CZ347999A3 - Doplňková výživa pro snazší adaptaci kosterního svalstva vyčerpaného zatěžujícími výkony a paralyzování únavy asthenických jedinců - Google Patents

Abstract

Doplňkovávýživapro usnadnění adaptace kosterního svalstva jedinců podstupujících programs vyčerpávajícími zátěžovými výkony aproti únavnosti a zemdlenosti asthenickýchjedinců, obsahující kombinaci Lr-kamitinu, acetyl-L-kamitinu apropionylL-kamitinujako základní účinnou složku. Volitelnými přísadami jsou isovaletyl-L-kamitin, rozvětvené aminokyseliny akreatin a/nebo fosfokreatin.

Description

Doplňková výživa pro snažší adaptaci kosterního svalstva vyčerpaného zatěžujícími výkony a paralyzování únavy asthenických jedinců

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká doplňkové výživy pro snažší adaptaci kosterního svalstva vyčerpaného zatěžujícími výkony a paralyzování únavy asthenických jedinců skládající se z kombinace „karnitinů“ jako základní aktivní složky. Tam, kde jsou zmiňovány „karnitiny“, je míněn L-karnitin a první členy skupiny nižších (s krátkým řetězcem) acyl-L-karnitinů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Tato doplňková výživa je vhodná jak pro modulaci adaptace kosterního svalstva, tak pro játra jednotlivců, kteří se zabývají vytrvalostní fyzickou činností a při pocitech vyčerpání a svalové únavě a zemdlednosti asthenických subjektů i při jakékoliv absenci jakéhokoliv typu více nebo méně intenzivní fyzické činnosti.

Dosavadní stav techniky

Každý, kdo se věnuje sportovní činnosti a to buď jako profesionál nebo jako amatér, si přeje dosáhnout takového nejvyššího stupně adaptace kosterního svalstva, aby bylo schopné podpořit prodlužování doby intenzivní fyzické námahy v krátkém časovém úseku a potom ji udržet tak dlouho, jak to je jenom možné. Pátrání po takovém optimálním stupni fyzické kondice může vést ke zneužívání drog, zvláště steroidů.

Je dobře známo, že takové drogy mohou zvýšit proteinovou syntézu a následně zlepšit růst svalové hmoty větší mírou, než může být dosaženo tréninkem a dietou. Používání takových drog je problematické a škodlivé, rovněž tak jako nelegální, pokud se praktikuje v oblasti profesionálního sportu.

Je tedy zřejmé, že jedinou cestou k dosažení výše zmíněného cíle správným způsobem je podstoupení patřičného tréninkového plánu v kombinaci s vhodnou dietou obohacenou vhodnou doplňkovou výživou.

Asthenií je míněno pronikání souboru specifických symptomů typických pro současné stresující životní podmínky panující zvláště v rozlehlých zástavbách městských aglomerací a ovlivňující širokou populaci bez ohledu na faktory týkající se stáří a sociální podmínky a charakterizovaných ztrátou pevnosti svalů, zemdleností se snadnou únavností a nepřiměřenou reakcí na podněty.

Cílem předkládaného vynálezu je zajistit doplňkovou výživu, která by byla vhodná pro obě výše uvedené kategorie zákazníků.

Po desetiletí uplynulá od základního objevu (Fritz, I.B.: The metabolic consequences of the effects of carnitine on long-chain fatty acid oxidation, in Cellular Compartementalization and Control of Fatty Acid Metabolism, Edited by F.C. Gran, New York, Academie Press, 1968, s. 39 - 63), že L-karnitin je jedinečný při zajišťování životních fyziologických pochodů jako přenašeč mastných kyselin s dlouhým řetězcem přes vnitřní mitochondriální membránu do mitichondriální matrice, tedy místo jejich oxidace, a od té doby, co

- 3 ·· · bylo poprvé zjištěno (Engel a Angelini, Science, 1973, 179, 899902), že primární nedostatek L-karnitinu je příčinou mnoha a někdy i fatálních, i když vzácně, forem myopatie (myopatické ukládání lipidů), naše znalosti patologické závažnosti primárního a sekundárního nedostatku L-karnitinu, a naopak terapeutická hodnota a nutriční hodnota exogenního přísunu karnitinu enormně vzrostly.

Karnitin je přítomen ve všech biologických tkáních v relativně vysokých koncentracích jako volný karnitin a v malých koncentracích ve formě acylkarnitinů, které jsou metabolickými produkty reverzibilních reakcí;

acyl CoA + karnitin o acylkarnitin + CoASH katalyzovaných třemi skupinami enzymů transferáz, které se navzájem odlišují hlavně svou specifičností na reaktivní substráty: je to skupina karnitinacetyltransferáz (CAT), která má jako svůj substrát acylové skupiny s krátkým řetězcem (jako je acetyl a propionyl), skupina karnitinoktanoyltransferáz (COT), která má jako svůj substrát acylové skupiny se středně dlouhým řetězcem a skupina karnitinpalmitoyltransferáz (CPT), která má jako svůj substrát acylové skupiny s dlouhým řetězcem.

Důležitá úloha karnitinu v intermediálním metabolizmu, zvláště co se týká její omezené biosyntézy, slouží k výkladu, jakým způsobem může nastat karnitinový deficit jako sekundární příhoda rozličných patologických funkcí postihujících různé orgány a aparáty. Rozšíření klinického spektra bylo provázeno rostoucím počtem terapeutických

příležitostí týkajících se účinku této přirozeně se vyskytující sloučeniny: účinek, který se projevuje v celé své síle pozorováním, že náhradní terapie L-karnitinem dramaticky obrací klinický obraz pacientů trpících myopatickým ukládáním lipidů. US Food and Drug Administration (FDA) udělil L-karnitinu status léčiva pro sirotky, ale je také zahrnut v seznamu léčiv zachraňujících život.

Souběžně s naším hlubším rozkladem patologických hledisek týkajících se primárního a sekundárního deficitu karnitinu, byly vytvořeny zajímavé vědecké a patentové publikace zaměřené hlavně na L-karnitin a v podstatně menším počtu naacytkarnitiny.

Omezíme se na částečný přehled: bylo navrženo použití L-karnitinu v kardiovaskulární oblasti k léčbě srdečních arytmií a při selhání srdce při překrvení (US pat. 4,656,191), myokardiální ischemii a anoxii (US pat. 4,649,159); v oblasti poruchy metabolizmu lipidů k léčbě hyperlipidie a hyperlipoproteinie (US 4,315,944) a k normalizaci abnormálního poměru HDL ku LDL + VLDL (US pat. 4,255,449); v oblasti celkové parenterální výživy (US pat. 4,254,147 a 4,320,145); v nefrologii proti myastenii a náběhu na svalové křeče způsobené ztrátou karnitinu dialyzační kapalinou u chronických uremických pacientů při běžné hemodialyzační léčbě (US pat. 4,272,549); jako protilátka při toxických účincích vzbuzených protinádorovými činidly jako je Adriamycin (US pat. 4,400,371 a US pat. 4,713,379) a anestetik obsahujících halogeny jako je halotan (US pat. 4,780,308); při léčvě žilního městnání krve (US pat. 4,415,589); jako protilátka při zhoršování mnoha biochemických a funkčních parametrů u starších lidí (US pat. 4,474,812); pro normalizaci triglyceridů a úrovně nekrotického nádorového faktoru

- 5 (Tumor Necrosis Factor -TNF) u pacientů trpících AIDS a asymptomatických HlV-pozitivních pacientů (US pat. 5,631,288).

Bylo také navrženo použití karnitinu v kombinaci s dalšími aktivními přísadami, jako je kombinace L-karnitinu plus koenzymu Q10 se širokým spektrem metabolických a antisklerotických účinků (US pat. 4,599,232).

Co se týká acylkarnitinů, je použití acetyl-L-karnitinu dobře známé při léčbě onemocnění centrálního nervového systému, zvláště u Alzheimerovy choroby (US pat. 4,346,107) a při léčbě diabetické neuropatie (US pat. 4,751,242), zatímco propionyl-L-karnitin byl navržen pro léčbu periferních vaskulárních onemocnění (US pat. 4,343,816) a selhání srdce při překrvení (US pat 4,194,006).

Jedna věc se jasně vynořuje z výše uvedeného obrazu pacienta, i když jen částečně, a to zřetelně vyšší množství a důležitost Lkarnitinu v porovnání s jeho acylderiváty.

Při analýze patentové literatury se ukazuje, že v určitých případech je zmiňováno ekvivalentní chování L-karnitinu a některých nižších acylkarnitinů podle dané indikace, při bližším pozorování se však zjišťuje, že jejich ekvivalence vychází spíše z požadované motivace patentu pro získání širší ochrany, než z farmakologických a klinických zkoušek. Na toto „ekvivalentní“ chování se patrně usuzuje z důvodu výše uvedené reverzibilní rovnovážné reakce mezi karnitinem a acylkarnitiny.

Při zkoumání vědecké a patentové literatury vychází také najevo, že se pozornost výzkumných pracovníků zaměřuje trvale specificky na jednotlivé karnitiny, a jak už bylo výše zmíněno, na L-karnitin, který ·· ···

*· :

vytváří jistý druh kultury jedné sloučeniny, která je ve skutečnosti technickým předsudkem, který výzkumným pracovníkům zabraňuje vniknout do podstaty účinnosti směsí „karnitinů“. Ve skutečnosti neexistují žádné známky toho, že kombinace obsahující směs Lkarnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu (nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí) jako základních aktivních složek, by vůbec měly být navrhovány pro terapeutické nebo nutriční účely. Zatím nikdy dříve neexistoval žádný popis takové kombinace, ve které by byla přítomna kombinace L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu v jasně stanoveném hmotnostním poměru (jak to bude zde dále popsáno), protože takovýto hmotnostní poměr je z pohledu dosažení požadovaného terapeutického a nutričního účinku důležitý.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že kombinace L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu (nebo jejich farmakologicky přijatelných solí) vykonává neočekávaně silný synergický účinek v porovnání se samotnými „karnitiny, jak to bylo předvedeno v jednotlivých zkouškách, ve kterých byl porovnáván účinek kombinace s účinkem podávání jednotlivých látek L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu.

Nepřekvapuje, že kombinovaný účinek tří „karnitinů“ může ovlivnit jak glykolytickou, tak oxidační cestu mastné kyseliny. Přítomnost propionyl-L-karnitinu, látky schopné spalování v Krebsově cyklu na úroveň sukcinyl-CoA (anaplerotická činnost), může navíc zvýšit

- 7 ·· · ♦ ·· ·· ·· • · · · ···♦ ··«· • « · ··· ·<·· • · « · ·· ·· ·«·»·· ··· · · · * * «« ««· ··· «« ♦· celkovou rychlost spalování. Je zřejmé, že tento vzrůst rychlosti může být usnadněn odpovídajícím přísunem acetylových jednotek. Tato poslední činnost se uskuteční pomocí acetyl-L-karnitinu. Ve skutečnosti díky přítomnosti mitochondriálních karnitinacetyltransferáz mohou být acetylové skupiny L-karnitinu převedeny na CoA za účelem syntézy acetyt-CoA, klíčové sloučeniny Krebsova cyklu. Karnitin konečně svým dobře známým účinkem na převod mastných kyselin na mitochondriální matrice zvyšuje oxidaci samotných mastných kyselin, z nichž právě tyto jsou sloučeninami, ze kterých svaly odebírají většinu energie potřebné k procesu kontrakce.

Tyto jasné úvahy by vedly k předpokladu „aditivního“ účinku kombinace „karnitinu“ a ne k překvapivému významnému synergickému účinku, vycházejícího z klinických studií, které budou dále podrobně rozebrány a vyznačujícího se zvýšeným poměrem vznikajícího ATP, hlavního zdroje energie buněk.

Výsledkem těchto studií, které umožnily tento synergický účinek identifikovat, je předkládaný vynález týkající se doplňkové výživy, sestávající z následující kombinace:

(a) L-karnitin, (b) acetyl-L-karnitin, (c) propionyl-L-karnitin nebo jejich farmakologicky přijatelné sole;

a farmakologicky přijatelného excipientu.

• # ♦ · * · • · ··♦

Μ

Hmotnostní poměr (a) : (b) : (c) se pohybuje od 1 : 1 : 1 do 1 : 0,1 : 0,1, kde se výše uvedené hmotnostní poměry týkají L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu vyjádřených jako vnitřní komplexy.

Bylo také zjištěno, že navíc vedle nezbytných součástí kombinace (L-karnitin, acetyl-L-karnitin a propionyl-L-kamitin, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí) může doplňková výživa příležitostně obsahovat další acyl-L-karnitin jako je například isovaleryl-Lkarnitin, směs esenciálních aminokyselin a kreatin a/nebo fosfokreatin.

Hmotnostní poměr mezi L-karnitinem, acetyl-L-karnitinem, propionylL-karnitinem a isovaleryl-L-karnitinem se pohybuje v mezích od 1 : 1 : 1 : 1 do 1 : 0,1 : 0,1 : 0,1, ale přednostně je 1 : 0,5 : 0,5 : 0,5.

Všechny aminokyseliny, ať už esenciální nebo neesenciální, jsou substráty potřebné pro svalové buňky k proteinové syntéze. Je známo, že aminokyseliny ve větším přebytku než je zapotřebí pro syntézu proteinu a další makromolekuly, nemohou být ani vylučovány, ani ukládány tak, jako v případě mastných kyselin a glukózy. Nadbytek aminokyselin je na druhé straně využíván jako energetický materiál. Zatímco α-aminoskupiny se odstraní, kostra uhlíkových atomů, která zbývá, se převede na základní metabolické meziprodukty. Většina aminoskupin z nadbytečných aminokyselin se transformuje na močovinu, zatímco uhlíková kostra se převede na acetyl CoA, acetoacetyl CoA, pyruvát, nebo na některé meziprodukty

- 9 • · « * * » » · »·· «»♦ 9 · « ··« · ·

99 9 9 9 9 9 9 9· 9 9 cyklu kyseliny citrónové. Z aminokyselin se tak mohou vytvářet mastné kyseliny, ketony a glukóza.

Směs esenciálních aminokyselin sestává nejlépe z rozvětvených kyselin valinu, leucinu a isoleucinu.

Doplňková výživa podle tohoto vynálezu může výhodně obsahovat také neesenciální aminokyseliny, zvláště glutamin, kyselinu Lglutamovou, kyselinu L-aspartovou a L-asparagin.

Příklad složení doplňkové výživy podle tohoto vynálezu je:

(i) od 40 do 60 % hmotn. směsi L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu, propionyl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, (ii) od 10 do 15 % hmotn.valinu, od 10 do 15 % hmotn. leucinu, od 10 do 15 % hmotn. isoleucinu, a (iii) od 8 do 12 % hmotn. kreatinu nebo fosfokreatinu.

Pokud jsou přítomny neesenciální aminokyseliny, doplňková výživa bude také obsahovat od 10 do 30 % hmotn. těchto aminokyselin.

Ve všech účincích a účelech použití tohoto vynálezu, kde je zmiňován L-karnitin, acetyl-L-karnitin, propionyl-L-karnitin a isovaleryl-L-karnitin jsou tyto sloučeniny ve formě komplexních solí.

Tam, kde je zmiňována farmakologicky přijatelná sůl L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu, propionyl-L-karnitinu nebo isovaleryl-L-karnitinu, jde o jakoukoliv sůl těchto látek s kyselinou, která nedává vznik

- 10 • · • · • · ·· * ** *» ♦« • · · · « * » » * ' · » · · *

9 9 · ♦+ · * · * • » » 9 ·

999 ·9 ·· »* nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou farmakologům a odborníkům ve farmacii dobře známy.

Neomezujícími příklady takových solí jsou: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citrát, kyselý citrát, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinan, kyselý maleinan, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

Seznam farmakologicky přijatelných solí schválených FDA je uveden v Int. J. of Pharm., 33, 201 - 217, (1986); tato poslední publikace je zde uvedena v odkazech.

Přednost se dává zvláště fumarátu, například L-karnitinfumarát vyvíjí dvojnásobný ochranný účinek na metabolismus proteinů; přímým vzrůstem přechodného metabolizmu nepřímo stimuluje biosyntézu proteinů a jako výsledek mobilizace mastných kyselin indukuje omezený/ochranný účinek na sloučeniny svalových proteinů.

Pro oba tyto probíhající programy zátěžových výkonů a pro asthenické jedince se nejlepších výsledků dosáhlo následujícím podáváním asi 500 mg L-kamitinu denně, 50 až 500 mg acetyl-Lkarnitinu denně a 50 až 500 mg propionyl-L-karnitinu denně nebo ekvivalentního hmotnostního množství farmakologicky přijatelné sole.

Doplňková výživa může také obsahovat minerální sole jako například citran dvojsodný, kyselý fosforečnan draselný, mléčnan ··· · · » · ♦ » · • » « * · » « · *♦♦♦#< « · 9 » * · * * ·» ··· »·♦ ·♦ ♦· *· vápenatý a taurát hořečnatý.

Doplňková výživa podle tohoto vynálezu je vhodná pro orální podávání.

Doplňková výživa nesmí být používána jako jediný nebo hlavní zdroj každodenní výživy.

Doplňková část diety musí tedy sestávat z příslušných aminokyselin, cukrů, tuků, vitaminů a minerálních látek.

Množství doplňkové výživy, která se má denně brát může kolísat v širokých mezích závisejících například na stáří jedince a tělesné hmotnosti, rovněž tak jako na intenzitě a komplexnosti plánovaného tréninku, nebo podle fyzické činnosti, kterou se jedinec zabývá. Obecně řečeno, množství proteinů přijímaných s doplňkovou výživou přesto nemá přesáhnout 30 až 35 % hmotnosti celkového množství proteinů běžně denně jedincem přijímaných.

Racionální dlouhotrvající užívání doplňkové výživy podle tohoto vynálezu umožňuje dosažení následujících účinků:

(a) zachování svalových proteinů a zvláště rozvětvených aminokyselin přítomných v kosterním svalstvu;

(b) stimulace proteinové syntézy v kosterním svalstvu a játrech;

(c) tvorby dostupných aminoskupin pro syntézu alaninu a glutaminu, které se oba účastní glukoneogeneze;

(d) usnadnění metabolické konverze pyruvátu na alanin spíše než na mléčnan; a (e) usnadnění přílivu vodíkových iontů z kosterních svalů konverzí ♦ * * » · » « · · · 9 · • · « ·» · «Φ· • « · ♦ »9 ·* ·<

- 12 glutamátu a glutamin k udržení optimální hodnoty pH uvnitř svalů.

Dále je uveden příklad doplňkové výživy, tento vynález však neomezující. Toto složení je vhodné pro orální příjem v tekuté podobě po patřičním rozpuštění v dostatečném objemu vody, např. 200 až 300 ml.

Základní účinné složky denní dávka • L-karnitinfumarát 200 mg • (=143 mg komplexní sole L-karnitinu) • acetyl-L-karnitin 75 mg • propionyl-L-karnitin 75 mg

Rozvětvené aminokyseliny a neesenciální aminokyseliny

• isoleucin	50 mg
• leucin	50 mg
• valin	50 mg
• kyselina aspartová	150 mg
• kyselina glutamová	200 mg
• asparagin	100 mg
Fosfokreatin	50 mg

- 13 «· • · · • · * · · 99 999

99 99 99 *9 9 9 » « · · • · · 9 9 9 · • · ♦ 9 9-99 999

9 9 9 9

999 99 ·« ··

Vitaminy

• vitamin C	250 mg
Minerální sole
• citran dvojsodný (= 7,8 mg Na)	40 mg
• kyselý fosforečnan draselný (= 8,6 mg K)	30 mg
• mléčnan vápenatý (= 20 mg Ca)	110 mg
• taurinát hořečnatý (= 73,0 mg Mg)	820 mg
Celkové množství účinných složek	2250 mg
• excipienty	2750 mg
Celková hmotnost	5000 mg

Každému odborníkovi ve farmacii je zřejmé, že použitím vhodných excipientů lze přípravek předkládaného vynálezu formulovat jako tuhou látku tak, že ji lze použít ve formě tablet, žvýkacích tablet, tobolek nebo podobně.

V dalším je zde uvedeno mnoho studií představujících synergický účinek kombinace L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-Lkarnitinu v porovnání s jedinou samotnou složkou.

·· 99 ♦ 9 9 * • 9 9 ·

9« · · 9

9

- 14 Vliv kombinace na zátěžový výkon

Byly provedeny dvě studie, při nichž byl vyhodnocován účinek podávání kombinace látek (COMB) a porovnáván s jednotlivými látkami L-karnitinem, acetyl-L-karnitinem a propionyl-L-karnitinem na výkon vytrvalostních atletů (studie 1) a jedinců provozujících nepřehnanou rekreační fyzickou zátěž (studie 2).

Studie 1

Skupina: 40 zdravých mužů dobrovolníků provozujících vytrvalostní běhy (např. maratón) po dobu nejméně čtyř let.

Popis studie: náhodně, dvojnásobné slepé zkoušky, paralelní, kontrolované versus placebo po dobu 45 dní.

Započítávaná kriteria:

• pohlaví: muži • věk: 20 až 40 let • tělesná hmotnost: nepřesahující 10 % normálu tělesné hmotnosti • poměr respirační výměny: 0,8

Vylučovací kriteria:

• gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění, onemocnění kosterního svalstva a onemocnění nervového systému.

• renální a hepatická nedostatečnost »· • · ··· » ·· ·« ·* ««« · ♦ * * · • · · « « · · • · ·» »·· · · · • · · · · • ·· #♦ ·· ·»

- 15 Během studie žádný z jedinců neprošel neobvyklými fyzickými či výživovými stresy.

Podávání preparátů

Všem jedincům bylo podáváno 6 tablet denně (2 x 3 po jídle) k zajištění nezávislosti studie. Plán studie byl prováděn tak, že se měnil poměr počtu účinných tablet a placebo tablet v každé skupině sledovaných v závislosti na specifické látce, která se podávala takto:

• COMB byla podávána v dávkách 1,5 g na den (3 x 500 mg tableta o složení 167 mg LC, 167 mg PLC a 167 mg ALC + 3 placebo tablety) po dobu 45 dní 8 jedincům;

• L-karnitin (LC) byl podáván v dávkách 2 g na den (4 x 500 mg tableta + 2 placebo tablety) po dobu 45 dní 8 jedincům;

• propionyl-L-karnitin (PLC) byl podáván v dávkách 2,5 g na den (5 x 500 mg tableta + 1 placebo tableta) po dobu 45 dní 8 jedincům;

• acetyl-L-karnitin (ALC) byl podáván v dávkách 3 g na den (6 x 500 mg tableta) po dobu 45 dní 8 jedincům;

• placebo (PLA, 6 tablet) bylo podáváno po dobu 45 dní 8 jedincům.

Během studie byli atleti žádáni, aby dodržovali své týdení tréninkové odstupy relativně konstantní.

Vyhodnocení účinku: Každému atletu byla zaznamenávána kyslíková spotřeba (V O₂ ml.min¹) a špičková rychlost (km.h'¹) po zakončení progresivního testu na umělé dráze (gradient 0°) až do vyčerpání. Atleti začínali s rychlostí 8 km.h’¹ a rychlost se zvyšovala

každé tři minuty o 2 km.h'¹ až k dosažení 16 km.h'¹ . Potom se rychlost zvyšovala každé dvě minuty o 1 km.h'¹ až do fyzického vyčerpání, které bylo měřeno podle těchto dvou kriterií: 1 stabilizace V O₂; 2 - poměr respirační výměny přesahující 1,1. Špičková rychlost atletů během zkušebního testu byla měřena jako nejvyšší rychlost, kterou byli atleti schopni dodržovat po dobu 60 sekund.

Všichni jedinci byli hodnoceni na začátku (T_o) a ve 45 dni (T₄₅). Vedle toho byly ke sledování nepříznivých událostí stanoveny hematologické parametry a parametry moče.

Tyto hodnoty byly analyzovány za použití variační analýzy (ANOVA) včetně faktorů těchto jedinců, období a způsobu podávání. Rozdíly v poměru mezi sledovanými skupinami byly vyhodnoceny pomocí Studentova t-testu. Významnost byla stanovena na p< 0,05.

- 17 • »» ·· ·· ·» ♦ · · * · · • · · · » · · • · « ♦ »*« ··· • · í · · ♦ ·♦ ·· ♦♦ ♦*

Výsledky

Fyzikální charakteristiky atletů byly; věk (roky) 27,5 ± 3,8; výška (cm) 175 ± 6,5; tělesná hmotnost (kg) 69,9 ± 7.

Výsledky týkající se účinků parametrů byly tyto;

SKUPINA	Špičková rychlost (km.h'1)	V O2 (ml.min'1)
	To	T45	To	T45
PLA	19,7 ±0,7	20,1 ± 0,8	3108,7 ± 325,4	3071,2 ± 245,4
COMB	19,6 ±0,7	23,0 ± 0,7*$°Λ	3025,0 ± 110,2	2551,2 ± 146,5*θΛ
LC	19,5 ±0,9	21,4 ±0,7*°	2916,2± 166,7	2850,0 ±119,5
ALC	19,6 ±0,7	20,0 ±0,7Λ	2950,6 ±96,0	2685,0± 105,1*
PLC	19,6 ±0,7	21,5±0,5*	2953,1 ±97,3	2907,5± 115,0

Údaje jsou střední hodnotou ± SD * p <0,05 proti PLA $ p <0,05 proti LC ⁰ p <0,05 proti ALC^A p <0,05 proti PLC

Při To nebyly žádné statisticky významné rozdíly mezi sledovanými skupinami.

Při T45 ve skupině COMB byla špičková rychlost značně vyšší než u všech ostatních skupin, avšak nebylo to spojeno se zvýšením V O₂. Je tedy zřejmé, že u sledovaných s COMB byl pozitivně ovlivněn fyzický výkon u vytrvalostních atletů.

Nebyly zaznamenány žádné nepříznivé události.

·· ·· ·· * · ·· ·· · · · · · · • · · · · · » * · · • · · * « · » · ··· ··* » · ♦ · · · 9 9

999 999 99 99 99

- 18 Studie 2

Skupina: 40 zdravých dobrovolníků (23 mužů a 17 žen) provozujících nepřehnanou rekreační fyzickou zátěž.

Popis studie: náhodně, dvojnásobné slepé zkoušky, paralelní, kontrolované versus placebo po dobu 15 dní.

Započítávaná kriteria:

• pohlaví: muži a ženy • věk: 18 až 40 let • tělesná hmotnost: nepřesahující 10 % normálu tělesné hmotnosti • poměr respirační výměny: 0,8

Vylučovací kriteria:

• gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění, onemocnění kosterního svalstva a onemocnění nervového systému.

• renální a hepatická nedostatečnost

Během studie žádný z jedinců neprošel neobvyklými fyzickými či výživovými stresy.

Podávání preparátů

Všem jedincům bylo orálně podáváno 6 tablet denně (2 x 3 po jídle) k zajištění nezávislosti studie. Plán studie byl prováděn tak, že se měnil poměr počtu účinných tablet a placebo tablet v každé skupině sledovaných v závislosti na specifické látce, která se podávala takto:

·· ·	• ··	·· ♦·
• ·	•	• ·	•	• · ·	•
• ·	• ·	• ·	» ·	··· ··	•
• ·	•	• *	•	•	•
··	···	···	««	·* ··

• COMB byla podávána v dávkách 1,5 g na den (3 x 500 mg tableta o složení 167 mg LC, 167 mg PLC a 167 mg ALC + 3 placebo tablety) po dobu 15 dní 8 jedincům;

• L-karnitin (LC) byl podáván v dávkách 2 g na den (4 x 500 mg tableta + 2 placebo tablety) po dobu 15 dní 8 jedincům;

• propionyl-L-karnitin (PLC) byl podáván v dávkách 2,5 g na den (5 x 500 mg tableta + 1 placebo tableta) po dobu 15 dní 8 jedincům;

• acetyl-L-karnitin (ALC) byl podáván v dávkách 3 g na den (6 x 500 mg tableta) po dobu 15 dní 8 jedincům;

• placebo (PLA, 6 tablet) bylo podáváno po dobu 15 dní 8 jedincům.

Vyhodnocení účinku: K vyhodnocení účinnosti podávání přípravků byla měřena maximální kyslíková spotřeba (V O₂ max. ml.kg'¹.min'¹) a celková pracovní zátěž (kgm.h¹).

Na začátku zkoušky (T_o) a při 15 dnu (T-|₅) prošli všichni jedinci testem maximální ergospirometrické účinnosti (trojúhelníková dráha) s pracovní zátěží podle Bruceova protokolu (7 stupňů každé 3 minuty, 10 až 22 % sklon, rychlost 1,7 až 6,5 Mph).

Vedle toho byly ke sledování nepříznivých událostí stanoveny hematologické parametry a parametry moče.

Tyto hodnoty byly analyzovány za použití variační analýzy (ANOVA) včetně faktorů těchto jedinců, období a způsobu podávání. Rozdíly poměru mezi sledovanými skupinami byly vyhodnoceny pomocí Studentova t-testu. Významnost byla stanovena na p< 0,05.

- 20 ·· · ♦ · ·· • · · • · · • · · ·· ··· • ·· ·· ·· ·· · * · · · « • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · ··« ·· *· ··

Výsledky

Fyzikální charakteristiky jedinců byly: věk (roky) 29 ± 5,1; tělesná hmotnost (kg) 74 ± 5,2; výška (cm) 174,5 ± 6,8.

Výsledky týkající se účinků parametrů byly tyto:

SKUPINA (n = 8)	Celková pracovní zátěž (kgm.h'1)	V O2 (ml.kg'1. min'1)
	To	T15	To	T15
PLA	9600,9 + 1600,4	9800,4+ 910,0	62,1 ± 4,9	61,8+ 4,4
COMB	10390,2 ±1400,5	13280,5+ 700,1*$°	61.5+ 4,3	75,9+ 3,3*$°Λ
LC	10200,5+1510,1	11400,2+700,2*	60,6+ 4,2	67,5 ±2,5
ALC	10020,5+1500,2	11100,4 ±1100,8	61,7+5,1	64,4+ 4,9
PLC	10800,2 ±10015,9	12100+ 900,4*	62,6+ 4,8	69,0+ 3,0*

Údaje jsou střední hodnotou ± SD * p <0,05 proti PLA $ p <0,05 proti LC °p <0,05 proti ALC^A p <0,05 proti PLC

Při To nebyly žádné statisticky významné rozdíly mezi sledovanými skupinami.

Při T₁₅ ve skupině COMB byla celková pracovní zátěž značně vyšší než u skupin PLA, LC a ALC. Hodnota V O₂ max byla navíc značně vyšší než u všech ostatních skupin. Jedinci, kterým byl podáván COMB měly následně zvýšený fyzický výkon.

Nebyly zaznamenány žádné nepříznivé události.

- 21 Účinek kombinace na asthenické jedince

Účelem studie bylo vyhodnocení účinků kombinace (COMB) a porovnat jí s přípravky L-karnitinem, acetyl-L-karnitinem a propionylL-karnitinem podávanými asthenickým jedincům jednotlivě.

Studie byla navržena jako náhodná, a dvojnásobnými slepými zkouškami, paralelní skupiny, pro porovnání mezi COMB a. Lkarnitinem, acetyl-L-karnitinem a propionyl-L-karnitinem nebo placebo po dobu 30 dnů.

Pro zkoušky přicházeli v úvahu jedinci obojího pohlaví ve věku mezi 18 a 60 roky trpícími asthenií po chirurgických zákrocích (n = 19) a infekčních onemocněních (n = 15) a „idiopatické“ asthenii (n = 26). Vylučovacími kriterii byla předchozí kardiovaskulární onemocnění, onemocnění kosterního svalstva a nervového systému, renální a hepatická nedostatečnost a deprese (diagnostikováno podle Beckovy škály depresí).

Od všech vhodných jedinců byl před započetím zkoušky nejprve získán informativní souhlas.

Podávání preparátů

Všem jedincům bylo podáváno 6 tablet denně (2 x 3 po jídle) k zajištění nezávislosti studie. Plán studie byl prováděn tak, že se měnil poměr počtu účinných tablet a placebo tablet v každé skupině, sledovaných v závislosti na specifické látce, která se podávala takto:

• tableta o složení 167 mg LC, 167 mg PLC a 167 mg ALC + 3 placebo tablety) po dobu 30 dní 12 jedincům;

• L-karnitin (LC) byl podáván v dávkách 2 g na den (4 x 500 mg tableta + 2 placebo tablety) po dobu 30 dní 12 jedincům;

• propionyl-L-karnitin (PLC) byl podáván v dávkách 2,5 g na den (5 x 500 mg tableta + 1 placebo tableta) po dobu 30 dní 12 jedincům;

• acetyl-L-karnitin (ALC) byl podáván v dávkách 3 g na den (6 x 500 mg tableta) po dobu 30 dní 12 jedincům;

• placebo (PLA, 6 tablet) bylo podáváno po dobu 30 dní 12 jedincům.

Vyhodnocení účinku: Asthenie byla měřena na začátku (T_o) a po 30 dnech podávání (T30) za použití vlastní 20 stupňové škály (MFI-20 scale, Smets, E.M.A., et al., J. Psychosomatic Res., 39, 315 - 325, 1995; Br. j. Cancer, 73, 241 - 245, 1996) zahrnující obecné vyjádření vyčerpanosti, fyzické vyčerpanosti, omezení činnosti, omezení motivace a mentální vyčerpanosti. Celkový poměr mezi 20 a 40 znamená nepřítomnost asthenie, zatímco poměr vyšší než 40 (až do maxima 100) značí asthenii progresivního typu.

Tyto hodnoty byly analyzovány za použití variační analýzy (ANOVA). Rozdíly poměru mezi sledovanými skupinami byly vyhodnoceny pomocí Studentova t-testu. Významnost byla stanovena na p< 0,05.

- 23 Výsledky

Byly získány tyto výsledky:

SKUPINA (n=12)	MFI - 20 stupňové škály
	To	T30
PLA	73,2 ± 2,5	74,0 ± 3,5
COMB	70,4 ±4,1	24,2 ± 2,2*$°*
LC	75,2 ±6,2	52,5 ±4,7*°a
ALC	69,8 ±7,1	39,4 ±5,5*
PLC	70,918,0	65,2± 6,6*

Údaje jsou střední hodnotou ± SD * p <0,05 proti PLA $ p <0,05 proti LC °p <0,05 proti ALC ^Λ p <0,05 proti PLC

Při T_o nebyly žádné statisticky významné rozdíly mezi sledovanými skupinami.

Při T30 se jedinci ze skupiny COMB zotavili z asthenie. Skupiny LC, PLA a ALC měly poměr střední hodnoty značně nižší než ve skupině s placebo, avšak téměř normální střední hodnoty poměru bylo dosaženo jen u skupiny ALC.

Claims (15)

1. Patentové nároky

   1. Doplňková výživa vyznačující se tím, že sestává z kombinace (a) L-karnitin, (b) acetyl-L-karnitin, (c) propionyl-L-karnitin nebo jejich farmakologicky přijatelné sole a farmakologicky přijatelného excipientu.
2. 2. Doplňková výživa podle nároku 1 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b): (c) se pohybuje od 1 : 1 : 1 do 1 : 0,1 : 0,1.
3. 3. Doplňková výživa podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje:

   (d) propionyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, kde hmotnostní poměr (a): (b): (c): (d) se pohybuje od 1 : 1 : 1 : 1 do 1 : 0,1 : 0,1: 0,1.
4. 4. Doplňková výživa podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že dále obsahuje nejméně jednu esenciální aminokyselinu nebo jejich směs.
5. 5. Doplňková výživa podle nároku 4, vyznačující se tím, že se esenciální aminokyselina vybírá ze skupiny rozvětvených aminokyselin jako je valin, leucin a isoleucin .

   • t ··
6. 6. Doplňková výživa podle nároku 4, vyznačující se tím, že se hmotnostní poměr mezi kombinací L-karnitin, acetyl-L-kamitin, propionyl-L-karnitin a esenciální aminokyselinou nebo jejich směsí pohybuje v hmotnosttním poměru od 3 :1 do 1 :1.
7. 7. Doplňková výživa podle nároku 4 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje glutamin, kyselinu L-glutamovou, kyselinu aspartovou a L-asparagin.
8. 8. Doplňková výživa podle nároku 1až7, vyznačující se tím, že dále obsahuje kreatin vybíraný z kreatinu a fosfokreatinu.
9. 9. Doplňková výživa podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že sestává z:

   (i) od 40 do 60 % hmotn. směsi L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, (ii) od 10 do 15 % hmotn.valinu, od 10 do 15 % hmotn. leucinu, od 10 do 15 % hmotn. isoleucinu, a (iii) od 8 do 12 % hmotn. kreatinu nebo fosfokreatinu.
10. 10. Doplňková výživa podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje od 10 do 30 % hmotn. neesenciálních aminokyselin.
11. 11. Doplňková výživa podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že se farmakologicky přijatelná sůl vybírá ze skupiny sestávající z chloridu, bromidu, jodidu, aspartátu, kyselého aspartátu, citrátu, kyselého citrátu, vínanu, fosforečnanu, fumarátu, kyselého fumarátu, glycerofosfátu, glukofosfátu, mléčnanu, maleinanu, kyselého maleinanu, orotátu, šťavelanu, kyselého šťavelanu, síranu, kyselého síranu, trichloracetátu a methansulfonátu.
12. 12. Doplňková výživa podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, žeX obsahuje:

    Základní účinné složky denní dávka • L-karnitinfumarát 200 mg (= 143 mg komplexní sole L-karnitinu) • acetyl-L-karnitin 75 mg • propionyl-L-karnitin 75 mg

    Rozvětvené aminokyseliny a neesenciální aminokyseliny • isoleucin 50 mg • leucin 50 mg • valin 50 mg • kyselina aspartová 150 mg • kyselina glutamová 200 mg • asparagin 100 mg

    Fosfokreatin 50 mg

    Vitaminy • vitamin C 250 mg

    Minerální sole • citran dvojsodný (= 7,8 mg Na) 40 mg • kyselý fosforečnan draselný (= 8,6 mg K) 30 mg • mléčnan vápenatý (= 20 mg Ca) 110 mg • taurinát horečnatý (= 73,0 mg Mg) 820 mg

    Celkové množství účinných složek 2250 mg • excipienty 2750 mg

    Celková hmotnost 5000 mg
13. 13. Způsob podávání doplňkové výživy těm jednotlivcům, kteří to potřebují, pro usnadnění adaptace kosterního svalstva jedinců podstupujících program s vyčerpávajícími zátěžovými výkony a proti únavnosti a zemdlednosti asthenických jedinců, vyznačující se tím, že doplňková výživa sestává z kombinace:

    (a) L-karnitin, (b) acetyl-L-karnitin, (c) propionyl-L-karnitin nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.

    ·· » · ·· ·· ·· * · · · · · · · ♦ » · · • · · ··· · · · · • « · · · · · » ··· ··· • · · · · · · · • · ·· * «·· ·· ·· ·♦

    - 28
14. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b): (c): se pohybuje od 1 : 1 : 1 do 1 : 0,1 : 0,1.
15. 15. Způsob podle nároku 14 sestávající z podávání 500 mg Lkarnitinu denně, 50 až 500 mg acetyl-L-karnitinu denně a 50 až 500 mg propionyl-L-karnitinu denně nebo ekvivalentního hmotnostního množství farmakologicky přijatelné sole.