JP6157572B2

JP6157572B2 - 神経変性または神経・筋変性疾患の治療方法およびその治療薬

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Publication number: JP6157572B2
Application number: JP2015232574A
Authority: JP
Inventors: ムニセクハーメダサニ，; バブディヴィ，サティアサイー; サティラクスミプリヤンカパレンパティ，
Original assignee: ムニセクハーメダサニ，
Priority date: 2009-09-04
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2030-09-02
Also published as: US8962039B2; WO2011027363A2; CN102497778A; SG10201405392RA; US20120164245A1; ES2575218T3; KR20120046795A; JP2013503853A; JP2016074708A; CA2772191A1; SG178942A1; AU2010290795A1; NZ599082A; WO2011027363A3; EP2473037B1; EP2473037A4; AU2010290795B2; EP2473037A2

Description

本発明は、人間または動物における神経変性または神経・筋変性の障害および疾患を予防、除去、治療および管理するための組成物および方法に関する。

本発明の組成物および方法が特に適用される、人間および動物における、神経変性および神経・筋変性の障害および疾患の中には以下のようなものがある。
１．筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）
２．多発性硬化症（ＭＳ）
３．アルツハイマー病（ＡＤ）
４．パーキンソン病（ＰＤ）
５．筋ジストロフィー（ＭＤ）

本発明者は、本発明の組成物および方法の適用範囲が、前記障害および疾患全般、特に、上記５つの障害および疾患に及ぶものと考えている。本発明の組成物および方法は、前記神経変性および神経・筋変性の障害および疾患の全域に亘る広範囲な適用性を有するものであるが、以下では、前記５つの障害および疾患への適用性だけに基づいて説明を行なうことにする。これは、簡潔化のためであり、本発明の範囲に限定を加えるものではない。さらに、「障害（disorders）」の用語は、本明細書中で、以下、「障害および疾患（disorders and diseases）」を省略した語として使用される。従って、本明細書中で該用語が使用される場合、いずれも、「障害」または「疾患」または両方のいずれかを意味するものとする。文脈に基づき、最も広い意味にとられたい。

上記障害の全てと、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）のその他の障害において、神経・筋変性には神経変性が関わっていることがわかっている。このため、本明細書中で、これ以降使用される「神経変性（neurodegenerative）」の用語は、それら両方を意味するものとし、「神経変性および神経・筋変性（neurodegenerative and neuro muscular-degenerative）」を省略した語と考えてよい。これも、簡潔化のためであり、文脈に基づき、最も広い意味にとられたい。上記した障害については、本明細書中では、以後、それぞれの障害名の末端に記された略語で記載することにする。一般に前記神経変性障害、特に上記した各障害は、実際には、共通の原因または一連の症状またはその両方を有する障害のグループである。本発明の組成物および方法は、そのようなグループに属する障害それぞれに対して適用可能である。本明細書で使用される他の略語については、省略されていない名称または用語の後ろに括弧書きで示した。

ＡＬＳは神経変性疾患の一つであり、運動ニューロン疾患（ＣＭＤ）およびルー・ゲーリック病とも呼ばれている。この障害では、運動皮質、脳幹および脊髄の運動ニューロン（ＭＮ）の障害により、中枢神経系（ＣＮＳ）の進行性機能障害が引き起こされる。ＡＬＳの原因は、遺伝子突然変異、特に銅・亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）の突然変異である。ＡＬＳ発症機序における酸化的ストレスの関与に関する報告がある。中枢神経系（ＣＮＳ）の罹患部内のＤＮＡ、タンパク質、脂質に酸化的損傷が起こる。フリー・ラジカルによって引き起こされる直接的損傷の他にも、酸化的ストレスは、他のメカニズムも妨害し、ＡＬＳにおける神経変性に寄与する。つまり、酸化的ストレスは、神経変性における直接的および間接的損傷の原因になっていると考えられる。ＡＬＳが本発明の重要な治療標的であり主題であるのは、このためである。家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）と孤発性ＡＬＳ（ＳＡＬＳ）の両方がある。

パーキンソン病（ＰＤ）は、一般に約６５才以上の高齢者が罹患する、別の主要な神経障害である。パーキンソン症候群という用語は、振戦、筋強剛および動作の緩慢化の症状に用いられる。ドーパミンレベルの低下によって引き起こされる。ドーパミン産生神経細胞の減少およびその他の要素を原因とし、ゆっくりと進行する疾患である。酸化的ストレスがＰＤの一次的原因であろうと二次的原因であろうと、酸化的損傷がこの疾患の進行のための重要な要因であることは確かである。従って、適切な抗酸化剤を効果的に供給することは、この障害の予防、除去、治療および管理において考慮すべき重要事項である。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶障害と、論理性、言語および認知の混乱を特徴とし、加齢に関連した、また別の疾患である。仕事および社交の両面で、患者の通常の生活に重大な支障をきたす恐れがある。アルツハイマー病では、脳内での特定のタンパク質（ベータアミロイドタンパク質）の産生量あるいは蓄積量の増加が原因となって、神経細胞の機能とシグナル伝達を阻害し、ついには神経細胞の死に至ると言われている。アルツハイマー病の他の危険因子には、高血圧、冠状動脈性心臓病、糖尿病、血中コレステロールの上昇がある。酸化的ストレスは、原因としては挙げられていないが、寄与因子ではあり、抗酸化治療によって病気がある程度緩和し、進行が逆戻りするという報告がある。

多発性硬化症（ＭＳ）は、脊髄系および脳の軸索周りの髄鞘が損傷を受ける、炎症性の疾患である。また、四肢の筋力低下、視力低下、協調およびバランスの問題から始まり、重大な認識障害およびほぼ全身の麻痺に至る可能性のある進行性疾患である。この障害の原因は、自己免疫やウイルスの可能性がある。本発明者は、この障害に関しても、治療は無理であるとしても、障害の制御と管理には、酸化的ストレスと抗酸化治療が関係していると考えている。

筋ジストロフィー（ＭＤ）の特徴は、健康な筋肉を維持するのに必要なタンパク質を体が作り出せなくなることである。筋肉細胞と筋肉組織を死に至らしめる遺伝子命令であり、影響は骨格筋に止まらない。主に幼児および小児が罹患するが、この疾患の型の一つは、もっと後になって現われる。本発明者は、酸化的ストレスが、この障害の発症と進行における寄与因子であり、この障害の予防、治療および管理に、抗酸化治療が適用できると考えている。

知られているように、酸化的ストレスは、細胞および組織内に活性酸素種（ＲＯＳ）が存在することによって起こる。細胞および組織の損傷を起こすもう一つの種は、酸化窒素（ＮＯ）である。ＲＯＳとＮＯは、いずれも前記神経変性疾患の原因または寄与因子またはその両方である。ＲＯＳとＮＯは、いずれもタンパク質凝集および脂質過酸化反応を起こす。前記タンパク質と脂質の劣化は、グルタミン酸塩、塩化物、カルシウムのレベルが高い場合、より顕著になる。これらの過程および、その結果としての生理学的不均衡により、最終的には細胞死につながる。

神経・筋変性過程の一要因は、代謝性および筋肉性のアシドーシスである。アシドーシスの影響は、骨からカルシウムが溶出することによる骨格系の脆弱化、ＡＴＰ＋Ｃａ結合の不良による筋肉疲労、その粘膜の崩壊、および、組織信号変換の異常である。この過程は、最終的に筋肉協調障害につながる。この段階では、自己免疫系が筋肉組織に更なる損傷を与える可能性がある。

これら要因の多くは、酸化的ストレスの現れ、つまり酸化的ストレスによって起こるものであり、抗酸化治療を必要とする。前記神経変性における酸化的ストレスの問題に対する従来技術のアプローチの短所は、必要とされる抗酸化剤（特にアスコルビン酸）の血中濃度を達成し、抗酸化剤を適切な濃度で確実に脳およびＣＮＳの標的部位に到達させるための方法にあった。

前記神経変性障害におけるビタミンＣ（アスコルビン酸）の効果に関する研究が行なわれてきたが、前記高い血中濃度達成と前記標的部位到達の問題から、結論が出るに至っていない。前記血中濃度は、生理学的バランスメカニズムに呼応して横ばいになる傾向がある。

本発明者は、脳関門を越えることのできるアスコルビン酸の適当な担体となる成分を探す必要があると考えた。好ましくは、該成分は、アスコルビン酸の血中濃度を上昇させるなど、前記生理学的制御メカニズムを変えられなければならない。該担体は、脳内の標的部位に高濃度のアスコルビン酸を蓄積できなければならない。好ましくは、前記第２の成分は、神経変性における細胞および組織損傷に対し、アスコルビン酸の治療活性を補うか、代替となる治療効果を有していなければならない。前記代替となる効果は、異なるメカニズムによるものであってもよい。

前記障害における酸化的ストレスの影響の問題に取り組む一方で、本発明者の行なった実験により、アスコルビン酸の投与が、脳卒中、トラウマ、各種発作など他の障害／疾病に対しても適切であることが確認された。前記実験により、本発明の療法には、他にも以下の効果があることがわかった。
i. 不飽和脂肪酸の過酸化反応に対する保護を行う。
ii. コラーゲンおよびグルタチオンの合成を増加させる。
iii. ＡＳまたはＰＳに罹患した患者のドーパミン産生神経細胞（ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞）におけるドーパミンの合成を増加させる。
iv. 興奮毒性を中和するグルタチオンを合成することにより、カルシウム、塩化物、グルタミン酸塩およびＲＯＳによって引き起こされる興奮毒性に対抗する。
v. ビタミンＥの抗酸化力を回復させる。
vi. 出血、筋肉の神経原性萎縮および神経の脱髄が起きた際に回復を助ける。

前記ドーパミン産生の増加は、２つのメカニズムで起きる。一つは短期インキュベーション後の代謝レベルにおける増加、もう一つは長期インキュベーション後のチロシン・ヒドロキシラーゼ遺伝子発現を増加させることによる増加である。

従来技術では、体内の生理学的制御によって余分なアスコルビン酸は代謝されるので、約１０００ｍｇ／日を越える高用量のアスコルビン酸には意味が無いと考えていたようである。この理由または他の理由により、従来技術では、一般的に、神経障害およびその他上述の障害に関しては、前記高用量には治療的価値が無いと結論づけてきた。従来技術では更に、少なくとも腎臓結石の形成を促進したり酸化を促進したりする毒性がある点において、前記高用量は、有害であるとしてきた。

本発明者は、上述の障害に対しては、実際には高用量が極めて重要であり、その治癒および管理の鍵であると考えている。また、確実に、神経細胞によって十分に取り込まれるためには、相当の期間に亘って前記高用量を継続的に投与することが必要である。たとえ腎臓結石のリスクがあるとしても、例えばクエン酸亜鉛のような適切な添加剤によって対処することができる。

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従って、本発明の目的は、アスコルビン酸の前記血中濃度を上昇させ、脳およびＣＮＳ内の標的領域へのアスコルビン酸の供給を容易にし、また向上させるために、アスコルビン酸と共に投与可能な、前記担体成分を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、より高い血中アスコルビン酸濃度と、脳神経細胞による、より多くの取り込みが達成できるように、アスコルビン酸と前記第２成分の用量を工夫することである。

本発明のさらに別の目的は、腎臓結石のリスクを減少／最小化するための前記追加成分を提供することである。

つまり、最重要課題は、脳およびＣＮＳ組織への前記アクセスを容易にするような担体成分をつきとめることである。そのような担体成分はまた、アスコルビン酸の単独投与によって得られるより高いレベルで、患者の血中アスコルビン酸を安定させる必要がある。毒性が無く、アスコルビン酸と反応せず、生理学的適合性があり、アスコルビン酸溶解性が良好な溶媒に対して、良好な溶解性を有していなければならない。好ましくは、前記溶媒は水または静脈用の水溶液でなければならない。組成物は、静脈内、筋内、経皮その他の経路によって人間および動物に対して投与できなければならない。

本発明者は、これらの課題を念頭におきながら、多くの化合物および物質を試みた。思いがけなく、マンニトールが、前記要件を非常に高いレベルで満足させる化合物であることがわかった。その他に試したいくつかの化合物でも適していることがわかったが、罹患した脳細胞に迅速にアスコルビン酸を蓄積し濃縮するマンニトール程、良く要件を満たしたものはなかった。試験は、人間同様、体内でアスコルビン酸を合成できない水生動物種で行なった。マンニトールが、神経変性における補助的補完的な治療的役割を果たすだけではなく、標的組織への十分な量のアスコルビン酸の輸送と供給を促進するという、この驚くべき発見は、非常に重要な相乗作用であり、特定の治療的効果につながるものではないが、それでも重要性に変わりはない。本発明者は、前記の促進する役割は、重要かつ有益な相乗作用であり、組成物を相乗作用のある組成物にしていると考えている。また、本発明者は、本発明の組成物による治療効果および得られる疾患の好転が、マンニトールおよびアスコルビン酸を単独で用いた場合に可能な効果の和よりも顕著であることから、ある程度の有効な相乗作用が存在すると考えている。

本発明者は、マンニトールが、アスコルビン酸の輸送と供給における前記促進する役割を有する他に、タンパク質凝集を減少させるのに役立つこと、フリーラジカルの形成を減少させること、脳への酸素供給を向上させ、体液レベルを調整することを発見した。

従って、本発明によれば、第１成分と第２成分を含み、前記第１成分が任意の型のマンニトール、または前記型の任意の混合物であり、前記第２成分が、酸化型、還元型、アスコルビン酸塩鉱物、アスコルビン酸の脂肪酸エステルその他、またはこれらの型の任意の混合物のような任意の型のアスコルビン酸である、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）その他のような、人間および動物における神経変性および神経・筋変性障害および疾患を予防、除去、治療および管理するための、相乗作用のある治療用組成物が提供される。

従って、本発明によれば、第１成分と第２成分を含み、前記第１成分が任意の型のマンニトール、または前記型の任意の混合物であり、前記第２成分が、アスコルビン酸、または、酸化型、還元型、アスコルビン酸塩鉱物、アスコルビン酸の脂肪酸エステルその他、またはこれらの型の任意の混合物のような、アスコルビン酸の任意の型または誘導体である、組成物の適量を、所定期間にわたって投与することと、任意の選択として、その後所定期間にわたって前記組成物の維持量を投与することを含む、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）その他のような、人間および動物における神経変性および神経・筋変性障害を予防、除去、治療および管理するための、治療方法が提供される。

従って、本発明によれば、第１成分と第２成分を含み、前記成分がそれぞれマンニトールとアスコルビン酸である組成物を製造するための、任意の型のマンニトールまたは前記型の任意の混合物である前記第１成分と、酸化型、還元型、アスコルビン酸塩鉱物、アスコルビン酸の脂肪酸エステルその他、またはこれらの型の任意の混合物のような、任意の型のアスコルビン酸である前記第２成分とを用意し、前者と後者を混合して前記組成物を生産することを含む、製造方法が提供される。

従って、本発明によれば、アスコルビン酸の高用量を、所定期間にわたって投与することと、任意の選択として、その後所定期間にわたって前記アスコルビン酸の維持量を投与することを含み、前記用量が１日１グラム以上であり、アスコルビン酸、または、酸化型、還元型、アスコルビン酸塩鉱物、アスコルビン酸の脂肪酸エステルその他、またはこれらの型の任意の混合物のような、アスコルビン酸の任意の型または誘導体を含む、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋ジストロフィー（ＭＤ）その他のような、人間および動物における神経変性および神経・筋変性障害を予防、除去、治療および管理するための、治療方法が提供される。

上述のように、本発明の組成物は、重要な要素としてマンニトールとアスコルビン酸を含む。本発明の範囲内で、マンニトールは、Ｄ−マンニトールその他のような任意の型のマンニトール、または薬学的に受容可能であれば任意の既知の転換型であってよい。アスコルビン酸は、ビタミンＣまたはＤＨＡ、アスコルビン酸の酸化型、アスコルビン酸塩その他、または薬学的に受容可能な転換型であってよい。これら２つの成分として好ましい型は、Ｄ−マンニトールとアスコルビン酸である。

好ましくは、本発明の組成物はさらにクエン酸亜鉛を含む。クエン酸亜鉛はスーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）、神経障害標的エステラーゼ（ＮＴＥ）その他の酵素の産生増加につながり、エネルギーレベルを増加させる。

好ましくは、本発明の組成物は、静脈内投与に適したＩＶ型である。該ＩＶ輸液は、血液のｐＨを好ましくは７．４に維持するのを助ける、リン酸カリウム緩衝剤を含むことが好ましい。

追加成分、即ちクエン酸亜鉛とリン酸カリウム緩衝剤（７．４ｐＨ）を含むＩＶ型の好ましい実施例においては、本発明の組成物はより良好な恒常性を保証し、神経変性および神経・筋変性の人間および動物の呼吸性および代謝性アシドーシスを最小化する。

本発明の範囲内で、本発明の組成物は、経口投与、静脈内投与、筋内投与、経皮パッチによる投与、経鼻投与またはその他既知の任意の経路による投与に適した、任意の薬学的型であってよい。好ましくは、前記組成物は、ＩＶ（静脈内）、ＩＭ（筋内）、皮下またはパッチ型であり、さらに好ましくはＩＶ型である。これらの好ましい型は、いくつかの目的の面で効果的であるが、特に、アスコルビン酸が経口投与されるときに作用する生理学的制御を避けることができる。経口投与では、体が過剰なアスコルビン酸を代謝して低い血中濃度を維持するので、得られる血中濃度が低くなる。フリーラジカルに対する十分かつ効率的な除去作用を得るためには、血中および標的細胞内を高いアスコルビン酸濃度とすることが重要である。同様に、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、ゲル、溶液、パッチその他のような任意の既知の型であってよく、補助的または補完的治療作用、追加的栄養、色、感触、臭い、味、香味およびその他の望ましい特性を目的とする、１つまたは複数の任意の追加成分を含んでもよい。

本発明の組成物の投与は、生理学的制御作用を改善して、アスコルビン酸の血中濃度を高めることを可能にする。これにより、血液脳関門を越えることが容易になり、脳およびＣＮＳ内の標的細胞部位に、アスコルビン酸成分をより良く輸送、供給することができる。この結果、フリーラジカルをより良く除去および中和することができ、細胞死を防ぐことができる。

３成分、つまりマンニトール、アスコルビン酸およびクエン酸亜鉛の比率は、どのような比率であっても治療効果を示す。好ましくは、本発明の組成物中のマンニトール：アスコルビン酸の比率は、重量比で約５：１から約８０：１である。好ましくは、クエン酸亜鉛：マンニトールの比率は、重量比で約０．００７：１から約０．０１４：１である。本発明の好ましいＩＶ輸液の実施例の組成は以下の通りである。
マンニトール約１．８％〜約２５％ｗ／ｖ
アスコルビン酸約０．２％〜約５．０％ｗ／ｖ
クエン酸亜鉛約０．０１％〜約０．１％ｗ／ｖ
追加でリン酸カリウム緩衝剤７．４ｐＨ

本発明の組成物は、その成分の混合工程によって作られてもよい。本発明は、１日１グラム以上のようなアスコルビン酸の高用量を提案する。本発明をより明確に理解するため、以下に実施形態または実施例をいくつか記載するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

ＩＶ組成物
基準量：１リットルの静脈注射用溶液
マンニトール１．８％〜２５％ｗ／ｖ
クエン酸亜鉛０．０１％〜０．２％ｗ／ｖ
アスコルビン酸０．２％〜５．０％ｗ／ｖ
リン酸カリウム緩衝剤 − ７．４ｐＨ
水 − 適量
防腐剤 − 適量
注：投与後最初の３０分間、血清電解質の監視が必要である。尿中電解質のチェックも行なうことができる。

ＩＭ組成物
基準量：１０ｍｌの溶液
マンニトール５００〜１，０００ｍｇ
クエン酸亜鉛１０〜１００ｍｇ
アスコルビン酸２５０〜２,０００ｍｇ
水 − 適量
ベンジルアルコール − 防腐剤
ｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよびＨＣｌ

経皮パッチ用組成物
マンニトール５００〜１，０００ｍｇ
クエン酸亜鉛１５〜７５ｍｇ
アスコルビン酸５００〜２,０００ｍｇ
吸収性ゲル適量
防腐剤適量

鼻スプレー用組成物
基準量：３０ｍｌのスプレー溶液
マンニトール１００〜５００ｍｇ
クエン酸亜鉛２〜１５ｍｇ
デヒドロアスコルビン酸２００〜５００ｍｇ
他の成分：クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリンおよび塩化ベンザルコニウム、純水
嗅覚神経細胞には、嗅覚受容体／嗅球による直接的な取り込み機構があるので、必要なデヒドロアスコルビン酸を即座に脳の神経細胞に到達させることができ、非常に少ない用量でも大きな治療効果が得られる。

経口シロップ３０ｍｌ用組成物
マンニトール５〜１５ｇ
クエン酸亜鉛１２０〜５００ｍｇ
アスコルビン酸５〜１２ｇ
他の成分：ＢＨＴ、エチルアルコール、水、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤
当業者であれば、上記、本明細書中に記載した以外の実施例および変形例を実施可能であり、それらも本発明の精神と範囲の内に入る。

Claims

第１成分と第２成分を含み、前記第１成分がマンニトールであり、前記第２成分がアスコルビン酸であり、クエン酸亜鉛を更に含む、人間および動物における神経変性および神経・筋変性障害および疾患を予防、除去、治療および管理するための、相乗作用のある治療用組成物。
前記第２成分のアスコルビン酸が、酸化型、還元型、アスコルビン酸塩鉱物、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、またはこれらの型の混合物である、請求項１に記載の、相乗作用のある治療用組成物。
補完的および／または補助的治療作用を付与するための、アジュバントを含む既知の治療用化合物を、１つまたは複数追加で含む、請求項１または２に記載の、相乗作用のある治療用組成物。
追加の食品および／または栄養因子および／または色、感触、味、香味を目的とする添加剤を含む、請求項１乃至３のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
経口投与、経鼻投与、筋内投与、静脈内投与、経皮投与、舌下投与、皮下投与から選択される経路の内の一つによって投与されるのに適した既知の型である、請求項１乃至４のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
粉末、シロップ、飲料、錠剤、カプレット、ソフトゲル、カプセル、ナノゲル、ナノ粒子、注射、非経口、経皮パッチ、吸収性ゲル、鼻スプレーから選択される、投与のための既知の型である、請求項１乃至５のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
マンニトール：アスコルビン酸が重量比で５：１〜８０：１である、請求項１乃至６のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
前記組成物は静脈内（ＩＶ）輸液型であり、その組成は、前記１００ｍｌの輸液中に、マンニトール１．８％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖ、クエン酸亜鉛０．０１％ｗ／ｖから０．２％ｗ／ｖおよびアスコルビン酸０．１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖ、水適量、防腐剤適量、リン酸カリウム緩衝剤７．４ｐＨであり、その他の容積に対してはそれに比例する、請求項１乃至７のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
前記組成物が経口投与用シロップ型であり、３０ｍｌの前記シロップに、マンニトール５ｇから１５ｇ、アスコルビン酸５ｇから１２ｇ、クエン酸亜鉛１２０ｍｇから５００ｍｇを含み、その他の容積に対してはそれに比例する量を含み、前記組成物が必要に応じてさらにＢＨＴ、エチルアルコール、水、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、純水を含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
前記組成物が筋内投与に適した溶液型であり、該溶液が、１０ｍｌの該溶液に、マンニトール５００ｍｇから１,０００ｍｇ、アスコルビン酸２５０ｍｇから２，０００ｍｇ、クエン酸亜鉛１０ｍｇから１００ｍｇ、水適量、ベンジルアルコール防腐剤およびｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび塩酸を含み、その他の容積に対してはそれに比例する量を含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
前記組成物が鼻スプレー型であり、３０ｍｌのスプレー溶液に、マンニトール１００ｍｇから５００ｍｇ、クエン酸亜鉛２ｍｇから１５ｍｇ、デヒドロアスコルビン酸２００ｍｇから５００ｍｇを含み、その他の容積に対してはそれに比例する量を含み、前記組成物が必要に応じてさらにクエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリンおよび塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
既知の経皮パッチによる投与用の前記組成物が、マンニトール５００ｍｇから１，０００ｍｇ、クエン酸亜鉛１５ｍｇから７５ｍｇ、アスコルビン酸５００ｍｇから２０００ｍｇ、吸収性ゲル適量、防腐剤適量を含み、それより大きい容積に対してはそれに比例する量を含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
請求項１に記載の組成物を製造するための、マンニトールである前記第１成分と、アスコルビン酸である前記第２成分と、クエン酸亜鉛とを用意し、３者を混合して前記組成物を生産することを含む、製造方法。
前記第２成分であるアスコルビン酸が、酸化型、還元型、アスコルビン酸塩鉱物、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、またはこれらの型の混合物である、請求項１３に記載の製造方法。
アスコルビン酸の用量が１日１グラム以上であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
前記人間および動物における神経変性および神経・筋変性障害および疾患が、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）または筋ジストロフィー（ＭＤ）である、請求項１乃至１２または１５のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。
前記因子および／または添加剤が植物抽出物またはアミノ酸である、請求項４乃至１２または１５乃至１６のいずれかに記載の、相乗作用のある治療用組成物。