de dosagem unitária dependem dos compostos específicos empregados, o efeito a ser alcançado e a farmacodinâmica associada a cada composto no hospedeiro.

[0061] Um "sujeito" ou "indivíduo" é um mamífero, de preferência,

um ser humano. O termo "idoso" no contexto de um ser humano signi- fica uma idade, desde o nascimento, de pelo menos 60 anos, de pre- ferência, acima de 63 anos, com mais preferência, acima de 65 anos e, com a máxima preferência, acima de 70 anos. O termo "adulto mais velho" no contexto de um ser humano significa uma idade desde o nas- cimento de ao menos 45 anos, de preferência acima de 50 anos, com mais preferência acima de 55 anos e inclui indivíduos idosos.

[0062] Como usado na presente invenção, uma "quantidade efi- caz" é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou uma condição médica em um indivíduo ou, de modo mais genérico, reduz os sintomas, gerencia a progressão da doença ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo. Os termos re- lativos "aprimorado/melhorado", "aumentado", "intensificado" e simila- res se referem aos efeitos da composição aqui descrita, a saber, uma composição que compreende pelo menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, pelo menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD +, em relação a uma composição que não contém pelo menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, pelo me- nos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD +, mas que é de outro modo idêntica. Para uso na presente invenção, o termo "promover" se refere a acentuar ou induzir em relação ao nível anterior à administração da composição aqui descrita.

[0063] A "sarcopenia" é definida como a perda de massa muscular e de funcionalidade associada à idade (incluindo força muscular e ve- locidade de marcha). Conforme utilizado aqui, "debilidade" é definida como um estado clinicamente reconhecível de vulnerabilidade aumen- tada resultante do declínio associado ao envelhecimento em reserva e função entre múltiplos sistemas fisiológicos, de modo que a capaci- dade de lidar com estressores de todos os dias ou agudos é compro- metida. Na ausência de um padrão quantitativo estabelecido, a debili- dade foi definida operacionalmente por Fried et al. como atendendo a três de cinco critérios fenotípicos indicando vigor comprometido: (1) fraqueza (força de preensão nos 20% mais baixos da população na linha de base, ajustada em função do gênero e do índice de massa corporal), (2) baixa resistência e energia (exaustão autorrelatada as- sociada ao V̇O2 máx), (3) lentidão (20% mais baixo da população na linha de base, com base no tempo para caminhar 15 pés (4 metros e meio), ajustada em função do gênero e altura em pé), (4) baixa ativi- dade física (escore ponderado de quilocalorias gastas por semana na linha de base, quintil mais baixo de atividade física identificado para cada gênero; por exemplo, menor que 383 kcal/semana para homens e menor que 270 kcal/semana para mulheres) e/ou perda de peso não intencional (10 lbs. (4,54 kg) no ano passado). Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al., "Frailty in older aduls: evidence for a phenotype." J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 56(3):M146–M156 (2001). Um estágio pré-debilidade, no qual um ou dois desses critérios estão presentes, identifica um alto risco de progressão para debilidade.

[0064] A caquexia é uma severa condição de debilitação corporal caracterizada por notável perda de peso, anorexia, astenia e anemia. A caquexia é uma característica comum de diversas doenças, como o câncer, sepse, insuficiência cardíaca crônica, artrite reumatoide e sín- drome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

[0065] O termo "sobrepeso" é definido para um ser humano como um índice de massa corporal (IMC) entre 25 e 30 kg/m2. O termo "obeso" é definido para um ser humano como um IMC de pelo menos 30 kg/m2, por exemplo, de 30 a 39,9 kg/m2. O termo "perda de peso" é uma redu- ção do peso corporal total. A perda de peso pode, por exemplo, se referir à perda da massa corporal total em um esforço para melhorar uma ou mais dentre a forma física, a saúde e/ou a aparência.

[0066] O termo "diabetes" abrange tanto as formas tipo I quanto tipo II da doença. Exemplos não limitadores de fatores de risco para o dia- betes incluem: linha da cintura maior que 40 polegadas para homens ou 35 polegadas para mulheres, pressão arterial de 130/85 mmHg ou su- perior, triglicerídeos acima de 150 mg/dL, glicose sanguínea em jejum maior que 100 mg/dL ou lipoproteína de alta densidade menor que 40 mg/dL em homens ou 50 mg/dL em mulheres.

[0067] Para uso na presente invenção, o termo "síndrome metabó- lica" se refere a uma combinação de distúrbios médicos que, quando ocorrem juntos, aumentam o risco de desenvolver doença cardiovas- cular e diabetes. Ela afeta uma em cada cinco pessoas nos Estados Unidos e sua prevalência aumenta com a idade. Alguns estudos mos- tram que a prevalência nos Estados Unidos está estimada em 25% da população. De acordo com a definição consensual mundial da Funda- ção Internacional do Diabetes (2006), a síndrome metabólica é obesi- dade central mais quaisquer dois dos seguintes: Triglicerídeos elevados: > 150 mg/dL (1,7 mmol/L), ou trata- mento específico para esta anormalidade lipídica; Colesterol HDL reduzido: < 40 mg/dL (1,03 mmol/dL) em homens, < 50 mg/dL (1,29 mmol/L) em mulheres, ou tratamento espe- cífico para esta anormalidade lipídica; Pressão arterial elevada: PA sistólica > 130 ou PA diastó- lica > 85 mm Hg, ou tratamento da hipertensão previamente diagnosti- cada; e Glicose plasmática em jejum elevada: ("FPG" - fasting plasma glucose) > 100 mg/dL (5,6 mmol/L), ou diabetes tipo 2 previa- mente diagnosticada.

[0068] Como usado aqui, o termo "doença neurodegenerativa" ou

"distúrbio neurodegenerativo" se refere a qualquer condição que envolva a perda progressiva de neurônios funcionais no sistema nervoso central. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa está associada à morte celular relacionada à idade. Exemplos não limitadores de doenças neuro- degenerativas incluem a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, do- ença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (também conhecida como ELA e como doença de Lou Gehrig), complexo de demência asso- ciado à AIDS, adrenoleucodistrofia, doença de Alexander, doença de Al- per, ataxia telangiectasia, doença de Batten, encefalopatia espongiforme bovina (EEB), doença de Canavan, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência por corpos de Lewy, insônia familiar fatal, de- generação lobar frontotemporal, doença de Kennedy, doença de Krabbe, doença de Lyme, doença de Machado-Joseph, esclerose múltipla, atrofia multissistêmica, neuroacantocitose, doença de Niemann-Pick, doença de Pick, esclerose lateral primária, paralisia progressiva supranuclear, doença de Refsum, doença de Sandhoff, esclerose mielinoclástica difusa, ataxia espinocerebelar, degeneração subaguda combinada da medula espinhal, tabes dorsalis, doença de Tay-Sachs, encefalopatia tóxica, encefalopatia espongiforme transmissível e síndrome de Wobbly em Hedgehog.

[0069] Como usado aqui, "desempenho cognitivo" se refere a quão bem um indivíduo realiza uma ou mais funções cognitivas. Como usado aqui, "função cognitiva" se refere a qualquer processo mental pelo qual alguém fica ciente, percebe ou compreende ideias. Isto en- volve todos os aspectos da percepção, pensamento, raciocínio e re- cordação, e inclui, por exemplo, percepção, memória, atenção, com- preensão da fala, geração de discurso, compreensão da leitura, cria- ção de imagens, aprendizado e raciocínio. Normalmente, o termo se referirá a pelo menos memória.

[0070] Os métodos para medir a função cognitiva são bem conheci- dos e podem incluir, por exemplo, testes individuais ou de bateria para qualquer aspecto da função cognitiva. Um desses testes é o teste de fun- ção cognitiva de Prudhoe publicado por Margallo-Lana et al. (2003), J. In- tellect. Disability Res. 47:488-492. Um outro de tais testes é o miniexame do estado mental ("MMSE" - Mini Mental State Exam), que é projetado para avaliar a orientação quanto a tempo e espaço, registro, atenção e cálculo, recordações, uso e compreensão da linguagem, repetição e co- mandos complexos. Folstein et al. (1975) J. Psych. Res. 12:189-198. Ou- tros testes úteis para medir a função cognitiva incluem a subescala cogni- tiva da escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS-Cog) (Rosen et al. (1984), Am. J. Psychiatry. 141(11):1356-64) e a bateria automatizada de teste neuropsicológico de Cambridge (CANTAB) (Robbins et al. (1994), Dementia. 5(5):266-81). Estes testes podem ser usados para avaliar a fun- ção cognitiva de forma objetiva, de modo que as alterações na função cog- nitiva, por exemplo, em resposta ao tratamento de acordo com os métodos apresentados na presente invenção, podem ser medidas e comparadas.

[0071] Como usado na presente invenção, um "distúrbio cognitivo" se refere a qualquer condição que prejudique a função cognitiva. Exemplos não limitadores de um distúrbio cognitivo incluem delírio, de- mência, distúrbio de aprendizagem, distúrbio de déficit de atenção (DDA) e transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). Modalidades

[0072] A presente descrição fornece composições que compreendem uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. Para uso na presente invenção, "ribosídeo de nicotinamida" inclui ésteres de L-valina e L-fenilalanina de ribosídeo de nicotinamida. Exem- plos não limitadores de precursores de NAD+ adequados incluem tripto- fano, ácido nicotínico, nicotinamida, forma reduzida de ribosídeo de nicoti- namida (NRH), nicotinamida mononucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido nicotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ribosídeo e misturas dos mesmos. A presente descrição não se limita a uma modalidade específica do precursor de NAD+, e o precursor de NAD+ pode ser qualquer composto que estimula NAD+.

[0073] Cada um dos compostos pode ser administrado ao mesmo tempo que os outros compostos (isto é, como uma única unidade) ou separado por um intervalo de tempo (isto é, em unidades separadas). A presente descrição fornece adicionalmente um kit que compreende pelo menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, pelo me- nos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD+ para mis- turação a fim de formar uma ou mais das composições descritas na presente invenção e/ou para uso em um ou mais dos métodos aqui descritos, por exemplo, em recipientes separados como duas ou mais soluções líquidas ou pós secos. Em algumas modalidades, um ou mais desses compostos podem ser compostos isolados.

[0074] A combinação de pelo menos uma glicina ou um derivado fun- cional da mesma e pelo menos uma N-acetilcisteína ou um derivado fun- cional da mesma pode ser fornecida por qualquer uma das composições descritas pelas patentes US n°s 8.362.080, 8.802.730 e 9.084.760, cada uma intitulada "Increasing glutathione levels for therapy" e pelo documento WO2016/191468 intitulado "Benefits of Supplementation with N-Acetylcys- teine and Glycine to Improve Glutathione Levels", cada um dos quais es- tando aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

[0075] O ribosídeo de nicotinamida pode ser fornecido por qualquer uma das composições descritas pelas patentes US n°s 8.383.086 e

8.197.807, cada uma intitulada "Nicotinamide riboside kinase compositions and methods for using the same" e pela patente n° 8.106.184 intitulada "Nicotinoyl riboside compositions and methods of use", cada uma estando aqui incorporada por referência em sua totalidade.

[0076] Consequentemente, um aspecto da presente descrição é uma composição que compreende pelo menos uma glicina ou um derivado fun- cional da mesma, pelo menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funci- onal da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precur- sor de NAD+ em uma quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção de pelo menos uma condição selecionada do grupo que consiste em efei- tos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular (por qualquer motivo, incluindo pelo menos sarcopenia, infecção por HIV, envelhecimento, ca- quexia, efeitos deletérios da ausência de peso), pré-diabetes, diabetes gestacional, diabetes (tipo I ou tipo II), complicações causadas pelo diabe- tes (por exemplo, dislipidemia diabética e/ou complicações microvascula- res diabéticas como nefropatia, retinopatia e/ou neuropatia), resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerídeos, níveis de ácidos graxos elevados, doença hepática gordurosa (por exemplo, doença hepá- tica gordurosa não alcoólica, incluindo com ou sem inflamação), doença renal, doença cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca e/ou fun- ção contrátil cardíaca prejudicada, por exemplo, tratando a insuficiência cardíaca e/ou reduzindo a gravidade ou incidência de insuficiência cardí- aca), doença neurodegenerativa (por exemplo, causada pelo envelheci- mento), função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tonturas, ressaca alcoó- lica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroesclerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-estresse (por exemplo, causada por queimaduras ou trauma), lesão cerebral traumática (incluindo concussões), fibrose cística, inflamação, câncer e infecção por HIV,. Adi- cionalmente em relação ao envelhecimento, é notável que a redução de NAD+ e glutationa pode acompanhar o envelhecimento.

Adicionalmente em relação à doença cardiovascular (DCV), é notável que o aumento de homocisteína é um fator de risco validado para DCV.

[0077] Um outro aspecto da presente descrição é um método para tratar pelo menos uma dessas condições, sendo que o método com- preende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD +. Um outro aspecto da presente descrição é um método de prevenir pelo menos uma des- sas condições, sendo que o método compreende administrar ao indi- víduo que tem risco de desenvolver a pelo menos uma condição uma composição que compreende uma quantidade profilaticamente eficaz de uma combinação de pelo menos uma glicina ou um derivado funci- onal da mesma, pelo menos uma N-acetilcisteína ou um derivado fun- cional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0078] A composição pode tratar ou prevenir sarcopenia, obesidade sarcopênica ou caquexia, por exemplo, caquexia causada por uma con- dição médica subjacente como doença crônica, HIV, câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e/ou envelhecimento em indivíduos de outro modo saudáveis. Nesse respeito, o envelhecimento pode ser acompanhado pela redução de NAD+ e glutationa (GSH).

[0079] A composição pode tratar ou prevenir uma condição dos olhos que resulta direta ou indiretamente de baixos níveis de GSH, in- cluindo baixos níveis no cristalino dos olhos, que é conhecido por ser rico em glutationa. Exemplos não limitadores destas condições incluem cataratas e/ou glaucoma, presbiopia (perda de visão próxima com o envelhecimento, o que exige o uso de óculos de leitura) e presbiacusia (perda de audição com o envelhecimento, o que requer um aparelho auditivo).

[0080] Em uma modalidade, a composição melhora pelo menos um dentre desempenho muscular ou recuperação muscular, como de estresse muscular, incluindo o estresse muscular associado ao exercí- cio. O exercício pode ser de qualquer tipo, incluindo exercícios aeróbi- cos ("cardio") e/ou musculação, por exemplo. A composição pode ser administrada durante pelo menos um período de tempo selecionado do grupo que consiste em antes do exercício (por exemplo, menos de uma hora antes), durante o exercício e após o exercício (por exemplo, me- nos de uma hora após o exercício).

[0081] Ainda outro aspecto da presente descrição é um método para compensar o declínio metabólico, manter a massa muscular, diminuir o estresse oxidativo, manter a função imune e/ou manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável. O método compreende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribo- sídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0082] Um outro aspecto da presente descrição é um método para melhorar a função mitocondrial em um indivíduo com sarcopenia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0083] Ainda outro aspecto da presente descrição é um método para intensificar a metabolização de espécies reativas de oxigênio, me- lhorar o controle da glicose e/ou melhorar a função muscular em um indivíduo com pelo menos uma condição dentre obesidade, pré-diabe- tes ou diabetes. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotina- mida ou um precursor de NAD +.

[0084] Um outro aspecto da presente descrição é um método para melhorar a função mitocondrial (de preferência, para beneficiar pelo menos um dentre metabolismo ou força) em um indivíduo com sarco- penia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0085] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para melhorar a função cognitiva. O método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-ace- tilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+. A função cognitiva pode ser selecionada do grupo que consiste em percepção, memória, atenção, compreensão da fala, geração de fala, compreensão da leitura, criação de imagens, aprendizagem, raciocínio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o indivíduo não tem um distúrbio cognitivo; alternati- vamente, o indivíduo tem um distúrbio cognitivo. O indivíduo pode ser idoso e/ou pode ter declínio cognitivo associado ao envelhecimento.

[0086] Ainda outro aspecto da presente descrição é um método para melhorar um ou mais dentre programação metabólica fetal para a pre- venção do desenvolvimento posterior de obesidade, pré-diabetes e/ou di- abetes, saúde materna e fetal no diabetes gestacional, capacidade de exercício e função física, qualidade de vida, longevidade, memória, cog- nição, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas (por exemplo, pós- cirúrgica, pós-sepse, pós-trauma não penetrante ou penetrante causado por acidente ou agressão física) ou recuperação de trauma e cirurgia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0087] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para alcançar pelo menos um resultado selecionado do grupo que consiste em (i) reduzir a gravidade e/ou a incidência dos efeitos do envelhecimento, (ii) manter ou melhorar o funcionamento celular e/ou a saúde geral, (iii) dar suporte a pelo menos um dentre função mitocondrial normal, proteção ce- lular ou metabolismo energético, (iv) aumentar o nível de energia diaria- mente, (v) reduzir a fadiga, (vi) manter ou melhorar a energia física e/ou o desempenho cognitivo, (vii) promover o envelhecimento saudável por fo- mentar a função celular saudável ou normal, (viii) dar suporte à pele sau- dável, (ix) tratar insuficiência cardíaca e/ou reduzir a gravidade da insufici- ência cardíaca, (x) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade do estresse oxidativo e/ou glutationa reduzida (GSH) vivenciada durante um período de tempo que compreende uma estadia em uma unidade de tra- tamento intensivo (UTI), (xi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gra- vidade de uma outra condição associada ao estresse oxidativo e/ou GSH reduzida, (xii) promover a reabilitação de uma lesão, doença ou cirurgia, por exemplo, reabilitação específica para condições neurológicas como le- são cerebral traumática ou acidente vascular cerebral, (xiii) modular os ní- veis de NAD em um paciente que tem câncer ou está em remissão de câncer, (xiv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade dos sin- tomas de cirurgia bariátrica, (xv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade da doença hepática gordurosa não alcoólica ("NAFLD" - non- alcoholic fatty liver disease), (xvi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e

(xvii) combinações dos mesmos, sendo que o método compreende admi- nistrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribo- sídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

[0088] Uma modalidade particularmente preferencial é um método para tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de ao menos uma condição selecionada do grupo que consiste em síndrome meta- bólica, declínio relacionado à idade na regulação metabólica e indica- ções musculares, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo que precisa da mesma ou que tem risco de precisar da mesma uma quantidade eficaz de uma combinação de pelo menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, pelo menos uma N- acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD +.

[0089] Em cada um dos métodos e das composições aqui descritos, a composição é, de preferência, um produto alimentício, incluindo aditivos alimentares, ingredientes alimentícios, alimentos funcionais, suplementos dietários, alimentos medicinais, nutracêuticos ou suplementos alimenta- res. Por exemplo, a composição pode ser selecionada do grupo que con- siste em um produto alimentício, um alimento para fins medicinais especi- ais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricio- nal, uma fórmula pronta para o consumo, uma bebida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo volume (isto é, cerca de 50 ml ou menos, por exemplo, cerca de 30 ml ou menos), formatos de pó para re- constituição de líquidos, uma bebida para substituição de refeição e com- binações dos mesmos.

[0090] Como usado aqui, um "derivado funcional" de glicina é um derivado de glicina funcional que é eficaz em um indivíduo em conjunto com N-acetilcisteína ou um derivado da mesma para aumentar os níveis intracelulares de GSH. Um "derivado funcional" de N-acetilcisteína é um derivado de N-acetilcisteína funcional que é eficaz em um indivíduo por si só ou em conjunto com glicina (ou um derivado funcional da mesma) para aumentar os níveis intracelulares de GSH.

[0091] A glicina é, de preferência, L-glicina e/ou éster etílico de L- glicina. Exemplos não limitadores adequados de derivados de glicina funcionais incluem D-alilglicina; éster metílico de N-[Bis(metiltio)meti- leno]glicina; sal de Boc-alil-Gli-OH (diciclo-hexilamônio); Boc-D-Chg- OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2′-clorofenil)glicina; Boc-L-ciclopropil gli- cina; Boc-L-ciclopropil glicina; (R)-N-Boc-4-fluorofenil glicina; Boc-D- propargil glicina; Boc-(S)-3-tienil glicina; Boc-(R)-3-tienil glicina; D-a-ci- clo-hexil glicina; L-a-ciclopropil glicina; N-(2-fluorofenil)-N-(metilsulfonil) glicina; N-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)glicina; Fmoc-N-(2,4-dimetóxi benzil)-Gli-OH; N-(2-furoil)glicina; L-a-Neopentil glicina; D-propargil gli- cina; sarcosina; éster trimetílico de Z-a-fosfonoglicina e uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, tanto a glicina quanto a N-acetilcisteína podem ser fornecidas em um dipeptídeo, como N-acetilcisteína glicina ou cisteína glicina.

[0092] A composição pode ser administrada pelo menos um dia por semana, de preferência, pelo menos dois dias por semana, com mais preferência, pelo menos três ou quatro dias por semana (por exemplo, em dias alternados), com a máxima preferência, pelo menos cinco dias por semana, seis dias por semana ou sete dias por semana. O período de tempo de administração pode ser de pelo menos uma semana, de preferência, pelo menos um mês, com mais preferência, pelo menos dois meses, com a máxima preferência, pelo menos três meses, por exemplo, pelo menos quatro meses. Em uma modalidade, a dosagem é pelo menos diária; por exemplo, um indivíduo pode receber uma ou mais doses por dia. Em algumas modalidades, a administração conti-

nua pelo restante da vida do indivíduo. Em outras modalidades, a ad- ministração ocorre até que nenhum sintoma detectável da condição médica permaneça. Em modalidades específicas, a administração ocorre até uma melhora detectável de ao menos um sintoma ocorrer e, em outros casos, continua a permanecer atenuado.

[0093] A glicina e a N-acetilcisteína podem ser formuladas em uma razão específica. Em algumas modalidades, a formulação pode compre- ender esses componentes nas seguintes razões exemplificadoras: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:12, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:150, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:600, 1:750, 1:1.000 e 1:10.000. Em modalidades específicas, a formulação pode compreender esses compo- nentes nas seguintes porcentagens em peso (iguais para glicina e N-ace- tilcisteína ou porcentagens em peso diferentes para cada uma): 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99%, por exemplo.

[0094] A N-acetilcisteína ou o derivado funcional da mesma podem ser administrados em uma quantidade de cerca de 0,1 a 100 miligramas (mg) de N-acetilcisteína (NAC) ou do derivado funcional da mesma por quilograma (kg) de peso corporal do indivíduo. A glicina (GLY) ou o deri- vado funcional da mesma podem ser administrados em uma quantidade de cerca de 0,1 a 100 miligramas (mg) de glicina ou do derivado funcional da mesma por quilograma (kg) de peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, essas quantidades são fornecidas ao menos parcialmente por um dipeptídeo que compreende tanto a N-acetilcisteína ou um deri- vado funcional da mesma e a glicina ou um derivado funcional da mesma.

[0095] Em um exemplo não limitador específico, as doses diárias para um indivíduo de 60 kg podem ser conforme exposto a seguir: NAC ou derivado da mesma: 6 a 6.000 mg/dia

GLY ou derivado da mesma: 6 a 6.000 mg/dia Ribosídeo de nicotinamida: 0,001 a 1.000 mg/dia

[0096] O ribosídeo de nicotinamida ou o precursor de NAD+ podem ser administrados em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia, de preferência, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia, com mais preferência, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, com mais preferência ainda, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, com a máxima preferência, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 250 mg/dia, por exemplo, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 10 mg/dia ou cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 1 mg/dia. Obviamente, a dose diária pode ser administrada em porções em vários momentos ao longo do dia. No entanto, em qualquer desses casos, a quantidade de composto administrada dependerá de fa- tores como a solubilidade do componente ativo, a formulação usada, uma condição do indivíduo (como peso) e/ou a via de administração. Por exemplo, as doses diárias de ribosídeo de nicotinamida descritas acima são não limitadoras e, em algumas modalidades, podem ser diferentes; em particular, as composições descritas na presente invenção podem ser utilizadas como um alimento de cuidados intensivos para fins medicinais especiais (FSMP) e contêm até cerca de 2,0 mg de ribosídeo de nicoti- namida/dia.

[0097] As composições descritas na presente invenção podem ser administradas ao indivíduo por via oral ou parenteral. Exemplos não li- mitadores de administração parenteral incluem por via intravenosa, in- tramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intra-articular, intrassinovial, intraocular, intratecal, tópica e inalação. Desta forma, exemplos não li- mitadores da forma da composição incluem alimentos naturais, alimen-

tos processados, sucos naturais, concentrados e extratos, soluções in- jetáveis, microcápsulas, nanocápsulas, lipossomas, emplastros, formas de inalação, aspersões nasais, líquidos para aplicação nasal, colírios, comprimidos sublinguais e preparações de liberação sustentada.

[0098] As composições descritas na presente invenção podem usar qualquer um dentre uma variedade de formulações para administração terapêutica. Mais particularmente, as composições farmacêuticas po- dem compreender veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados e podem ser formuladas em preparações sob a forma sólida, semissólida, líquida ou gasosa, como comprimidos, cápsulas, pós, grâ- nulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, micro- esferas e aerossóis. Desta forma, a administração da composição pode ser obtida de várias maneiras, incluindo administração oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica e intratecal. O agente ativo pode ser sistêmico após a administração ou pode ser loca- lizado pelo uso de administração regional, administração intramural ou uso de um implante que age para reter a dose de ativo no local de im- plantação.

[0099] Em formas de dosagem farmacêuticas, os compostos podem ser administrados como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Eles também podem ser usados em associação com outros compostos far- maceuticamente ativos adequados. Os seguintes métodos e excipientes são meramente exemplificadores e não são de modo algum limitadores.

[0100] Para preparações orais, os compostos podem ser usados so- zinhos ou em combinação com aditivos adequados para produzir compri- midos, pós, grânulos ou cápsulas, por exemplo, com aditivos convencio- nais, como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglu- tinantes, como celulose cristalina, derivados funcionais de celulose, acá- cia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores, como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose de sódio; com lubrificantes,

como talco ou estearato de magnésio; e se for desejado, com diluentes, agentes tampão, agentes umectantes, conservantes e agentes flavorizan- tes.

[0101] Os compostos podem ser formulados em preparações para in- jeção por dissolução, suspensão ou emulsificação dos mesmos em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleos vegetais ou outros óleos si- milares, glicerídeos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propilenoglicol; e se for desejado, com aditivos convencio- nais como agentes solubilizantes, isotônicos, agentes de suspensão, emulsificantes, estabilizantes e conservantes.

[0102] Os compostos podem ser utilizados em uma formulação em aerossol a ser administrada por inalação. Por exemplo, os compostos podem ser formulados em propelentes pressurizados aceitáveis, como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares.

[0103] Além disso, os compostos podem ser feitos como supositó- rios pela mistura com uma variedade de bases como bases emulsifi- cantes ou bases solúveis em água. Os compostos podem ser adminis- trados por via retal por meio de um supositório. O supositório pode in- cluir um veículo como manteiga de cacau, carbowaxes e polietilenogli- cóis, que se fundem à temperatura do corpo, mas são sólidos à tem- peratura ambiente.

[0104] Formas de dosagem unitária para administração oral ou retal como xaropes, elixires e suspensões podem ser fornecidas, sendo em que cada unidade de dosagem, por exemplo, colher de chá, colher de sopa, comprimido ou supositório, contém uma quantidade predetermi- nada da composição. De modo similar, as formas de dosagem unitária para injeção ou administração intravenosa podem compreender os com- postos em uma composição como uma solução em água estéril, solução salina normal ou outro veículo farmaceuticamente aceitável, sendo que cada unidade de dosagem, por exemplo, mL ou L, contém uma quanti- dade predeterminada da composição contendo um ou mais dos com- postos. Exemplo

[0105] O exemplo profético não limitador a seguir discute dados ex- perimentais que estão sendo investigados e/ou serão investigados para apoiar adicionalmente os compostos, as composições e os métodos aqui descritos. O estresse oxidativo crônico induz alterações na frequência respirató- ria celular O estresse oxidativo induzido por menadiona em células HepG2 tratadas com BSO (inibidor de síntese de GSH)_ medição com uso de Seahorse (frequência respiratória) Redução sinérgica de estresse oxidativo e efeitos derivados de es- tresse oxidativo de glicina, NAC e NR Estresse oxidativo induzido por menadiona em células HepG2 tratadas com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- glicina +/- NR _ crescimento celular (concentração de proteína) Estresse oxidativo induzido por menadiona em células HepG2 tratadas com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- glicina +/- NR _ produção de GSH Estresse oxidativo induzido por menadiona em células HepG2 tratadas com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- glicina +/- NR _ perfilamento metabólico Estresse oxidativo induzido por menadiona em células HepG2 tratadas com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- glicina +/- NR _ medição com uso de Seahorse (frequência respiratória) Estresse oxidativo induzido por menadiona em células HepG2 tratadas com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- glicina +/- NR _ estado de oxirredução de NAPD – NAD

Estresse oxidativo induzido por menadiona em peixes pau- listinhas tratados com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- gli- cina +/- NR _ medição de estresse oxidativo Estresse oxidativo induzido por menadiona em peixes pau- listinhas tratados com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- gli- cina +/- NR _ produção de GSH Estresse oxidativo induzido por menadiona em peixes pau- listinhas tratados com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- gli- cina +/- NR _ perfilamento metabólico Estresse oxidativo induzido por menadiona em peixes paulisti- nhas tratados com BSO (inibidor de síntese de GSH), NAC +/- glicina +/- NR _ função mitocondrial (frequência respiratória por Oroboros, atividade complexa, etc.) Exemplo: A combinação de baixas doses de GliNAC-NR induz o resgate da respiração mitocondrial após o estresse oxidativo agudo. Material e métodos Peixe paulistinha

[0106] Peixes paulistinhas AB adultos foram criados a 28°C sob condições de criação padrão. Peixes de 4 meses de idade foram expos- tos em água para verificação do estresse oxidativo agudo com incuba- ção em 3 µM de menadiona (Sigma Aldrich) durante 2 horas a 28°C. Os controles do estresse oxidativo foram, então, incubados em água limpa durante 2 horas a 28°C. Os peixes expostos ao tratamento foram incu- bados em água contendo o composto de interesse durante 2 horas a 28°C. Os compostos usados foram: N-acetilcisteína (NAC) (Sigma-Al- drich); glicina (Sigma-Aldrich); ribosídeo de nicotinamida (NR) (Chroma- dex). Isolamento da mitocôndria e respirometria de alta resolução

[0107] Extratos brutos de mitocôndria foram preparados a partir de músculos do tronco de peixes conforme anteriormente descrito, com pe- quenas alterações (Frezza et al., 2007). Após quantificação por BCA da concentração de proteína, 150 µg de extrato bruto foram usados para quantificação de respirometria de alta resolução. Foi usado o Oxygraph-2k (O2k, OROBOROS Instruments) para medições da respiração. Até dois instrumentos O2k (quatro câmaras) foram usados em paralelo. Experi- mentos foram realizados a 28°C em MiR05 modificado (110 mM de saca- rose, 0,5 mM de EGTA, 3 mM de MgCl2, 20 mM de taurina, 10 mM de KH2PO4, 20 mM de HEPES e 0,1% de BSA essencialmente isento de ácido graxo). A respiração da mitocôndria isolada foi determinada usando protocolos de titulação de substrato-desacoplador-inibidor ("SUIT" - subs- trate-uncoupler-inhibitor titration) (Pesta e Gnaiger, 2012) com modifica- ções. Piruvato, glutamato e malato (5 mM, 10 mM, 2 mM, respectivamente) foram usados como substrato para induzir a respiração do Complexo I (CI) na presença de ADP (1 mM). A adição de succinato (10 mm) na presença de ADP foi usada para induzir a respiração do Complexo II (CII). A respi- ração de CI foi calculada como a diferença entre a respiração total (CI+CII) e a adição de rotenona inibidora de CI (0,5 µM); A respiração de CII foi calculada como a diferença entre a respiração de CI inibida e a adição de ácido malônico inibidor de CII (5 mM). A respiração total (CI+ CII, resp. tot.) foi avaliada como a diferença da respiração na presença de todos os subs- tratos e a inibição total de CI e CII. Estatística

[0108] Todos os dados numéricos são expressos como a média ± SEM (desvio padrão da média) e relatados como histogramas. O teste ANOVA de 2 vias com o teste post-hoc de Tukey foram usados para a análise estatística e as diferenças foram consideradas estatisticamente significativas para p < 0,05. Resultados

[0109] A Figura 1 mostra o efeito da combinação de GliNAC e NR em respirometria de alta resolução. Os peixes (N = 5-6/condição) foram tratados durante 2 horas com doses baixas de NAC (100 µM), glicina (100 µM) e NR (50 µM), e tratamentos únicos de GliNAC e NR foram compa- rados à combinação dos três compostos. As concentrações escolhidas não mostram qualquer efeito significativo quando usadas sozinhas. Dessa forma, é mostrado na Figura 1 que a combinação de baixas doses melhoram a respiração de CI e a respiração total significativamente em comparação com o controle de menadiona e os compostos únicos. Na Figura 1B, o efeito sinérgico foi calculado como a diferença entre cada condição e a média do controle de menadiona. O efeito aditivo teórico (ΔGliNAC + ΔNR) foi calculado como a soma das médias da condição ΔGliNAC e ΔNR. O efeito do cotratamento (ΔGliNAC + NR) é significati- vamente mais alto em comparação com os compostos únicos (ΔGliNAC e ΔNR), enquanto há uma tendência quando se compara ao efeito aditivo (ΔGliNAC + ΔNR), mas não significativa.

[0110] Deve-se entender que várias alterações e modificações às presentes modalidades preferenciais aqui descritas ficarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do âmbito do assunto em ques- tão e sem que se diminua suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais alterações e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações em anexo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de ao menos uma condição selecionada do grupo que con- siste em síndrome metabólica, declínio na regulação metabólica relaci- onado à idade e indicações musculares, caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que precisa da mesma ou que tem risco de precisar da mesma uma quantidade eficaz de uma combi- nação de pelo menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, pelo menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e pelo menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma serem selecionados do grupo que consiste em L-glicina, éster etílico de L- glicina, D-alilglicina; éster metílico de N-[Bis(metiltio)metileno]glicina; sal de Boc-alil-Gli-OH (diciclo-hexilamônio); Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg- OH; (R)-N-Boc-(2′-clorofenil)glicina; Boc-L-ciclopropil glicina; Boc-L-ci- clopropil glicina; (R)-N-Boc-4-fluorofenil glicina; Boc-D-propargil gli- cina; Boc-(S)-3-tienil glicina; Boc-(R)-3-tienil glicina; D-a-ciclo-hexil gli- cina; L-a-ciclopropil glicina; N-(2-fluorofenil)-N-(metilsulfonil) glicina; N- (4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)glicina; Fmoc-N-(2,4-dimetóxi benzil)- Gli-OH; N-(2-furoil)glicina; L-a-Neopentil glicina; D-propargil glicina; sarcosina; éster trimetílico de Z-a-fosfonoglicina e misturas dos mes- mos.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a combinação ser administrada oralmente.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a combinação ser administrada em uma composição selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um alimento para fins medicinais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma be- bida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo vo- lume, formatos de pó para reconstituição de líquidos, uma bebida para substituição de refeição e combinações dos mesmos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a combinação ser administrada em uma composição que compre- ende um dipeptídeo que fornece pelo menos uma porção da ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma e a ao menos uma N- acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, a ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e o ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD+ serem administrados na mesma composição.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um ou mais dentre a ao menos uma glicina ou um derivado funcio- nal da mesma, a ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funci- onal da mesma e o ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou precur- sor de NAD+ serem administrados em uma composição diferente em relação ao restante da combinação.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o precursor de NAD+ ser selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico, nicotinamida, uma forma reduzida de ribosídeo de nicoti- namida (NRH),nicotinamida mononucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido ni- cotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ribosídeo e misturas dos mes- mos.

9. Composição, caracterizada por compreender uma combi- nação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+,

sendo que a composição compreende a combinação em uma quanti- dade eficaz para tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de ao menos uma condição selecionada do grupo que consiste em sín- drome metabólica, declínio relacionado à idade na regulação metabólica e indicações musculares.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zada por ser selecionada do grupo que consiste em um produto alimentí- cio, um alimento para fins medicinais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma bebida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo volume, formatos de pó para reconstituição de líquidos, uma be- bida para substituição de refeição e combinações dos mesmos.

11. Método de tratamento ou prevenção de pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que precisa da mesma uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD +.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o pelo menos um estado físico ser selecionado do grupo que con- siste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular, pré- diabetes, diabetes gestacional, diabetes tipo I, diabetes tipo II, compli- cações do diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipi- demia, sobrepeso, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis ele- vados de triglicerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepá- tica gordurosa, doença renal, doença cardiovascular, doença neurode-

generativa, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia indu- zida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, res- saca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroes- clerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-es- tresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, inflamação, câncer e infecção pelo HIV.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado por a ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma serem selecionados do grupo que consiste em L-glicina, éster etílico de L-glicina, D-alilglicina; éster metílico de N-[Bis(metiltio)metileno]gli- cina; sal de Boc-alil-Gli-OH (diciclo-hexilamônio); Boc-D-Chg-OH; Boc- Chg-OH; (R)-N-Boc-(2′-clorofenil)glicina; Boc-L-ciclopropil glicina; Boc- L-ciclopropil glicina; (R)-N-Boc-4-fluorofenil glicina; Boc-D-propargil gli- cina; Boc-(S)-3-tienil glicina; Boc-(R)-3-tienil glicina; D-a-ciclo-hexil gli- cina; L-a-ciclopropil glicina; N-(2-fluorofenil)-N-(metilsulfonil) glicina; N- (4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)glicina; Fmoc-N-(2,4-dimetóxi benzil)- Gli-OH; N-(2-furoil)glicina; L-a-Neopentil glicina; D-propargil glicina; sarcosina; éster trimetílico de Z-a-fosfonoglicina e misturas dos mes- mos.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a combinação ser administrada oralmente.

15. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a combinação ser administrada em uma composição selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um alimento para fins medicinais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma be- bida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo vo- lume, formatos de pó para reconstituição de líquidos, uma bebida para substituição de refeição e combinações dos mesmos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a combinação ser administrada em uma composição que compre- ende um dipeptídeo que fornece pelo menos uma porção da ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma e a ao menos uma N- acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma.

17. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, a ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e o ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD+ serem admi- nistrados na mesma composição.

18. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado por um ou mais dentre a ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, a ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e o ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou precursor de NAD+ serem administrados em uma composição diferente em relação ao restante da combinação.

19. Método para retardar o declínio metabólico, manter a massa muscular, diminuir o estresse oxidativo, manter a função imune e/ou manter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável, ca- racterizado por o método compreender administrar ao adulto mais ve- lho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N- acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ri- bosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado por o adulto mais velho saudável ser idoso.

21. Método para melhorar a metabolização de espécies rea- tivas de oxigênio, melhorar o controle da glicose e/ou melhorar a função muscular em um indivíduo que tem pelo menos um dentre obesidade, pré-diabetes ou diabetes, caracterizado por o método compreender administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de pelo menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

22. Método para melhorar a função mitocondrial em um indiví- duo com sarcopenia, caracterizado por o método compreender adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetil- cisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o indivíduo com sarcopenia ser de outro modo saudável.

24. Método para melhorar um ou mais dentre a programação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento posterior de obe- sidade, pré-diabetes e/ou diabetes, a saúde materna e fetal no diabetes gestacional, a capacidade de exercício e função física, qualidade de vida, longevidade, memória, cognição, recuperação e sobrevivência pós-trau- máticas ou recuperação de trauma e cirurgia, caracterizado por o mé- todo compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado por o indivíduo ter pelo menos um dentre a função cognitiva pre- judicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado por o indivíduo não ter a função cognitiva prejudicada ou um dis- túrbio cognitivo, e por a composição compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.

27. Método para melhorar ao menos um dentre desempe- nho muscular ou recuperação muscular devido a exercícios, caracte- rizado por método compreender administrar a um indivíduo que faz o exercício uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N- acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ri- bosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+ durante pelo menos um período de tempo selecionado do grupo que consiste em antes do exercício, durante o exercício e após o exercício.

28. Composição, caracterizada por compreender uma com- binação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao menos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+ do mesmo, sendo que a composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para pelo menos um dentre: (i) tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível re- duzido de glutationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, ou (ii) melhorar um ou mais dentre a programação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento posterior de obesidade, pré- diabetes e/ou diabetes, a saúde materna e fetal no diabetes gestacional, a capacidade de exercício e função física, a qualidade de vida, a longe- vidade, a memória, a cognição, recuperação e sobrevivência pós-trau- máticas ou a recuperação de trauma e cirurgia.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, carac- terizada por a quantidade da combinação ser eficaz para tratar ou pre- venir ao menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular, pré-diabe- tes, diabetes gestacional, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações do diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia,

sobrepeso, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, doença renal, doença cardiovascular, doença neurodege- nerativa, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia indu- zida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, res- saca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroes- clerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-es- tresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, inflamação, câncer e infecção pelo HIV.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zada por ser selecionada do grupo que consiste em um produto alimentí- cio, um alimento para fins medicinais especiais ("FSMP" - food for special medical purposes), um suplemento nutricional, uma fórmula pronta para o consumo, uma bebida à base de produtos lácteos, um suplemento líquido de baixo volume, formatos de pó para reconstituição de líquidos, uma be- bida para substituição de refeição e combinações dos mesmos.

31. Método para alcançar pelo menos um resultado seleci- onado do grupo que consiste em (i) reduzir a gravidade e/ou a incidên- cia dos efeitos do envelhecimento, (ii) manter ou melhorar o funciona- mento celular e/ou a saúde geral, (iii) dar suporte a pelo menos um dentre função mitocondrial normal, proteção celular ou metabolismo energético, (iv) aumentar o nível de energia diariamente, (v) reduzir a fadiga, (vi) manter ou melhorar a energia física e/ou o desempenho cognitivo, (vii) promover o envelhecimento saudável por fomentar a função celular saudável ou normal, (viii) dar suporte à pele saudável, (ix) tratar insuficiência cardíaca e/ou reduzir a gravidade da insuficiên- cia cardíaca, (x) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade do estresse oxidativo e/ou glutationa reduzida (GSH) vivenciada du- rante um período de tempo que compreende uma estadia em uma uni- dade de tratamento intensivo (UTI), (xi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de uma outra condição associada ao estresse oxidativo e/ou GSH reduzida, (xii) promover a reabilitação de uma le- são, doença ou cirurgia, (xiii) modular os níveis de NAD+ em um paci- ente que tem câncer ou está em remissão de câncer, (xiv) tratar, redu- zir a incidência de ou reduzir a gravidade dos sintomas de cirurgia ba- riátrica, (xv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade da doença hepática gordurosa não alcoólica ("NAFLD" - non-alcoholic fa- tty liver disease), (xvi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravi- dade de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e (xvii) combinações dos mesmos, caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao me- nos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao me- nos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD +.

32. Composição, caracterizada por compreender uma combi- nação de ao menos uma glicina ou um derivado funcional da mesma, ao menos uma N-acetilcisteína ou um derivado funcional da mesma e ao me- nos um ribosídeo de nicotinamida ou um precursor de NAD+, sendo que a composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para ao menos um dentre (i) reduzir a gravidade e/ou a incidência dos efeitos do envelhecimento, (ii) manter ou melhorar o funcionamento celular e/ou a saúde geral, (iii) dar suporte a pelo menos um dentre função mitocondrial normal, proteção celular ou metabolismo energético, (iv) aumentar o nível de energia diariamente, (v) reduzir a fadiga, (vi) manter ou melhorar a ener- gia física e/ou o desempenho cognitivo, (vii) promover o envelhecimento saudável por fomentar a função celular saudável ou normal, (viii) dar su- porte à pele saudável, (ix) tratar insuficiência cardíaca e/ou reduzir a gra- vidade ou a incidência da insuficiência cardíaca, (x) tratar, reduzir a inci- dência de ou reduzir a gravidade do estresse oxidativo e/ou glutationa re- duzida (GSH) vivenciada durante um período de tempo que compreende uma estadia em uma unidade de tratamento intensivo (UTI), (xi) tratar, re- duzir a incidência de ou reduzir a gravidade de uma outra condição asso- ciada ao estresse oxidativo e/ou GSH reduzida, (xii) promover a reabilita- ção de uma lesão, doença ou cirurgia, (xiii) modular os níveis de NAD+ em um paciente que tem câncer ou está em remissão de câncer, (xiv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade dos sintomas de cirurgia bariátrica, (xv) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade da do- ença hepática gordurosa não alcoólica ("NAFLD" - non-alcoholic fatty liver disease), ou (xvi) tratar, reduzir a incidência de ou reduzir a gravidade de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).