JP2006137746A

JP2006137746A - オレキシン誘導組成物

Info

Publication number: JP2006137746A
Application number: JP2005297909A
Authority: JP
Inventors: Masamichi Kuwajima; 正道桑島; Hiroshi Kido; 博木戸; Masatake Akutagawa; 正武芥川
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-10-13
Filing date: 2005-10-12
Publication date: 2006-06-01

Abstract

【課題】その摂取によって、生体を覚醒させ、その活性化、意欲向上などを図り、また、オレキシンの低下を伴う様々な覚醒困難な状態、例えばナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群患者の覚醒困難状態、透析患者の透析後脱力疲労感、低血圧に伴う覚醒困難状態、新生児のほ乳摂食障害などの改善、治療を可能とする、オレキシン誘導剤乃至オレキシン誘導食品としての新しい組成物を提供する。
【解決手段】カルニチンを含有することを特徴とするオレキシン誘導組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、オレキシン誘導組成物、より詳しくは、その摂取によってオレキシン発現を誘導し、例えば覚醒を促し行動を活性化する作用等を奏し得る組成物に関する。

オレキシンは、摂食中枢として知られる視床下部外側野およびその周辺領域に散在する特定のニューロンに特異的に発現する神経ペプチドである。該オレキシンは、当初、摂食量の増加作用を奏するものとして報告され、その後、他にも種々の作用を有することが報告されている。例えば、動物の脳室内に投与することによって、自発運動量を亢進させ、また常同行動を顕在化させること（非特許文献1）、飲水量を増加させること(非特許文献2）、覚醒レベルを増加させること(非特許文献3）、交感神経系を活性化させること(非特許文献4）などが報告されている。また、血中コルチコステロン濃度の上昇、プロラクチン濃度の低下などの内分泌系への作用も知られている(非特許文献3）。これらの知見を総合して、オレキシンは動物の覚醒レベルを高め、モチベーションを高める作用を有することが明らかにされている。

従って、オレキシンの発現レベルを上昇・亢進させることができれば、生体の活性化、意欲の向上などを図り得、また、オレキシンの低下を伴う様々な覚醒困難状態、例えばナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群患者の覚醒困難状態、夜勤労働者の覚醒困難状態、透析後の脱力疲労感、低血圧に伴う覚醒困難状態、新生児のほ乳摂食障害などの改善、治療が可能となると考えられるが、オレキシン自体は脳内投与が必要であるため、化学療法剤としての実用は困難であり、該オレキシンの発現を誘導できる作用を奏し得る新しい化学療法剤の研究、開発が当業界で望まれている。

一方、カルニチン(L-カルニチン)は、例えば脳機能改善作用（特許文献1）、不安、うつ病、無気力改善作用（特許文献2-4）、抗疲労、体力回復作用（特許文献5, 6）などの各種薬効を期待できる医薬品として開発された。また、2002年に食品に分類されてから、健康食品（主にダイエット食）成分としても注目されてきている。
Nakamura, T., et al., (2000), Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system., Brain Res., 873, 181-187 Kunii, K., et al., (1999), Orexins/hypocretins regulate drinking behaviour., Brain Res., 842, 256-261 Hagan, J.J., et al., (1999), Orexin A activates locus coeruleus cell firing and increases arousal in the rat., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96, 10911-10916 Shirasaka, T., et al., (1999), Sympathetic and cardiovascular actions of orexins in conscious rats., Am. J. Physiol., 277, R1780-R1785 特公平02-033014号公報特開平08-283148号公報特表2002-505681号号公報特表2002-518438号公報特開2003-135033号公報特表2001-517085号公報

本発明の目的は、当業界でその開発が望まれている、摂取によって脳内オレキシンの発現レベルを上昇・亢進させ得る薬剤乃至食品を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来から医薬品及び食品として知られているカルニチンの摂取によれば、実に驚くべきことに、脳内オレキシンレベルが亢進されるという事実を発見した。本発明はこの知見を基礎として更に研究を重ねた結果完成されたものである。

本発明は下記項1-8に挙げる組成物を提供する。

項1. カルニチンを含有することを特徴とするオレキシン誘導組成物。

項2. 覚醒困難状態または行動力低下の改善作用剤である項1に記載の組成物。

項3. カルニチンが、L-カルニチン、アセチル-L-カルニチン及び製剤学的に許容されるこれらの塩類からなる群から選択されるものである項1又は2に記載の組成物。

項4. カルニチンを組成物中に0.1〜40重量％含有する項1に記載の組成物。

項5. 経口栄養組成物である項1〜3のいずれかに記載の組成物。

項6. 菓子、飲料およびサプリメントからなる群から選択される飲食品形態を有する項1〜3のいずれかに記載の組成物。

項7. 医薬品形態を有する項1〜3のいずれかに記載の組成物。

本発明組成物は、オレキシン誘導効果を奏することに基づいて、例えば医薬品形態または食品形態で、オレキシン誘導剤乃至オレキシン誘導食品として有用である。その摂取によれば、生体を覚醒させ、その活性化、意欲向上などを図り得、また、オレキシンの低下を伴う様々な覚醒困難状態、例えばナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群患者の覚醒困難状態、夜勤労働者の覚醒困難状態、透析後の脱力疲労感、低血圧に伴う覚醒困難状態、新生児のほ乳摂食障害などの改善、治療が可能となると考えられる。

本発明組成物において、有効成分として利用するカルニチンは、食品分野及び医薬品分野でよく知られており、入手容易である。

本明細書において「カルニチン」なる語は、L-カルニチンのみならず、アセチル-L-カルニチンなどのアシルカルニチン類及び製剤学的に許容されるこれらの塩類を含む広い意味で用いられるものとする。

アシルカルニチンを構成するアシル基は、炭素数2-6の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル基（アルキルカルボニル基）であるのが好ましい。また、製剤学的に許容されるこれらの塩類には、L-カルニチン、アセチル-L-カルニチンなどに適当な酸を添加して得られる塩、例えば塩化物、塩酸塩、臭化物、オロトン塩酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩、酸性フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酸性リンゴ酸塩、酸性シュウ酸塩、酸性硫酸塩、ブドウ糖リン酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸塩などが含まれる。

本発明組成物は、有効成分としてのカルニチンを製剤学的に許容される担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態に調製することができる。

本発明医薬組成物に利用される製剤学的に許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などを例示できる。これらは調製される医薬製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。

医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて適宜選択できる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)などが挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。

カプセル剤は、常法に従い、通常有効成分を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合し、混合物を硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルに充填して調製される。

液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを配合してもよい。

更に、本発明医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させることもできる。

本発明医薬製剤中に配合される有効成分の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択することができる。通常、医薬製剤中に、約0.1-40重量％、好ましくは約0.5-20重量％程度配合するのが好ましい。

本発明医薬製剤の投与方法は、特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定することができる。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与される。

本発明医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。通常有効成分の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約1-20mg程度、好ましくは2-10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回または2-4回に分けて投与することができる。

また、本発明組成物は、カルニチンを有効成分として含有する限り、上述した医薬製剤に限らず、例えば食品形態の組成物に調製することもできる。該食品形態の本発明組成物は、経口摂取乃至投与容易な形態に調製するための補助成分として、食品衛生上許容される可食性成分を用いて容易に調製することかできる。

食品形態への調製に当たって用いられる食品衛生上許容される可食性成分には、糖質、脂質および蛋白質の三大栄養素の他、通常、食品（飲料を含む）の調製に利用できることの知られている食品素材、食品添加物などが含まれる。より詳しくは、該食品素材および食品添加物には、天然甘味料(糖質を除く)、合成甘味料などの甘味料；ビタミン類およびミネラル類（電解質および微量元素）；天然香料、合成香料などの着香料；着色料；保存料；天然果汁、天然果肉などが含まれる。

本発明組成物は、好ましくは、経口組成物として調製される。かかる経口組成物には、経口用の医薬品、医薬部外品および飲食品が含まれる。好ましくは飲食品である。

本発明組成物の一つの形態である医薬品または医薬部外品の好ましい形態には、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、ゼリー、シロップ、ドライシロップなどの経口投与形態が含まれる。これらの形態への調製は、前述した医薬製剤の製剤と同様にして、通常の医薬品および医薬部外品の調製方法に従うことができる。

本発明組成物の他の一つの形態である飲食品形態には、特に制限されるものではないが、例えば、乳飲料、乳酸菌飲料、清涼飲料、炭酸飲料、果汁飲料、野菜飲料、野菜・果汁飲料、ゼリー飲料、アルコール飲料、コーヒー飲料、紅茶飲料、緑茶、ブレンド茶、粉末飲料、スポーツ飲料、サプリメント飲料などの飲料；カスタードプリン、スフレプリン、果汁入りプリンなどのプリン類、ゼリー、ババロアおよびヨーグルトなどのデザート類；アイスクリーム、アイスミルク、ラクトアイス、氷菓、アイスキャンディーなどの冷菓類；ソフトキャンディー（キャラメル、ヌガー、グミキャンディー、マシュマロなどを含む）、ハードキャンディー（タフィーなどを含む）、チューインガムなどのキャンディー類；ハードビスケット、クッキー、クラッカー、おかき、煎餅、シリアルバー、ヌガーバーなどのバー状菓子類、エクストルーダーを用いた膨化スナックなどのスナック類；食パン、惣菜パンなどのパン類；シリアル類；コンソメスープ、ポタージュスープなどのスープ(汁)類；かまぼこ、ソーセージなどの練り製品類；レトルトカレーなどのレトルト食品；うどん、冷麦、そうめん、ソバ、中華そば、ビーフン、はるさめ、ワンタンなどの麺類；スパゲティ、マカロニなどのパスタ類；丸剤、錠剤、ゼリー剤、カプセル剤などの形態のサプリメント食品（補助食品）；単純流動食、高栄養濃厚流動食などの経口流動食；その他、各種の加工食品などの種々の形態が含まれる。好ましい飲食品形態としては飲料形態、菓子形態（冷菓、キャンデーバー状菓子、スナックなど）及びサプリメント食品を挙げることができる。

上記各種の食品形態を有する本発明組成物は、カルニチンの有効量を配合することを必須として、調製される各形態に慣用の処方および製造方法に従って製造することができる。

食品形態の本発明組成物中に含まれる有効成分の量は、本発明の効果が奏されることを前提として特に制限されるものではないが、一般には、約0.1-40重量％、好ましくは約0.5-20重量％の範囲内から適宜選択すればよい。

本発明組成物の投与量は、該組成物の形態(飲食品形態および医薬品形態)、投与される患者、投与目的(要求される効果の程度)などに応じて適宜決定できる。一般には、有効成分が1日成人1人あたり0.1〜1g程度摂取される量を目安とすることができ、これによって所望の効果が得られる。

本発明組成物は、その摂取によってオレキシンの発現レベルを上昇・亢進でき、かくして、生体の活性化、意欲の向上などを図り、また、オレキシンの低下を伴う様々な覚醒困難状態の改善・治療を図り得る。該覚醒困難な状態には、例えばナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群患者の覚醒困難状態、夜勤労働者の覚醒困難状態、透析後の脱力疲労感、低血圧に伴う覚醒困難状態、新生児のほ乳摂食障害などが含まれる。

実施例
以下に、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実験例などに限定されるものではない。なお、以下の実験例などにおいて、配合割合に関して用いられる「％」及び「部」は、特に断らない限り、重量％及び重量部を意味するものである。

実験例1
この例は、JVSマウスに対するカルニチンの投与が該マウスの生存率を改善し、またオレキシンの発現亢進に伴って行動を活性化することを明らかにするものである。実験は以下の通り実施された。

(1) 供試動物
被験動物として、JVSマウス(Juvenile Visceral Steatosis mouse)を用いた。当該被験動物は、カルニチン輸送担体(OCTN2)欠損マウスであり、細胞内でカルニチンが著減し、脂肪肝、高アンモニア血症、低血糖などを呈する（The Lipid, Vol.14, No.4, 302-309, (2003)）。

雄性JVSマウス（ホモ）と雌性JVSマウス（ヘテロ）とを、カルニチン強化食給餌下に交配させて子マウスを出生させ、出生日を0日目として4日目に脂肪肝を認めた子マウスをJVSマウスとして、母マウスと共に飼育した。

尚、子マウスおよび母マウスの飼育は、これを基本飼料にて行う群と、カルニチン強化食にて行う群の2群に分けて実施した。

基本飼料としては、オリエンタル酵母社製MF食を利用した。またカルニチン強化食としては、MF食にL-カルニチンを0.4%添加したものを利用した。被験動物の飼育は温度22〜24℃、湿度51〜60%および照明12時間(7：30-19：30)/日の条件で実施し、水は水道水を自由摂取させた。

また、対照マウスとしてC57BL/6Jマウス（日本クレア社）を利用した。この対照マウスは全て基本飼料にて飼育した。

(2) 観察項目
(2-1) 対照マウス（「対照」という）並びに基本飼料およびカルニチン強化食のそれぞれで飼育した各JVSマウス（「JVS基本食」および「JVSCAR」という）について、その出生日から出生後8週間(56日)までの生死を観察記録した。

また、この実験における供試マウスの観察から、離乳後の摂餌行動が両群で異なることが推察されたため、以下の行動量（活動量）の解析を行った。

(2-2) 出生後3週間目の各群マウス（死亡した例は除く）について、小動物運動解析装置（SCANET SV-10, 有限会社メルクエスト）を用いて動物の活動量を20分間に渡って測定した。行動量は赤外線センサの反応回数として計数され、結果は任意の単位(arbitrary unit)として出力される。

(2-3) 出生後3週間目の各群マウス（死亡した例は除く）について、尾静脈より採血し、血漿中グルコース濃度を市販の測定試薬を用いて測定した。

(2-4) 更に、出生後3週間目の各群マウス（死亡した例は除く）から脳を摘出し、In situ hybridization法により視床下部外側野およびその周辺領域におけるオレキシンの発現を以下の通り解析した。即ち、凍結脳組織からクリオスタットで厚さ12μmの凍結切片を切り出し、35Sで放射標識したオレキシン遺伝子に相補的な合成オリゴヌクレオチドプローブ（オレキシン遺伝子115〜150番目）と反応させ、非特異的反応を洗浄後、露光し、シグナル強度をデンシトメータにより解析した。

(3) 結果
結果を図1-5に示す。図2-4における結果を示す棒グラフは、各群供試マウスの平均値±標準偏差で示されるものであり、各群間に有意差(p<0.05)が認められる場合は、各群の結果を示す棒グラフの上に星印で表示した。

(3-1) 生死を観察記録した結果を図1（横軸：日数（日）、縦軸：生存率(%)）に示す。

図1に示す結果から、基本飼料を与えたJVSマウス(JVS基本食、n=75)は、3週目頃から死亡例が急激に増加し、6週目頃には生存率は僅か1割となるのに対して、カルニチン強化食給餌のJVSマウス(JVSCAR、n=46)の生存率は、JVS基本食給餌群に比して有意に改善され、供試マウスの8割が8週後も生存することが判明した。

(3-2) 行動量(活動量、Arbitrary Unit)の解析結果を図2に示す。

図2に示す結果から、基本飼料を与えたJVSマウス(JVS基本食、n=17)に比べて、カルニチン強化食を給餌したJVSマウス(JVSCAR、n=8)において、有意な活動量の増加が観察された。

(3-3) JVSマウス(JVS基本食およびJVSCAR)の血糖値(mg/dL)を測定した結果を図3に示す。

該図に示される結果から明らかなとおり、基本飼料を与えたJVSマウス(JVS基本食)及びカルニチン強化食給餌のJVSマウス(JVSCAR)は、いずれも対照マウス(対照)に比して有意な血糖値低下を示したが、両群間に有意差は認められなかった。このことから、カルニチンは、少なくとも血糖値に変化を与えることなく、従って血糖値に影響する因子を介さずに、JVSマウスの行動を活発化させることが判明した。

(3-4) 摂食行動や覚醒状態に関わるペプチドであるオレキシンの発現を解析した結果を、図4（オレキシン発現量；対照群における値を基準とする相対百分率(%)にて表示する）に示す。

該図に示される結果から、JVS基本飼料を与えたJVSマウス(JVS基本食)においては、通常絶食状態で誘導されるべきオレキシンの発現が、対照マウス(対照)に比して強く抑制されていたのに対して、カルニチン強化食を給餌したJVSマウス(JVSCAR)では、カルニチンの摂食によって、オレキシン発現が増強（上記抑制が回復）することが判明した。

(4) 考察
以上の結果から、カルニチンの投与は、オレキシン遺伝子の発現を誘導することによって、行動を活発化させ、生存率を向上させることが判る。

実験例2
この例は、正常マウスに対するカルニチン投与が該マウスの行動を活発化させることを明らかにするものであり、以下の通り実施された。

(1) 供試動物
被験動物として、C57BL/6Jマウス（日本クレア社）を利用した。該マウスに実験例1と同様にして基本飼料を給餌し、同条件で飼育した。1週齢の動物を以下の試験に供した。

(2) カルニチンの投与
L-カルニチンの1%(w/v)水溶液を調製し、1日2回（午前9時と午後9時）3日間にわたって、50mg/kg相当量（一回投与量、約50μL/body）を腹腔内に投与した（CAR投与群、n=5）。対照群(n=5)には同容量（約0.05mL）の生理食塩液を腹腔内投与した。

(3) 観察項目
(3-1) 各群マウスについて、実験例1の(3-2)に記載の方法と同様の方法で、活動量を解析した。

(4) 結果
活動量の解析結果を図2と同様にして図5に示す。

図5に示される結果から明らかなとおり、カルニチン投与群(CAR投与群)では、対照群に比べて有意な行動量の増加(星印:p<0.05)が観察された。

(5) 考察
以上の結果から、次のことが明らかである。即ち、カルニチンは、前述した実験例1において利用したJVSマウスに限らず、正常マウスにおいても、その行動を活発化させる作用を有している。この作用は、実験例1の(3-4)項で明らかにした通り、カルニチンの有するオレキシン遺伝子発現誘導作用を介したものであることが推察される。

実験例3
この例は、健常者ボランティア（成人男性）へのカルニチン投与が、該ヒトの脳波を変化させることを明らかにするものであり、以下の通り実施された。

(1) 試験方法
被験物質としてL-カルニチンの1%(w/v)水溶液を調製し、その100mLを健常者成人男性（体重：85Kg）に経口摂取させた。コントロールとして上記カルニチン摂取の試験日とは異なる日に、同健常者に飲料水100mLを経口摂取させた。

(2) 脳波測定
脳波測定当日は、起床後試験終了まで絶食させ、脳波の測定開始は午前10時〜11時の間に行った。脳波の測定は、被験物質または飲料水の投与直前（0時間）、投与30分後、60分後、120分後及び180分後の合計5回実施した。この脳波の測定は、日本電気三栄株式会社製脳波測定器BIOTOP 6R12を用い、国際式10-20基準電極法に基づき、16の部位（Fp1, F3, C3, P3, O1, F7, Fz, T5, Fp2, F4, C4, P4, O2, F8, PzおよびT6）に記録電極を設置し、両耳朶の電位の平均値を基準電極とした基準電極導出法にて記録した。上記に従う脳波の測定は、安静閉眼時に各5分間実施した。得られた各データより、Math Works社製”MATLAB7”を用いて脳波の周波数解析を行った。

(3) 結果
脳波の測定結果を図6-9に示す。

図6は、コントロールとしての飲料水摂取時のα波測定結果であり、図7は同コントロールのθ波測定結果でありし、図8はカルニチン摂取時のα波測定結果であり、また、図9は同カルニチン摂取時のθ波測定結果である。

各図において、横軸は被験物質または飲料水摂取後の時間（time, 分[min]）を示し、縦軸は各周波数成分の強度(power)を示す。また各図に示される折れ線は、前記16の電極部位におけるそれぞれの結果を示す。

図6と図8との対比及び図7と図9との対比から明らかなとおり、カルニチン摂取によれば、コントロールに比べて、α波及びθ波共に、変化が観察された。

以下、本発明組成物の処方例（製剤例）を実施例として挙げる。

錠剤の調製
L-カルニチン-L-酒石酸塩と共に、下記に示す各成分（いずれも日本薬局方品を使用、以下同じ）をそれぞれ所定割合(%)となるように混合し、得られた混合物500gを直接粉末圧縮法により錠剤形態に成形して、を一錠当たり約650mg含有する錠剤(約750個)を調製した。

L-カルニチン-L-酒石酸塩 30％
フラクトース 50％
香料 2％
カルボキシメチルセルロース 2%
ポリビニルピロリドン 1%
ステアリン酸サッカロース 5%
タルク 8%
ステアリン酸マグネシウム 2%

カプセル剤の調製
L-カルニチン-L-酒石酸塩を1カプセル当たり250mg含有する硬質ゼラチンカプセル1000個を、次の処方によって調製した。

L-カルニチン-L-酒石酸塩 250 g
結晶セルロース 30 g
コーンスターチ 17 g
タルク 2 g
ステアリン酸マグネシウム 1 g
上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように十分に混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。

顆粒剤の調製
L-カルニチン-L-酒石酸塩を1g当たり500mg含有する顆粒剤1000gを、次の処方によって調製した。

L-カルニチン-L-酒石酸塩 500 g
コーンスターチ 250 g
乳糖 100 g
結晶セルロース 100 g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 40 g
ヒドロキシプロピルセルロース 10 g
上記処方に従い、L-カルニチン-L-酒石酸塩、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて混練し、押し出し造粒機で造粒し、50℃で2時間乾燥して、目的の顆粒剤を得た。

注射剤の調製
L-カルニチン45gを注射用水に加温溶解して全量200mLとした。この水溶液を0.45μｍのメンブランフィルターで濾過し、ガラス瓶に100mLずつ封入して、110℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、濃度22.5%、pH約5.6の注射剤形態の本発明組成物を調製した。

清涼飲料の調製
下記各成分を水1000gに溶解させた清涼飲料に、更に、L-カルニチン2.5gを添加して、清涼飲料形態の本発明組成物を調製した。

NaCl 1.8g
KCl 1.5g
MgSO₄-7H₂O 0.2g
NaH₂PO₄ 0.2g
L-乳酸Na 2.0g
L-乳酸 1.2g
ブドウ糖 17.4g

クラッカーの調製
カルニチン1部、小麦粉70部、砂糖5部、油脂12部並びに適量の膨張剤、少量の食塩および香料を適量の水を用いて混合し、クラッカー生地を得た。この生地を適当な大きさに成型した後、180℃オーブンにて約10分焼き上げ、クラッカー形態の本発明組成物を得た。

ハードビスケットの調製
カルニチン1部、小麦粉70部、砂糖13部、油脂10部並びに適量の膨張剤および香料を適量の水を用いて混合し、ハードビスケット生地を得た。この生地を適当な大きさに成型した後、180℃オーブンにて約10分焼き上げ、ハードビスケット形態の本発明組成物を得た。

キャラメルの調製
カルニチン1部、糖類30部および加糖練乳30部を適量の水に懸濁してA液を調製した。別途、油脂類5部に適量の乳化剤を加えて加温溶解してB液を調製した。A液にB液を加え、加温下でホモジナイズして乳化液を調製した後、該乳化液を所定の水分量に達するまで煮詰めた。冷却後、フォンダン10部および適量の香料等を加え、ニーダーで混練した。混練後のキャラメル生地を適当な大きさに成型し、キャラメル形態の本発明組成物を得た。

コーンポタージュの調製
カルニチン5部をミルク75部に懸濁した。この懸濁液とコーン（水煮）20部および調味料を合わせて湿式粉砕した後、加熱殺菌し、コーンポタージュ形態の本発明組成物を得た。

ゼリー飲料形態
カルニチン1部及びペクチン2部を適量の砂糖、酸味料および香料と併せて加温溶解し、得られた液を加熱殺菌後、パウチ袋に充填して、ゼリー飲料形態の本発明組成物を得た。

本発明組成物は、その摂取によって、生体を覚醒させ、その活性化、意欲向上などを図り得、また、オレキシンの低下を伴う様々な覚醒困難な状態の改善、治療を可能とするものであり、オレキシン誘導剤乃至オレキシン誘導食品として有用である。

実験例1に従う試験において、供試マウスの生死を観察記録した結果を示すグラフである。実験例1に従う試験において、供試マウスの行動量(活動量)の解析結果を示すグラフである。実験例1に従う試験において、供試マウスの血糖値を測定した結果を示すグラフである。実験例1に従う試験において、供試マウスのオレキシン発現を解析した結果を示すグラフである。実験例2に従う試験において、供試マウスの行動量(活動量)の解析結果を示すグラフである。実験例3に従う試験における脳波（α波）測定結果（コントロール）を示すグラフである。実験例3に従う試験における脳波（θ波）測定結果（コントロール）を示すグラフである。実験例3に従う試験における脳波（α波）測定結果（供試化合物投与）を示すグラフである。実験例3に従う試験における脳波（θ波）測定結果（供試化合物投与）を示すグラフである。

Claims

カルニチンを含有することを特徴とするオレキシン誘導組成物。
覚醒困難状態または行動力低下の改善作用剤である請求項1に記載の組成物。
カルニチンが、L-カルニチン、アセチル-L-カルニチン及び製剤学的に許容されるこれらの塩類からなる群から選択されるものである請求項1又は2に記載の組成物。
カルニチンを組成物中に0.1〜40重量％含有する請求項1に記載の組成物。
経口栄養組成物である請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
菓子、飲料およびサプリメントからなる群から選択される飲食品形態を有する請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
医薬品形態を有する請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。