JPWO2007073006A1 - 細胞保護性を有するアミノ酸の増加誘導剤及び増加方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一酸化炭素、又は、生体内の一酸化炭素を増加させるｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン若しくはドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する、生体内の細胞保護性アミノ酸（メチオニン及び／又はホモシステイン）の増加誘導剤、及び、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン、ドブタミン、メチオニン又はホモシステインからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する、細胞保護用又は細胞障害治療用の医薬組成物（キット）を提供する。
Description
本発明は、細胞保護性を有するアミノ酸、及びその生体内濃度の増加を誘導する物質に関する。
アミノ酸は細胞の生存に必須の分子であり、特に必須アミノ酸とその関連物質は哺乳類の生存に極めて重要な役割を果たしている。メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）はそのような必須アミノ酸のひとつであり、これまで脂肪肝や肝硬変などでその量が減少し、外因性に補給すると細胞障害の抑制が認められることが報告されてきた。
Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅは、Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ（ＳＡＭ）に代謝され、メチル基をＤＮＡ、蛋白質などに転移させた後Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅとなり、さらにホモシステイン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）に変換される。またこのｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）の原料としてｔｒａｎｓｓｕｌｆｕｒａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙで代謝され、抗酸化物質であるグルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）の原料として使われる。したがって、
ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの補給は、上記の肝疾患にとどまらず、各種の酸化ストレス病態の改善薬としての利用可能性を考えることができる。
しかしながら、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは強力な還元力を有し、試験管内では酸素を還元してスーパーオキサイド（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ）を生成することが知られており、また臨床的にも血中濃度が高くなると心血管イベントが増加するいわゆるｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒのひとつとして認知されている。このため、ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの補給により酸化ストレス病態を制御する試みはされていなかった。
Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅは、Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ（ＳＡＭ）に代謝され、メチル基をＤＮＡ、蛋白質などに転移させた後Ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅとなり、さらにホモシステイン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）に変換される。またこのｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）の原料としてｔｒａｎｓｓｕｌｆｕｒａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙで代謝され、抗酸化物質であるグルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）の原料として使われる。したがって、
ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの補給は、上記の肝疾患にとどまらず、各種の酸化ストレス病態の改善薬としての利用可能性を考えることができる。
しかしながら、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは強力な還元力を有し、試験管内では酸素を還元してスーパーオキサイド（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ）を生成することが知られており、また臨床的にも血中濃度が高くなると心血管イベントが増加するいわゆるｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒのひとつとして認知されている。このため、ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの補給により酸化ストレス病態を制御する試みはされていなかった。
本発明が解決しようとする課題は、生体内におけるアミノ酸（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）の細胞保護剤としての新規用途、並びに生体内においてこれらのアミノ酸濃度を増加誘導させる方法を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った。血液中や細胞内には、ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは本来豊富に存在しており、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは血液中ではジスルフィド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）を形成してホモシスチン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅ）として存在し、ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅは細胞内に取り込まれて再びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅとして利用される。このため、本発明者は、その強力な還元作用が細胞保護作用をもたらす可能性を改めて検証すべきであるという着想に至った。その結果、本発明者は、
ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの投与が、肝臓等の組織において酸化ストレス病態を軽減し、細胞保護作用を有することを見出した。
さらには、生体内でｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅを介したヘムの分解により生じるガス分子である一酸化炭素（ＣＯ）に着目し、このＣＯ処理により、細胞保護性アミノ酸の細胞内含量を生理的濃度の範囲で人為的かつ有効に増加させることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤。
（２）生体内に、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与することを特徴とする、細胞保護性アミノ酸の増加誘導方法。
細胞保護性アミノ酸としては、例えばメチオニン及び／又はホモシステインが挙げられる。
本発明において、一酸化炭素の投与は、１０ｐｐｍ以上２５０ｐｐｍ以下の濃度で吸入により行うことができ、一酸化炭素含有錯体やｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０で代謝されてＣＯを体内で生成するａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎなどの化合物の形態で投与することもできる。また、一酸化炭素を、赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに結合させて投与することが可能である。
ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸの濃度は、例えば１０〜１００μｍｏｌ／Ｌである。
本発明の方法において、ドーパミン及び／又はドブタミンを投与すると、細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１を誘導し、生体内の一酸化炭素を増加させることができる。
（３）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物。
（４）メチオニン及び／又はホモシステインを含有することを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物。
（５）生体内に、（３）又は（４）に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする細胞障害の治療方法。
（６）生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤の製造における、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用。
（７）細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物の製造のためのメチオニン及び／又はホモシステインの使用。
（８）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする、生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導用キット。
（９）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン、ドブタミン、メチオニン及びホモシステインからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用キット。
本発明の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤、及び細胞保護性アミノ酸の増加誘導方法を用いることにより、例えばｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどの細胞保護性アミノ酸の細胞内含有量を生理的濃度範囲で人為的かつ有効に増加させることができる。そして、ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどのアミノ酸は細胞保護作用を有するため、これらのアミノ酸は、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用である。
本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った。血液中や細胞内には、ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは本来豊富に存在しており、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅは血液中ではジスルフィド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）を形成してホモシスチン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅ）として存在し、ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅは細胞内に取り込まれて再びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅとして利用される。このため、本発明者は、その強力な還元作用が細胞保護作用をもたらす可能性を改めて検証すべきであるという着想に至った。その結果、本発明者は、
ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの投与が、肝臓等の組織において酸化ストレス病態を軽減し、細胞保護作用を有することを見出した。
さらには、生体内でｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅを介したヘムの分解により生じるガス分子である一酸化炭素（ＣＯ）に着目し、このＣＯ処理により、細胞保護性アミノ酸の細胞内含量を生理的濃度の範囲で人為的かつ有効に増加させることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤。
（２）生体内に、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与することを特徴とする、細胞保護性アミノ酸の増加誘導方法。
細胞保護性アミノ酸としては、例えばメチオニン及び／又はホモシステインが挙げられる。
本発明において、一酸化炭素の投与は、１０ｐｐｍ以上２５０ｐｐｍ以下の濃度で吸入により行うことができ、一酸化炭素含有錯体やｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０で代謝されてＣＯを体内で生成するａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎなどの化合物の形態で投与することもできる。また、一酸化炭素を、赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに結合させて投与することが可能である。
ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸの濃度は、例えば１０〜１００μｍｏｌ／Ｌである。
本発明の方法において、ドーパミン及び／又はドブタミンを投与すると、細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１を誘導し、生体内の一酸化炭素を増加させることができる。
（３）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物。
（４）メチオニン及び／又はホモシステインを含有することを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物。
（５）生体内に、（３）又は（４）に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする細胞障害の治療方法。
（６）生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤の製造における、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用。
（７）細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物の製造のためのメチオニン及び／又はホモシステインの使用。
（８）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする、生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導用キット。
（９）一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン、ドブタミン、メチオニン及びホモシステインからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用キット。
本発明の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤、及び細胞保護性アミノ酸の増加誘導方法を用いることにより、例えばｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどの細胞保護性アミノ酸の細胞内含有量を生理的濃度範囲で人為的かつ有効に増加させることができる。そして、ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅやｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどのアミノ酸は細胞保護作用を有するため、これらのアミノ酸は、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用である。
図１は、ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ（ＡＡＰ）による急性肝障害モデルにおけるＣＯの生成とＨＯ阻害剤ＺｎＰＰの効果を示す図である。ＣＴＺ（ｃｈｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）はｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０の阻害剤であり、ＡＡＰの代謝を抑制することが示されている。
図２は、ＡＡＰ投与後２時間における血液中ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ増加のＨＯ阻害剤Ｚｉｎｃｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ（ＺｎＰＰ）による抑制を示す図である。ＣｕＰＰはＨＯの阻害効果のないコントロール製剤である。
図３は、ＡＡＰ肝障害におけるｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ阻害による細胞障害の増悪とｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ（Ｈｃｙ）の投与による抑制効果を示す図である。抑制効果は最小用量である６０ｎｍｏｌ／２５ｇ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔで最も強く、用量を増加させてもさらなる抑制効果は認められなかった（＊Ｐ＜０．０５ ｖｅｒｓｕｓ ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ＡＡＰ＋ＺｎＰＰ，実験数は各６匹）。
図４は、虚血再灌流障害（Ｉ／Ｒ３Ｈ）におけるＧＬＤＨの増加とＬ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅによる抑制を示す図である。Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅに細胞保護作用があることが分かる。
図２は、ＡＡＰ投与後２時間における血液中ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ増加のＨＯ阻害剤Ｚｉｎｃｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ（ＺｎＰＰ）による抑制を示す図である。ＣｕＰＰはＨＯの阻害効果のないコントロール製剤である。
図３は、ＡＡＰ肝障害におけるｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ阻害による細胞障害の増悪とｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ（Ｈｃｙ）の投与による抑制効果を示す図である。抑制効果は最小用量である６０ｎｍｏｌ／２５ｇ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔで最も強く、用量を増加させてもさらなる抑制効果は認められなかった（＊Ｐ＜０．０５ ｖｅｒｓｕｓ ｔｈｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ＡＡＰ＋ＺｎＰＰ，実験数は各６匹）。
図４は、虚血再灌流障害（Ｉ／Ｒ３Ｈ）におけるＧＬＤＨの増加とＬ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅによる抑制を示す図である。Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅに細胞保護作用があることが分かる。
以下、本発明について詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施し得る。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。また、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願第６０／７５３，３８７号の開示内容を包含する。
本発明は、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを用いて、生体内において細胞保護性アミノ酸を増加させることを特徴とするものである。これらの物質を生体に投与すると生体内のＣＯ量が増加する。生体内で増加したＣＯは、血液中や細胞内のｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどの細胞保護性アミノ酸の細胞内含有量を増加させる。このようにして増加した細胞保護性アミノ酸の細胞保護作用により、各種の酸化ストレス病態を軽減することができる。したがって、生体内で増加した細胞保護性アミノ酸を細胞保護剤として使用することにより、細胞障害又は細胞障害に起因する各種疾患を治療することが可能となる。
１． 細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤及び増加誘導方法
本発明の「生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤」は、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する。
生体内に投与され取り込まれた一酸化炭素（ＣＯ）は、ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）に結合して末梢組織に運ばれる。また、生体内に投与され取り込まれたｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸは、ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１（ＨＯ−１）を介した分解により、一酸化炭素を発生する。さらに、ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ）及びドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）は、カテコールアミンの一種であるが、これらのカテコールアミンは、生体に投与することにより細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてＨＯ−１を誘導する。そして、生体内でＨＯ−１を介したヘムの分解により、一酸化炭素が発生する。
したがって、本発明の増加誘導剤を生体に投与することにより、一酸化炭素の濃度が上昇して細胞保護性アミノ酸、例えば、メチオニン及び／又はホモシステインの細胞内含有量を生理的濃度の範囲で人為的かつ有効に増加誘導させることができる。
また本発明では、細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤を製造するために、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを使用することができる。
本発明の増加誘導剤を生体内に投与するためには、例えば以下の通り実施することができる。
（ｉ）１０ｐｐｍ以上２５０ｐｐｍ以下の濃度の一酸化炭素を含む雰囲気の吸入により行う。
（ｉｉ）一酸化炭素含有錯体やｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０で代謝されてＣＯを体内で生成するａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎなどの化合物を生体内に投与する。
（ｉｉｉ）赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに一酸化炭素を結合させて投与する。
（ｉｖ）ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸを投与する。
（ｖ）ドーパミン及び／又はドブタミンを投与する。
一酸化炭素の投与を、一酸化炭素を含む雰囲気の吸入により行う場合、その濃度は一酸化炭素中毒を引き起こさない濃度、例えば２５０ｐｐｍ以下、好ましくは１００ｐｐｍ以下と低濃度にすることが好ましい。
「一酸化炭素含有錯体」としては、ＣＯＲＭ−１、ＣＯＲＭ−２（［Ｒｕ（ＣＯ）３Ｃｌ２］２）（Ｏｚａｗａ Ｎ，Ｇｏｄａ Ｎ，Ｍａｋｉｎｏ Ｎ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｙ，Ｓｕｅｍａｔｓｕ Ｍ（２００２）Ｌｅｙｄｉｇ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｍｅｉｏｔｉｃ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｔｒｅｓｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０９：４５７−４６７．））、ＣＯＲＭ−３、ＣＯＲＭ−Ａ１、ＣＯＲＭ−Ｆ３などのＣＯ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅを挙げることができる。それぞれ中心金属は、マンガン（ＣＯＲＭ−１）、ルテニウム（ＣＯＲＭ−２、−３）、ホウ素（ＣＯＲＭ−Ａ１）及び鉄（ＣＯＲＭ−Ｆ３）である。
錯体の形態では、使用し得る一酸化炭素濃度（又は錯体の量）は、１μＭ−１ｍＭ、好ましくは１０μＭ−１００μＭである。
また、一酸化炭素を、赤血球、修飾ヘモグロビン、及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに結合させて投与する場合、生体内への投与は、例えば、一酸化炭素を結合させた赤血球等の「修飾型一酸化炭素」を血管内に投与すればよい。赤血球は、自己血、輸血用血液、非ヒト動物の血液を問わず、あらゆる赤血球源からのものを使用することができる。リポソーム内包ヘモグロビンの作製方法は公知である（Ｈ．Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３１，６１１−６１７（２００２）；Ｊ．Ｇ．Ｒｉｅｓｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０１，２７９７−２９１９（２００１））。
さらに、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸを生体内に投与する場合、投与ルートは、例えば経口投与、又は腹腔内若しくは筋肉内注射することにより行うことができる。投与量は特に限定されるものではないが、例えば１〜１０００μｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは４０〜１００μｍｏｌ／ｋｇである。
２．医薬組成物
上記の通り、本発明の増加誘導剤を生体に投与すると、メチオニン、ホモシステインなどのアミノ酸の細胞内含有量が増加する。これらのアミノ酸は細胞保護作用を有するため、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用である。また、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンのいずれも、細胞保護性アミノ酸の増加を誘導させることができるため、これらの物質も、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用である。
したがって、本発明の医薬組成物は、メチオニン及び／又はホモシステインを含有する。あるいは、本発明の医薬組成物は、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有するものとすることもできる。メチオニン、ホモシステインを生体内に投与した場合はもちろん、前述のように一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン又はドブタミンを投与した場合でも、メチオニン、ホモシステインなどの細胞内含有量を増加させることができる。メチオニン及びホモシステインは、例えば、肝臓のストレス病態を軽減するなど、細胞保護作用を有する。このため、これらのアミノ酸は、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用であり、生体内に、この組成物を投与することにより、細胞障害を治療することができる。
本発明の医薬組成物を投与する対象は、ヒトに限定されるものではなく、非ヒト哺乳動物を挙げることができる。非ヒト哺乳動物としては、例えばマウス、ラット、モルモット、ウシ、ネコ、ウサギ、ウマ、ヒツジ、サル、イヌなどが挙げられる。
本発明において保護の対象となる細胞は特に限定されず、細胞保護性アミノ酸により保護することのできる全ての細胞を挙げることができる。例えば、肝細胞、神経細胞、血管内皮細胞、血球細胞、肥満細胞などが挙げることができる。
ここで、「細胞障害」には、例えば、虚血再灌流により生じたもの、薬剤誘起性のもの、感染症により生じたものなどがある。また、細胞障害に起因する疾患としては、限定されるものではないが、例えば虚血性臓器障害、出血性ショック、敗血症などが挙げられ、これらの疾患を医薬組成物の使用の目的とすることができる。
本発明の医薬組成物の有効成分として使用される一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミン、並びにメチオニン及びホモシステインは、前記１項において記載した投与方法により投与することができる。これらの有効成分は、例えば、一酸化炭素についてはガスボンベとして発注・購入することにより入手することができる。
ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、一酸化炭素は、例えば、ガスボンベとして発注・購入することにより入手することができるが、市販品ＣＯＲＭ（ＣＯ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）（シグマ社）を購入すること等もできる。
上記有効成分は、そのまま使用しても良いし、薬理学的に許容された担体と組み合わせて製剤化したものを使用することができる。
薬理学的に許容される担体としては、例えば通常医薬に使用される、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、乳化剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤などを挙げることができる。
製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口剤、坐剤、軟膏剤、点眼剤、パップ剤などの外用剤、又は注射剤を挙げることができる。
上記注射剤は、点滴、筋注、皮下注、静注などの方法で使用することができる。注射剤は、上記の薬理学的に許容される担体を適宜組み合わせて、リポソーム製剤として製剤化してもよい。
生体内への一酸化炭素（気体の一酸化炭素、一酸化炭素含有錯体、修飾型一酸化炭素）、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン、ドブタミンの投与量は、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤形によって異なる。
気体の一酸化炭素の場合は、成人（６０ｋｇ）、好ましくは１０〜２５０ｐｐｍ、より好ましくは１００ｐｐｍの濃度で３０分〜３時間、好ましくは１〜２時間、吸入投与する。吸入は、一酸化炭素元（例えば、一酸化炭素ボンベ又は濃縮装置）に接続したマスク、鼻カテーテル、鼻カニューレを用いて行うことができる。一酸化炭素の飽和溶液（生理食塩水など）を血管内に投与することもできる。
また、一酸化炭素含有錯体、又は赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビン等に結合した一酸化炭素（修飾型一酸化炭素）の場合は、成人１日当たりの投与量は、臨床医によって適宜選択される。ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸの成人１日当たりの投与量は、１〜４０ｍｉｃｒｏｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｉｃｒｏｍｏｌｅ／ｋｇである。
本発明では、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物を製造するためにメチオニン及び／又はホモシステインを使用する。
３．キット
本発明の細胞保護性アミノ酸の増加誘導用キットは、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むものである。また、本発明の細胞保護用又は細胞障害治療用キットには、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミン並びにからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする。
キットに含まれる一酸化炭素は、例えば気体の一酸化炭素、修飾型一酸化炭素、又は製剤化した一酸化炭素である。また、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ及びｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミン、メチオニン及びホモシステインも適宜製剤化できる。
本発明のキットは、一酸化炭素等の他に、吸入器、注射器、希釈用緩衝液、生理食塩水等を含めることができる。さらに、本発明のキットには、操作説明書などを含めることもできる。
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。また、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願第６０／７５３，３８７号の開示内容を包含する。
本発明は、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを用いて、生体内において細胞保護性アミノ酸を増加させることを特徴とするものである。これらの物質を生体に投与すると生体内のＣＯ量が増加する。生体内で増加したＣＯは、血液中や細胞内のｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどの細胞保護性アミノ酸の細胞内含有量を増加させる。このようにして増加した細胞保護性アミノ酸の細胞保護作用により、各種の酸化ストレス病態を軽減することができる。したがって、生体内で増加した細胞保護性アミノ酸を細胞保護剤として使用することにより、細胞障害又は細胞障害に起因する各種疾患を治療することが可能となる。
１． 細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤及び増加誘導方法
本発明の「生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤」は、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する。
生体内に投与され取り込まれた一酸化炭素（ＣＯ）は、ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）に結合して末梢組織に運ばれる。また、生体内に投与され取り込まれたｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸは、ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１（ＨＯ−１）を介した分解により、一酸化炭素を発生する。さらに、ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ）及びドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）は、カテコールアミンの一種であるが、これらのカテコールアミンは、生体に投与することにより細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてＨＯ−１を誘導する。そして、生体内でＨＯ−１を介したヘムの分解により、一酸化炭素が発生する。
したがって、本発明の増加誘導剤を生体に投与することにより、一酸化炭素の濃度が上昇して細胞保護性アミノ酸、例えば、メチオニン及び／又はホモシステインの細胞内含有量を生理的濃度の範囲で人為的かつ有効に増加誘導させることができる。
また本発明では、細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤を製造するために、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを使用することができる。
本発明の増加誘導剤を生体内に投与するためには、例えば以下の通り実施することができる。
（ｉ）１０ｐｐｍ以上２５０ｐｐｍ以下の濃度の一酸化炭素を含む雰囲気の吸入により行う。
（ｉｉ）一酸化炭素含有錯体やｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０で代謝されてＣＯを体内で生成するａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎなどの化合物を生体内に投与する。
（ｉｉｉ）赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに一酸化炭素を結合させて投与する。
（ｉｖ）ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸを投与する。
（ｖ）ドーパミン及び／又はドブタミンを投与する。
一酸化炭素の投与を、一酸化炭素を含む雰囲気の吸入により行う場合、その濃度は一酸化炭素中毒を引き起こさない濃度、例えば２５０ｐｐｍ以下、好ましくは１００ｐｐｍ以下と低濃度にすることが好ましい。
「一酸化炭素含有錯体」としては、ＣＯＲＭ−１、ＣＯＲＭ−２（［Ｒｕ（ＣＯ）３Ｃｌ２］２）（Ｏｚａｗａ Ｎ，Ｇｏｄａ Ｎ，Ｍａｋｉｎｏ Ｎ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｙ，Ｓｕｅｍａｔｓｕ Ｍ（２００２）Ｌｅｙｄｉｇ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｍｅｉｏｔｉｃ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｔｒｅｓｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０９：４５７−４６７．））、ＣＯＲＭ−３、ＣＯＲＭ−Ａ１、ＣＯＲＭ−Ｆ３などのＣＯ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅを挙げることができる。それぞれ中心金属は、マンガン（ＣＯＲＭ−１）、ルテニウム（ＣＯＲＭ−２、−３）、ホウ素（ＣＯＲＭ−Ａ１）及び鉄（ＣＯＲＭ−Ｆ３）である。
錯体の形態では、使用し得る一酸化炭素濃度（又は錯体の量）は、１μＭ−１ｍＭ、好ましくは１０μＭ−１００μＭである。
また、一酸化炭素を、赤血球、修飾ヘモグロビン、及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに結合させて投与する場合、生体内への投与は、例えば、一酸化炭素を結合させた赤血球等の「修飾型一酸化炭素」を血管内に投与すればよい。赤血球は、自己血、輸血用血液、非ヒト動物の血液を問わず、あらゆる赤血球源からのものを使用することができる。リポソーム内包ヘモグロビンの作製方法は公知である（Ｈ．Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３１，６１１−６１７（２００２）；Ｊ．Ｇ．Ｒｉｅｓｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０１，２７９７−２９１９（２００１））。
さらに、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸを生体内に投与する場合、投与ルートは、例えば経口投与、又は腹腔内若しくは筋肉内注射することにより行うことができる。投与量は特に限定されるものではないが、例えば１〜１０００μｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは４０〜１００μｍｏｌ／ｋｇである。
２．医薬組成物
上記の通り、本発明の増加誘導剤を生体に投与すると、メチオニン、ホモシステインなどのアミノ酸の細胞内含有量が増加する。これらのアミノ酸は細胞保護作用を有するため、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用である。また、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンのいずれも、細胞保護性アミノ酸の増加を誘導させることができるため、これらの物質も、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用である。
したがって、本発明の医薬組成物は、メチオニン及び／又はホモシステインを含有する。あるいは、本発明の医薬組成物は、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有するものとすることもできる。メチオニン、ホモシステインを生体内に投与した場合はもちろん、前述のように一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン又はドブタミンを投与した場合でも、メチオニン、ホモシステインなどの細胞内含有量を増加させることができる。メチオニン及びホモシステインは、例えば、肝臓のストレス病態を軽減するなど、細胞保護作用を有する。このため、これらのアミノ酸は、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物として有用であり、生体内に、この組成物を投与することにより、細胞障害を治療することができる。
本発明の医薬組成物を投与する対象は、ヒトに限定されるものではなく、非ヒト哺乳動物を挙げることができる。非ヒト哺乳動物としては、例えばマウス、ラット、モルモット、ウシ、ネコ、ウサギ、ウマ、ヒツジ、サル、イヌなどが挙げられる。
本発明において保護の対象となる細胞は特に限定されず、細胞保護性アミノ酸により保護することのできる全ての細胞を挙げることができる。例えば、肝細胞、神経細胞、血管内皮細胞、血球細胞、肥満細胞などが挙げることができる。
ここで、「細胞障害」には、例えば、虚血再灌流により生じたもの、薬剤誘起性のもの、感染症により生じたものなどがある。また、細胞障害に起因する疾患としては、限定されるものではないが、例えば虚血性臓器障害、出血性ショック、敗血症などが挙げられ、これらの疾患を医薬組成物の使用の目的とすることができる。
本発明の医薬組成物の有効成分として使用される一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミン、並びにメチオニン及びホモシステインは、前記１項において記載した投与方法により投与することができる。これらの有効成分は、例えば、一酸化炭素についてはガスボンベとして発注・購入することにより入手することができる。
ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、一酸化炭素は、例えば、ガスボンベとして発注・購入することにより入手することができるが、市販品ＣＯＲＭ（ＣＯ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）（シグマ社）を購入すること等もできる。
上記有効成分は、そのまま使用しても良いし、薬理学的に許容された担体と組み合わせて製剤化したものを使用することができる。
薬理学的に許容される担体としては、例えば通常医薬に使用される、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、乳化剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤などを挙げることができる。
製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口剤、坐剤、軟膏剤、点眼剤、パップ剤などの外用剤、又は注射剤を挙げることができる。
上記注射剤は、点滴、筋注、皮下注、静注などの方法で使用することができる。注射剤は、上記の薬理学的に許容される担体を適宜組み合わせて、リポソーム製剤として製剤化してもよい。
生体内への一酸化炭素（気体の一酸化炭素、一酸化炭素含有錯体、修飾型一酸化炭素）、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン、ドブタミンの投与量は、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤形によって異なる。
気体の一酸化炭素の場合は、成人（６０ｋｇ）、好ましくは１０〜２５０ｐｐｍ、より好ましくは１００ｐｐｍの濃度で３０分〜３時間、好ましくは１〜２時間、吸入投与する。吸入は、一酸化炭素元（例えば、一酸化炭素ボンベ又は濃縮装置）に接続したマスク、鼻カテーテル、鼻カニューレを用いて行うことができる。一酸化炭素の飽和溶液（生理食塩水など）を血管内に投与することもできる。
また、一酸化炭素含有錯体、又は赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビン等に結合した一酸化炭素（修飾型一酸化炭素）の場合は、成人１日当たりの投与量は、臨床医によって適宜選択される。ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸの成人１日当たりの投与量は、１〜４０ｍｉｃｒｏｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｉｃｒｏｍｏｌｅ／ｋｇである。
本発明では、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物を製造するためにメチオニン及び／又はホモシステインを使用する。
３．キット
本発明の細胞保護性アミノ酸の増加誘導用キットは、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むものである。また、本発明の細胞保護用又は細胞障害治療用キットには、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミン並びにからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする。
キットに含まれる一酸化炭素は、例えば気体の一酸化炭素、修飾型一酸化炭素、又は製剤化した一酸化炭素である。また、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ及びｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミン、メチオニン及びホモシステインも適宜製剤化できる。
本発明のキットは、一酸化炭素等の他に、吸入器、注射器、希釈用緩衝液、生理食塩水等を含めることができる。さらに、本発明のキットには、操作説明書などを含めることもできる。
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
急性肝障害モデルにおけるｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの細胞保護作用の解析
＜方法＞
急性臓器障害時に外因性にｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎを投与した際の細胞保護作用を、マウスの薬剤惹起性肝臓障害モデルおよびラットの虚血再灌流モデルを用いて検証した。
マウス薬剤惹起性肝臓障害はａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ（ＡＡＰ）を２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射を行って２時間後に犠牲死させた。一方、肝臓の虚血再灌流障害では尾状葉を残して、他の門脈血流を微小クランプで停止させ、１時間後にクランプを解除して６時間後に犠牲死させた。
いずれの群においても犠牲死に際して心臓採血を行い肝臓細胞障害の指標としてＧｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＧＬＤＨ）を計測するとともに、肝臓組織を短時間で切り落として液体窒素内に瞬時に落とし、既報の方法により液体クロマトグラフィー・タンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によりｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどの低分子代謝物の定量的分析を行った（Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｙ．，Ｋａｓｈｉｂａ，Ｍ．，Ｈｏｓｈｉｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｒ．，Ｓａｉｔｏ，Ｋ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｈ．，Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｋ．，Ｇｏｄａ，Ｎ．，Ｓｕｅｍａｔｓｕ，Ｍ．Ｃａｄｍｉｕｍ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｌｔｅｒｓ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｏｆ ｓｕｌｆｕｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｒａｔ ｔｅｓｔｅｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ７（５−６），７８１−７８７，２００５．；Ｔｉａｎ，Ｊ．，Ｂｒｙｋ，Ｒ．，Ｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｓｕｅｍａｔｓｕ，Ｍ．，Ｎａｔｈａｎ，Ｃ．Ｖａｒｉａｎｔ ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｅ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２，１０６７０−１０６７５，２００５．）。
液体窒素で凍結した組織の一部は蛋白量の定量に用い、代謝物量は蛋白質量で標準化して比較検討した。またそれぞれのモデルにおいて、肝臓内ＣＯ量をガスクロマトグラフィーを用いて既報の方法により定量した（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＢＥ，Ｌａｓｈ ＧＥ，Ｓｍｉｔｈ ＧＮ，Ｍａｒｋｓ ＧＳ，Ｎａｋａｔｓｕ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ ＣＨ，Ｂｒｉｅｎ ＪＦ．Ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｅｒｍ ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）．２００３ Ｍａｙ；２２８（５）：５６４−７．）。同様の実験を、肝臓の門脈本幹を１時間クランプして解除した後、再灌流を３時間行って肝臓障害を惹起するモデルにおいても検討した。
＜結果＞
図１に示すように、ＡＡＰ肝障害モデルでは、組織内のＣＯが急速に増加することが明らかになった（図１Ａ）。またこのＣＯの増加は、ＡＡＰ投与２時間ではｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１（ＨＯ−１）の誘導が増加していないこと、６時間では増加することが示された（図１Ａ中の上側のパネル）。ＣＯの増加は、ＨＯの阻害剤であるＺｎ ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ（ＺｎＰＰ）により抑制されることから、ＣＯはＨＯ由来の生成であることが判明した（図１Ｂ）。ＣＯが最も高くなる２時間で肝臓及び血液中の代謝物を測定したところ、肝臓内のｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及び血液中のｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの増加が確認された（表１）。
図２に示すように、Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの増加はＣＯの阻害剤であるＺｎＰＰにより完全に抑制された。このことから、ＣＯには血液中のｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅを増加させる作用があることが明らかになった。同様に、肝臓内のｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅの量もＺｎＰＰにより低下した。
以上の結果から、ＣＯにはｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅを増加させる作用があることが明らかになった。
次に、これら２つのアミノ酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）に細胞保護効果があるかどうかを検証した。
図３に示すように、ＡＡＰモデルでは、ＨＯの阻害をかけることによりＧＬＤＨの増加による明らかな細胞障害の増悪が惹起された。ここに外因性のｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅを投与すると、顕著に細胞障害が軽減した。
また、図４に示すように、虚血再灌流障害モデル（Ｉ／Ｒ３Ｈ）では、ＧＬＤＨが有意に増加するが、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅを４０μｍｏｌ／ｋｇで腹腔内投与すると（Ｉ／Ｒ３Ｈ＋Ｌ−ｍｅｔ）、ＧＬＤＨの増加が顕著に抑制されることが判明した。
＜考察＞
ＣＯの増加は、肝臓の細胞保護性アミノ酸（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）の増加を促すことが本発明により明らかになった。上記の実験モデルでは、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ自身に細胞保護作用があることが明らかになったため、他の肝障害モデルでの効果も期待できると考えられる。また、これらの細胞保護作用は、ＣＯの投与によっても再現できると考えられる。
ＣＯはｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎに結合して末梢組織に運ばれるものである。そのため、ＣＯの投与の方法に関しては、（１）低濃度（１０〜２５０ｐｐｍ、特に１００ｐｐｍ程度）の吸入とすること、（２）赤血球、修飾ヘモグロビン及びｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ等に結合させて血管内投与すること、並びに（３）ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ及びｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ等を体内に投与すること（経口投与、又は腹腔内若しくは筋肉内注射：４０〜１００μｍｏｌ／Ｌ）が好適であると考えられ、さらには、（４）ｄｏｐａｍｉｎｅ及びｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ等の細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてＨＯ−１を誘導する能力のあるすべての薬剤等により代替投与が可能であると考えられる。
＜方法＞
急性臓器障害時に外因性にｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎを投与した際の細胞保護作用を、マウスの薬剤惹起性肝臓障害モデルおよびラットの虚血再灌流モデルを用いて検証した。
マウス薬剤惹起性肝臓障害はａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ（ＡＡＰ）を２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射を行って２時間後に犠牲死させた。一方、肝臓の虚血再灌流障害では尾状葉を残して、他の門脈血流を微小クランプで停止させ、１時間後にクランプを解除して６時間後に犠牲死させた。
いずれの群においても犠牲死に際して心臓採血を行い肝臓細胞障害の指標としてＧｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＧＬＤＨ）を計測するとともに、肝臓組織を短時間で切り落として液体窒素内に瞬時に落とし、既報の方法により液体クロマトグラフィー・タンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によりｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅなどの低分子代謝物の定量的分析を行った（Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｙ．，Ｋａｓｈｉｂａ，Ｍ．，Ｈｏｓｈｉｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｒ．，Ｓａｉｔｏ，Ｋ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｈ．，Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｋ．，Ｇｏｄａ，Ｎ．，Ｓｕｅｍａｔｓｕ，Ｍ．Ｃａｄｍｉｕｍ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｌｔｅｒｓ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｏｆ ｓｕｌｆｕｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｒａｔ ｔｅｓｔｅｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ７（５−６），７８１−７８７，２００５．；Ｔｉａｎ，Ｊ．，Ｂｒｙｋ，Ｒ．，Ｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｓｕｅｍａｔｓｕ，Ｍ．，Ｎａｔｈａｎ，Ｃ．Ｖａｒｉａｎｔ ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｅ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２，１０６７０−１０６７５，２００５．）。
液体窒素で凍結した組織の一部は蛋白量の定量に用い、代謝物量は蛋白質量で標準化して比較検討した。またそれぞれのモデルにおいて、肝臓内ＣＯ量をガスクロマトグラフィーを用いて既報の方法により定量した（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＢＥ，Ｌａｓｈ ＧＥ，Ｓｍｉｔｈ ＧＮ，Ｍａｒｋｓ ＧＳ，Ｎａｋａｔｓｕ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ ＣＨ，Ｂｒｉｅｎ ＪＦ．Ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｅｒｍ ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）．２００３ Ｍａｙ；２２８（５）：５６４−７．）。同様の実験を、肝臓の門脈本幹を１時間クランプして解除した後、再灌流を３時間行って肝臓障害を惹起するモデルにおいても検討した。
＜結果＞
図１に示すように、ＡＡＰ肝障害モデルでは、組織内のＣＯが急速に増加することが明らかになった（図１Ａ）。またこのＣＯの増加は、ＡＡＰ投与２時間ではｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１（ＨＯ−１）の誘導が増加していないこと、６時間では増加することが示された（図１Ａ中の上側のパネル）。ＣＯの増加は、ＨＯの阻害剤であるＺｎ ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ（ＺｎＰＰ）により抑制されることから、ＣＯはＨＯ由来の生成であることが判明した（図１Ｂ）。ＣＯが最も高くなる２時間で肝臓及び血液中の代謝物を測定したところ、肝臓内のｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及び血液中のｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの増加が確認された（表１）。
以上の結果から、ＣＯにはｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅを増加させる作用があることが明らかになった。
次に、これら２つのアミノ酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）に細胞保護効果があるかどうかを検証した。
図３に示すように、ＡＡＰモデルでは、ＨＯの阻害をかけることによりＧＬＤＨの増加による明らかな細胞障害の増悪が惹起された。ここに外因性のｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅを投与すると、顕著に細胞障害が軽減した。
また、図４に示すように、虚血再灌流障害モデル（Ｉ／Ｒ３Ｈ）では、ＧＬＤＨが有意に増加するが、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅを４０μｍｏｌ／ｋｇで腹腔内投与すると（Ｉ／Ｒ３Ｈ＋Ｌ−ｍｅｔ）、ＧＬＤＨの増加が顕著に抑制されることが判明した。
＜考察＞
ＣＯの増加は、肝臓の細胞保護性アミノ酸（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）の増加を促すことが本発明により明らかになった。上記の実験モデルでは、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ及びｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ自身に細胞保護作用があることが明らかになったため、他の肝障害モデルでの効果も期待できると考えられる。また、これらの細胞保護作用は、ＣＯの投与によっても再現できると考えられる。
ＣＯはｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎに結合して末梢組織に運ばれるものである。そのため、ＣＯの投与の方法に関しては、（１）低濃度（１０〜２５０ｐｐｍ、特に１００ｐｐｍ程度）の吸入とすること、（２）赤血球、修飾ヘモグロビン及びｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ等に結合させて血管内投与すること、並びに（３）ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ及びｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ等を体内に投与すること（経口投与、又は腹腔内若しくは筋肉内注射：４０〜１００μｍｏｌ／Ｌ）が好適であると考えられ、さらには、（４）ｄｏｐａｍｉｎｅ及びｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ等の細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてＨＯ−１を誘導する能力のあるすべての薬剤等により代替投与が可能であると考えられる。
本発明の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤、細胞保護性アミノ酸の増加方法、及び細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物は、各種の酸化ストレス病態の改善薬及び改善方法としての利用可能性がある。
Claims (16)
- 一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤。
- 細胞保護性アミノ酸が、メチオニン及び／又はホモシステインである、請求項１に記載の増加誘導剤。
- 生体内に、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与することを特徴とする、細胞保護性アミノ酸の増加誘導方法。
- 一酸化炭素の投与は、１０ｐｐｍ以上２５０ｐｐｍ以下のＣＯを含む雰囲気の吸入により行うものである、請求項３に記載の方法。
- 一酸化炭素の投与は、一酸化炭素含有錯体の形態で投与するものである、請求項３に記載の方法。
- 一酸化炭素の投与は、一酸化炭素を、赤血球、修飾ヘモグロビン及びリポソーム内包ヘモグロビンからなる群から選ばれる少なくとも１つに結合させて投与するものである、請求項３に記載の方法。
- ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ又はｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸの濃度が４０〜１００μｍｏｌ／Ｌである、請求項３に記載の方法。
- ドーパミン及び／又はドブタミンの投与により、細胞のｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１を誘導し、生体内の一酸化炭素を増加させることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 細胞保護性アミノ酸が、メチオニン及び／又はホモシステインである、請求項３〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物。
- メチオニン及び／又はホモシステインを含有することを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物。
- 生体内に、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする細胞障害の治療方法。
- 生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導剤を製造するための、一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用。
- 細胞保護用又は細胞障害治療用医薬組成物を製造するためのメチオニン及び／又はホモシステインの使用。
- 一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン及びドブタミンからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする、生体内の細胞保護性アミノ酸の増加誘導用キット。
- 一酸化炭素、ｐｒｏｔｏｈｅｍｅ ＩＸ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ、ドーパミン、ドブタミン、メチオニン及びホモシステインからなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする、細胞保護用又は細胞障害治療用キット。
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