CN112654264A - 使用至少一种甘氨酸或其衍生物、至少一种n-乙酰半胱氨酸或其衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或nad+前体的组合物和方法 - Google Patents
使用至少一种甘氨酸或其衍生物、至少一种n-乙酰半胱氨酸或其衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或nad+前体的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了可治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况的组合物：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、谷胱甘肽水平降低以及与谷胱甘肽水平降低相关联的病症。所述组合物含有有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N‑乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。所述组合物可以口服施用，例如作为食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式或代餐饮料中的一者或多者。
Description
背景技术
本公开整体上涉及能够治疗或预防氧化应激、与氧化应激相关联的病症、谷胱甘肽水平降低、或与谷胱甘肽水平降低相关联的病症的组合物和方法。另选地或除此之外，这些组合物和方法可改善运动能力和身体机能。
人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。
已衰老或衰老中的个体常常患有某种程度的认知损害，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。
此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因子，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持大脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。
在生物学和心理学中，术语“应激”是指人或其它动物未能对生理威胁、情绪威胁或身体威胁(无论是实际威胁还是想象威胁)作出适当响应的结果。应激的心理生物学特征可表现为氧化应激的表现，即反应性氧物质的产生和表现与生物系统易于解毒反应性中间体或修复所得损伤的能力之间的不平衡。组织的正常氧化还原状态的干扰可通过过氧化物和自由基的产生而引起毒性效应，所述过氧化物和自由基损伤细胞的所有组分，包括蛋白质、脂质和DNA。一些反应性氧化物质甚至可通过称为“氧化还原信号传导”的现象充当信使。
在人类中，氧化应激涉及许多疾病。示例包括动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默病、精神分裂症、双相性精神障碍、脆性X染色体综合征和慢性疲劳综合征。
在人类中处于正常条件下的反应性氧的一个来源是氧化磷酸化期间活性氧从线粒体的渗漏。能够产生过氧化物(O2-)的其它酶是黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和细胞色素P450。过氧化氢(另一种强氧化剂)由多种酶(包括若干种氧化酶)产生。反应性氧物质在细胞信号传导(称为氧化还原信号传导的过程)中起重要作用。因此，为了维持适当的细胞内稳态，必须在反应性氧产生和消耗之间取得平衡。
在照射和超氧化后，氧化应激导致组织损伤。怀疑其在神经退行性疾病中是重要的，该神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和亨廷顿氏病。
氧化应激也被认为与某些心血管疾病相关，因为血管内皮中的低密度脂蛋白(LDL)的氧化是斑块形成的前体。由于缺氧后的氧再灌注损伤，氧化应激也在缺血级联中起作用。该级联包括中风和心脏病发作两者。氧化应激也涉及慢性疲劳综合征。
此外，自由基衰老理论表明，衰老的生物过程导致老年人的氧化应激增加。细胞抵抗氧化应激的破坏性潜能的能力由氧化剂自由基的产生和细胞可用的抗氧化剂的防御性阵列之间的重要平衡决定。存在多种抗氧化剂防御体系，并且其中谷胱甘肽(GSH)是总体抗氧化剂防御中最丰富的细胞内组分。GSH是一种三肽，由前体氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL，也称为γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，EC 6.3.2.2)和γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸：甘氨酸连接酶(也称为谷胱甘肽合成酶，EC 6.3.2.3)催化的两步合成，并且GSH合成在细胞中从头发生。
烟酰胺核糖核苷可促进细胞和组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平的增加，以改善细胞和组织存活。此外，甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合可用于对其有需要的哺乳动物的治疗和/或预防适应症。例如，甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合可提供关于哺乳动物中谷胱甘肽转换受损和/或氧化应激增加和/或氧化剂损害(包括衰老或糖尿病中的谷胱甘肽转换受损和/或氧化应激增加和/或氧化剂损害)的有益效果，并且可与烟酰胺核糖核苷组合。
进一步关于可使用本文的公开内容在细胞内增加的NAD+(例如，通过甘氨酸和NAC的组合)，所有活细胞利用涉及NAD的途径，并且NAD+是NAD的氧化形式。在代谢中，NAD参与氧化还原反应，从一个反应携带电子到另一个反应。NAD+接受来自其它分子的电子并被还原形成NADH，NADH随后可用作还原剂以提供电子。这些电子转移反应是NAD的主要功能，但其也用于其它细胞过程中，最值得注意的是在翻译后修饰中从蛋白质添加或移除化学基团的酶的底物。
发明内容
本文所公开的化合物的不同组合减少氧化应激并改善线粒体功能(这两者都是机制上相关的)。线粒体功能障碍导致部分地通过反应性氧物质(ROS)和代谢紊乱(由于不能代谢营养物质)的细胞损伤，继而导致代谢和退行性疾病。不受理论的约束，本发明人相信，通过减少氧化应激和改善线粒体功能，本文所公开的化合物的不同组合可至少以组合效应治疗此类代谢和退行性疾病、降低此类代谢和退行性疾病的发生率或降低此类代谢和退行性疾病的严重性，从而可能彼此增强或提供协同作用。
因此，在一般实施方案中，本公开提供一种治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况的方法：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、谷胱甘肽水平降低、以及与谷胱甘肽水平降低相关联的病症。该方法包括向对其有需要的个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的个体施用有效量的至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在一个实施方案中，该至少一种身体状况选自：衰老的有害效应、肌肉损失、前驱糖尿病、妊娠糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪性肝病、肾脏疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、认知功能受损、肌病诸如他汀类药物诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、酒精宿醉、听力损伤、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、创伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症和HIV感染。
在一个实施方案中，该至少一种甘氨酸或其官能衍生物选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己基铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2'-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2,4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
在一个实施方案中，该组合口服施用。
在一个实施方案中，该组合以组合物施用，所述组合物选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
在一个实施方案中，该组合以包含二肽的组合物施用，所述二肽提供至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物的至少一部分。
在一个实施方案中，至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体以相同的组合物施用。
在一个实施方案中，至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体中的一者或多者以相对于该组合的其余部分不同的组合物施用。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种在健康的中老年人中延迟代谢下降的发生(off-set)、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法。该方法包括向健康的中老年人施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。健康的中老年人可以是老年人。
在另一个实施方案中，本公开提供一种在患有肥胖、前驱糖尿病或糖尿病中的至少一者的个体中增强反应性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。患有肌肉减少症的个体可在其它方面是健康的。
在另一个实施方案中，本公开提供一种改善胎儿代谢编程用于预防后期出现肥胖、前驱糖尿病和/或糖尿病、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。个体可具有认知功能受损或认知障碍中的至少一者，并且组合物可包含有效改善认知的量的该组合。个体可不具有认知功能受损或认知障碍，并且组合物可包含有效改善认知的量的该组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复中的至少一者的方法。该方法包括向进行运动的个体在选自运动前、运动中和运动后的至少一个时间期间施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合的组合物。该组合物还可包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。该组合物还可包含至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
该组合物以对以下中的至少一者有效的量包含组合：(i)治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、谷胱甘肽水平降低、与谷胱甘肽水平降低相关联的病症，或(ii)改善胎儿代谢编程用于预防后期出现肥胖、前驱糖尿病和/或糖尿病、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项。
在一个实施方案中，该组合的量有效地治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况：衰老的有害效应、肌肉损失、前驱糖尿病、妊娠糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪性肝病、肾脏疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、认知功能受损、肌病诸如他汀类药物诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、酒精宿醉、听力损伤、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、创伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症和HIV感染。
在一个实施方案中，该组合物选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供一种实现选自以下的至少一种结果的方法：(i)降低衰老效应的严重性和/或发生率，(ii)保持或改善细胞功能和/或总体健康，(iii)支持正常线粒体功能、细胞保护或能量代谢中的至少一者，(iv)增加每日能量水平，(v)减少疲劳，(vi)维持或改善体能和/或认知表现，(vii)通过促进健康或正常的细胞功能来促进健康衰老，(viii)支持健康皮肤，(ix)治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率，(x)治疗在包括停留在重症监护病房(ICU)中的时间段期间经历的氧化应激和/或谷胱甘肽(GSH)降低，降低其发生率或降低其严重性，(xi)治疗与氧化应激和/或GSH降低相关联的另一种病症，降低其发生率或降低其严重性，(xii)促进损伤、疾病或外科手术的康复，(xiii)调节患有癌症或癌症缓解的患者的NAD+水平，(xiv)治疗减肥手术的症状，降低其发生率或降低其严重性，(xv)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，降低其发生率或降低其严重性，(xvi)治疗人类免疫缺陷病毒感染(HIV)，降低其发生率或降低其严重性，以及(xvii)它们的组合，该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供一种组合物，该组合物包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合，该组合物以对以下中的至少一者有效的量包含该组合：(i)降低衰老效应的严重性和/或发生率，(ii)保持或改善细胞功能和/或总体健康，(iii)支持正常线粒体功能、细胞保护或能量代谢中的至少一者，(iv)增加每日能量水平，(v)减少疲劳，(vi)维持或改善体能和/或认知表现，(vii)通过促进健康或正常的细胞功能来促进健康衰老，(viii)支持健康皮肤，(ix)治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率，(x)治疗在包括停留在重症监护病房(ICU)中的时间段期间经历的氧化应激和/或谷胱甘肽(GSH)降低，降低其发生率或降低其严重性，(xi)治疗与氧化应激和/或GSH降低相关联的另一种病症，降低其发生率或降低其严重性，(xii)促进损伤、疾病或外科手术的康复，(xiii)调节患有癌症或癌症缓解的患者的NAD+水平，(xiv)治疗减肥手术的症状，降低其发生率或降低其严重性，(xv)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，降低其发生率或降低其严重性，或(xvi)治疗人类免疫缺陷病毒感染(HIV)，降低其发生率或降低其严重性。
由本公开提供的一个或多个实施方案的优点是增强对氧化代谢的益处并预防DNA损伤。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是补充NAD+池，该NAD+池随着年龄而下降。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助抵消与衰老相关联的代谢减慢。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助增加脂肪酸代谢。
本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是帮助维持心脏健康、治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助支持血液中健康的LDL-胆固醇和脂肪酸的水平。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是以足够的量补充在衰老期间细胞中变得较少可用的关键氨基酸。
本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是提供作为谷胱甘肽生产的前体的氨基酸，其对于细胞功能是重要的。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助增加细胞内的谷胱甘肽水平。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是改善随着年龄而下降的谷胱甘肽水平的浓度。
由本公开提供的一个或多个实施方案的一个优点是帮助维持健康的肌肉量。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助减少对身体的氧化应激。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是经由谷胱甘肽调节来支持正常免疫系统。
另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。
附图说明
图1是来自本文所公开的实验实施例的数据图。
图1：NAC、甘氨酸和NR的组合对线粒体呼吸的影响。从成年斑马鱼肌肉中分离的线粒体的高分辨率呼吸测量法(N＝5-6/病症)。用甲萘醌(Men)进行2小时处理诱导急性氧化应激。用低剂量NAC+甘氨酸(glyNAC；NAC 100uM，甘氨酸100uM)和低剂量NR(50uM)进行2小时处理评估呼吸的救援。呼吸测量的数据在1A中示出。理论累加效应(ΔglyNAC+ΔNR)已计算为glyNAC和NR的平均值之和，并与协同效应(ΔglyNAC+NR)进行比较(1B)。Men＝甲萘醌对照物；NAC＝N-乙酰半胱氨酸；Gly＝甘氨酸，NR＝烟酰胺核糖核苷。*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a，”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括”(“comprise，”“comprises”和“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include，”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由…组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“至少一种甘氨酸或其官能衍生物”应解释为“甘氨酸”或“甘氨酸的官能衍生物”或“甘氨酸和甘氨酸的官能衍生物两者”。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物是纯的，即不含任何其他化合物。
“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重性。术语“治疗”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者单位剂量的物理离散单位，每个单位与药物可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联的包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。在人类的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选地63岁以上，更优选地65岁以上，并且最优选地70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善的”、“增加的”、“增强的”等是指本文所公开的组合物，即包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合物的效果，这是相对于缺少至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体但在其它方面相同的组合物而言的。如本文所用，“促进”是指相对于施用本文所公开的组合物之前的水平增强或诱导。
“肌肉减少症”被定义为与年龄相关的肌肉量和功能(包括肌肉力量和步行速度)的损失。如本文所用，“虚弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理系统中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性压力的能力受到损害。在没有确定的定量标准的情况下，Fried等人在操作上将虚弱定义为满足五个表型标准中的三个，这些标准表明能量受到损害：(1)无力(握力为基线群体的最低20％，根据性别和身体质量指数进行调整)，(2)耐力和精力不佳(自我报告的消耗与
最大值相关联)，(3)缓慢(基线群体的最低20％，基于步行15英尺的时间，根据性别和站立高度进行调整)，(4)身体活动量低(基线处每周消耗的千卡加权分数，对每个性别确定的身体活动量的最低五分位数；例如，男性小于383kcal/周，女性小于270kcal/周)和/或非故意的体重减轻(过去一年中减轻10磅)。Fried LP、Tangen CM、Walston J,等人，“Frailty in olderadults:evidence for a phenotype。”J.Gerontol.Biol.Sci.Med.Sci.56(3):M146-M156(2001)。存在这些标准中的一个或两个的虚弱前期阶段鉴定出进展到虚弱的高风险。
“恶病质”是严重的身体消耗病症，其特征在于显著体重减轻、厌食、无力和贫血。恶病质是多种疾病诸如癌症、脓毒病、慢性心力衰竭、类风湿性关节炎和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的常见特征。
“超重”被定义为人的体质指数(BMI)介于25kg/m2与30kg/m2之间。“肥胖”被定义为人的BMI为至少30kg/m2，例如30-39.9kg/m2。“体重减轻”是总体重的减少。例如，体重减轻可以指为了改善健康、结实度和/或外形中一者或多者而实现的身体总质量减轻。
“糖尿病”涵盖I型和II型两种形式的疾病。糖尿病风险因素的非限制性示例包括：男性腰围大于40英寸或女性腰围大于35英寸，血压为130/85mmHg或更高，甘油三酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl或男性高密度脂蛋白小于40mg/dl或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。
如本文所用，术语“代谢综合征”是指当一起发生时增加发展成心血管疾病和糖尿病的风险的医学障碍的组合。它影响美国五分之一的人，并且患病率随年龄增加而增加。一些研究表明，在美国患病率估计占人口的25％。根据国际糖尿病基金会全球共识定义(International Diabetes Foundation consensus worldwide definition)(2006)，代谢综合征是向心性肥胖加上以下项中的任何两项：
升高的甘油三酯：>150mg/dL(1.7mmol/L)，或针对该脂质异常的特异性治疗；
降低的HDL胆固醇：男性中<40mg/dL(1.03mmol/L)，女性中<50mg/dL(1.29mmol/L)，或针对该脂质异常的特异性治疗；
升高的血压：收缩BP>130mm Hg或舒张BP>85mm Hg，或对先前诊断的高血压的治疗；并且
升高的空腹血糖：(FPG)>100mg/dL(5.6mmol/L)，或先前诊断的2型糖尿病。
如本文所用，“神经退行性疾病”或“神经退行性障碍”是指涉及中枢神经系统中功能神经元的进行性丧失的任何病症。在一个实施方案中，神经退行性疾病与年龄相关的细胞死亡相关联。神经退行性疾病的非限制性示例包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(也称为ALS和卢伽雷氏病)、AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper's disease)、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易体痴呆、致死性家族性失眠症、额颞叶变性、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化症、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病(Refsum disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffuse myelinoclastic sclerosis)、脊髓小脑型共济失调、脊髓亚急性混合变性、脊髓痨、家族性黑蒙性痴呆(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆症候群(wobbly hedgehog syndrome)。
如本文所用，“认知表现”是指受试者表现一种或多种认知功能的良好程度。如本文所使用，“认知功能”是指使人察觉、感知或领会想法的任何心理过程。其涉及感知、思维、推理和记忆的所有方面，并且包括例如感知、记忆、注意力、语音理解、语音生成、阅读理解、图像创建、学习和推理。通常，它将是指至少记忆。
用于测量认知功能的方法是众所周知的，并且可包括例如针对认知功能的任何方面的个别测试(individual test)或成套测试(battery test)。一种此类测试是Prudhoe认知功能测试，Margallo-Lana等人，(2003)J.Intellect.Disability Res.47:488-492。另一种此类测试为简易精神状态量表(Mini Mental State Exam,MMSE)，其被设计为评定时间和地点定向能力(orientation to time and place)、即刻回忆(registration)、注意力和计算、延迟回忆(recall)、语言使用和理解、重复和复杂命令。Folstein等人，(1975)J.Psych.Res.12:189-198。可用于测量认知功能的其它测试包括阿尔茨海默病评估量表认知(ADAS-Cog)(Rosen等人，(1984)Am.J.Psychiatry.141(11):1356-64)和剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)(Robbins等人，(1994)Dementia.5(5):266-81)。此类测试可用于以客观方式评定认知功能，使得可测量和比较认知功能变化，例如响应于根据本文所公开的方法的治疗的认知功能变化。
如本文所用，“认知障碍”是指任何损害认知功能的病症。认知障碍的非限制性示例包括谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD)。
实施方案
本公开提供包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合的组合物。如本文所用，“烟酰胺核糖核苷”包括烟酰胺核糖核苷的L-缬氨酸和L-苯丙氨酸酯。合适的NAD+前体的非限制性示例包括色氨酸、烟酸、烟酰胺、还原形式的烟酰胺核糖核苷(NRH)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷、以及它们的混合物。本公开不限于NAD+前体的具体实施方案，并且NAD+前体可为刺激NAD+的任何化合物。
这些化合物中的每一者可与其他化合物同时施用(即，作为单个单元)或以一定时间间隔分开(即，以分开的单元)施用。本公开还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含例如在单独的容器中作为两种或更多种液体溶液或干燥粉末的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体，以用于混合以形成本文所公开的组合物中的一者或多者和/或用于本文所公开的方法中的一者或多者中。在一些实施方案中，这些化合物中的一种或多种化合物可以是分离的化合物。
至少一种甘氨酸或其官能衍生物和至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物的组合可由美国专利8,362,080、8,802,730和9,084,760(各自名称为“Increasingglutathione levels for therapy”)，以及WO2016/191468(名称为“Benefits ofSupplementation with N-Acetylcysteine and Glycine to Improve GlutathioneLevels”)公开的组合物中的任一种提供，这些专利各自全文以引用的方式并入本文。
烟酰胺核糖核苷可由以下专利所公开的组合物中的任一种提供：美国专利8,383,086和8,197,807(各自名称为“Nicotinamide riboside kinase compositions andmethods for using the same”)以及美国专利8,106,184(名称为“Nicotinyl ribosidecompositions and methods of use”)，这些专利各自全文以引用的方式并入本文中。
因此，本公开的一个方面是一种组合物，该组合物包含一定量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体，所述量对治疗或预防至少选自以下的病症有效：衰老的有害影响、肌肉损失(出于任何原因，包括至少肌肉减少症、HIV感染、衰老、恶病质、失重的有害影响)、前驱糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病(I型或II型)、糖尿病并发症(例如，糖尿病性血脂异常和/或糖尿病性微血管并发症，诸如肾病、视网膜病和/或神经病)、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪性肝病(例如，非酒精性脂肪性肝病，包括有或没有炎症)、肾脏疾病、心血管疾病(例如心力衰竭和/或心脏收缩功能受损，例如通过治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率)、神经退行性疾病(例如因为衰老)、认知功能受损、肌病(诸如他汀诱导的肌病)、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、酒精宿醉、听力损伤、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激(例如，烧伤或创伤)后心肌损伤、创伤性脑损伤(包括脑震荡)、囊性纤维化、炎症、癌症和HIV感染。进一步关于衰老，值得注意的是NAD+和谷胱甘肽的还原可伴随衰老。进一步关于心血管疾病(CVD)，值得注意的是，增加的同型半胱氨酸是CVD的经验证的风险因素。
本公开的另一方面是一种治疗这些病症中的至少一者的方法，该方法包括向个体施用组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。本公开的另一方面是一种预防这些病症中的至少一者的方法，该方法包括向存在该至少一种病症的风险的个体施用包含预防有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物、和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合的组合物。
该组合物可在其他方面健康的个体中治疗或预防肌肉减少症、少肌性肥胖或恶病质(例如来自潜在医学病症诸如慢性疾病、HIV、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或衰老的恶病质)。就这一点而言，衰老可伴随NAD+和谷胱甘肽(GSH)的还原。
该组合物可治疗或预防由低GSH水平直接或间接引起的眼部病症，这些低GSH水平包括在已知富含谷胱甘肽的眼睛晶状体中的低水平。此类病症的非限制性示例包括白内障和/或青光眼、老花眼(近视随着衰老而减轻，需要阅读眼镜)和老年聋(听力随着衰老而丧失，需要助听器)。
在一个实施方案中，该组合物改善肌肉性能或肌肉恢复(诸如从肌肉应激，包括与运动相关联的肌肉应激恢复)中的至少一者。运动可以是任何类型的，包括例如有氧(“心肺有养(cardio)”)运动和/或负重训练。该组合物可在选自由以下项组成的组的至少一个时间期间施用：运动前(例如，运动前不到一小时)、运动期间，以及运动后(例如，运动后不到一小时)。
本公开的又一方面是一种在健康的中老年人中延迟代谢下降的发生、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法。该方法包括向健康的中老年人施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
本公开的另一个方面是一种改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
本公开的又一个方面是一种在患有肥胖、前驱糖尿病或糖尿病中的至少一者的个体中增强反应性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
本公开的另一个方面是一种改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能(优选地有益于代谢或力量中的至少一者)的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在另一个方面中，本公开提供了一种改善认知功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。认知功能可选自由以下项组成的组：感知、记忆、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习、推理以及它们的组合。在一个实施方案中，个体不患有认知障碍；另选地，个体患有认知障碍。个体可为老年的和/或可具有与衰老相关联的认知下降。
本公开的又一个方面是一种改善胎儿代谢编程用于预防后期出现肥胖、前驱糖尿病和/或糖尿病、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活(例如，手术后、败血症后、由于事故或身体攻击造成的钝性或穿透性创伤后的恢复和存活)、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法。该方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在另一方面，本公开提供实现选自以下的至少一种结果的方法：(i)降低衰老效应的严重性和/或发生率，(ii)保持或改善细胞功能和/或总体健康，(iii)支持正常线粒体功能、细胞保护或能量代谢中的至少一者，(iv)增加每日能量水平，(v)减少疲劳，(vi)维持或改善体能和/或认知表现，(vii)通过促进健康或正常的细胞功能来促进健康衰老，(viii)支持健康皮肤，(ix)治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率，(x)治疗在包括停留在重症监护病房(ICU)中的时间段期间经历的氧化应激和/或谷胱甘肽(GSH)降低，降低其发生率或降低其严重性，(xi)治疗与氧化应激和/或GSH降低相关联的另一种病症，降低其发生率或降低其严重性，(xii)促进损伤、疾病或外科手术的康复，例如，特异性针对神经病症(例如创伤性脑损伤或中风)的康复，(xiii)调节患有癌症或癌症缓解的患者的NAD+水平，(xiv)治疗减肥手术的症状，降低其发生率或降低其严重性，(xv)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，降低其发生率或降低其严重性，(xvi)治疗人类免疫缺陷病毒感染(HIV)，降低其发生率或降低其严重性，以及(xvii)它们的组合，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
特别优选的实施方案是一种治疗至少一种病症、降低至少一种病症的发生率或降低至少一种病症的严重性的方法，该至少一种病症选自代谢综合征、与年龄相关的代谢调节下降、和肌肉适应症，该方法包括向对其有需要或存在其风险的个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品，包括食品添加剂、食物配料、功能性食品、膳食补充剂、医疗食品、营养品或食品补充剂。例如，该组合物可选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂(即，约50ml或更少，例如约30ml或更少)、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
如本文所用，甘氨酸的“官能衍生物”是在个体中与N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物联合有效增加细胞内GSH水平的甘氨酸官能衍生物。N-乙酰半胱氨酸的“官能衍生物”是N-乙酰半胱氨酸官能衍生物，其在个体中靠自身或与甘氨酸(或其官能衍生物)联合有效增加细胞内GSH水平。
甘氨酸优选地为L-甘氨酸和/或L-甘氨酸乙酯。合适的甘氨酸官能衍生物的非限制性示例包括D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己基铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2'-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2,4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯，以及它们的混合物。在一个实施方案中，甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸两者可以二肽的形式提供，诸如N-乙酰半胱氨酸基甘氨酸或半胱氨酸基甘氨酸。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸可以特定比率配制。在一些实施方案中，制剂可以下列示例性比率包含这些组分：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:150、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:750、1:1000、和1:10,000。例如，在具体实施方案中，制剂可以下列重量百分比包含这些组分(甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸两者的重量百分比相同或各不同)：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％。
N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物可以每千克(kg)受试者体重约0.1毫克-100毫克(mg)N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其官能衍生物的量施用。甘氨酸(GLY)或其官能衍生物可以每千克(kg)受试者体重约0.1毫克-100毫克(mg)甘氨酸或其官能衍生物的量施用。在一些实施方案中，这些量至少部分地由包含N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和甘氨酸或其官能衍生物两者的二肽提供。
在具体的非限制性示例中，60kg受试者的日剂量可如下：
NAC或其衍生物：6mg/天至6,000mg/天
GLY或其衍生物：6mg/天至6,000mg/天
烟酰胺核糖核苷：0.001mg/天至1,000mg/天
烟酰胺核糖核苷或NAD+前体可以下列量施用：约0.001mg/天至约2000mg/天，优选约0.001mg/天至约1000mg/天，更优选约0.001mg/天至约750mg/天，甚至更优选约0.001mg/天至约500mg/天，最优选约0.001mg/天至约250mg/天，例如约0.001mg/天至约100mg/天、约0.001mg/天至约75mg/天、约0.001mg/天至约50mg/天、约0.001mg/天至约25mg/天、约0.001mg/天至约10mg/天、或约0.001mg/天至约1mg/天。当然，日剂量可在一天的各个小时处分批施用。然而，在任何给定情况下，所施用的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、受试者状况(诸如体重)和/或施用途径之类的因素。例如，上文公开的烟酰胺核糖核苷的日剂量是非限制性的，并且在一些实施方案中，可以是不同的；尤其是，本文所公开的组合物可用作用于特殊医疗用途的急性护理食物(FSMP)，并且含有至多约2.0mg烟酰胺核糖核苷/天。
本文所公开的组合物可口服地或非肠道地施用给受试者。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉组合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。
这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。
实施例
以下非限制性假想实施例讨论被研究和/或将被研究以进一步支持本文所公开的化合物、组合物和方法的实验数据。
慢性氧化应激诱导细胞呼吸速率的变化
用BSO(GSH合成抑制剂)处理的HepG2细胞中甲萘醌诱导的氧化应激_Seahorse测量(呼吸率)
甘氨酸、NAC和NR的氧化应激和氧化应激来源的效应的协同减少
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的HepG2细胞中的甲萘醌诱导的氧化应激_细胞生长(蛋白质浓度)
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的HepG2细胞中甲萘醌诱导的氧化应激_GSH产生
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的HepG2细胞中甲萘醌诱导的氧化应激_代谢谱
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的HepG2细胞中甲萘醌诱导的氧化应激_Seahorse测量(呼吸率)
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的HepG2细胞中甲萘醌诱导的氧化应激_NAPD–NAD氧化还原状态
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的斑马鱼中甲萘醌诱导的氧化应激_氧化应激测量
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的斑马鱼中甲萘醌诱导的氧化应激_GSH产生
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的斑马鱼中甲萘醌诱导的氧化应激_代谢谱
用BSO(GSH合成抑制剂)、NAC+/-甘氨酸+/-NR处理的斑马鱼中的甲萘醌诱导的氧化应激_线粒体功能(Oroboros的呼吸速率、复合物活性等)
实施例：低剂量GlyNAC-NR的组合诱导急性氧化应激后线粒体呼吸的救援。
材料和方法
斑马鱼
将成年AB斑马鱼在标准饲养条件下于28℃下饲养。将4个月大的鱼在水中暴露于急性氧化应激，其中在28℃下以3μM甲萘醌(Sigma-Aldrich)温育2小时。然后将氧化应激的对照物在干净的水中于28℃下温育2小时。将暴露于该处理的鱼在含有所关注化合物的水中于28℃下温育2小时。所使用的化合物为：N-乙酰半胱氨酸(NAC)(Sigma-Aldrich)；甘氨酸(Sigma-Aldrich)；烟酰胺核糖核苷(NR)(Chromadex)。
线粒体分离和高分辨率呼吸测量法
线粒体粗提取物由鱼躯干肌肉制备，如前所述，但略有变化(Frezza等人，2007)。在对蛋白质浓度进行BCA定量后，将150μg粗提取物用于高分辨率呼吸测量法定量。将Oxygraph-2k(O2k，OROBOROS Instruments)用于呼吸的测量。并行使用最多两个O2k仪器(四个室)。在28℃下，在改性的MiR05(110mM蔗糖、0.5mM EGTA、3mM MgCl2、20mM牛磺酸、10mM KH2PO4、20mM HEPES和0.1％BSA，基本上不含脂肪酸)中进行实验。使用经修改的底物解偶联抑制剂滴定(SUIT)方案(Pesta和Gnaiger，2012)测定分离的线粒体的呼吸。丙酮酸盐、谷氨酸盐和苹果酸盐(分别为5mM、10mM、2mM)用作底物以在ADP(1mM)的存在下诱导复合物I(CI)呼吸。在ADP的存在下添加琥珀酸盐(10mM)用于诱导复合物II(CII)呼吸。CI呼吸计算为总呼吸(CI+CII)与添加CI抑制剂鱼藤酮(0.5μM)之间的差值；CII呼吸计算为抑制的CI呼吸与添加CII抑制剂丙二酸(5mM)之间的差值。总呼吸(CI+CII，Tot resp)被评估为在所有底物的存在下的呼吸与CI和CII的总抑制的差值。
统计学分析
所有数值数据均表示为平均值±SEM并以柱状图报告。将采用Tukey事后检验的双因素方差分析检验用于统计分析，并且认为对于p<0.05差值具有统计意义上的显著性。
结果
图1示出GlyNAC和NR的组合对高分辨率呼吸测量法的影响。将鱼(N＝5-6/状况)用低剂量NAC(100μM)、甘氨酸(100μM)和NR(50μM)处理2小时，并且将GlyNAC和NR单次处理与三种化合物的组合进行比较。当单独使用时，所选的浓度不显示任何显著的效果。因此，我们在图1A中示出，与甲萘醌对照物和单一化合物相比，低剂量的组合显著改善CI呼吸和总呼吸。在图1B中，已将协同效应计算为每种状况与甲萘醌对照物平均值之间的差值。理论累加效应(ΔGlyNAC+ΔNR)已被计算为状况ΔGlyNAC和ΔNR的平均值的总和。当与单一化合物(ΔGlyNAC和ΔNR)相比时，共处理(ΔGlyNAC+NR)的效果显著更高，而当与累加效果(ΔGlyNAC+ΔNR)相比时，存在趋势，但不显著。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
Claims (32)
1.治疗至少一种病症、降低至少一种病症的发生率或降低至少一种病症的严重性的方法，所述至少一种病症选自代谢综合征、与年龄相关的代谢调节下降、和肌肉适应症，所述方法包括向对其有需要或存在其风险的个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己基铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2'-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2,4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合口服施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合以组合物施用，所述组合物选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合以包含二肽的组合物施用，所述二肽提供所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物和所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物的至少一部分。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物、所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和所述至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体以相同的组合物施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物、所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和所述至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体中的一者或多者以相对于所述组合的其余部分不同的组合物施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述NAD+前体选自：色氨酸、烟酸、烟酰胺、还原形式的烟酰胺核糖核苷(NRH)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷以及它们的混合物。
9.组合物，所述组合物包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合，所述组合物以对治疗至少一种病症、降低至少一种病症的发生率或降低至少一种病症的严重性有效的量包含所述组合，所述至少一种病症选自代谢综合征、与年龄相关的代谢调节下降、和肌肉适应症。
10.根据权利要求9所述的组合物，所述组合物选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
11.治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况的方法：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、谷胱甘肽水平降低以及与谷胱甘肽水平降低相关联的病症，所述方法包括向对其有需要的个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种身体状况选自：衰老的有害效应、肌肉损失、前驱糖尿病、妊娠糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪性肝病、肾脏疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、认知功能受损、肌病诸如他汀类药物诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、酒精宿醉、听力损伤、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、创伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症和HIV感染。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己基铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2'-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2,4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合口服施用。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合以组合物施用，所述组合物选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合以包含二肽的组合物施用，所述二肽提供所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物和所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物的至少一部分。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物、所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和所述至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体以相同的组合物施用。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种甘氨酸或其官能衍生物、所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和所述至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体中的一者或多者以相对于所述组合的其余部分不同的组合物施用。
19.在健康的中老年人中延迟代谢下降的发生(off-set)、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法，所述方法包括向所述健康的中老年人施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述健康的中老年人为老年人。
21.在患有肥胖、前驱糖尿病或糖尿病中的至少一者的个体中增强反应性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
22.改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述患有肌肉减少症的个体在其它方面是健康的。
24.改善胎儿代谢编程用于预防后期出现肥胖、前驱糖尿病和/或糖尿病、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述个体具有认知功能受损或认知障碍中的至少一者，并且所述组合物包含有效改善认知的量的所述组合。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述个体不具有认知功能受损或认知障碍，并且所述组合物包含有效改善认知的量的所述组合。
27.改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复中的至少一者的方法，所述方法包括向进行所述运动的个体在选自运动前、运动中和运动后的至少一个时间期间施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
28.组合物，所述组合物包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合，所述组合物以对以下中的至少一者有效的量包含所述组合：(i)治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、谷胱甘肽水平降低、与谷胱甘肽水平降低相关联的病症，或(ii)改善胎儿代谢编程用于预防后期出现肥胖、前驱糖尿病和/或糖尿病、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述组合的所述量有效地治疗或预防选自以下项的至少一种身体状况：衰老的有害效应、肌肉损失、前驱糖尿病、妊娠糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪性肝病、肾脏疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、认知功能受损、肌病诸如他汀类药物诱导的肌病、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、酒精宿醉、听力损伤、骨质疏松症、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、创伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症和HIV感染。
30.根据权利要求28所述的组合物，所述组合物选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低体积液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
31.实现选自以下的至少一种结果的方法：(i)降低衰老效应的严重性和/或发生率，(ii)保持或改善细胞功能和/或总体健康，(iii)支持正常线粒体功能、细胞保护或能量代谢中的至少一者，(iv)增加每日能量水平，(v)减少疲劳，(vi)维持或改善体能和/或认知表现，(vii)通过促进健康或正常的细胞功能来促进健康衰老，(viii)支持健康皮肤，(ix)治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率，(x)治疗在包括停留在重症监护病房(ICU)中的时间段期间经历的氧化应激和/或谷胱甘肽(GSH)降低，降低其发生率或降低其严重性，(xi)治疗与氧化应激和/或GSH降低相关联的另一种病症，降低其发生率或降低其严重性，(xii)促进损伤、疾病或外科手术的康复，(xiii)调节患有癌症或癌症缓解的患者的NAD+水平，(xiv)治疗减肥手术的症状，降低其发生率或降低其严重性，(xv)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，降低其发生率或降低其严重性，(xvi)治疗人类免疫缺陷病毒感染(HIV)，降低其发生率或降低其严重性，以及(xvii)它们的组合，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。
32.组合物，所述组合物包含至少一种甘氨酸或其官能衍生物、至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合，所述组合物以对以下中的至少一者有效的量包含所述组合：(i)降低衰老效应的严重性和/或发生率，(ii)保持或改善细胞功能和/或总体健康，(iii)支持正常线粒体功能、细胞保护或能量代谢中的至少一者，(iv)增加每日能量水平，(v)减少疲劳，(vi)维持或改善体能和/或认知表现，(vii)通过促进健康或正常的细胞功能来促进健康衰老，(viii)支持健康皮肤，(ix)治疗心力衰竭和/或降低心力衰竭的严重性或发生率，(x)治疗在包括停留在重症监护病房(ICU)中的时间段期间经历的氧化应激和/或谷胱甘肽(GSH)降低，降低其发生率或降低其严重性，(xi)治疗与氧化应激和/或GSH降低相关联的另一种病症，降低其发生率或降低其严重性，(xii)促进损伤、疾病或外科手术的康复，(xiii)调节患有癌症或癌症缓解的患者的NAD+水平，(xiv)治疗减肥手术的症状，降低其发生率或降低其严重性，(xv)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，降低其发生率或降低其严重性，或(xvi)治疗人类免疫缺陷病毒感染(HIV)，降低其发生率或降低其严重性。
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