KR20120046795A

KR20120046795A - 신경퇴행성 또는 신경근 퇴행성 질환의 치료 방법 및 이러한 질환들을 치료하기 위한 치료제

Info

Publication number: KR20120046795A
Application number: KR1020127008735A
Authority: KR
Inventors: 무니색하 매다사니; 사트야사이 바부 디비; 사트야 라스미 프리얀카 팔렘파티
Original assignee: 무니색하 매다사니
Priority date: 2009-09-04
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2012-05-10
Also published as: ES2575218T3; WO2011027363A3; CN102497778A; EP2473037B1; AU2010290795A1; EP2473037A4; NZ599082A; JP2016074708A; JP6157572B2; WO2011027363A2; EP2473037A2; SG10201405392RA; US20120164245A1; US8962039B2; CA2772191A1; AU2010290795B2; JP2013503853A; SG178942A1

Abstract

신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질환 및 질병, 특히 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD)의 치료를 위한 일일 1 gm 초과의 높은 용량의 아스코르브산 또는 이의 유도체의 사용이 기재되어 있다. 바람직하게, 이러한 용량은 뇌의 타겟 세포에 대한 아스코르브산의 전달을 촉진시키는 만니톨을 포함한다. 또한, 상기 용량은 신장 결석의 형성을 예방하기 위한 아연 시트레이트를 포함한다. 경구, 정맥내, 근육내, 비강 및 경피 패치 형태와 같은 다양한 적용 경로에 대한 투약 조성물이 논의된다.

Description

신경퇴행성 또는 신경근 퇴행성 질환의 치료 방법 및 이러한 질환들을 치료하기 위한 치료제 {METHOD OF TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE OR NEURO-MUSCULAR DEGENERATIVE DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT TO TREAT THE SAME}

본 발명은 인간 및 동물 피검체에서 신경퇴행성 및 신경근-퇴행성 질병 및 질환의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 조성물, 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물 및 방법이 특히 적용 가능한 인간 및 동물 피검체의 신경퇴행성 및 신경근-퇴행성 질병 및 질환 중 일부는 하기와 같다:

근위축성 축삭 경화증 (ALS),

다발성 경화증 (MS),

알츠하이머 질환 (AD),

파킨슨 질환 (PD), 및

근 위축증 (MD).

본 발명자들은, 본 발명의 조성물 및 방법의 적용 가능성이 상기 모든 질병 및 질환, 특히 상기에서 언급된 5 가지의 질병 및 질환으로 확장함을 관찰하였다. 본 발명의 조성물 및 방법이 상기 신경퇴행성 및 신경근-퇴행성 질병 및 질환의 전범위에 걸쳐 넓은 적용 가능성을 갖지만, 하기에서의 추가적인 설명은 단지 상기 5가지 질병 및 질환에 대한 이의 적용 가능성을 기초로 하여 구성된다. 이는 간결하게 기재하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 또한, 용어 '질병'은 본원에서 또한 '질병 및 질환'에 대한 약어로서 사용된다. 이에 따라, 상기 용어가 본원에서 사용되는 경우에, 이러한 언급은 '질병' 또는 '질환' 중 어느 하나 또는 둘 모두로 의도된다. 이러한 문맥과 관련한 가장 넓은 의미가 취해질 수 있다.

뇌 및 CNS의 상기 질병 및 그밖의 질병 모두에서, 신경퇴행은 신경근-퇴행과 관련있는 것으로 관찰되었다. 이에 따라, 본원에서 사용되는 용어 "신경퇴행성'은 둘 모두를 칭하는 것으로 의도되고 문구(phrase), 신경퇴행성 및 신경근-퇴행성에 대한 약어인 것으로 여겨질 수 있다. 이는 또한 간결하게 기재하기 위한 것으로서, 본 문맥에서 적용 가능한 가장 넓은 의미가 취해질 수 있다. 상술된 질병들은 본원에서 이들의 명칭의 마지막에 상기 제공된 이들의 약칭된 명칭에 의해 언급된다. 특히 상술된 질병들 각각, 및 상기 신경퇴행성 상태(order)는 실제적으로 일반적인 원인 또는 증상의 세트 또는 둘 모두를 갖는 질병의 군이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 이러한 군들의 각 일원에 대해 적용 가능하다. 본원에서 사용되는 다른 약어들은 하기 약칭되지 않은 명칭/단어 이후의 괄호에 명시되어 있다.

ALS는 신경퇴행성 질환으로서, 또한 운동 뉴런 질환(CMD) 및 루게릭 질환으로서 칭하여진다. 운동 피질, 뇌 줄기 및 척수에서 운동 뉴런(MN)의 소실은 이러한 질병을 발생시켜 중추신경계(CNS)의 진행성 기능 장애를 일으킨다. ALS는 유전자 돌연변이, 특히 Cu.Zn 수퍼옥사이드 디스무타제(SOD1)의 돌연변이에 기여된다. ALS의 발병기전에서 산화성 스트레스의 관련이 보고되어 있다. 산화성 손상은 중추신경계(CNS)의 영향받은 영역 내에서 DNA, 단백질 및 지질에서 발생한다. 자유 라디칼에 의해 야기된 직접 손상과는 별개로, 산화성 스트레스는 또한 ALS에서 신경퇴행에 기여하는 다른 메카니즘들을 파괴시킬 수 있다. 이에 따라, 산화성 스트레스는 신경퇴행에 있어 직접 손상 및 간접 손상 둘 모두를 야기시키는 것으로 나타난다. 이에 따라, 이는 중요한 치료학적 타겟이고 본 발명의 대상이다. 가족성 ALS(FALS) 및 산발성 ALS(SALS) 둘 모두가 발견된다.

파킨슨 질환(PD)은 약 65세 이상의 나이의 사람에게 일반적으로 영향을 끼치는 다른 주요한 신경학적 질병이다. 용어 파킨슨증은 떨림, 경직 및 운동의 느림의 증상들의 경우에 사용된다. 이는 도파민 수준의 감소에 의해 야기된다. 이는 도파민 생성 뉴런의 소실 및 다른 인자들에 의해 야기되는 느린, 진행성 질환이다. 산화성 스트레스가 PD에서 1차 또는 2차 원인인지와는 무관하게, 산화성 손상이 이러한 질환의 진행에서 중요한 인자임이 입증되었다. 이에 따라, 적합한 항산화제의 효과적인 전달은 이러한 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리에서 중요한 고려사항이다.

알츠하이머 질환(AD)은 기억의 손상 및 추론, 언어 및 인지에서의 혼란에 의해 특징되는 다른 나이-관련 질환이다. 이는 작업 중에 및 사회적 둘 모두에서, 피검체의 정상적인 생활의 심각한 파괴를 초래할 가능성을 갖는다. 알츠하이머 질환이 신경 세포 작동 및 신호전달 및 신경 세포 사멸로의 종말의 파괴를 초래하는 뇌에서 특정 단백질 (베타-아밀로이드 단백질)의 생산 또는 축적의 증가를 초래하는 것으로 보고되었다. 알츠하이머 질환에 대한 다른 위험 인자들은 고혈압, 관상동맥 질환, 당뇨병 및 상승된 혈액 콜레스테롤을 포함한다. 산화성 스트레스가 원인이 되는 인자로서 언급되어 있지는 않지만, 항산화성 치료는 이러한 질환의 진행의 특정 정도의 경감 및 전환을 제공한다고 보고되었다.

다발성 경화증(MS)은 뇌 및 척수계의 신경 돌기 주변의 수초(myelin sheath)가 손상을 입은 염증성 질환이다. 이는 또한 임종시의 근력 약화, 시력 약화, 조정 및 균형과의 문제점을 일으키고 심각한 인지적 장애(cognitive disability) 및 거의 전체적인 마비를 일으킬 수 있는 진행성 질환이다. 또한 이러한 질병에서, 본 발명자들은, 산화성 스트레스 및 항산화 처리가 아마도 치료 시가 아닌 이러한 질병의 조절 및 관리에서 관련이 있는 것으로 관찰되었다.

근 위축증(MD)은 근육의 건강을 유지하기 위해 요구되는 단백질을 제조하는 것에 대한 신체의 무력화에 의해 특징된다. 이는 근 세포 및 조직의 사멸을 초래하는 유전학적 상태(genetic order)로서, 이의 효과는 골격근으로 한정되지 않는다. 이는 주로 유아 및 어린이에게 영향을 미치지만, 질환 중 하나의 형태는 노년에 발생한다. 본 발명자들은, 산화성 스트레스가 이러한 질병의 발병(unfolding) 및 발달에 있어 기여 인자이며, 이에 따라, 항산화 치료는 이러한 질병의 예방, 치료 및 관리에서 관련성을 갖는다.

알려진 바와 같이, 산화성 스트레스는 세포 및 조직에서 반응성 산소 종(ROS)의 존재로부터 일어난다. 세포 및 조직 손상을 일으키는 다른 종들은 산화질소(NO)이다. 둘 모두는 상기 신경퇴행성 질병에서 원인이 되는 인자 또는 기여 인자 중 어느 하나 또는 둘 모두이다. ROS 및 NO 둘 모두는 단백질 응집 및 지질 과산화를 야기시킨다. 상기 단백질 및 지질 분해는 증가된 수준의 글루타메이트, 클로라이드 및 칼슘이 존재할 때 더욱 두드러진다. 이러한 공정들 및 이에 의해 야기되는 생리학적 불균형은 최종적으로 세포 사멸에 이르게 한다.

신경근 퇴행성 공정에서의 인자는 대사성 및 근 산증(muscular acidosis)이다. 산증의 효과는, 골격계의 약화를 초래하는 뼈로부터의 Ca 재흡수; 근육 피로를 야기시키는 ATP + Ca 커플링의 결핍; 이의 점막의 붕괴; 및 조직 신호 전달의 부전이다. 이러한 공정들은 근 협응작용의 손상으로 이어질 수 있다. 이러한 단계에서, 자동면역계는 근조직에 추가 손상을 가할 수 있다.

다수의 이러한 인자들은 산화성 스트레스의 징후이거나 이의 원인이고, 항산화 치료를 필요로 한다. 상기 신경퇴행성에서 산화성 스트레스의 문제에 대한 종래 기술 접근법에서의 단점들은 항산화제(특히, 아스코르브산)의 요망되는 혈청 수준을 달성하고 이러한 항산화제들이 뇌 및 CNS에서의 타겟 영역에 적절한 농도로 도달하게 하는 방법이다.

상기 신경퇴행성 질병에서의 비타민 C(아스코르브산)의 효능에 대한 연구가 수행되고 있지만 상기 높은 혈청 수준을 달성하고 상기 타겟 영역에 도달하는 문제점으로 인하여 이러한 비타민 C가 확정적이지는 못하다. 상기 혈청 수준은 생리학적 불균형 메카니즘에 응하여 안정화되는 경향이 있다.

본 발명자들은, 뇌 장벽을 가로질러 아스코르브산에 대한 적합한 캐리어(carrier)인 성분을 찾을 필요가 있다고 여겨진다. 바람직하게, 이러한 성분은 아스코르브산의 혈청 수준을 향상시키기 위해 상기 생리학적 조절 메나키즘을 변형시켜야 한다. 캐리어는 뇌에서의 타겟 영역에서 아소코르브산의 높은 농도를 형성시켜야 한다. 바람직하게, 상기 제 2 성분은 아스코르브산의 치료학적 활성을 보충하거나 신경퇴행성의 세포 및 조직 손상의 상황에서 대안적인 치료학적 효능을 지녀야 한다.

상기 질병들에서 산화성 스트레스의 결과를 따지는 것을 제외하고, 본 발명자들에 의한 실험들은 아스코르브산의 투여가 다른 질병/질환, 예를 들어 뇌졸중, 외상 및 발작과 관련이 있음을 입증하였다. 상기 실험들은 또한 본 발명의 그밖의 치료 이점들을 나타내었다:

i. 불포화 지방산의 과산화에 대한 보호;

ii. 콜라겐 및 글루타티온 합성의 증가;

iii. AS 또는 PS에 영향을 받은 피검체의 도파민-발생 신경 세포(SK-N-SH 세포)에서의 도파민 합성 증가;

iv. 흥분독성을 중화시키는 글루타티온을 합성함으로써 칼슘, 클로라이드, 글루타메이트 및 ROS에 의해 야기된 흥분독성에 대응;

v. 비타민 E의 항산화 능력을 복구; 및

vi. 출원, 근육의 신경원성 위축증, 및 신경의 수초탈락의 경우에서 회복을 보조.

상기 도파민 형성의 증가는 두 가지 메카니즘에 의해 일어난다: 하나는 짧은 인큐베이션 후에 단시간 인큐베이션 이후 대사성 수준에서의 발생 및 장시간 인큐베이션 이후 티로신 히드록실라지 유전자 발현을 증가시킴으로써.

종래 기술은 약 1000 mg/일 초과의 보다 높은 복용량의 아스코르브산은, 신체에서의 생리학적 조절이 과량의 아스코르브산을 대사시키기 때문에 의미가 없는 것으로 가정하고 있다. 이러한 이유 또는 다른 이유들로 인하여, 종래 기술은 또한 일반적으로 상기 보다 높은 용량이 상기에 언급된 신경학적 및 그 밖의 질병들과 관련하여 치료학적 가치를 갖지 않는다고 결론내었다. 종래 기술은 또한, 상기 보다 높은 복용량이 신장 결석 또는 산화촉진 독성의 형성을 조장하는 한 해로운 것이라고 가정하였다.

본 발명자들은, 보다 높은 복용량이 또한 상술된 질병들에 대해 필수적인 것으로서, 이들의 치료 및 관리를 위해 중요한 것으로 관찰하였다. 또한, 뉴런에 의한 적절한 흡수를 확복하기 위해 상당한 시간에 걸쳐 상기 보다 높은 용량으로 계속 투여하는 것이 필수적이다. 임의의 경우에, 신장 결석의 위험은 예를 들어 아연 시트레이트와 같은 적합한 첨가제의 의해 대응될 수 있다.

이에 따라, 본 발명의 목적은 아스코르브산의 상기 혈청 수준을 향상시키고 뇌 및 CNS에서의 상기 타겟 영역에 대한 이의 전달을 촉진 및 향상시키기 위해 아스코르브산과 함께 투여될 수 있는 상기 캐리어 성분을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 보다 높은 혈청 아스코르브산 수준 및 뇌 뉴런에 의한 보다 높은 흡수가 달성될 수 있도록 아스코르브산 및 상기 제 2 성분의 복용량을 고안하기 위한 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 신장 결석의 위험성을 감소/최소화시키기 위한 상기 추가적인 성분들을 제공하기 위한 것이다.

이에 따라 중요한 고려사항은 뇌 및 CNS 조직에 대한 상기 접근을 촉진시키는 상기 캐리어 성분을 찾는 것이다. 이는 또한 피검체에서 혈청 아스코르브산이, 아스코르브산 자체의 투여에 의해 달성될 수 있는 것 보다 높은 수준에서 안정해야 한다. 이는 비독성이고 아스코르브산과 비-반응성이어야 하고 아스코르브산에 대한 양호한 용해성을 갖는 생리학적으로 혼화가능한 용매 중에 양호한 용해성을 가져야 한다. 바람직하게, 상기 용매는 정맥내 적용 목적을 위한 물 또는 수용액이어야 한다. 이러한 조성물은 이간 및 동물 피검체에 정맥내로, 근육내로, 경피로, 및 다른 경로에 의해서 투여 가능해야 한다.

본 발명자들은 염두에 두는 이들의 고려 사항들을 갖는 다수의 화합물들 및 물질들을 시험하였다. 만니톨이 매우 높은 정도로 상기 요건들을 충족시키는 화합물이라는 것이 우연히 발견되었다. 여러 다른 화합물이 시험되었는데, 이러한 화합물들은 또한 적합하지만 이러한 요건들을 만니톨이 영향을 받은 뇌 세포에서 아스코르브산 농도를 빠르게 증가시키는 정도로 충족시키지 못한다는 것을 발견하였다. 이러한 시험들은 인간과 같이 내부에서 아스코르브산을 합성하지 못하는 수성 종에서 수행되었다. 만니톨이 신경퇴행에서 보충적 및 보완적 치료학적 역할을 수행하는 것과는 별개로 타겟 조직에 대한 적절한 양의 아스코르브산의 이동 및 전달을 촉진시킨다는 이러한 놀라운 발견은 매우 중요한 상승작용이지만, 그럼에도 불구하고 치료학적 효능이 중요하다는 것에 대해 상세하게 지시되어 있지 않다. 본 발명자들에 의해, 상기 촉진적 역할(facilitative)이 중요하고 유용한 상승작용이고 조성물에 상승작용성 조성을 제공한다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명자들은, 특정 양의 효과적인 상승작용이 또한, 본 발명의 조성물의 치료 효과 및 얻어진 질환 전환(disease reversal)이 만니톨 및 아스코르브산 단독의 적용으로 가능한 효과들의 총합 보다 더욱 현저하는 한, 존재한다는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 만니톨이 단백질 응집을 감소시키는데 도움이 되고, 자유 라디칼 형성을 감소시키고, 뇌로의 산소 공급을 개선시키고, 아스코르브산의 이동 및 전달에서 이의 상기 촉진된 역할 이외에 신체 유체 수준을 조절하는 것을 발견하였다.

이에 따라, 본 발명에 따르면, 임의 형태, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 임의의 형태의 아스코르브산인 제 2 성분을 포함하는, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은, 인간 및 동물 피검체에서의 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병 및 질환의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 상승 작용성 치료용 조성물이 제공된다.

이에 따라, 본 발명에 따르면, 또한, 사전결정된 시간에 걸쳐 높은 용량의 아스코르브산을 투여한 후에 임의적으로 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여하며, 상기 용량이 일일 당 1 그램 이상이고, 아스코르브산 또는 산화된 형태 및 환원된 형태와 같은 이의 임의의 형태/유도체, 또는 미네랄 아스코르베이트 또는 이의 지방산 에스테르, 또는 이들의 임의의 혼합물 중 하나를 포함하는, 인간 및 동물 피검체에서의 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법이 제공된다.

이에 따라, 본 발명에 따르면, 또한 각각 만니톨 및 아스코르브산인 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서, 임의 형태, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 임의의 형태의 아스코르브산인 제 2 성분을 제공한 후에, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 혼합하여 상기 조성물을 수득함을 포함하는, 방법이 제공된다.

이에 따라, 본 발명에 따르면, 또한 인간 및 동물 피검체에서 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법으로서, 사전결정된 시간에 걸쳐 높은 용량의 아스코르브산을 투여한 후에 임의적으로 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여하며, 상기 용량이 일일 당 1 그램 이상이고, 아스코르브산 또는 산화된 형태 및 환원된 형태와 같은 이의 임의의 형태/유도체, 또는 미네랄 아스코르베이트 또는 이의 지방산 에스테르, 또는 이들의 임의의 혼합물 중 하나를 포함하는, 치료 방법이 제공된다.

언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 필수적으로 만니톨 및 아스코르브산을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서, 만니톨은 D-만니톨 등과 같은 이의 임의의 형태 또는 임의의 공지된 전환되었지만 약제학적으로 허용 가능한 형태로 존재할 수 있다. 아스코르브산은 비타민 C 또는 DHA의 형태, 아스코르브산의 산화된 형태, 아스코르베이트 등으로서, 또는 전환된 약제학적으로 허용 가능한 형태로 존재할 수 있다. 두 개의 구성성분들의 바람직한 형태들은 D-만니톨 및 아스코르브산이다.

바람직하게, 본 발명의 조성물은 아연 시트레이트를 추가로 포함한다. 아연 시트레이트는 수퍼옥사이드 디스무타제 (SOD) 및 신경장애 타겟 에스테라제(NTE) 및 그밖의 효소들의 형성의 증가를 야기시키고 에너지 수준을 증가시킨다.

바람직하게, 본 발명의 조성물은 정맥내 투여를 위해 적합한 IV 형태로 존재한다. IV 유체는 바람직하게 혈액 pH를 바람직하게 7.4 pH의 수준으로 유지하는데 도움을 주는 칼륨 포스페이트 완충제를 포함한다.

추가 성분들, 즉 아연 시트레이트 및 칼륨 포스페이트 완충액 pH 7.4를 포함하는 바람직한 IV 구체예에서, 본 발명의 조성물은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 피검체에서 보다 양호한 항상성을 확보하고 호흡 및 대사성 산증을 최소화한다.

본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 조성물은 경구로, 정맥내로, 근육내로, 경피 패치에 의해, 비강으로 또는 임의의 다른 공지된 경로들에 의해 투여하기 위해 적합한 임의의 약제학적 형태일 수 있다. 바람직하게, 상기 조성물은 IV(정맥내), IM(근육내), 피하 또는 패치 형태로 존재하고, 더욱 바람직하게 IV 형태로 존재한다. 바람직한 형태들은 여러 목적들의 관점으로부터 유리한데, 특히 이는 아스코르브산이 경구로 투여될 때 작용하기 시작하는 생리학적 조절을 피한다. 경구 투여와 관련하여 달성되는 혈청 수준은 신체가 과량의 아스코르브산을 대사하고 낮은 혈청 수준으로 이를 유지시키기 때문에 낮다. 자유 라디칼에 대한 적절하고 효과적인 제거 작용(scavenging action)을 위하여, 혈청 중에 및 타겟 세포에 높은 수준의 아스크로브산을 갖는 것이 필수적이다. 유사하게, 본 발명의 조성물은 임의의 공지된 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 젤, 용액, 패치 등으로 존재할 수 있고 임의의 하나 이상의 추가 인자들, 예를 들어 추가 보충적 또는 보완적 치료학적 작용을 위한, 추가 영양을 위한, 칼라, 질감, 향, 풍미 및 착향을 위한 및 다른 요망되는 성질들을 위한 추가적인 인자들을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여는 생리학적 조절 작용을 변형시켜 보다 높은 혈청 수준의 아스코르브산을 허용한다. 이는 뇌-혈액 장벽을 가로질러 보다 양호한 접근에 의해 뇌 및 CNS의 타겟 세포 영역에서 아스코르브산 성분의 보다 양호한 이동 및 전달을 제공한다. 이는 자유 라디칼의 제거(scavenging) 및 중화, 및 세포 사멸의 억제를 초래한다.

세 가지 성분들, 즉 만니톨, 아스코르브산 및 아연 시트레이트의 모든 비율은 치료학적 효능을 나타낸다. 바람직하게, 본 발명의 조성물에서 만니톨 대 아스코르브산의 중량비는 약 5:1 내지 약 80:1이다. 바람직하게, 아연 시트레이트 대 만니톨의 중량비는 약 0.007:1 내지 약 0.014:1이다. 본 발명의 바람직한 IV 유체 구체예의 조성물은 하기와 같다:

만니톨, 약 1.8% 내지 약 25% w/v

아스코르브산, 약 0.2% 내지 약 5.0% w/v

아연 시트레이트, 약 0.01 % 내지 약 0.1% w/v

및 칼륨 포스페이트 완충제 7.4 pH

본 발명의 조성물은 이의 성분들의 혼합 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 일일 당 1 그램 이상과 같은 높은 용량의 아스코르브산을 제공한다. 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명의 보다 명확한 이해를 제공하기 위하여, 몇 개의 이의 구체예/실시예는 하기에 기술된다.

구체예 -1:

IV 조성물

주성분: 1 리터의 정맥내 용액

만니톨 1.8%-25% w/v.

아연 시트레이트 0.01 %-0.2% w/v.

아스코르브산 0.2-5.0 % w/v.

칼륨 포스페이트 완충제 - 7.4 pH

물 - 충분히 (qs)

보존제- 충분히

주석: 초기에 30분 동안 혈청 전해질의 모니터링은 투여 후에 요구된다. 뇨 전해질이 또한 체크될 수 있다.

구체예 -2:

IM 조성물

주성분: 10 ml의 용액

만니톨 500-1,000 mg

아연 시트레이트 10-100 mg

아스코르브산 250-2,000 mg

물 충분히

벤질 알코올 - 보존제

pH 조절을 위한 소듐 히드록사이드 및 HCl

구체예 -3:

경피 패치용 조성물

만니톨 500-l,000mg

아연 시트레이트 15-75mg

아스코르브산 500-2,000mg

흡착젤 충분히

보존제 충분히

구체예 -4:

주성분: 30 ml의 스프레이 용액

비강 스프레이용 조성물

만니톨 100 - 500mg

아연 시트레이트 2-15mg

데히드로아스코르브산 200-500mg

다른 성분들: 시트르산, 소듐 시트레이트, 글리세린 and 벤조알코늄 클로라이드, 정제수.

후각 뉴런은 이의 후각 수용체/후각 연수를 통한 직접 흡수 메카니즘을 가져, 요망되는 데히드로아스코르브산이 순간적으로 뇌 뉴런에 도달하고 매우 적은 용량으로 보다 큰 치료학적 효과를 가질 수 있다.

구체예 -5

경구 시럽 30ml를 위한 조성물

만니톨 5-15g

아연 시트레이트 120-500mg

아스코르브산 5-12gr

다른 성분들: BHT, 에틸 알코올, 물, 착색제, 착향제, pH 조정제.

상기에 기술된 것 이외의 구체예 및 변형예들은 당업자에 의해 실현 가능하며, 이러한 구체예 및 변형예들은 본 발명의 범위 및 사상 내에 속한다.

참고문헌:

Claims

임의 형태, 또는 이러한 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 임의의 형태의 아스코르브산인 제 2 성분을 포함하는, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은, 인간 및 동물 피검체의 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병 및 질환의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항에 있어서, 아연 시트레이트를 추가로 포함하는 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 보완적 및/또는 보충적 치료 작용을 제공하기 위해 하나 이상의, 어주번트를 포함하는 임의의 공지된 치료 화합물을 추가적으로 포함하는, 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 식품 및/또는 영양 인자들, 및/또는 칼라, 질감, 풍미, 착향을 위한 첨가제, 예를 들어 식물 추출물, 아미노산 등을 포함하는, 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비강, 근육내, 정맥내, 경피, 설하, 피하 및 다른 경로들 중 하나를 통해 투여하기 위해 적합한 임의의 공지된 형태인 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여를 위한 임의의 공지된 형태, 예를 들어 분말, 시럽, 드링크, 정제, 캐플릿, 소프트젤, 캡슐, 나노젤, 나노입자, 주사액, 비경구, 경피 패치, 흡착젤, 비강 스프레이 등인 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨 대 아스코르브산의 중량비가 약 5:1 내지 약 80:1인 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내(IV) 유체의 형태이며, 이의 조성이 약 100 ml의 상기 유체에서 만니톨 약 1.8% w/v 내지 약 25% w/v, 아연 시트레이트 약 0.01% w/v 내지 약 0.2% w/v 및 아스코르브산 약 0.1% w/v 내지 약 5% w/v, 물 qs, 보존제 qs, 칼륨 포스페이트 완충제 7.4 pH이며, 다른 부피의 유체에서도 이러한 조성에 비례하는 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용 시럽 형태이며, 약 30 ml의 상기 시럽에서 만니톨 약 5g 내지 약 15g, 아스코르브산 약 5 g 내지 약 12g 및 아연 시트레이트 약 120 mg 내지 약 500 mg이며, 다른 부피의 시럽에 있어서도 상기 조성에 비례하며, 상기 조성물이 필요한 경우에 BHT, 에틸 알코올, 물, 착색제, 착향제, pH 조정제, 정제수를 추가로 포함하는 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 근육내 투여에 적합한 용액 형태이며, 상기 용액이 약 10 ml의 용액에서 만니톨 약 500 mg 내지 약 1,000 mg, 아스코르브산 약 250 mg 내지 약 2,000 mg, 아연 시트레이트 약 10 mg 내지 약 100 mg, 물 qs, 벤질 알코올 보존제 및 pH 조절을 위한 소듐 히드록사이드 및 염산을 포함하며, 다른 부피의 용액에 대해서도 상기 조성에 비례하는 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 비강 스프레이의 형태이고, 약 30 ml의 스프레이 용액에서 만니톨 약 100 mg 내지 약 500mg, 아연 시트레이트 약 2 mg 내지 약 15mg, 데히드로아스코르브산 약 200 mg 내지 약 500mg을 포함하며, 다른 부피의 용액에서도 상기 조성에 비례하며, 상기 조성물이 필요한 경우에 시트르산, 소듐 시트레이트, 글리세린 및 벤조알코늄 클로라이드를 추가로 포함하는 상승 작용성 치료용 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 분야에 공지된 경피 패치에 의해 투여하기 위한 상기 조성물이 만니톨 약 500 mg 내지 약 1,000 mg, 아연 시트레이트 약 15 mg 내지 약 75mg, 아스코르브산 약 500 mg 내지 약 2000 mg, 흡착젤 qs 및 보존제 qs를 포함하며, 더 큰 패치에서도 상기 조성에 비례하는 상승 작용성 치료용 조성물.
실질적으로 본원에 기술된 바와 같이, 인간 및 동물 피검체에서, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병 및 질환의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 상승 작용성 치료용 조성물.
인간 및 동물 피검체에서 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질환의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법으로서,
사전결정된 시간에 걸쳐 적합한 용량의 조성물을 투여한 후에 임의적으로 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여함을 포함하며, 상기 조성물이 임의 형태, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 아스코르브산, 또는 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 이의 임의의 형태/유도체인 제 2 성분을 포함하는, 치료 방법.
제 14항에 있어서, 상기 조성물이 아연 시트레이트를 추가로 포함하는 치료 방법.
제 14항 또는 제 15항에 있어서, 상기 조성물이 경구, 비강, 근육내, 정맥내, 경피, 설하, 피하 및 다른 경로들 중 하나에 의해 투여되는 치료 방법.
인간 및 동물 피검체에서 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법으로서,
사전결정된 시간에 걸쳐 적합한 용량의 조성물을 투여한 후에, 임의적으로 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여함을 포함하며, 상기 조성물이 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따르는, 치료 방법.
인간 및 동물 피검체에서의 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법으로서,
사전결정된 시간에 걸쳐 적합한 용량의 조성물을 투여한 후에, 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여함을 포함하며, 상기 조성물이 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은, 임의 형태, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 아스코르브산, 또는 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 이의 임의의 유도체인 제 2 성분을 포함하는, 치료 방법.
각각 만니톨 및 아스코르브산인 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
임의 형태, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 임의의 형태의 아스코르브산인 제 2 성분을 제공한 후에, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 혼합하여 상기 조성물을 수득함을 포함하는, 방법.
제 19항에 있어서, 상기 만니톨 또는 아스코르브산 또는 둘 모두가 다양한 상기 형태 또는 이의 유도체들의 임의의 혼합물인 방법.
제 19항 또는 제 20항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 화합물이 추가적인 보완적 또는 보충적 치료 작용을 제공하기 위해 만니톨과 아스코르브산의 상기 혼합물에 첨가되는 방법.
제 21항에 있어서, 상기 추가 화합물이 아연 시트레이트인 방법.
각각 만니톨 및 아스코르브산인, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
임의 형태, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물의 만니톨인 제 1 성분, 및 산화된 형태, 환원된 형태, 미네랄 아스코르베이트, 아스코르브산의 지방산 에스테르 등, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물과 같은 임의의 형태의 아스코르브산인 제 2 성분을 제공한 후에, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 혼합하여 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 상기 조성물을 수득함을 포함하는, 방법.
인간 및 동물 피검체에서 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법으로서,
사전결정된 시간에 걸쳐 높은 용량의 아스코르브산을 투여한 후에 임의적으로 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여하며, 상기 용량이 일일 당 1 그램 이상이고, 아스코르브산 또는 산화된 형태 및 환원된 형태와 같은 이의 임의의 형태/유도체, 또는 미네랄 아스코르베이트 또는 이의 지방산 에스테르, 또는 이들의 임의의 혼합물 중 하나를 포함하는, 치료 방법.
제 24항에 있어서, 상기 용량이 임의 형태의 만니톨, 또는 상기 형태들의 임의의 혼합물을 추가로 포함하는 치료 방법.
제 24항 또는 제 25항에 있어서, 상기 용량이 아연 시트레이트를 추가적으로 포함하는 치료 방법.
제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 경구, 비강, 근육내, 정맥내, 경피, 설하, 피하 및 다른 경로들 중 하나를 통해 투여되는 치료 방법.
제 24항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 분말, 시럽, 드링크, 정제, 캐플릿, 소프트젤, 캡슐, 나노젤, 나노입자, 주사액, 비경구, 경피 패치, 흡착젤, 비강 스프레이 등 중 하나의 형태인 치료 방법.
인간 및 동물 피검체에서 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 및 근 위축증 (MD) 등과 같은 신경퇴행성 및 신경근 퇴행성 질병의 예방, 제거, 치료 및 관리를 위한 치료 방법으로서,
사전결정된 시간에 걸쳐 높은 용량의 아스코르브산을 투여한 후에, 사전결정된 시간에 걸쳐 이의 유지 용량으로 투여함을 포함하며, 상기 용량이 일일 당 1 그램 이상이고, 실질적으로 본원에 기술된 바와 같이, 아소코르브산 또는 산화된 형태 및 환원된 형태와 같은 임의의 이의 형태/유도체, 또는 미네랄 아스코르베이트 또는 이의 지방산 에스테르 중 하나, 또는 이들의 임의의 혼합물 중 하나를 포함하는, 치료 방법.