CN104415043B

CN104415043B - 一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途

Info

Publication number: CN104415043B
Application number: CN201310396157.6A
Authority: CN
Inventors: 潘俊芳; 曾佳烽; 李宝莹; 吴光明; 方通; 朱勤
Original assignee: Shanghai Huatuo Medical Science Co Ltd
Current assignee: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2013-09-03
Filing date: 2013-09-03
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2033-09-03
Also published as: CN104415043A

Abstract

本发明公开了一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途。通过动物模型试验发现，磷酸肌酸二钠盐具有显著的抗体力疲乏作用、消减因化疗引起的骨髓抑制、以及改善因癌症引起的精神疲乏作用，因此可用于制备抗癌因性疲乏的药物。

Description

一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途。

背景技术

癌因性疲乏(Cancer-Related Fatigue，CRF)是癌症患者最常见的主观症状之一，美国国家癌症网在2007年发表的《癌因性疲乏实践指南》中的定义为：癌因性疲乏是一种痛苦的、持续的、主观的乏力感或疲惫感，与活动不成比例，与癌症或癌症治疗相关，并常伴有功能障碍。

CRF具有持续性以及非普遍性的特点，与癌症本身以及影响生理功能的癌症治疗有关，有别于健康人的疲劳。CRF有两层含义：①主观感受，以体力、精力降低为特征，包括躯体感受（虚弱感，异常疲乏，感觉不能完成原先胜任的工作）、情感疲乏（缺乏激情，情绪低落，精力不足）、认知感受（注意力不能集中，缺乏清晰思维）；②客观表现，客观上体力与精力降低。

癌症患者的疲乏发生率为34%～76%，接受化疗的病人疲乏发生率为75%～96%。癌因性疲乏在各个年龄阶段的癌症患者中均有发生，且持续时间长（一般大于等于6个月），在癌症治疗和康复的过程中长期存在，不能通过休息或睡眠缓解，大量消耗患者的精力，严重降低患者的生活质量。

引起癌因性疲乏的相关因素主要有：疾病因素（癌症引起的恶病质综合征和体重减轻等）和癌症治疗因素（如手术、化疗、放疗和生物治疗），另外精神心理不良反应，如抑郁、沮丧、害怕、悲伤等负情心理反应，也会促进和加重疲乏。

目前尚没有针对癌因性疲乏公认有效的治疗方法。《癌因性疲乏实践指南》指出，对CRF进行干预应分两步进行：首先识别可治疗的诱因如：疼痛、贫血、睡眠障碍、感染等并进行治疗；其次再针对经诱因治疗后继续存在及无明显诱因的CRF进行干预。

对CRF的干预措施，除了运动是唯一在2007年被ONS（Oncology Nursing Society，美国肿瘤护理学会）分级为“推荐临床应用”的CRF干预措施外，健康教育和认知行为干预被ONS指南分级为“可能有效”的CRF干预措施。

因此发现和开发针对癌因性疲乏安全有效的药物，帮助癌症患者预防和减轻癌症及治疗带来的疲乏症状对提升患者的生活质量具有重要意义，在当前临床上具有迫切的需求。

磷酸肌酸是人体内自有的活性物质，磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成。临床上采用肌肉注射或静脉注射磷酸肌酸二钠盐来治疗缺血状态下的心肌代谢异常，以及在心脏手术时将磷酸肌酸二钠盐加入心脏停搏液中保护心肌。磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂药品已经在国内外上市应用多年，由于其本身即为机体细胞内源性物质，经临床应用表现出良好的安全性。外源性的磷酸肌酸二钠盐还应用在体育运动中，用于保护骨骼肌和心肌免受细胞内损害和提高肌肉功能恢复。磷酸肌酸二钠盐还有神经保护作用，临床显示对大面积脑梗死患者的神经功能有改善作用。

目前，国内外还没有文献报道磷酸肌酸二钠盐具有抗癌因性疲乏的药效作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途。基于上述的原因和需求，从众多的已知药物和化合物中，发现磷酸肌酸二钠盐具有抗癌因性疲乏的新性能，进而提供一种磷酸肌酸二钠盐作为药物的新用途，即在制备治疗或预防癌因性疲乏药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途。

所述的磷酸肌酸二钠盐为磷酸肌酸二钠盐二水合物或磷酸肌酸二钠盐四水合物，化学结构式如下所示：

较佳的，所述的药物为磷酸肌酸二钠盐注射剂。所述磷酸肌酸二钠盐注射剂的制备方法是：将磷酸肌酸二钠盐晶体或粉剂用生理盐水或其他注射溶媒溶解，配成相应浓度的注射剂。

进一步优选的，所述的磷酸肌酸二钠盐注射剂的注射方式为肌肉注射或静脉注射。

较佳的，所述磷酸肌酸二钠盐作为治疗癌因性疲乏药物的使用剂量为大于0.5克/天（按60公斤体重计算，相当于小鼠剂量为大于75毫克/公斤/天）。

本发明的有益效果如下：

（1）通过小鼠力竭游泳模型实验表明：磷酸肌酸二钠盐具有抗体力疲乏的新性能，磷酸肌酸二钠盐可通过改善肌肉代谢异常达到抗癌因性疲乏。

（2）通过对移植瘤小鼠进行化疗的模型实验表明：磷酸肌酸二钠盐在不影响顺铂化疗效果的情况下，能显著消减因化疗引起的骨髓抑制，显著改善化疗后的血象，使白细胞数量提升至化疗前的水平。从而起到预防或治疗由于骨髓抑制而导致的癌因性疲乏的作用。

（3）通过移植瘤小鼠行为学测定的模型试验表明：磷酸肌酸二钠盐具有显著的抗精神疲乏作用。

（4）通过一系列动物模型试验，首次发现了磷酸肌酸二钠盐作为药物的新用途：可用于制备癌因性疲乏的防治药物。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。各种对本发明作出的显而易见的修正和改变也纳入本发明的范围内。

实施例1，磷酸肌酸二钠盐对小鼠模型的抗体力疲乏作用。

1、实验动物

SPF（Specific Pathogen Free）级别ICR小鼠，来自上海斯莱克实验动物中心，实验开始周龄为8周，实验开始体重为22-26g，40只，雄性。

饲养条件：室温18℃～26℃，相对湿度30%～70%，12小时光照，自由给水给食，在实验前适应3-7天。

2、实验样品

磷酸肌酸二钠盐（CPS），为哈尔滨莱博通药业有限公司生产的注射用磷酸肌酸钠，是磷酸肌酸二钠盐四水合物。实验方法中的剂量按无结晶水计。实验前用生理盐水溶解配成相应浓度的溶液，现配现用。

3、实验方法

ICR小鼠分为4组，每组10只，分别为生理盐水组、CPS37.5mg/kg组、CPS75mg/kg组、CPS150mg/kg组。实验前一天适应性游泳10分钟。实验当天各组分别于实验前30分钟，尾静脉注射生理盐水及相应的磷酸肌酸二钠盐生理盐水溶液，注射体积10ml/kg，进行力竭游泳实验。将小鼠置入游泳箱中游泳，水深不少于30cm，水温25±1℃。记录小鼠从游泳开始至力竭的时间。在整个实验过程中使每只小鼠四肢保持运动，如果小鼠漂浮在水面四肢不动，可用木棒在其附近搅动。力竭判断标准：小鼠沉于水面下10秒钟后不能自主浮出判断为力竭。

4、实验结果

如表1小鼠力竭实验结果显示，磷酸肌酸二钠盐在使用剂量为150mg/kg时，对小鼠具有显著的抗体力疲乏作用。

表1抗体力疲乏（小鼠力竭游泳）实验结果

组别	对照组	CPS组1	CPS组2	CPS组3
					剂量	生理盐水	37.5mg/kg	75mg/kg	150mg/kg
体重(g)	23.1±0.3	23.2±0.3	23.7±0.5	23.7±0.4
					力竭游泳时间(min)	74.4±11.7	68.4±0.3	82.6±14.4	130.9±22.7*

^*p<0.05vs对照组

实施例2，磷酸肌酸二钠盐对移植瘤小鼠模型的化疗效果及化疗后血象的影响。

1、实验动物

BALB/c裸小鼠，30只，雌性，4-6周龄，体重17-20g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司(许可证号码：SCXK(京)2012－0001)。饲养环境：SPF级动物房，自由摄食，12h光照/12h黑暗。

2、材料与样品

磷酸肌酸二钠盐(CPS)，为哈尔滨莱博通药业有限公司生产的注射用磷酸肌酸钠，是磷酸肌酸二钠盐四水合物。实验方法中的剂量按无结晶水计。实验前用生理盐水溶解配成相应浓度的溶液，现配现用。顺铂(Cisplatin)，批号：1WA1A1302006B，10mg/支，齐鲁制药有限公司生产。溶媒：氯化钠注射液，批号：13010501，亚邦药业生产。

细胞株：Bel7402，培养液为RPMI-1640加10%FBS，培养液购自GIBCO，血清购自HYCLONE。

3、实验方法

在无菌条件下，取处于生长增殖期的肿瘤细胞（Bel7402），消化后调整细胞浓度，接种于裸小鼠腋窝下，每只接种体积为0.1mL。用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至一定体积时选取荷瘤鼠30只，根据肿瘤大小随机分成4组，模型组（12只）、顺铂组（6只）、顺铂+CPS组(CPS150mg/kg)（6只）、顺铂+CPS组(CPS300mg/kg)（6只）。顺铂组，给药剂量10mg/kg，每周给药一次(ip)。顺铂+CPS的两组，顺铂(10mg/kg)，每周给药一次(ip)，CPS每天一次，iv（静脉注射）和ip（腹腔注射）轮流进行。给药当天记为d1，模型组给予等量溶媒，以后每周测量2次肿瘤长径和短径，同时称量小鼠体重。

于首次给药当天开始观察、测量并记录相关指标，实验中用游标卡尺测量肿瘤尺寸以观察瘤块体积变化和生长速度。第26天为实验终点，取血，测定血常规，处死荷瘤小鼠，并解剖分离瘤块称重。

4、实验结果

如表2和表3所示，在化疗时使用磷酸肌酸二钠盐(150mg/kg和300mg/kg)，不影响移植瘤小鼠的化疗效果，同时能显著消减化疗引起的骨髓抑制，显著改善化疗后的血象，使白细胞数量恢复到接近化疗前的水平。由于化疗引起的骨髓抑制是导致癌因性疲乏的诱因之一，因此，磷酸肌酸二钠盐能够通过消减化疗引起的骨髓抑制，对癌因性疲乏起到防治作用。

实施例3，磷酸肌酸二钠盐对移植瘤小鼠模型的抗精神疲乏作用。

1、实验动物

ICR小鼠，48只，雌性，4-6周龄，体重17-20g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司(许可证号码：SCXK(京)2012－0001)。饲养环境：SPF级动物房，自由摄食，12h光照/12h黑暗。

2、材料与样品

磷酸肌酸二钠盐(CPS)，为磷酸肌酸二钠盐二水合物。实验方法中的剂量按无结晶水计。实验前用生理盐水溶解配成相应浓度的溶液，现配现用。顺铂(Cisplatin)，批号：1WA1A1302006B，10mg/支，齐鲁制药有限公司生产。溶媒：氯化钠注射液，批号：13010501，亚邦药业生产。

细胞株：S180细胞株，以RPMI-1640培养基加10%胎牛血清进行培养。经多次传代将细胞扩充至需要的数量后，离心收集细胞，接种到ICR小鼠的腹腔中，待生长5-7天后，抽取腹腔液，进行传代。

3、实验方法

将ICR小鼠随机分成4组，模型组，化疗（顺铂）组，化疗+CPS组1，化疗+CPS组2，每组12只。在各组ICR小鼠的右侧腋窝皮下接种S180肿瘤细胞悬液，每只0.1ml，即每只接种6×106个细胞。小鼠接种S180肿瘤细胞后第二天开始给药。化疗组，顺铂4mg/kg，ip给药，每周3次；化疗+CPS组1，顺铂4mg/kg，ip给药，每周3次，同时给予CPS75mg/kg，每日一次，ip和iv轮流给药；化疗+CPS组2，顺铂4mg/kg，ip给药，每周3次，同时给予CPS150mg/kg，每日一次，ip和iv轮流给药；模型组给予等量溶媒。给药的第10天，在给药30min后，进行行为学测定。将小鼠尾巴用胶布粘在悬空木条上，记录6分钟内后5分钟小鼠的不动时间。

4、实验结果

结果显示，对S180荷瘤小鼠，磷酸肌酸二钠盐在使用剂量为150mg/kg时，能够显著降低小鼠的不动时间，对移植瘤小鼠具有抗精神疲乏作用。

组别	剂量（mg/kg）	数量	体重（g）	不动时间（s）
					模型组	/+/	12	31±1.08	88.67±9.37
化疗（顺铂）组	4+/	12	24±0.88^*	61.50±9.74

化疗+CPS组1	4+75	12	24±1.04^*	87.33±12.24
					化疗+CPS组2	4+150	12	24±0.61^*	46.83±10.38^*

^*P<0.01vs模型组。

Claims

1.一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途，其特征在于：所述的磷酸肌酸二钠盐为磷酸肌酸二钠盐二水合物或磷酸肌酸二钠盐四水合物。

3.根据权利要求1所述的一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途，其特征在于：所述的药物为磷酸肌酸二钠盐注射剂。

4.根据权利要求3所述的一种磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途，其特征在于：所述的磷酸肌酸二钠盐注射剂的注射方式为肌肉注射或静脉注射。

5.根据权利要求1或3所述的磷酸肌酸二钠盐在制备抗癌因性疲乏药物中的用途，其特征在于：所述磷酸肌酸二钠盐作为治疗癌因性疲乏药物的使用剂量为大于0.5克/天。