CN111511358A - 认知功能改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对记忆、学习能力等认知功能改善有效的认知功能改善剂。该认知功能改善剂以甘露醇/双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。

Description

认知功能改善剂
技术领域
本发明涉及一种认知功能改善剂。
背景技术
近年来，高龄者相对于总人口的比率上升，伴随年龄增加的记忆、学习能力下降、进而成为作为疾病的痴呆症的增加已成为问题。作为痴呆症的原因疾病，可以列举阿尔茨海默病所代表的脑变性疾病、脑梗塞或脑出血等所致的脑血管损伤、脑肿瘤、头部外伤、感染症、代谢性疾病等。特别是随着高龄化的进展，患者数已显著增加的是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病引起急剧的短期铭记力、记忆力下降、人格障碍等，因此从护理的方面考虑，已成为社会问题。
关于阿尔茨海默病，随着脑组织的萎缩或脱落等，引起作为神经递质的乙酰胆碱的减少。其发症机理尚不明确，但存在出现于大脑皮质或海马体的老人斑或神经原纤维缠结，已经从存在于老人斑的中心的淀粉样β蛋白质和作为神经原纤维缠结的构成蛋白质的tau蛋白质两个方面进行了研究。
目前，在痴呆症、阿尔茨海默型的痴呆症的治疗中，已使用了乙酰胆碱酯酶抑制药，但不是从根本上治疗痴呆症的药物，还不能说发挥了充分的效果。
另一方面，作为糖醇的一种的甘露醇具有难消化性，因此被用作低能量甜味剂。此外，有报告称甘露醇具有ACE抑制作用(专利文献1)等的药理作用。
此外，双孢蘑菇(学名：Agaricus bisporus)，是一种腐殖质分解菌，可分解禾木科植物等的草本类的枯草，作为蘑菇被广泛食用而加以利用，其主要成分是蛋白质和膳食纤维、糖醇(甘露醇)等。有报告称双孢蘑菇的提取物具有白三烯游离抑制作用，可以作为抗过敏剂使用(专利文献2)，有促进脂肪细胞分化的作用(专利文献3)。此外，有报告称菌菇类的水性提取物具有增强神经生长因子NGF的作用(专利文献4)。此外，有报告称当摄入蘑菇冷冻干燥物时，仅在极微量的浓度范围内空间识别力得到改善(非专利文献1)。
现有技术文献：
专利文献1：日本专利特开2005-306775号公报
专利文献2：日本专利特开平11-217336号公报
专利文献3：日本专利特开2009-263344号公报
专利文献4：日本专利特许4410555号公报
非专利文献1：Nutr Res.2015Dec；35(12):1079-84.
发明内容
本发明提供以下内容。
1)一种认知功能改善剂，其中，以甘露醇为有效成分。
2)一种认知功能改善用食品，其中，以甘露醇为有效成分。
3)一种认知功能改善剂，其中，以双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。
4)一种认知功能改善用食品，其中，以双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。
5)甘露醇在用于制造认知功能改善剂中的用途。
6)甘露醇在用于制造认知功能改善用食品中的用途。
7)一种在用于认知功能改善中使用的甘露醇。
8)甘露醇在用于改善认知功能中的非治疗性用途。
9)一种认知功能改善方法，其中，包括向对象给药或摄入甘露醇。
10)双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于制造认知功能改善剂中的用途。
11)双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于制造认知功能改善用食品中的用途。
12)一种用于在认知功能改善中使用的双孢蘑菇的压榨物或提取物。
13)双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于改善认知功能中的非治疗性用途。
14)一种认知功能改善方法，其中，包括向对象给药或摄入双孢蘑菇的压榨物或提取物。
附图说明
图1是表示对高脂肪食物依赖性的记忆力下降的幼龄小鼠，通过摄入双孢蘑菇的压榨物来改善短期记忆力的图。
图2是表示对高脂肪食物依赖性的记忆力下降的幼龄小鼠，通过摄入双孢蘑菇的压榨物来改善长期记忆力的图。
图3是表示对高脂肪食物依赖性的记忆力下降的老龄小鼠，通过摄入双孢蘑菇的压榨物来改善短期记忆力的图。
图4是表示对高脂肪食物依赖性的记忆力下降的老龄小鼠，通过摄入双孢蘑菇的压榨物来改善长期记忆力的图。
图5是表示以衰老加速小鼠为对象的甘露醇摄入后的记忆力改善的图。
图6是表示以健康男女为对象的甘露醇单次摄入后的认知功能亢进作用的图。
具体实施方式
本发明涉及提供一种对记忆、学习能力等认知功能的改善有效的认知功能改善剂。
本发明的发明人发现，对于因高脂肪食物摄入而导致的记忆学习能力下降的动物或衰老加速的模型动物，持续摄入甘露醇或含有大量甘露醇的双孢蘑菇的压榨物时，短期和长期的记忆能力或学习能力的下降得到了改善。
本发明的认知功能改善剂可以有效地改善脑的记忆、学习能力等的伴随认知功能下降的障碍。可以有效改善短期及长期的记忆力，特别是高脂肪食物的持续摄入或过度的酒精摄入、吸烟等的生活习惯的紊乱引起的伴随记忆力下降的障碍。
在本发明中，甘露醇(Mannitol)是甘露糖(Mannose)的糖醇，也被称为甘露醇(Mannite)。本发明的甘露醇可以是D体、L体中的任意一个，优选为D-甘露醇。可以通过从含有甘露醇的植物中以已知的方法进行分离精制等来取得甘露醇。分离精制的D-甘露醇从BFood Science Co.,Ltd.、Mitsubishi Shoji Foodtech Co.,Ltd.等商购，在本发明中，也可以使用该商购产品。
此外，在本发明中，作为甘露醇，不仅可以使用被分离的甘露醇，还可以使用含有甘露醇的植物的提取物或其分离物或精制物。
作为含有甘露醇的植物，可以举出海带等的海藻类或菌菇类，代表性的例子是后述的双孢蘑菇。
双孢蘑菇中含有大量甘露醇，特别是子实体，已知其干燥重量每100g含有20～50g甘露醇。因此，双孢蘑菇的压榨物或提取物可以代替甘露醇。
在本发明中，“Tsukuritake”是指属于伞菌科(Agaricaceae)蘑菇属(Agaricus)的双孢蘑菇(Agaricus bisporus)，在日本也被称为“蘑菇(mushroom)”。
双孢蘑菇已知有白种、灰白种、奶油种、棕色种、双环蘑菇(Agaricus bitorquis)种等的品种，在本发明中对该品种没有特别限制，可以优选使用它们中的任意种。
在本发明中，对双孢蘑菇的使用部位没有特别限定，可以是伞或柄、子实体、菌丝体、菌核等中的任意种，优选使用子实体。
双孢蘑菇的压榨物是指通过压榨双孢蘑菇而得到的压榨汁(榨汁)。对压榨物的制造没有特别限定，可以通过例如粗切双孢蘑菇，用慢速榨汁机等的压榨机进行压榨。
作为双孢蘑菇的提取物，可以举出从双孢蘑菇的子实体的本身、其破碎物、粉碎物、或上述压榨物中提取的提取物。
用于提取的溶剂，可以使用极性溶剂、非极性溶剂中的任意种。作为溶剂的具体例，例如可以列举水；一元、二元或多元醇；丙酮、甲乙酮等的酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯类；二乙醚、四氢呋喃等的链状或环状的醚类；聚乙二醇等的聚醚类；己烷等的饱和或不饱和的烃类；苯、甲苯等的芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等的卤代烃类；吡啶类；二甲基亚砜；乙腈；二氧化碳、超临界二氧化碳；油脂、蜡、其它油类；以及它们的混合物。优选地，可以列举水、醇类及其水溶液，作为醇类，可以列举甲醇、乙醇、1,3-丁二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇等，优选乙醇。
上述醇类的水溶液中醇的浓度(25℃下的体积％)，优选为30体积％以上，更优选为50体积％以上，进一步优选为75体积％以上，并且优选为99.5体积％以下，更优选为99体积％以下，进一步优选为98体积％以下。此外，上述醇类的水溶液中的醇的浓度优选为30～99.5体积％，更优选为50～99体积％，进一步优选为75～98体积％。可以列举优选为30～99.5体积％的乙醇水溶液，更优选为50～99体积％的乙醇水溶液，进一步优选为65～98体积％的乙醇水溶液。
作为提取的溶剂的使用量，对于1g双孢蘑菇(以干燥质量换算)，优选为1～100mL。只要是进行充分提取的条件，提取条件没有特别限定，例如，提取时间优选为1小时以上，更优选为3小时以上，另一方面，优选为2个月以下，更优选为5周以下，更优选为2周以下。提取温度优选为0℃以上，更优选为5℃以上，另一方面，优选为溶剂沸点以下，更优选为90℃以下。通常，提取在低温下长时间进行，在高温下短时间进行。
提取方法没有特别限定，可以使用例如固液提取、液液提取、浸渍、煎出、浸出、回流提取、索氏提取、超声波提取、微波提取、搅拌等通常的方法。
本发明的双孢蘑菇的压榨物或提取物只要符合食品或医药品允许的规格，发挥本发明的效果，可以是粗精制物。此外，可以根据需要，通过液液分配、固液分配、过滤膜、活性炭、吸附树脂、离子交换树脂、沉淀物等公知的技术，实施惰性杂质的去除、除臭、脱色等的处理。
此外，还可以适当地组合公知的分离精制方法来提高这些的纯度。作为精制方法，可以列举有机溶剂沉淀、离心分离、超滤膜、高效液相色谱或柱色谱等。
此外，本发明的双孢蘑菇的压榨物或提取物可以直接使用，也可以作为用适当的溶剂稀释过的稀释液使用，或者也可以作为浓缩提取物或干燥粉末，或者制备成糊状。此外，也可以冷冻干燥，在使用时，用通常提取时使用的溶剂，例如水、乙醇、水和乙醇混合液等溶剂稀释后使用。此外，也可以内包在脂质体等的载体或微胶囊等中使用。
本发明的双孢蘑菇的压榨物或提取物是含有0.1～50质量％、优选0.5～45质量％、更优选1～40质量％的甘露醇的双孢蘑菇的压榨物或提取物。
如以下实施例所示，甘露醇通过人的摄入发挥认知功能亢进作用，此外，双孢蘑菇的压榨物对动物，具有抑制和改善由高脂肪食物摄入等生活习惯的紊乱引起的短期及长期的记忆和学习能力下降的作用。
因此，甘露醇或双孢蘑菇的压榨物或提取物可以成为认知功能改善剂，还可以用于制造它们而使用。
此外，甘露醇或双孢蘑菇的压榨物或提取物可以用于认知功能改善而使用。在此，该使用可以是对人或非人动物的给药，或者可以是来源于这些的标本中的使用，也可以是治疗性使用或非治疗性使用。另外，“非治疗性”是指不包含医学行为的概念，即不包含对人进行手术、治疗或诊断的方法的概念，更具体地说，是不包含医生或受医生指导的人对人类实施手术、治疗或诊断的方法的概念。
本发明中，“认知功能”是包含判断、计算、理解、学习、思考、语言、空间识别、物体识别、及记忆(短期记忆、长期记忆)等在内的大脑的高阶功能，“认知功能改善”是指认知功能的维持和提高，以及减轻和治愈伴随认知功能下降的各种症状。
本发明的认知功能改善包含记忆力的改善。在此，所谓“记忆力”，是指保持过去的经验的内容，之后想起它的即时记忆、近期记忆、短期记忆、长期记忆等。在此，所谓即时记忆，是指在新记住信息后马上想起，是复述单词等时必要的记忆。所谓近期记忆，是指保持时间比即时记忆长的记忆，例如想起前一天见到的人的名字等，特征是从记住信息到想起的这段时间里，信息暂时从意识中消失。短期记忆是指保持时间相对较短，一次保持的信息容量的大小也有限制的记忆。长期记忆是指即使在短期记忆中也不会忘记而可以长时间保存的记忆，例如可以列举儿时的与家人的回忆等。
因此，本发明的认知功能改善剂是作为呈现该认知功能障碍的疾病或状态的预防或治疗用而有用的。作为呈现这样的认知功能障碍的疾病或状态，例如，可以列举痴呆症(例如：老年性痴呆症、阿尔茨海默氏痴呆症、脑血管性痴呆症、外伤后痴呆症、脑瘤引起的痴呆症、慢性硬膜下血肿引起的痴呆症、正常压脑水肿引起的痴呆症、脑膜炎后痴呆症及帕金森氏痴呆症等的各种疾病引起的痴呆症)、非痴呆症性的认知障碍(例如：轻度认知障碍(MCI))、记忆或学习障碍(例如：伴随大脑发育障碍的记忆以及学习障碍)等。
本发明的认知功能改善剂发挥预防、改善、或提高认知功能下降的效果，可以成为人或动物用的医药品、医药部外品、食品，或者成为与该医药品、医药部外品、食品配合使用的材料或制剂。
此外，在该食品中，以预防、改善或提高认知功能下降的效果为概念，包含必要时标明其宗旨的食品、功能性食品、特定保健用食品、患者用食品、营养保健品。
当将本发明的认知功能改善剂用作医药品(包含医药部外品)时，可以以任意的给药形式将该医药品给药。作为给药形式，例如可以列举通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等进行经口给药，或者通过注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、外用剂等进行非经口给药，优选的形式是经口给药。
上述各种剂型的医药制剂可以通过将本发明的甘露醇或双孢蘑菇的压榨物或提取物单独制备，或者可以将其它药学上允许的赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、香料、被膜剂、载体、稀释剂等适当组合制备。
当将本发明的认知功能改善剂用作食品时，该食品的形态可以列举面包类、蛋糕类、面类、点心类、果冻类、冷冻食品、冰淇淋类、乳制品、饮料等的各种食品组合物，除此之外，还有与上述经口给药制剂同样的形态(片剂、胶囊剂、糖浆等)。
各种形态的食品可以通过将本发明的甘露醇或双孢蘑菇的压榨物或提取物单独制备，或者可以将其它的食品材料、溶剂、软化剂、油、乳化剂、防腐剂、香料、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、保湿剂、增稠剂等适当组合制备。
本发明的认知功能改善剂中，甘露醇或双孢蘑菇的压榨物或提取物的含量(在压榨物或提取物中以其干燥物换算)，优选为0.001质量％以上，更优选为0.01质量％以上，并且优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，或者优选为0.001～10质量％，更优选为0.01～5质量％。
本发明的认知功能改善剂的给药量或摄入量可以根据对象者的状态、体重、性别、年龄或其它因素而变化，在经口给药或摄入时，对于1名成人(体重60kg)，作为甘露醇，每1天优选为1g以上，更优选为1.5g以上，更优选为2g以上，并且优选为5g以下，更优选为4g以下，更优选为3g以下。此外，每1天优选为1～5g，更优选为1.5～4g，更优选为2～3g。
此外，作为双孢蘑菇的压榨物(以压榨物的干燥物换算)，对于1名成人，每1天优选为3g以上，更优选为5g以上，更优选为7g以上，并且优选为15g以下，更优选为12g以下，更优选为10g以下。此外，每1天优选为3～15g，更优选为5～12g，更优选为7～10g。
此外，双孢蘑菇的压榨物(以压榨物的干燥物换算)，对于1名成人，每1天优选为3g以上，更优选为4g以上，更优选为5g以上，并且优选为15g以下，更优选为12g以下，更优选为10g以下。此外，每1天优选为3～15g，更优选为4～12g，更优选为5～10g。
本发明的认知功能改善剂优选在摄食和摄饵时或摄食和摄饵前给药或摄入，特别优选在摄食和摄饵前5分钟至30分钟内给药或摄入。
本发明的认知功能改善剂的适用对象优选为记忆和学习能力下降的人，希望维持和提高认知功能的人。
关于上述实施方式，在本发明中还进一步公开了以下方面。
<1>一种认知功能改善剂，其中，以甘露醇为有效成分。
<2>一种认知功能改善用食品，其中，以甘露醇为有效成分。
<3>甘露醇在用于制造认知功能改善剂中的用途。
<4>甘露醇在用于制造认知功能改善用食品中的用途。
<5>一种用于在认知功能改善中使用的甘露醇。
<6>甘露醇在用于改善认知功能的非治疗性用途。
<7>一种认知功能改善方法，其中，包括向对象给药或摄入甘露醇。
<8><1>～<4>的制剂或食品中，其制剂中的甘露醇的含量优选为0.001质量％以上，更优选为0.01质量％以上，并且优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，或者优选为0.001～10质量％，更优选为0.01～5质量％。
<9><1>～<7>中，甘露醇的给药量或摄入量，对1名成人(体重60Kg)，每1天优选为1g以上，更优选为1.5g以上，更优选为2g以上，并且优选为5g以下，更优选为4g以下，更优选为3g以下。此外，每1天优选为1～5g，更优选为1.5～4g，更优选为2～3g。
<10>一种认知功能改善剂，其中，以双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。
<11>一种认知功能改善用食品，其中，以双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。
<12>双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于制造认知功能改善剂中的用途。
<13>双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于制造认知功能改善用食品中的用途。
<14>一种用于在认知功能改善中使用的双孢蘑菇的压榨物或提取物。
<15>双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于改善认知功能中的非治疗性用途。
<16>一种认知功能改善方法，其中，包括向对象给药或摄入双孢蘑菇的压榨物或提取物。
<17><10>～<16>中，双孢蘑菇的压榨物是通过压榨双孢蘑菇的子实体得到的压榨物。
<18><10>～<16>中，双孢蘑菇的压榨物或提取物优选为含有0.1～50质量％甘露醇的双孢蘑菇的压榨物或提取物。
<19><10>～<13>的制剂或食品中，其制剂中的双孢蘑菇的压榨物或提取物的含量，以其干燥物换算，优选为0.001质量％以上，更优选为0.01质量％以上，且优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，另外优选为0.001～10质量％，更优选为0.01～5质量％。
<20><10>～<16>中，双孢蘑菇的压榨物的给药量或摄入量，对1名成人(体重60Kg)，作为压榨物的干燥物换算，每1天优选为3g以上，更优选为5g以上，更优选为7g以上，并且优选为15g以下，更优选为12g以下，更优选为10g以下。此外，每1天优选为3～15g，更优选为5～12g，更优选为7～10g。
实施例
制造例1双孢蘑菇压榨物的制备
双孢蘑菇(Agaricus bisporus)的子实体11.3kg，在室温条件下，用慢速榨汁机(商品名：Hurom慢速榨汁机HU-400)进行压榨提取。将得到的压榨物冷冻干燥，得到了压榨物粉末308.2g。
得到的双孢蘑菇压榨物的成分组成由食品成分分析中心测定(表1)。
[表1]
双孢蘑菇压榨物的成分组成
双孢蘑菇压榨物 g/100g
糖质* 41.2
脂质 2.1
蛋白质 34.4
食物纤维 9.4
灰分 11.4
水分 1.5
*糖质中的甘露醇含量为78％
制造例2双孢蘑菇提取物的制备
在制造例1中得到的100g双孢蘑菇压榨物中加入1L水，在100℃下搅拌1小时，用热水提取。将得到的提取液离心分离(3000rpm，25℃，5分钟，himac CF 7D2(Hitachi))，回收上清液，冷冻干燥。将得到的74.7g干粉中的30.0g悬浮于300mL水中。在悬浮液中加入900mL的98％乙醇，在室温条件下，静置12小时，进行提取。将得到的提取液离心分离(3000rpm，25℃，5分钟，himac CF 7D2(Hitachi))，回收上清液。减压蒸馏除去上清液中的乙醇。将剩余的水分冷冻干燥，得到26.1g乙醇提取物。
制造例3动物用饲料的制备
在本试验中使用的试验食物(粉末饲料)中的食饵组成如表2所示。普通食物为5％玉米油和66.5％α化马铃薯淀粉，高脂肪食物为30％脂质(25％玉米油+5％猪油)+13％蔗糖，除此以外的成分(酪蛋白、纤维素、矿物质、维生素)按普通食物和高脂肪食物相同量。考虑到制造例1中得到的双孢蘑菇压榨物的各营养组成，以替换成分的方式进行混合，使得营养成分和卡路里与高脂肪食物相同。试验食物中的玉米油、猪油、酪蛋白、纤维素、AIN76矿物质混合物、AIN76维生素混合物、α化马铃薯淀粉使用Oriental Yeast Co.,Ltd.制品，蔗糖使用和光纯药(株)制蔗糖细粒(特级)。
[表2]
粉末饲料中的食饵组成
Figure BDA0002551680750000111
实施例1双孢蘑菇对高脂肪食物摄入幼龄小鼠的记忆和学习功能改善作用
(1)动物和饲养方法
在7周龄引入C57BL/6J雄性小鼠(CLEA Japan,Inc.)后(室温23℃，湿度55±10％，光周期；7:00～19:00)，在自由进食、自由饮水下进行饲养。从8周龄开始1周期间，对粉末饲料(CE-2，CLEA Japan,Inc.)进行驯化后，按照各组体重、及记忆和学习功能相同的方式进行分组。从9周龄开始作为试验食物，分别进行了含30％脂质的高脂肪食物(高脂肪食物组)，或含20％双孢蘑菇压榨物的30％高脂肪食物(双孢蘑菇摄入组)为期17周(26周龄))的喂食。另外，饲养期间是自由进食、自由饮水。试验开始2个月后(18周龄)、以及4个月后(26周龄)评价记忆和学习功能。
(2)试验食物
使用上述制造例3的表2中记载的组成比的粉末饲料。饲养期间，每周测定3次进食量。
(3)Y字迷宫(短期记忆)试验
试验在试验食物摄入前、摄入开始2个月后进行，测定短期的记忆和学习能力(空间作业记忆)。使小鼠进入各臂的长度40cm、高度12cm、角度120°的塑料制Y字迷宫(Noldus公司制造)的端部，通过摄制视频记录10分钟的行动，计量向臂的进入顺序和进入次数。短期记忆和学习能力的评分利用自发的交替行动变化率(参照下述计算式)进行评价。自发的交替行动变化率(％)＝自发的交替行动数/(总进入次数-2)×100(自发的交替行动数：不重复进入各臂的次数)
(4)新奇物体探索(长期记忆)试验
试验在试验食物摄入前、摄入开始4个月后进行，测定长期的记忆和学习能力(参照记忆和物体识别能力)。使小鼠进入纵30cm、横30cm、高度40cm的盒(Noldus公司制造)内，将1天5分钟的驯化连续进行3天。次日，将2个相同的物体(橡胶制的物体上缠有蓝色的橡胶带；直径4cm、高度3.5cm的圆柱)置于盒内(从壁面空出纵10cm、横10cm的间隔的场所)，通过摄制视频记录5分钟的小鼠的行动，从而计量探索次数(小鼠相对于各物体接近1cm以内的次数)(训练试验)。隔日(24小时后)，使小鼠进入将2个物体中的1个置换成新的形状的新奇物体(玻璃制的物体上缠有红色的橡胶带；每边为6cm的正三角锥)的盒内，通过摄制视频记录5分钟的行动，从而计量探索次数(保持试验)。长期记忆和学习能力的评分利用保持试验中的对新奇物体的探索比率(参照下述计算式)进行评价。
新奇物体探索比率(％)＝新奇物体探索次数/总探索次数×100(5)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。统计分析使用2-way ANOVAfollowed by Dunnett’s post hoc检验和1-way ANOVA followed by Dunnett’s posthoc检验，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(6)结果
在Y字迷宫试验中，与普通食物摄入组相比，在高脂肪食物摄入(对照)组中观察到了自发的交替行动变化率(短期的空间作业记忆和学习能力)的显著下降，但在双孢蘑菇摄入组中，抑制了随着持续摄入高脂肪食物的短期记忆力的下降(图1)。在新奇物体探索试验中，也同样与普通食物摄入组进行比较，在高脂肪食物摄入(对照)组中观察到了新奇物体探索比率(长期的物体识别能力和学习能力)的下降的倾向，但在双孢蘑菇摄入组中，抑制了伴随持续摄入高脂肪食物的长期记忆力的下降(图2)。
实施例2双孢蘑菇对高脂肪食物摄入老龄小鼠的记忆和学习功能改善作用
(1)动物及饲养方法
在4周龄引入C57BL/6J雄性小鼠(CLEA Japan,Inc.)后(室温23℃，湿度55±10％，光周期；7:00～19:00)，在自由进食、自由饮水下进行饲养。食饵用高脂肪食物(D12451，Research Diets,Inc)进行饲养57周(61周龄为止)后，按照各组的体重、及记忆和学习功能相同的方式进行分组。作为试验食物，用含30％脂质的高脂肪食物(高脂肪食物组)，或含20％双孢蘑菇压榨物的30％高脂肪食物(双孢蘑菇摄入组)分别喂食15周(76周龄)。另外，饲养期间是自由进食、自由饮水。试验开始1个月后(65～66周龄)、以及3个月后(75～76周龄)评价记忆和学习功能。
(2)试验食物
使用上述制造例3的表2中记载的组成比的粉末饲料。饲养期间，每周测定3次进食量。
(3)Y字迷宫(短期记忆)试验
试验在试验食物摄入前、摄入开始1个月后、以及3个月后进行，测定短期的记忆和学习能力(空间作业记忆)。使小鼠进入各臂的长度40cm、高度12cm、角度120°的塑料制Y字迷宫(Noldus公司制造)的端部，通过摄制视频记录10分钟的行动，计量向臂的进入顺序和进入次数。短期记忆和学习能力的评分利用自发的交替行动变化率(参照下述计算式)进行评价。自发的交替行动变化率(％)＝自发的交替行动数/(总进入次数-2)×100(自发的交替行动数：不重复进入各臂的次数)
(4)新奇物体探索(长期记忆)试验
试验在试验食物摄入前、摄入开始1个月后、以及3个月后进行，测定长期的记忆和学习能力(参照记忆和物体识别能力)。使小鼠进入纵30cm、横30cm、高度40cm的盒(Noldus公司制造)内，将1天5分钟的驯化连续进行3天。次日，将2个相同的物体(橡胶制的物体上缠有蓝色的橡胶带；直径4cm、高度3.5cm的圆柱)置于盒内(从壁面空出纵10cm、横10cm的间隔的场所)，通过摄制视频记录5分钟的小鼠的行动，从而计量探索次数(小鼠相对于各物体接近1cm以内的次数)(训练试验)。隔日(24小时后)，使小鼠进入将2个物体中的1个置换成新的形状的新奇物体(玻璃制的物体上缠有红色的橡胶带；每边为6cm的正三角锥)的盒内，通过摄制视频记录5分钟的行动，从而计量探索次数(保持试验)。长期记忆和学习能力的评分利用保持试验中的对新奇物体的探索比率(参照下述计算式)进行评价。
新奇物体探索比率(％)＝新奇物体探索次数/总探索次数×100
(5)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。统计分析使用2-way ANOVAfollowed by Dunnett’s post hoc检验，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(6)结果
在Y字迷宫试验中，与对照组相比，在双孢蘑菇摄入组中观察到了自发的交替行动变化率(短期的空间作业记忆和学习能力)的上升(图3)。在新奇物体探索试验中，也同样与对照组进行比较，在双孢蘑菇摄入组中观察到了新奇物体探索比率(长期的物体识别能力和学习能力)的上升(图4)。
实施例3甘露醇对衰老加速小鼠的记忆和学习改善作用
(1)动物及饲养方法
在27周龄引入作为伴随年龄增长表现记忆和学习障碍的衰老加速模型的senescence-accelaerated Mouse(SAM)P8雄性小鼠(Japan SLC,Inc.)，在5天的检疫期间、3天的驯化期间后使用。在驯化期间进行体重测定，按照体重相同的方式进行分组。受试物质是注射用水((株)大塚制药)，或甘露醇(50mg/kg体重/天，花王株式会社)，1天1次，4周(28～32周龄)用胃管经口给药。在受试物质给药4周后(33周龄)，评价记忆和学习功能。动物的饲养在室温23±3℃，湿度55±10％，光周期；6:00～18:00下进行。在试验期间，自由进食普通固体饲料(MF，Oriental Yeast Co.,Ltd.)，自由饮用自来水。
(2)受试物质
在本试验中使用的受试物质的调整方法如表3所示。对照溶液使用了注射用水((株)大冢制药)。甘露醇溶液以成为50mg/mL的方式加入注射用水，搅拌溶解。另外，给药液量为10mL/kg体重。
[表3]
甘露醇的给药量
调整浓度 给药量
对照组 ――― ―――
甘露醇组 50mg/mL 50mg/kg体重/天
(3)新奇物体探索试验
试验在试验食物摄入4周后进行，测定记忆和学习能力(参照记忆和物体识别能力)。使小鼠进入纵22cm、横32cm、高度13cm的盒((株)夏目制作所)内，将1天10分钟的驯化连续进行2天。次日，将2个相同的物体(积木：每边为4.5cm的正四角锥)置于盒内(从壁面空出纵2cm、横2cm的间隔的场所)，通过摄制视频记录10分钟的小鼠的行动，从而计量探索时间(小鼠的鼻子或前肢接触各物体的时间)(训练试验)。2小时后，使小鼠进入将2个物体中的1个置换成新的形状的新奇物体(积木：每边为4.5cm的正三角柱)的盒内，通过摄制视频记录5分钟的行动，从而计量探索时间(保持试验)。记忆和学习能力的评分利用保持试验中的对新奇物体的探索比率(参照下述计算式)进行评价。
新奇物体探索比率(％)＝新奇物体探索时间/总探索时间×100(4)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。对照组和甘露醇组的平均值的比较使用unpaired Student’s t-test，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(5)结果
在新奇物体探索试验中，与对照组相比，在甘露醇组中观察到了新奇物体探索比率(物体识别能力和学习能力)的增加，抑制了伴随衰老的记忆力的下降(图5)。
实施例4以健康男女为对象的甘露醇单次摄入后的认知功能亢进作用(1)试验概要
以4名健康男女(平均年龄38.5岁±9.5，3名男性，1名女性)为对象，对摄入对照食物、以及1.5g的甘露醇粉末(D-甘露醇，B Food Science Co.,Ltd.)含有食物(以下称为甘露醇食物)摄入后的认知功能进行评价。受试者在早晨7:00摄入指定早餐，作为午餐在11:30摄入对照食物或甘露醇食物。在干预前(午餐前(10:10～))和干预后(午餐后(12:40～))进行了以下认知功能测试。试验以间隔了1周以上的洗脱(Wash out)期间的交叉设计实施，在共计2天的试验中，同一受试者摄入对照食物及甘露醇食物这两者进行测定。
对照食物：即食乌冬杯面(458kcal)
甘露醇食物：添加有1.5g(2.4kcal)甘露醇粉末的即食乌冬杯面(460.4kcal)
(2)认知功能评价
使用CNS生命体征(CNS Vital Signs)(CNS Vital Signs公司，日语版)进行认知功能评价(Archives of Clinical Neuropsychology,2006,21:7:623-643)。在本实施例中，通过以下七个测试进行评价。
1)语言记忆测试
首先，电脑屏幕上每2秒显示15个单词，受试者将它们记住。紧接着，或者大约30分钟后，显示新增了15个单词的更多的单词，当记住的单词出现时，受试者按空格键。
2)视觉记忆测试
首先，电脑屏幕上每2秒显示15个几何图形，受试者将它们记住。紧接着，或者大约30分钟后，显示新增了15个图形的更多的图形，当记住的图形出现时，受试者按空格键。
3)手指敲击测试
受试者用右手的食指尽可能快地敲击空格键10秒钟，左手做同样的事情。
4)符号化(SDC：Symbol Digit Coding)测试
在电脑屏幕的上部显示符号和数字的组合的表，受试者在屏幕下部的空白的表中输入与符号相对应的数字。
5)斯特鲁普(Stroop)测试
斯特鲁普测试包括三个部分。在第一部分中，以黑字体表示红、黄、蓝、和绿的文字随机出现在屏幕上。受试者在文字出现后尽快按空格键(简单反应)。在第二部分中，红、黄、蓝、和绿的文字表示为彩色字体。当文字的颜色与文字的意思一致时，受试者按空格键(复杂反应)。在第三部分中，红、黄、蓝、和绿的文字表示为彩色字体。当文字的颜色与文字的意思不一致时，受试者按空格键(斯特鲁普反应)。
6)注意转移测试
屏幕上显示3个图形，1个在上部，2个在下部(正方形或圆形，颜色为红色或蓝色)。受试者被指示“形状”或“颜色”的匹配规则(“形状相同”或“颜色相同”)，从下部的2个图中选择与上部的图匹配的图。所指示的匹配规则(形状相同、颜色相同)，以及3个图形的颜色(红色、蓝色)和形状(圆形、正方形)随机变化。
7)持续处理测试
在屏幕上随机显示的文字中，仅当显示了“B”时，受试者响应按空格键，对其它文字不作响应。测试持续5分钟。
根据测试结果，基于CNS生命体征的计算方法算出认知功能领域的标准化评分。标准化评分是通过将受试者的年龄(以5岁为单位)的评分平均值设为100，将标准偏差值设为15，标准化后算出的值。算出的各认知功能领域的评分，反映了表4所示的测试结果。
[表4]
认知功能领域评分和认知功能测试的关联
Figure BDA0002551680750000181
(3)统计分析
得到的数值用平均值±标准偏差表示。对照食物摄入组(对照组)和甘露醇食物摄入组(甘露醇添加组)的平均值的比较使用了paired t-test。
(4)结果
关于对照组和甘露醇添加组之间午餐后的测定结果存在差异的认知功能区域，用对照食品摄入组的标准化评分设为100时的相对值表示(图6)。甘露醇添加组与对照组相比，综合记忆力、认知功能速度、处理速度、神经认知指数的评分显示出显著的高值(P<0.05)。此外，语言记忆力、反应时间、运动速度的评分也显示出升高的倾向(P<0.1)。另外，在午餐前实施的认知功能评价中，没有在组间标准化评分中有差异的认知功能领域。从以上结果显示，通过单次摄入甘露醇可使认知功能亢进。

Claims (28)

1.一种认知功能改善剂，其中，
以甘露醇为有效成分。
2.一种认知功能改善用食品，其中，
以甘露醇为有效成分。
3.如权利要求1所述的制剂或权利要求2所述的食品，其中，
作为甘露醇，以每1天1～5g/60kg体重进行给药或摄入。
4.一种认知功能改善剂，其中，
以双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。
5.一种认知功能改善用食品，其中，
以双孢蘑菇的压榨物或提取物为有效成分。
6.如权利要求4所述的制剂或权利要求5所述的食品，其中，
双孢蘑菇的压榨物是通过压榨双孢蘑菇的子实体得到的压榨物。
7.如权利要求4或6所述的制剂或权利要求5或6所述的食品，其中，
双孢蘑菇的压榨物或提取物含有0.1～50质量％的甘露醇。
8.如权利要求4、6或7所述的制剂或权利要求5、6或7所述的食品，其中，
作为双孢蘑菇的压榨物，以压榨物的干燥物换算，以每1天3～15g/60kg体重进行给药或摄入。
9.甘露醇在用于制造认知功能改善剂中的用途。
10.甘露醇在用于制造认知功能改善用食品中的用途。
11.一种用于在认知功能改善中使用的甘露醇。
12.甘露醇在用于改善认知功能中的非治疗性用途。
13.一种认知功能改善方法，其中，
包括向对象给药或摄入甘露醇。
14.如权利要求11所述的甘露醇，其中，
作为甘露醇，以每1天1～5g/60kg体重进行给药或摄入。
15.如权利要求12所述的用途，其中，
作为甘露醇，以每1天1～5g/60kg体重进行给药或摄入。
16.如权利要求13所述的方法，其中，
作为甘露醇，以每1天1～5g/60kg体重进行给药或摄入。
17.双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于制造认知功能改善剂中的用途。
18.双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于制造认知功能改善用食品中的用途。
19.一种用于在认知功能改善中使用的双孢蘑菇的压榨物或提取物。
20.双孢蘑菇的压榨物或提取物在用于改善认知功能中的非治疗性用途。
21.一种认知功能改善方法，其中，
包括向对象给药或摄入双孢蘑菇的压榨物或提取物。
22.如权利要求17或18所述的用途，其中，
双孢蘑菇的压榨物或提取物含有0.1～50质量％的甘露醇。
23.如权利要求19所述的双孢蘑菇的压榨物或提取物，其中，
双孢蘑菇的压榨物或提取物含有0.1～50质量％的甘露醇。
24.如权利要求20所述的用途，其中，
双孢蘑菇的压榨物或提取物含有0.1～50质量％的甘露醇。
25.如权利要求21所述的方法，其中，
双孢蘑菇的压榨物或提取物含有0.1～50质量％的甘露醇。
26.如权利要求19所述的双孢蘑菇的压榨物或提取物，其中，
作为双孢蘑菇的压榨物，以压榨物的干燥物换算，以每1天3～15g/60kg体重进行给药或摄入。
27.如权利要求20所述的用途，其中，
作为双孢蘑菇的压榨物，以压榨物的干燥物换算，以每1天3～15g/60kg体重进行给药或摄入。
28.如权利要求21所述的方法，其中，
作为双孢蘑菇的压榨物，以压榨物的干燥物换算，以每1天3～15g/60kg体重进行给药或摄入。
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