CN1674942A - 氧化氮、血红素加氧酶－1和血红素降解产物的药学用途 - Google Patents

氧化氮、血红素加氧酶－1和血红素降解产物的药学用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用氧化氮(NO)、血红素加氧酶－1(HO－1)和血红素降解产物如一氧化碳(CO)、胆绿素、胆红素和铁治疗疾病。

Description

氧化氮、血红素加氧酶-1和血红素降解产物的药学用途
技术领域
本发明涉及使用氧化氮联合血红素加氧酶-1和/或血红素降解产物如一氧化碳治疗疾病。
背景技术
氧化氮(NO)为由大量体细胞产生的高度活性自由基化合物。它通过与胞质内鸟苷酸环化酶的血红素部分结合、激活鸟苷酸环化酶并提高环鸟苷3′，5′-单磷酸(cGMP)的胞质内水平、引起血管舒张来松弛血管平滑肌。
血红素加氧酶-1(HO-1)催化血红素降解中的第一个步骤。HO-1通过氧化断开b-型血红素分子的α-内消旋碳桥产生等摩尔量的胆绿素IXa、一氧化碳(CO)和游离铁。随后，胆绿素通过胆绿素还原酶被转化成胆红素，游离铁被螯合为铁蛋白(其产生通过游离铁诱导)。
概述
本发明部分上基于可利用给予NO与诱导/表达/给予HO-1和/或给予其它血红素降解产物如CO来联合治疗各种疾病的发现。
因此，本发明特征在于减轻患者炎症的方法。该方法包括对被诊断患有炎症或有患炎症危险的患者给予：(i)包含NO的药物组合物，和(ii)选自以下的第二种治疗：使用不同于NO的合适诱导剂诱导患者中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1或铁蛋白和给予量足以减轻炎症的包含HO-1、CO、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。优选炎症与血红蛋白病无关。
在一种实施方案中，该方法包括给予NO和包括CO的药物组合物两者。以一氧化碳重量计，组合物中CO的浓度可落在约0.0000001wt％至约0.3wt％的范围内，例如0.0001wt％至约0.25wt％，优选至少约0.001％，例如，至少约0.005％、0.010％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.08％、0.10％、0.15％、0.20％、0.22％或0.24％。以重量计，优选的一氧化碳范围包括0.001％至约0.24％、约0.005％至约0.22％、约0.01％至约0.20％和约0.02％至约0.1％。
本发明的另一治疗包括给予NO和包括胆绿素的药物组合物两者。可以以至少1微摩尔/公斤/天的胆绿素剂量例如约1-1000微摩尔/公斤/天对患者给予药物组合物，例如10-500微摩尔/公斤/天、20-200微摩尔/公斤/天或25-100微摩尔/公斤/天。
或者或另外地，治疗可包括除给予NO外还给予包括胆红素的药物组合物。可对患者给予药物组合物以产生至少约1μM例如在约1-约300μM范围内的胆红素血清水平，例如约10-约200μM或约50-约100μM。胆红素的单独剂量可在约1-1000mg/公斤的范围内，例如10-500mg/公斤、20-200mg/公斤或25-150mg/公斤。剂量通常为至少1mg/公斤。
另外，治疗可包括对患者给予NO和包括去铁铁蛋白和/或铁蛋白的药物组合物两者。可以以至少1mg/公斤如约1-1000mg/公斤的剂量对患者给予去铁铁蛋白或铁蛋白，例如10-500mg/公斤、20-200mg/公斤和25-150mg/公斤。
治疗还可包括对患者给予NO和包括去铁敏(DFO)的药物组合物两者。可以以至少0.1mg/公斤如约0.1-1000mg/公斤的剂量对患者给予DFO，例如0.5-800mg/公斤、1-600mg/公斤、2-400mg/公斤或2.5-250mg/公斤。
另外，治疗可包括对患者给予NO和包括右旋糖酐铁的药物组合物两者。可以以至少1mg/公斤如约1-1000mg/公斤的剂量对患者给予右旋糖酐铁，例如10-900mg/公斤、100-800mg/公斤、300-700mg/公斤或400-600mg/公斤。或者，可为患者输送等摩尔剂量的游离铁，例如以铁补充物的形式。
治疗还可包括对患者给予NO和包括水杨醛异烟酰腙(SIH)的药物组合物两者。可以以至少0.01mmol/公斤如约0.02-100mmol/公斤的剂量为患者口服或肠胃外给予SIH，例如约0.02-10mmol/公斤、0.02-50mmol/公斤或0.2-20mmol/公斤。
炎症可与选自以下的症状相关：哮喘、成人呼吸窘迫综合症、间质性肺纤维化、肺栓塞、慢性梗阻性肺病、原发性肺动脉高血压、慢性肺气肿、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、中风、动脉粥样硬化、缺血性再灌注损伤、心脏病发作、肾小球肾炎、涉及肾发炎的病症、泌尿生殖道感染、病毒性和中毒性肝炎、肝硬化、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎、特异性和非特异性肠炎、类风湿性关节炎、创伤愈合不充分、阿尔茨海默病、帕金森病、移植物抗宿主病和出血性休克、脓毒性休克或过敏性休克。
在本发明的一种实施方案中，炎症为心脏、肺、肝脏、胰腺、关节、眼、支气管、脾、脑、皮肤和/或肾脏的炎症。炎症还可为局限在胃肠道的炎症病症，例如，阿米巴痢疾、杆菌性痢疾、血吸虫病、弯曲菌小肠结肠炎、耶尔森氏菌小肠结肠炎、蠕形住肠线虫、放射性小肠结肠炎、缺血性结肠炎、嗜酸性胃肠炎、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和节段性回肠炎。或者，其可为全身性炎症。
另一方面，本发明特征在于移植器官、组织或细胞的方法，该方法包括为供体(或对供体器官原位)给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的至少一种治疗：诱导供体中的HO-1或铁蛋白、表达供体中的HO-1和铁蛋白和对供体给予包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物，和移植供体的器官、组织或细胞到受体内，其中给予的氧化氮和治疗足以提高移植物在移植到受体中后的存活率或功能。
本发明特征还在于移植器官、组织或细胞的方法，该方法包括(a)提供供体的器官、组织或细胞；(b)在体外对器官、组织或细胞给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的至少一种治疗：诱导器官、组织或细胞中的HO-1或铁蛋白、表达器官、组织或细胞中的HO-1和铁蛋白和给予包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物；和(c)移植器官、组织或细胞到受体内，其中给予器官的氧化氮和治疗足以提高移植物在移植后的存活率或功能。
另外，本发明特征在于移植器官、组织或细胞的方法，该方法包括提供来自供体的器官、组织或细胞，移植器官、组织或细胞到受体内，并在移植步骤前、过程中或后对受体给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的至少一种治疗：诱导受体中的HO-1或铁蛋白、表达受体中的HO-1和铁蛋白和给予包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物；其中给予受体的氧化氮和治疗足以提高器官在移植到受体后的存活率或功能。
如果需要，可以在下面步骤中的任意一个、二个或三个给予这种治疗的NO部分：(1)在切除器官前和/或过程中治疗供体；(2)在体外处理器官；和(3)在器官移植前、移植过程中或移植后治疗受体。本文描述的第二种治疗(例如诱导HO-1、给予CO等)可在与NO相同的时间、NO前或NO后给予。例如，可对供体给予NO和CO两者，然后在胆绿素溶液中浸浴器官，然后对受体给予NO和铁蛋白。尽管本文没有详细地列出，但可预料到该方法的所有其它具体联合和排列。
本发明还提供在患者上进行血管成形术的方法，该方法包括在患者上进行血管成形术；并在进行步骤之前、过程中或之后对患者给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的第二种治疗：诱导受体中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1和铁蛋白和给予包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。以足以减轻(例如预防)患者中内膜增生的量给予氧化氮和第二种治疗。血管成形术可为任何血管成形术过程，例如气球血管成形术；激光血管成形术；动脉硬块切除术，例如定向旋切术(directional atherectomy)、内旋磨术(rotational atherectomy)或旋切吸引术(extraction atherectomy)；和/或任何使用支架的血管成形术过程，或这些过程的任意组合。
本发明还提供治疗(例如预防或减轻)患者再狭窄或内膜增生的方法。该方法包括对被诊断患有再狭窄或有患再狭窄危险的患者给予：(i)包含NO的药物组合物，和(ii)选自以下的第二种治疗：使用不同于NO的合适诱导剂诱导患者中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1或铁蛋白和给予量足以治疗再狭窄或内膜增生的包含HO-1、CO、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。再狭窄或内膜增生可由气球血管成形术；激光血管成形术；动脉硬块切除术，例如定向旋切术、内旋磨术或旋切吸引术；和/或任何使用支架的血管成形术过程，或这些过程的任意组合引起。
本发明特征还在于对患者进行手术(如不同于移植手术)如血管手术和/或腹部手术的方法，该方法包括对患者进行手术；并在进行手术前、过程中或手术后对患者给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的至少一种治疗：诱导受体(recipient)中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1和铁蛋白和给予包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
本发明特征在于治疗患者细胞增殖和/或分化疾病(如自发性癌，naturally arising cancer)的方法，该方法包括确定患有细胞增殖和/或分化疾病或有患细胞增殖和/或分化疾病(如自发性癌)危险的患者；并对患者给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的至少一种治疗：诱导受体中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1和铁蛋白和对患者给予量足以治疗细胞增殖和/或分化疾病的包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
可使用本文描述的方法治疗任何类型的癌症。癌症可为在患者体中任意部位发现的癌症，例如胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、口/咽癌、食道癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、皮肤癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌、头癌、颈部癌、喉癌、骨癌或这些癌的任意组合。它还可为造血功能障碍，如白血病。
对于癌症治疗，可单独或联合治疗患者癌症的其它方法使用这些方法。因此，在另一实施方案中，本文描述的方法可包括利用手术(如切除肿瘤或它的一部分)、化疗、免疫疗法、基因疗法和/或放射疗法治疗患者。可在任何时候给予患者本文描述的治疗，例如在手术、化疗、免疫疗法、基因疗法和/或放射疗法之前、之中和/或之后。
另一方面，本发明特征在于治疗患者中不需要的血管(unwantedangiogenesis)生成的方法。该方法包括对被诊断患有不需要的血管生成或有患不需要的血管生成危险的患者给予：(i)包含NO的药物组合物，和(ii)给予选自以下的第二种治疗：使用不同于NO的合适诱导剂诱导患者中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1或铁蛋白和给予量足以治疗不需要的血管生成的包含HO-1、CO、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
本发明特征在于治疗患者肝炎的方法。该方法包括对被诊断患有肝炎或有患肝炎危险的患者给予：(i)包含NO的药物组合物，和(ii)给予选自以下的第二种治疗：使用不同于NO的合适诱导剂诱导患者中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1或铁蛋白和给予量足以治疗肝炎的包含HO-1、CO、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
肝炎或被认为有肝炎危险的人是由于众多因素中的任何一种造成的，例如感染如病毒感染，如肝炎A、B、C、D、E和/或G病毒感染；喝酒(如酒精中毒)；用药(例如本文描述的一种或多种药物，如醋胺酚、麻醉剂、抗结核药、抗真菌药、抗糖尿病药、抗精神病药、和用于治疗HIV感染和AIDS的药物)；自身免疫性疾病(如自身免疫性肝炎)；和/或手术过程。
又一方面，本发明特征在于减轻患者缺血影响的方法，该方法包括确定患有缺血或有患缺血危险的患者；和对患者给予包含氧化氮的药物组合物，并联合给予选自以下的至少一种治疗：诱导受体中的HO-1或铁蛋白、表达患者中的HO-1和铁蛋白和对患者给予量足以减轻缺血影响的包含CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、DFO、SIH、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
本文所述任意一种治疗方法中使用的药物组合物可为气体、液体或固体形式，并可通过本领域中已知的对患者给予气体和液体的任何方法对患者给予，例如，通过吸入、吹入、输注、注射和/或摄取。在本发明的一种实施方案中，药物组合物为气体或液体(例如薄雾或喷雾形式)形式，并通过吸入对患者给予。如果为液体或固体形式，则还可口服对患者给予药物组合物。在另一实施方案中，药物组合物为气体、固体和/或液体形式，并可被局部给予到患者器官上。在又一实施方案中，药物组合物为气体、液体和/或固体形式，并直接被给予到患者的腹腔中。还可通过体外膜气体交换设备或人造肺对患者给予药物组合物。
本发明还包括含有包含CO、NO和任选的N2的加压医疗级气体的容器，其中容器被标示用于医学或手术。例如，容器可标有标签，指示气体可用于减轻患者炎症、治疗患者癌症、治疗患者肝炎、治疗患者不需要的血管生成、治疗患者动脉硬化，或与患者的血管成形术或手术(如移植)过程结合使用。容器中存在的CO气体的浓度为至少约0.001％，例如至少约0.005％、0.010％、0.020％、0.025％、0.030％、0.005％、0.100％、0.500％、1.0％、2.0％、10％、50％或90％CO，混合物中存在的NO气体的浓度为至少约0.0001％，例如至少约0.0005％、0.001％、0.002％、0.005％、0.020％、0.040％、0.050％、0.100％、0.500％、1.0％、2.0％、10％、50％或90％NO，和基本上没有O2。
本发明还在本文所述病症的治疗或预防药物的生产中使用NO连同CO、HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、DFO、SIH、右旋糖酐铁和/或去铁铁蛋白。药物可为本文所述的任意形式，例如液体、气体或固体组合物。
除非另外指定，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解相同的含义。尽管在实施或试验本发明时可使用类似于或等价于本文所述那些的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。全文引入本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献作为参考。在有冲突时，以本说明书包括定义为主。另外，材料、方法和实施例只是说明性的，而不是限制性的。
本发明的其它特征和优点将在下面的详细描述和权利要求中变得显而易见。
附图描述
图1为说明用CO处理的小鼠的肝脏在有和没有TNF-α/D-Gal时均表现出HO-1表达增加的Western印迹图。CO＝一氧化碳；空气＝室内空气；TNF＝TNF-α/D-Gal；β-肌动蛋白＝对照蛋白。印迹代表2个独立试验。
图2为说明如果使用L-NIL抑制iNOS时，用CO处理的小鼠的肝脏在有和没有TNF-α/D-Gal时均未表现出HO-1表达增加的Western印迹图。CO＝一氧化碳；空气＝室内空气；TNF＝TNF-α/D-Gal；β-肌动蛋白＝对照蛋白；L-NIL＝L-N6-(1-亚氨基乙基)-赖氨酸-二盐酸盐(iNOS的选择性抑制剂)。印迹代表2个独立试验。
图3为说明CO诱导的HO-1保护小鼠不受TNF-α诱导的肝脏损伤的条形图。ALT＝血清丙氨酸转氨酶；空气＝室内空气；TNF＝TNF-α/D-Gal；Sn＝锡原卟啉(HO-1的抑制剂)；VP＝V-PYRRO(氧化氮供体)。结果表示为8-10只小鼠/组的平均值±SD。对CO/TNF/D-gal处理的小鼠，*p＜0.05。
图4为说明HO-1的诱导防护TNF-α诱导的肝脏损伤与iNOS活性无关的条形图。ALT＝血清丙氨酸转氨酶；空气＝室内空气；TNF＝TNF-α/D-Gal；L-NIL＝L-N6-(1-亚氨基乙基)-赖氨酸-二盐酸盐(iNOS的选择性抑制剂)；CoPP＝钴原卟啉(HO-1的诱导剂)；iNOS-/-＝iNOS缺乏的小鼠。结果表示为6-8只小鼠/组的平均值±SD。对空气/TNF和L-NIL/TNF，*p＜0.001。
图5为说明需要HO-1表达用于CO诱导保护小鼠肝细胞免于TNF-α/ActD诱导细胞死亡的条形图。野生型(黑条)＝从野生型C57BL/6J小鼠中分离的肝细胞；hmox-1-/-(白条)＝从无HO-1的小鼠中分离的肝细胞；CO＝一氧化碳；空气＝室内空气；TNF-α＝TNF-α/ActD。对未经TNF-α/ActD处理的细胞和对TNF-α/ActD处理且还用CO处理的细胞，*p＜0.01。
图6为说明需要HO-1表达用于NO诱导保护小鼠肝细胞免于TNF-α/ActD诱导细胞死亡的条形图。野生型(黑条)＝从野生型C57BL/6J小鼠中分离的肝细胞；hmox-1-/-(白条)＝从无HO-1的小鼠中分离的肝细胞；SNAP＝s-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺(NO供体)；空气＝室内空气；TNF-α＝TNF-α/ActD。对未经TNF-α/ActD处理的细胞和对TNF-α/ActD处理且还用NO处理的细胞，*p＜0.01。
图7为说明CO增加大鼠肝脏中LPS诱导的iNOS表达的Western印迹图。空气＝室内空气；CO＝一氧化碳；和LPS＝脂多糖。
图8为说明由血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高评估的CO能抑制LPS诱导肝脏损伤的条形图。对大鼠给予50mg/公斤LPS，i.v.±CO(250ppm)，8小时后采集血液测定血清ALT。空气＝室内空气；CO＝一氧化碳；和LPS＝脂多糖。数据为4-6只大鼠/组的平均值±SD。
发明详述
整个说明书中使用的术语“药物组合物”用于描述包含活性成分的可被给予于患者和/或器官的气体、液体或固体组合物，活性成分例如NO、CO和能释放NO或CO的化合物、HO-1或铁蛋白(或HO-1或铁蛋白的诱导剂)、胆红素和/或胆绿素。本发明包括联合或依次使用这些中的任意二种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。熟练的从业者能认识到何种药物组合物形式如气体、液体和/或固体对指定应用是优选的。另外，熟练的从业者还能认识到对于指定应用应在药物组合物中包括何种活性成分。
整个说明书中使用的术语“患者”用于描述接受根据本发明方法治疗的动物、人或非人类、啮齿动物或非啮齿动物。本发明显然也包括兽医应用。该术语包括但不限于鸟、爬行动物、两栖动物和哺乳动物，例如人、其它灵长类动物、猪，啮齿动物如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、母牛、马、猫、狗、绵羊和山羊。优选的患者为人、家畜和家庭宠物如猫和狗。本文中使用的术语“治疗”用于描述疾病或病症如本文描述的疾病或病症的发作的延迟、影响的抑制或减轻。熟练的从业者能认识到医师(或对诊断患者适合的兽医)可通过本领域中任何已知方法如核定患者病历、进行诊断检查和/或通过使用成像技术来诊断患者患有本文描述病症或有患本文描述病症的危险。根据要被治疗的患者，任何人如保健专家、兽医或看管人(例如动物(如狗或猫)物主)都可给予(和/或指导给予)本文描述的药物组合物，和/或如果患者能自己给予，则患者自己也可给予。
本文中使用的术语“有效量”和“有效治疗”是指一段时期(包括急性或慢性给予和周期性或连续给予)内使用的活性成分(例如NO和选自CO、HO-1、铁蛋白(或HO-1或铁蛋白的诱导剂)、胆红素和胆绿素中的至少一种)的量或浓度在其给予范围内能有效地产生预定效果或生理结果。例如，包含NO和CO的气体组合物的有效量是能减轻炎症的量。
氧化氮的应用
本发明包括为患者提供NO，并联合给予HO-1和/或血红素降解产物如CO、胆绿素、胆红素、铁和铁蛋白的任一种或全部以治疗各种疾病或病症，和/或改善各种手术过程的结果。本文中使用的术语“氧化氮”(或“NO”)描述了处于其气体态、被压缩成液体形式或溶解到水溶液中的分子氧化氮。包含气体NO的药物组合物一般通过口或鼻途径吸入被给予到肺，NO在这里可直接发挥作用或被容易地吸收到患者的血流中。可从任何商业供应商以并任何适于贮存压缩气体的瓶的形式得到本发明方法中使用的压缩或加压气体，例如NO(和/或CO，这在下文中更详细地描述)。例如，可从任何供应医用压缩气体如氧气的供应商得到压缩或加压气体。
吸入用NO可在商业上得到(例如INOmaxTM，INO Therapeutics，Inc.，Clinton，NJ)。可从商业供应商得到一般为纯N2气体和其中200-800ppm NO的混合物的气体。NO的来源可为基本上100％的NO，或用N2或任何其它惰性气体(例如氦气)稀释至任意所需浓度。至关重要的是以不含任何杂质O2或氮的高价氧化物的混合物得到和贮存NO，因为氮的这类高价氧化物(可通过O2与NO反应形成)对肺组织有潜在危害。含NO的气体在即刻吸入前与含O2的气体(如空气或纯O2)混合，以NO与O2的接触时间最小化。这可通过连续混合NO和含O2的气体以便两者接触少于20秒(优选少于10秒)来容易地实现。如果需要，可在给予到患者前使用已知的方法利用化学萤光分析证实NO的纯度。化学萤光NO-NOx分析仪可从商业上得到(例如Model 14A，Thermo Environmental Instruments，Franklin，MA)。可通过例如预先用肺活量计证实的校准流量计使NO-N2混合物与空气或O2混合。可利用本领域中技术人员熟知的化学或化学荧光技术(例如Fontijin等人，AnalChem 42：575[1970])校验进气混合物中NO的最终浓度。或者，可利用电化学分析仪监测NO和NO2的浓度。可通过暴露于NaOH溶液、巴拉林或碱石灰洗涤任何杂质如NO2。作为辅助控制，还可评估最终气体混合物中的FiO2。
可使用本领域中任何对患者给予气体的方法给予包含NO的药物组合物。在例如美国专利No.5570683、美国专利No.5904938中和Frostell等人在Circulation 83：2038-2047，1991中描述了通过吸入给予NO的安全有效方法。下面详细描述了对患者给予气体(如CO)的一些典型方法，并可用于给予NO。可用于对患者给予包含NO的气体药物组合物的方法和器械的例子包括呼吸机、面罩和帐罩(tent)、便携式吸气器、静脉内人工肺(参见例如Hattler等人，Artif.Organs 18(11)：806-812，1994；和Golob等人，ASAIOJ.，47(5)：432-437，2001)和常压室。但是，NO的性质可允许/有必要在一定程度上改进这些方法。在医院或紧急现场情况时，例如，可通过将N2中含有压缩NO气体的罐和氧气或氧气/N2混合物(如空气)的第二个罐连接到设计用来混合来自两种来源的气体的吸入器上实现NO的给予。通过控制来自每个来源的气体流量，可保持患者吸入的NO的浓度在最佳水平。还可使用标准低流量混合器(如Bird Blender，Palm Springs，CA)使NO与室内空气混合。可使用电NO发生器由N2和O2(即空气)产生NO。美国专利No.5396882中描述了合适的NO发生器。另外，可从装备有NO如压缩NO源或电NO发生器的吸入器间歇地供应NO。如果和NO一起口服或通过吸入地给予第二种化合物(如在下文中详细描述的磷酸二酯酶抑制剂)，则使用吸入器是尤其有利的。
优选地，在包含NO气体的可吸入药物组合物中，吸入时空气、纯氧或其它合适的可吸入气体或气体混合物中的NO浓度为约0.1ppm至约300ppm，例如，0.5ppm-290ppm、1.0ppm-280ppm、5ppm-250ppm、10ppm-200ppm或10ppm-100ppm。通过吸入给予的NO的合适起始剂量可为20ppm(参见例如 INOmaxTM包装说明书)，并且剂量可根据患者的年龄和身体状况、正被治疗的疾病或病症和治疗医师认为相关的其它因素而变化，例如从0.1ppm-100ppm。本发明包括NO的急性、亚急性和慢性给予。可输送NO到患者持续足以治疗病症的时间(包括不确定的)并发挥预定的药理学或生物学作用。浓度可被暂时提高持续短时间，例如在200ppm NO时5分钟。在需要即刻效果时可这样做。患者暴露于NO的优选时间包括至少1小时，如至少6小时；至少1天；至少1周、2周、4周、6周、8周、10周或12周；至少1年；至少2年；和至少5年。在这段时间内，患者可连续或间歇地暴露于大气。可通过自发的或机械的换气给予包含NO(和/或CO)的药物组合物。
当给予吸入的NO时，需要监测NO吸入的效果。可在特定个体中使用这种监测证实所需的效果并识别可能发生的不合需要的副作用。这种监测还用于调整指定个体中吸入的NO的剂量水平、持续时间和给予频次。
气体NO可被溶解到水溶液中，并以这种形式使用。例如，可使用这种溶液在体外浸泡器官、组织或细胞，或用于在原位灌注器官或组织。溶液可包含其它活性剂，如CO。
HO-1、血红素、胆绿素和/或胆红素
或者或另外地，可对患者给予释放NO的化合物。合适的释放NO的化合物的例子包括，例如S-亚硝基硫醇如S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-硝基半胱氨酸、硝普盐、亚硝基胍、三硝酸甘油酯、叠氮化物；羟胺，和任何NONO盐化合物(例如二乙胺/NONO、二乙撑三胺/NONO和甲基氨基己基甲胺/NONO)。可以粉末形式或液体形式提供释放NO的化合物(例如通过混合化合物与可生物相容的赋形剂)。可使用下面给予途径中的任意一种或组合对患者给予释放NO的化合物：静脉内注射、动脉内注射、经皮输送、口服输送和吸入(例如气体、粉末或液体)。
可能需要延长吸入的NO在患者内的有益效果。在决定如何延长吸入的NO的有益效果时，有用的是考虑NO的体内效果之一是激活可溶性鸟苷酸环化酶，后者能刺激cGMP的产生。NO的至少部分有益效果源自其刺激cGMP生物合成。因此，可与NO吸入一起给予磷酸二酯酶抑制剂来抑制内源性磷酸二酯酶引起的cGMP的断裂。
可通过任何合适的方法将磷酸二酯酶抑制剂引入到患者，包括经由口服、经粘膜、静脉内、肌内、皮下或腹腔途径。或者，可由患者吸入抑制剂。对于吸入，为了在腔区最佳沉积，可有利地将磷酸二酯酶抑制剂配制成粒度或液滴尺寸小于10μm的干粉或雾状或喷雾状溶液，并任选地在包含NO的气体中被吸入。
合适的磷酸二酯酶抑制剂为ZaprinastTM(M&B 22948：2-邻-丙氧基苯基-8-氮杂嘌呤-6-酮；Rhone-Poulenc Rorer，Dagenham Essex，UK)。ZaprinastTM选择性地抑制cGMP的水解，而对血管平滑肌细胞中的环单磷酸腺苷的断裂影响最小(Trapani等人，J Pharmacol Exp Ther 258：269，1991；Harris等人，J Pharmacol Exp Ther 249：394，1989；Lugnier等人，Biochem Pharmacol35：1743，1986；Souness等人，Br J Pharmocal 98：725，1989)。当根据本发明使用ZaprinastTM时，优选的给予途径是静脉内或口服。合适的剂量范围可由本领域的普通技术人员来确定。可在0.05N NaOH中制备ZaprinastTM的储备液。然后可在立即使用前用Ringer乳酸盐溶液稀释储备液至所需的最终ZaprinastTM浓度。
可利用其它磷酸二酯酶抑制剂实施本发明。各种磷酸二酯酶抑制剂在本领域中是已知的，包括Viagra(柠檬酸西地那非)、潘生丁和茶碱。合适的给予途径和合适的剂量范围可由本领域的普通技术人员确定。
可按照如下进行NO与磷酸二酯酶抑制剂的给予。在该例子中，给予空气中为20ppm的NO 45分钟。在45分钟时间段开始时，在4分钟内通过静脉输注给予1.0mg/公斤体重的ZaprinastTM，然后在45分钟剩下的时间内连续输注0.004mg/公斤/分钟。或者，在45分钟时间段开始时，在4分钟内通过静脉输注给予0.15mg/公斤体重的潘生丁，然后在45分钟剩下的时间内连续输注0.004mg/公斤/分钟。ZaprinastTM或潘生丁在盐水溶液中给予。
血红素加氧酶-1和血红素降解产物的应用
与给予NO一起，本发明包括通过对患者给予外源产生的HO-1蛋白、诱导患者中的HO-1表达，和/或在患者中表达编码HO-1的外源引入基因来为患者提供血红素加氧酶-1(HO-1)，以治疗各种疾病或病症，和/或改善各种手术过程如移植过程的结果。任选地，可为患者提供HO-1组合给予NO连同任意一种或全部血红素降解产物如一氧化碳(CO)、胆绿素、胆红素、铁和铁蛋白。或者，可与NO一起为患者提供任意一种或全部血红素降解产物，而不为患者提供HO-1。
血红素加氧酶-1
可通过诱导或表达患者中的HO-1或通过直接对患者给予外源性HO-1来为患者提供HO-1。本文使用的术语“诱导”是指使用患者自身能编码蛋白质的内源性(如非重组的)基因引起患者体内蛋白质如HO-1或铁蛋白产生的增加。
可通过本领域中的任何已知方法在患者中诱导HO-1，优选使用不同于NO的HO-1诱导物质。例如，可通过氯化血红素、铁原卟啉或钴原卟啉诱导HO-1的产生。包括重金属的各种非血红素剂、细胞因子、激素、COCl2、内毒素和热休克也是HO-1表达的强诱导剂(Otterbein等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.279：L1029-L1037，2000；Choi等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15：9-19，1996；Maines，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37：517-554，1997；和Tenhunen等人，J.Lab.Clin.Med.75：410-421，1970)。HO-1还可被各种产生氧化应激的药剂和病症高度诱导，包括过氧化氢、谷胱甘肽耗竭剂(depletor)、UV照射和高氧症(Choi等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15：9-19，1996；Maines，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37：517-554，1997；和Keyse等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：99-103，1989)。“包含HO-1诱导剂的药物组合物”是指包含任何能诱导患者中HO-1的药剂例如上述任意药剂如氯化血红素、铁原卟啉和/或钴原卟啉的药物组合物。
本发明包括HO-1(或铁蛋白)能通过基因转移在患者中被表达。本文使用的术语“表达”是指使用外源给予基因(例如重组基因)引起患者体中蛋白质如HO-1或铁蛋白产生的增加。HO-1或铁蛋白优选与患者同种(例如人、小鼠、大鼠等)，以便最小化任何免疫反应。可通过结构启动子(例如巨细胞病毒启动子)或组织特异性启动子(例如乳细胞奶乳启动子或肝细胞白蛋白启动子)。通过口服、吸入或通过在适于治疗本文所述病症的位置处注射来对患者给予编码HO-1或铁蛋白的适宜基因治疗载体(例如逆转录酶病毒、腺病毒、腺相关的病毒(AAV)、痘(如牛痘)病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、小鼠微小病毒、肝炎B病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒-1和慢病毒)。尤其优选的是直接局部给予到病症位置。类似地，可给予编码HO-1或铁蛋白的质粒载体，例如以脂质体中或微粒中裸DNA的形式。
另外，可通过本领域中任何已知方法为患者直接给予外源HO-1蛋白。除或替代上述患者中HO-1的诱导或表达外，可直接给予外源HO-1。可为患者输送HO-1蛋白，例如在脂质体中，和/或作为融合蛋白如作为TAT融合蛋白(参见例如Becker-Hapak等人，Methods 24，247-256(2001))。在手术过程如移植部分中，已包括可在供体、受体和/或要移植的器官中诱导和/或表达HO-1，和/或为供体、受体和/或要移植的器官给予HO-1。
血红素降解产物
另外地或或者，可对患者给予血红素降解产物以治疗本文描述的疾病或病症。“血红素降解产物”包括一氧化碳、铁、胆绿素、胆红素和(去铁)铁蛋白。例如，可作为药物组合物中的活性成分或通过本文所述其它方法为患者提供上述中任意一种。此外，本发明包括除铁蛋白外，可对患者给予铁结合的分子，例如去铁敏(DFO)、右旋糖酐铁和/或去铁铁蛋白。而且，本发明还包括可抑制催化这些产物中任意一种断裂的酶(例如胆绿素还原酶)以形成/提高所需效果。例如，可口服、静脉内、腹腔内或局部给予上述任意一种。
胆绿素和胆红素
术语“胆绿素”和“胆红素”是指由于血红素降解产生的线性四吡咯化合物。
一般以溶液或固体形式对患者给予包含胆绿素和/或胆红素的药物组合物。可从任何商业供应商得到本发明方法中使用的胆绿素和胆红素，例如任何供应医用或实验室用化学品的供应商。在胆绿素和胆红素的制备、使用或贮存中，要求化合物应尽可能少地暴露于光。
药物组合物中包括的和要对患者给予的胆绿素和/或胆红素的量取决于胆绿素和/或胆红素的吸收、分布、失活和排出速度，以及本领域中那些技术人员已知的其它因素。胆绿素和/或胆红素的有效量为对治疗特定疾病或病症有效的量。
胆绿素的有效量可在约1-1000微摩/公斤/天的范围内，例如，至少10微摩/公斤/天，例如至少20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800或900微摩/公斤/天。优选的范围包括10-500微摩/公斤/天，20-200微摩/公斤/天，和25-100微摩/公斤/天。由于胆绿素在体内被迅速转化成胆红素(通过胆绿素还原酶)，因此本发明包括可对患者给予超过1000微摩/公斤/天的胆绿素剂量。可作为单一剂量、以多剂量形式例如每天几次剂量或通过持续静注给予胆绿素的全部剂量。
可对患者给予有效量的胆红素以产生在约1-约300μmol/L范围内的胆红素血清水平，例如约10-约200μmol/L，或约50-约100μmol/L。为产生这种血清水平，可给予胆红素的单独剂量，其可在约1-1000mg/公斤的范围内，例如10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800或900mg/公斤。优选的范围包括10-500mg/公斤，20-200mg/公斤，和25-150mg/公斤。可作为单一剂量、以多剂量形式例如每天几次剂量或通过持续静注给予胆红素的全部剂量。
熟练的从业者能认识到可根据应用来使用在这些范围之外的胆红素和/或胆绿素的量。本发明包括包含胆绿素和/或胆红素的药物组合物的急性、亚急性和慢性给予，取决于例如患者中疾病或病症的严重程度或持续期。组合物可被输送到患者持续足够长的时间(包括不确定的)以治疗病症并发挥预定的药理学或生物学作用。
本发明包括胆绿素和/或胆红素可被结合到载体上。这类载体包括例如白蛋白或环糊精。胆绿素和/或胆红素到这类载体的结合能提高胆绿素和/或胆红素的溶解性，从而防止胆绿素和/或胆红素在组织中沉积。本发明包括能为患者单独给予白蛋白连同未结合的胆绿素和/或胆红素和白蛋白以产生所需的效果。
或者或另外地，包括胆绿素还原酶可被诱导、表达，和/或在认为需要提高患者胆红素水平的情况下对患者给予胆绿素还原酶。胆绿素还原酶蛋白可被输送到患者，例如在脂质体中。另外，本发明包括可通过基因转移在患者中产生提高的胆绿素还原酶水平。通过口服、吸入或在适于治疗本文所述病症的部位处注射来对患者给予编码胆绿素还原酶且编码顺序可操作地连接到适宜表达控制序列的适宜基因治疗载体(例如质粒、腺病毒、腺相关的病毒(AAV)、慢病毒、或上述其它基因治疗载体中的任意一个)。在本发明的一种实施方案中，为受本文所述病症影响的器官给予编码胆绿素还原酶的载体，并且随后或同时为器官给予胆绿素，以便胆绿素还原酶裂解胆绿素以在器官中产生胆红素。
铁和铁蛋白
由HO-1对血红素的作用引起的游离铁的释放刺激了去铁铁蛋白的诱导，这迅速地螯合铁形成铁蛋白。本发明包括在患者中诱导或表达铁蛋白以治疗患者中与各种疾病或病症有关的炎症或缺血或细胞增殖。可通过本领域中任何已知方法在患者中诱导铁蛋白。例如，可通过对患者给予右旋糖酐铁或游离铁诱导铁蛋白。另外例如，可通过使患者暴露在紫外线辐射下提高患者中的铁蛋白水平(Otterbein等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.279：L1029-L1037，2000)。
“包含铁蛋白诱导剂的药物组合物”是指包含任何能在患者中诱导铁蛋白的药剂如血红素、铁和/或右旋糖酐铁的药物组合物。典型地，以溶液或固体形式对患者给予包含铁蛋白诱导剂的药物组合物。可从任何商业供应商得到在本发明方法中使用的铁蛋白诱导剂如铁或右旋糖酐铁，例如从供应医用或实验室用化学品的商业供应商。
铁蛋白诱导剂如铁或右旋糖酐铁的有效量是对治疗疾病或病症有效的量。每天可一次或几次给予右旋糖酐铁的有效剂量，每次剂量可落在约1-1000mg/公斤的范围内，例如至少2、2.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、600、700、800或900mg/公斤。右旋糖酐铁的优选范围包括10-900mg/公斤、100-800mg/公斤、300-700mg/公斤或400-600mg/公斤。可为患者输送游离铁，例如，一或多剂量的市售铁补充物，如含铁的片剂。
另外，本发明包括可通过基因转移在患者中产生提高的铁蛋白如H-链铁蛋白水平。通过口服或注射或在适于治疗本文所述病症的部位处植入来对患者给予适宜的基因治疗载体(如本文所述)。另外，可通过本领域中任何已知的方法为患者直接给予外源铁蛋白。除可直接给予外源去铁铁蛋白外，或作为替代方案按如上所述在患者中诱导或表达去铁铁蛋白。可为患者输送铁蛋白蛋白，例如在脂质体中，和/或作为融合蛋白如作为TAT融合蛋白(参见例如Becker-Hapak等人，Methods 24，247-256，2001)。
或者或另外地，可包括对患者给予其它铁结合的分子以形成或提高所需的效果，例如降低游离铁水平。例如，本发明包括可对患者给予去铁铁蛋白以及任意类型的铁螯合剂如去铁敏(DFO)或水杨醛异烟酰腙(SIH)(参见例如Blaha等人，Blood 91(11)：4368-4372，1998)以产生或提高所需的效果。
每天可一次或几次给予DFO的有效剂量，每次剂量可落在约0.1-1000mg/公斤的范围内，例如至少约2、2.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、600、700、800或900mg/公斤。DFO的优选范围包括0.5-800mg/公斤、1-600mg/公斤、2-400mg/公斤或2.5-250mg/公斤。
每天可一次或几次给予SIH的有效剂量，每次剂量可落在约0.02-100mmol/公斤的范围内，例如0.02-50mmol/公斤或0.2-20mmol/公斤。
每天可一次或几次给予去铁铁蛋白的有效剂量，每次剂量可落在约1-1000mg/公斤的范围内，例如至少2、2.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、600、700、800或900mg/公斤。优选范围包括10-500mg/公斤、20-200mg/公斤和25-150mg/公斤。
熟练的从业者能认识到可单剂量、多剂量如每天几剂量或通过持续静注给予上述中的任意一种，例如铁螯合剂如DFO或SIH、右旋糖酐铁和去铁铁蛋白。另外，可连续给予上述中任意一种，并持续产生所需效果所需要的时间。熟练的从业者能认识到可给予上述给定范围之外量的上述中的任意一种，取决于应用。
一氧化碳
本文使用的术语“一氧化碳”(或“CO”)描述处于气体态、被压缩成液体形式或溶解在水溶液中的分子一氧化碳。本发明中使用的一氧化碳的有效量是对治疗疾病或病症有效的量。对于气体，一氧化碳的有效量通常落在约0.0000001wt％-约0.3wt％的范围内，例如0.0001wt％-约0.25wt％优选至少约0.001wt％，例如以一氧化碳重量计，至少约0.005％、0.010％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.08％、0.10％、0.15％、0.20％、0.22％或0.24％。一氧化碳的优选范围包括例如0.002wt％-约0.24wt％、约0.005wt％-约0.22wt％、约0.01wt％-约0.20wt％和约0.02wt％-约0.1wt％。对于CO的液体溶液，有效量通常落在约0.0001-约0.0044g CO/100g液体的范围内，例如至少约0.0001、0.0002、0.0004、0.0006、0.0008、0.0010、0.0013、0.0014、0.0015、0.0016、0.0018、0.0020、0.0021、0.0022、0.0024、0.0026、0.0028、0.0030、0.0032、0.0035、0.0037、0.0040或0.0042g CO/100g水溶液。优选的范围包括例如约0.0010-约0.0030g CO/100g液体，约0.0015-约0.0026g CO/100g液体，或约0.0018-约0.0024g CO/100g液体。熟练的从业者能认识到可根据应用使用这些范围之外的量。
一氧化碳组合物可为气体一氧化碳组合物。可从任何商业供应商并以任意类型的适于储存压缩气体的容器形式得到本发明方法中使用的压缩或加压气体。例如，可从供应医用压缩气体如氧气的任何供应商得到压缩或加压气体。本文使用的术语“医用”气体是指适合于为本文所限定的患者给予的气体。可这样提供本发明方法中使用的包括一氧化碳的加压气体，即使所需最终组成的全部气体(如CO、He、NO、CO2、O2、N2)都在同一容器中，除了NO和O2不能一起贮存外。任选地，可使用包含单独气体的多个容器执行本发明的方法。例如，可提供包含一氧化碳和有或没有其它气体的的单个容器，其内含物可任选地与其它容器如包含氧气、氮气、二氧化碳、压缩空气或任何其它合适气体或它们的混合物的容器的内含物混合。
根据本发明，给予患者的气体组合物典型地包含0wt％-约79wt％的氮气、约21wt％-约100wt％的氧气和约0.0000001wt％-约0.3wt％(相当于约1ppb或0.001ppm-约3000ppm)的一氧化碳。优选地，气体组合物中氮气的量为约79wt％，氧气的量为约21wt％，一氧化碳的量为约0.0001wt％-约0.25wt％。以重量计，一氧化碳的量优选为至少约0.001％，例如至少约0.005％、0.01％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.08％、0.10％、0.15％、0.20％、0.22％或0.24％。一氧化碳的优选范围包括0.005wt％-约0.24wt％，约0.01wt％-约0.22wt％，约0.015wt％-约0.20wt％，和约0.025wt％-约0.1wt％。应注意到，根据应用，可短时间(如一或几次呼吸)内使用一氧化碳浓度大于0.3％(如1％或更大)的气体一氧化碳组合物。
可使用气体一氧化碳组合物形成包含一氧化碳气体的气氛。例如，可通过提供包含包括一氧化碳气体的加压气体的容器，并从容器中释放加压气体到室或空间内以在室或空间内部形成包括一氧化碳气体的气氛来形成包括适宜一氧化碳水平的气氛。或者，可将气体释放到能达到呼吸罩或呼吸管的装置内，从而在呼吸罩或呼吸管中形成包含一氧化碳气体的气氛，确保患者是房间中唯一暴露于有效一氧化碳水平的人。
可使用本领域中任何已知的方法测量或监测气氛中的一氧化碳水平。这类方法包括电化学检测、气相色谱法、放射性同位素计数、红外吸收、比色法和基于选择性膜的电化学方法(参见例如Sunderman等人，Clin.Chem.28：2026-2032，1982；Ingi等人，Neuron 16：835-842，1996)。可通过例如气相色谱法和放射性同位素计数检测低于百万分之几的一氧化碳水平。另外，本领域中已知可通过中红外气体传感器在生物组织中测量低于ppm范围的一氧化碳水平(参见例如Morimoto等人，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol 280：H482-H488，2001)。一氧化碳传感器和气体检测设备可广泛地从众多商业供应源得到。
包含一氧化碳的药物组合物还可为液体组合物。可通过本领域中任何已知的使气体溶解到液体中的方法将液体制成包含一氧化碳的药物组合物。例如，将液体放在所谓的“CO2孵育器”中并暴露在一氧化碳连续气流下，优选用二氧化碳平衡，直到液体中达到所需的一氧化碳浓度。另外例如，可将一氧化碳气体直接“吹入”到液体中，直到液体中达到所需的一氧化碳浓度。可溶解到给定水溶液中的一氧化碳的量随温度降低而增加。还例如，可使适当的液体通过允许气体扩散的管道，在这里管道穿过包含一氧化碳的气氛(例如，利用设备如离体的膜充氧器)。一氧化碳扩散到液体中形成液体一氧化碳组合物。
用于被送入到活动物中的这种液体组合物在其被送入到动物中时最可能在或约37℃。
液体可为本领域中那些技术人员已知的适于对患者给予的任何液体(参见例如Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford UniversityPress(1994))。通常，液体为水溶液。溶液的例子包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)、CelsiorTM、PerfadexTM、柯林斯溶液、柠檬酸盐溶液和University ofWisconsin(UW)溶液(Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford University Press(1994))。在本发明的一种实施方案中，液体为Ringer溶液，例如乳酸化的Ringer溶液，或任何其它可用于注入到患者内的液体。在另一实施方案中，液体包括血液如全血。血液可全部或部分地用一氧化碳饱和。
可通过气体扩散器使任何合适的液体饱和至规定的一氧化碳浓度。或者，可使用已通过质量控制以包含规定一氧化碳水平的预先制备的溶液。可通过用连接到一氧化碳分析仪上的可透气、不透液膜测量实现剂量的精确控制。可使溶液饱和至所需的有效浓度并保持在这些水平。
可通过本领域中已知的对患者给予气体和/或液体的任何方法用一氧化碳组合物联合NO治疗来治疗患者。可为诊断有或确定有患本文所述疾病或病症危险的患者开处方和/或给予一氧化碳组合物。本发明包括为患者全身给予液体或气体一氧化碳组合物(例如通过吸入和/或摄取)，和为患者的器官例如胃肠道局部给予组合物。
一般通过口或鼻途径吸入到肺给予气体一氧化碳组合物，一氧化碳在这里可直接发挥起作用或容易地被吸收到患者血流中。治疗气体组合物中使用的活性化合物(例如有或没有NO的CO)的浓度取决于一氧化碳的吸收、分布、失活和排出(通常通过呼吸)速度，以及本领域中那些技术人员已知的其它因素。还要认识到对于任何特定的患者，具体的剂量服法应根据个体需要和执行或监督组合物给予的人的专业判断来随着时间过去而调整，并且本文阐述的浓度范围仅是示例性的，不用于限制要求的本发明的范围或实施。可监测治疗并可调整CO剂量以确保患者的最佳治疗。本发明包括一氧化碳的急性、亚急性和慢性给予，取决于例如患者疾病或病症的严重程度和持续时间。可输送一氧化碳到患者持续足够长的时间(包括不确定的)以治疗病症并发挥预定的药理学或生物学作用。
可用于对患者给予包含一氧化碳(和/或氧化氮)的气体药物组合物的方法和器械的例子包括呼吸机、面罩和帐罩、便携式吸气器、静脉内人工肺(参见例如Hattler等人，Artif.Organs 18(11)：806-812，1994；和Golob等人，ASAIO J.，47(5)：432-437，2001)和常压室，这在下文中进一步详细描述。
本发明还包括可形成包含一氧化碳的水溶液用于系统输送到患者，例如通过口服输送到患者。
或者或另外地，可将一氧化碳组合物直接应用到患者的器官或组织。例如，可通过本领域中已知的吹入气体到患者的任何方法将一氧化碳组合物应用于整个胃肠道的内部和/或外部，或其任意部分。气体如二氧化碳经常在内窥镜检查过程和腹腔镜过程中分别被吹入到患者的胃肠道和腹腔以有利于检查(参见例如Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，OxfordUniversity Press(1994))。熟练的从业者可使用类似的过程直接给予一氧化碳组合物到患者的胃肠道。可利用气体组合物局部地治疗皮肤，例如，通过在常压室(本文所述)暴露受影响的皮肤于气体组合物，和/或通过直接吹气体组合物到皮肤上。如果患者不能吸入气体，气体组合物中CO(和/或NO)的浓度可根据需要高至例如超过0.25％和直到约100％。
也可将液体一氧化碳组合物直接给予到患者的器官或组织。可通过本领域中已知的对患者给予液体的任何方法给予组合物的液体形式。例如，可口服给予液体组合物，例如使患者咽下液体一氧化碳组合物的包封剂和非包封剂。另外例如，可在内窥镜检查过程和腹腔镜过程中分别将液体如包含溶解的CO的盐水溶液注入到患者的胃肠道和腹腔内。熟练的从业者能认识到可使用类似的过程直接给予液体组合物到患者的器官或组织。或者或另外地，可通过本领域中已知的任何方法进行器官的原位暴露，例如，在手术期间用液体一氧化碳组合物原位冲洗器官(参见Oxford Textbook ofSurgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford University Press(1994))。可通过例如注射液体组合物到皮肤内来利用液体组合物局部地治疗皮肤。再例如，可通过直接将液体组合物涂敷到皮肤表面上局部地治疗皮肤，例如，通过倾倒或喷洒液体到皮肤上面和/或将皮肤浸在液体组合物中。可类似地用液体组合物局部地治疗其它外部可触及的表面如眼、口、喉、阴道、子宫颈、尿道、结肠和肛门。
本发明还包括也可在本发明的方法中使用给予后能释放CO到体内的化合物(例如，释放CO的化合物如可感光的释放CO的化合物)，例如，十羰基二锰、三羰基二氯钌(II)二聚物和亚甲基氯(例如以400-600mg/公斤的剂量，如约500mg/公斤)，羧基血红蛋白和供给CO的血红蛋白取代物也可。还可利用能输送剂量CO(和/或NO)气体或液体的药剂(例如释放CO的口香糖、霜剂、锭剂、药膏或贴片)。
联合治疗
本发明包括在手术过程中可单独地或任意联合地使用上述治疗例如给予NO、诱导/表达/给予HO-1和/或铁蛋白和给予CO、胆红素和/或胆绿素中的任意一种，以治疗本文描述的疾病或病症。另外，本发明包括在使用任意上述治疗联合的任何治疗方案中，可在单个或多个时机同时给予治疗，和/或单独地在不同时间点，例如在疾病或病症的不同阶段。例如，患者可接受CO和NO、这两者加上胆绿素、或NO加上胆红素和铁蛋白、或NO加上两种或多种HO-1诱导剂。
本发明尤其包括可对患者给予NO和CO两者。至于治疗规程，可为患者以任何顺序和本文描述的任何剂量给予NO和CO。例如，可在用CO治疗前用NO治疗患者。在这种情况下，在暴露于CO前的从约1分钟到几天(例如约1小时、2小时、5小时、12小时、1天、2天或3天)的时间范围内开始，可使患者暴露于至少一或多剂量NO，或连续暴露于NO。或者，可按照与上述在用CO治疗前用NO治疗患者类似的方式，在用NO治疗前用CO治疗患者。或者或另外地，可在例如单次暴露、多次暴露或连续暴露中同时用NO和CO治疗患者。或者或另外地，可以交替的方式使患者暴露于NO和CO。例如，可使患者首先暴露于NO、然后是CO、然后是NO等。在交替暴露中可任选地包括同时暴露于NO和CO。
与NO治疗结合，在患者被诊断为患有本文所述疾病或病症中的任意一种或具有与患者将出现这类疾病或病症的可能性增加有关的任何危险因素的那天起，例如由医师或兽医对患者给予(或开处方)能有效治疗这些疾病或病症的CO量。患者可吸入浓度范围为10ppm到1000ppm的CO，例如约100ppm-约800ppm，约150ppm-约600ppm，或约200ppm-约500ppm。优选的浓度包括例如约30ppm、50ppm、75ppm、100ppm、125ppm、200ppm、250ppm、500ppm、750ppm或约1000ppm。可间歇地或连续地对患者给予CO。可给予CO至少约1、2、4、6、8、10、12、14、18或20天，或大于20天，例如1、2、3、5或6个月，或直到患者不再表现出病症或疾病的综合症状，或直到患者被诊断不再有病症或疾病的危险。在指定日期，可连续地给予CO一整天，或间歇地，例如每天吹送CO一次(此时使用高浓度)，或每天最高到23小时，例如每天最高到20、15、12、10、6、3或2小时，或最高到每天1小时。
对于手术过程，包括移植过程，可在进行手术过程前、过程中和/或后结合给予NO治疗为患者全身或局部地给予CO。患者可吸入浓度范围为10ppm到1000ppm的CO，例如约100ppm-约800ppm，约150ppm-约600ppm，或约200ppm-约500ppm。优选的浓度包括例如约30ppm、50ppm、75ppm、100ppm、125ppm、200ppm、250ppm、500ppm、750ppm或约1000ppm。可在过程前间歇地或连续地对患者给予CO 1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时或约1、2、4、6、8、10、12、14、18或20天，或大于20天。其可在立即手术前的期间内给予并任选地在整个过程持续，或给予可在手术开始前至少15分钟停止(例如在手术开始前至少30分钟、1小时、2小时、3小时、6小时或24小时)。或者或另外的，可在过程中通过例如吸入和/或局部给予对患者给予CO。或者或另外的，可在过程后对患者给予CO，例如，在过程完成后立即开始，并持续约1、2、3、5、7或10小时，或约1、2、5、8、10、20、30、50或60天、1年、不限定的、或直到患者在过程完成后不再患有病症或疾病或有患病症或疾病的危险。
在移植上下文中，本发明还包括可与本文描述的方法一起使用本领域中已知的提高接枝存活率/功能的其它过程。这类过程包括但不限于免疫抑制治疗和供体特异性输血(DSTs)。例如，可在对受体给予CO、HO-1、其它血红素相关产品和/或NO前、过程中和/或后对受体给予DST。可在移植前、过程中和/后进行与本文所述治疗一起的这类给予，例如给予DST。
用本发明的药物组合物治疗患者
可利用本文描述的药物组合物通过本领域中已知的对患者给予液体、固体和/或气体的任何方法治疗患者。
药物组合物的全身输送
液体和固体药物组合物
本发明包括形成药物组合物水溶液以用于通过注射到体内例如静脉内、动脉内、腹腔内和/或皮下来全身输送到患者。还可制备液体药物组合物用于口服输送，例如以包封和非包封形式，以在胃肠道的任意部分如胃或小肠中被吸收。类似地，可形成固体药物组合物用于全身输送到患者，例如以粉末或可摄取胶囊的形式。
液体和固体药物组合物一般包括活性成分和药物可接受载体。本文使用的术语“药物可接受载体”包括可与药物给予相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等压和吸收延迟剂等。补充活性化合物也可被掺入到组合物中。
配制药物组合物以与其预定给予途径相容。给予途径的例子包括肠胃外给予如静脉内、皮内、皮下、口服和/或直肠给予。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或混悬液可包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和渗透压调节剂如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱如盐酸或氢氧化钠调节pH。肠胃外制剂可装入到由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于注射用的药物组合物包括无菌水溶液(可水溶的)或分散液和临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给予，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物应无菌并且应流动至具有易注射性的程度。其在生产和贮存条件下应稳定，并应防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可为包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)和它们适当混合物的溶剂或分散介质。可保持适宜的流动度，例如，通过使用包衣如卵磷脂，在为分散体时保持需要的粒度和使用表面活性剂。可利用各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、水杨乙汞等实现防止微生物作用。在很多情况下，组合物中可包括等压剂如糖、多元醇如甘露醇或山梨糖醇，或氯化钠。可通过在组合物中包括能延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶达到注射组合物的延长吸收。可使用微珠、微球或任何其它生理学可接受的方法如包封封装来延迟活性成分的释放或吸收。
可通过在具有上面列出的一种或组合成分的合适溶剂中掺入所需量的活性成分，根据需要然后再过滤杀菌来制备无菌注射液。通常，通过在包含碱性分散介质和来自上面列出那些的所需其它成分的无菌媒介物中掺入活性化合物来制备分散液。在为用于制备无菌注射液的无菌粉末时，优选的制备方法为真空干燥和冻干，这能由其预先无菌过滤的溶液产生活性成分加任何辅助所需成分的粉末。
口服组合物可为液体或固体，通常包括惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗给予，活性化合物可与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊如明胶胶囊的形式使用。可包括与药物相容的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可包含任意的下列成分和/或具有类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、PrimogelTM或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味品。
还可通过经粘膜或经皮方式全身给予。对于经粘膜或经皮给予，在配方中使用适于渗透阻挡层的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的，并包括例如除垢剂、胆汁盐和用于经粘膜给予的梭链孢酸(fusidic acid)衍生物。可通过使用鼻喷雾剂或栓剂实现经粘膜给予。对于经皮给予，将活性化合物配制成本领域中通常已知的药膏、软膏、冻胶或霜剂。
还可将化合物制备成栓剂(例如用常规的栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或用于直肠输送的滞留灌肠剂的形式。
可与能保护化合物不会从身体快速排出的载体一起制备活性成分，如控释制剂，包括植入物和微包封化输送系统。可使用可生物降解的生物相容的聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这类制剂的方法对本领域那些技术人员是显而易见的。还可在商业上从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.得到物质。还可使用脂质体混悬液作为药物可接受载体。这些可根据本领域中那些技术人员已知的方法例如美国专利No.4522811中所描述的制备。
为便于给予和剂量均匀，有利的是以剂量单元形式配制口服或肠胃外组合物。本文使用的剂量单元形式是指适合作为单一剂量以用于被治疗患者的物理上离散的单元；每个单元包含与所需药物载体结合的能适于产生所需治疗效果的一定量活性化合物。
可在例如测定LD50(对种群的50％致死的剂量)和ED50(在种群的50％中治疗有效的剂量)的细胞培养或实验动物中通过标准药物程序确定这类化合物的毒性和治疗效力。毒性和治疗效果之间的剂量比例为治疗指数，其可表示为比例LD50/ED50。
在制定用于人的剂量范围时，可利用从细胞培养分析和动物研究中得到的数据。这类化合物的剂量优选在包括ED50很小或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可在这个范围内根据使用的剂型和利用的给予途径变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，最初可从细胞培养分析估计治疗有效剂量。可在动物模型中制定剂量以获得包括在细胞培养中确定的IC50(即能获得半数最大症状抑制的试验化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。可利用这些信息以更精确地确定人类中的有效剂量。例如，可通过高效液相色谱法测量血浆中的水平。
气体药物组合物
可通过口或鼻途径吸入到肺将气体药物组合物如包含NO和/或CO的药物组合物全身地输送到患者。下面的给予CO的方法和器械说明了本文所述气体药物组合物的有效全身输送方法。
呼吸器
可购买与标准压缩气体(例如21％O2，79％N2)罐中的空气或另外含氧气体混合的医用一氧化碳(浓度可变化)。其是非反应性的，并且本发明方法要求的浓度大大低于易燃范围(在空气中10％)。在医院装置中，气体大致被输送到床旁边，其在这里与氧气或室内空气在混合器中混合到所需的ppm(百万分之几)浓度。患者将通过呼吸器吸入气体混合物，并根据患者的舒适度和需要设置流速。这由肺图形(即呼吸速率、呼吸容量等)确定。可将防止患者不必要地接受大于所需量的一氧化碳的故障安全机制设计到输送系统中。可通过研究(1)羧基血红蛋白(COHb)，其可在静脉血中测量和(2)从呼吸器侧孔收集的呼出一氧化碳来监测患者的一氧化碳水平。可根据患者的健康状况和根据标记调整一氧化碳暴露量。如果需要，可通过切换到100％O2吸入从患者中洗掉一氧化碳。一氧化碳不能产生代谢变化；因此，无论怎样被吸入都最终将被呼出，除了极小百分比的被转化为CO2。一氧化碳还可与任何水平的O2混合以提供治疗性的一氧化碳输送而不因此发生低氧症。
面罩和帐罩
按上述制备含有一氧化碳的气体混合物以允许患者使用面罩或帐罩被动吸入。可改变吸入浓度，并可通过简单地切换到100％O2来洗出。利用能防止吸入过高一氧化碳浓度的故障安全机制在罩或帐罩处或附近监测一氧化碳水平。
便携式吸入器
可将压缩一氧化碳装入到便携式吸入器设备中，并以计量剂量吸入，例如允许间歇治疗不在医院装置上的接受者。可在容器中装入不同的一氧化碳浓度。设备可简单如具有开关阀和管的适当稀释的CO的小罐(例如5kg以下)，患者根据标准服法或根据需要由管吸取一口CO。
静脉内人工肺
可使用设计用于O2输送和CO2移出的人工肺(血液中气体交换的导管设备)用于一氧化碳输送。导管在植入时停留在一个大的静脉内，并能输送给定浓度的一氧化碳用于系统输送或在局部部位。输送可为高浓度一氧化碳在手术部位例如在小肠附近的短时间局部输送(这种高浓度将迅速在血流中被稀释)，或对较低一氧化碳浓度的相对较长暴露(参见例如Hattler等人，Artif.Organs 18(11)：806-812，1994；和Golob等人，ASAIO J.，47(5)：432-437，2001)。
常压室
在某些情况下，希望使整个患者暴露于一氧化碳。患者将在充满一氧化碳(处于不会危及患者的水平，或处于造成可接受危险的水平，或对于非人供体或脑死亡的供体在任何所需水平)而旁观者没有暴露危险的密封室内。当暴露完成时，可用空气(例如21％O2，79％N2)冲洗室，并用一氧化碳分析仪分析样品以确保在使患者离开暴露系统前没有一氧化碳残留。
药物组合物的局部输送
或者或另外地，可直接将药物组合物应用到器官、组织或被治疗的患者身体区域。
液体和固体药物组合物
也可通过本领域中已知的对患者给予液体或固体的任何方法将液体和固体药物组合物直接应用到患者的器官，或治疗的患者目标区域。例如，可口服例如通过使患者咽下液体或固体药物组合物的包封剂或非包封剂给予液体或固体组合物以治疗胃肠道的内部或其任意部位。另外，经常在内窥镜检查过程和腹腔镜过程中分别将液体如盐水溶液注入到患者的胃肠道和腹腔内。熟练的从业者能认识到可利用类似的过程直接给予液体药物组合物到器官、组织或细胞，例如在要被治疗的器官、组织或细胞附近，从而使器官、组织或细胞在原处暴露于液体药物组合物。
在移植的上下文中，可通过本领域中任何已知的方法例如通过在从供体切除前用液体药物组合物原位冲洗器官、组织或细胞来进行原位暴露(参见Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford UniversityPress(1994))。这种暴露在下文中进一步详细描述。
气体药物组合物
可通过本领域中已知的吹入气体到患者的任何方法将气体药物组合物直接应用到患者的器官、组织或细胞，或治疗的患者目标区域。例如，气体如二氧化碳经常在内窥镜检查过程和腹腔镜过程中分别被吹入到患者的胃肠道和腹腔以有利于检查(参见例如Oxford Textbook of Surgery，Morrisand Malt，Eds.，Oxford University Press(1994))。熟练的从业者能认识到可使用类似的过程直接给予气体药物组合物到胃肠道内部或其任意部位。另外，熟练的从业者能认识到可将气体药物组合物吹入到患者的腹腔，例如在要被治疗的器官附近，从而使器官原位暴露于气体药物组合物。
手术过程：移植
本发明包括使用本文描述的方法治疗接受移植的患者。可使用该方法在器官采集、贮存和移植过程中的任何步骤中处理供体、受体和/或器官。例如，可从供体采集器官，用根据本发明的药物组合物在体外处理，并移植到受体上。或者或另外地，可仍在供体中的同时原位处理器官(通过处理供体或处理器官)。任选地，可在手术前、过程中和/或后对受体给予药物组合物，例如在用受体血液再灌注器官后。可在从供体采集器官前或过程中对供体给予组合物。
术语“移植”在整个说明书中用作描述转移器官、组织或细胞到患者的过程的普通术语。术语“移植”在本领域中定义为从供体转移活器官、组织或细胞到受体，以保持受体中移植器官、组织或细胞的功能完整性为目的(参见例如The Merck Manual，Berkow，Fletcher，and Beers，Eds.，MerckReserch Laboratories，Rahway，N.J.，1992)。该术语包括本领域中已知的所有种类的移植。移植按部位和供体与受体之间的遗传关系分类。该术语包括例如自体移植(细胞或组织从患者一个部位处切除并转移到同一患者的相同或另一部位处)、异体移植(同种成员之间的移植)和异种移植(不同种成员之间的移植)。
本文使用的术语“供体”是指可从其得到器官、组织或细胞用于贮存和/或移植到受体患者的动物(人类和非人类)。术语“受体”是指移植入器官、组织或细胞的动物(人类和非人类)。
术语“器官排斥”、“移植排斥”或“排斥”是本领域中已知的，并在整个说明书中用作描述受体中器官、组织或细胞排斥过程的普通术语。定义包括例如在临床实践中通常被确定的三种主要排斥模式：超急性排斥、急性排斥和慢性排斥(参见例如Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford University Press(1994))。
术语“器官”在整个说明书中用作描述动物中具有特异性功能的任何解剖学部位或部分的普通术语。该术语的含义还包括器官的实体部分，例如从器官得到的粘连组织。该术语的含义又包括如小至器官的一个细胞的器官部分。这类器官包括但不限于肾、肝、心脏、肠如大肠或小肠、胰、肢和肺。该定义还包括骨、皮肤、神经细胞、胰岛和血管。
可通过暴露器官、组织或细胞到包含气体药物组合物的气氛、包含药物组合物的液体药物组合物如液体灌注液、储备液或洗液或两者中实现器官、组织或细胞到药物组合物的体外暴露。
例如，在暴露器官、组织或细胞到包含NO和/或CO的气体药物组合物的上下文中，可在任何适于形成包括适当气体水平的气氛的室或区域中进行暴露。这种室包括例如孵育箱和用于在防腐液中盛放器官的室式构造。合适的室可为内部气氛中只存在被输送到室中的气体的室，从而可确定CO和/或NO的浓度并保持在给定浓度和纯度，例如在室为密封时。例如，可使用CO2孵育箱使器官暴露于CO和/或NO组合物，其中CO或NO从包含气体的容器中以连续气流供应。
另外例如，在使器官暴露于液体药物组合物的上下文中，可在具有足够体积以在液体药物组合物中全部或部分地浸没器官的任何室或空间内实现暴露。再例如，可通过将器官放在任何合适的容器中并使液体药物组合物“冲洗”器官来暴露器官，从而器官暴露于连续组合物流。
作为另外的选择，可用液体药物组合物灌注器官或组织。术语“灌注”是本领域已知的术语，并涉及使液体如液体药物组合物通过器官的血管。体外和原位灌注器官的方法在本领域中是众所周知的。可用液体药物组合物例如通过连续低体温机灌注来体外灌注器官或组织(参见例如OxfordTextbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford University Press(1994))。任选地，在原位或体外灌注中，可在用液体药物组合物灌注前首先用洗液如UW液灌注器官以从器官中除去供体的血。这种过程可有利地避免由于供体的血红蛋白引起的失活，例如在使用包含CO和/或NO的药物组合物时。作为另外的选择，洗液本身可为药物组合物，例如包含CO或NO的药物组合物。
再例如，在包含CO或NO的药物组合物的上下文中，可将器官放在例如浸没在不包括CO或NO的培养液或溶液中，其中培养液或溶液放在室中以便培养液或溶液可通过暴露于本文所述的包含CO或NO的气氛被制成CO或NO组合物。又例如，可将器官浸没到液体中，并可将CO或NO“吹入”到液体中。
可从供体采集器官，并通过本领域那些技术人员已知的任何方法移植(参见例如Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，OxfordUniversity Press(1994))。熟练的从业者能认识到移植和/或采集移植用器官的方法可根据许多因素如供体/受体的年龄变化。
本发明包括可在给定过程中例如在单一移植过程中使用任意一种或全部上述暴露器官于药物组合物的方法，例如洗涤、浸没或灌注。
手术过程：气球血管成形术和手术引起的内膜增生
可使用本文描述的方法治疗进行了血管成形术、旁路手术、移植或任何其它可能/会导致内膜增生和/或动脉硬化的过程(如血管手术)的患者和/或血管。在过程如血管成形术、旁路手术或器官移植后由于血管损伤引起的内膜增生继续限制这些治疗干预的成功。术语“内膜增生”是本领域已知的术语，并在本文中用于指血管内膜内细胞如平滑肌细胞的增殖。熟练的从业者能认识到内膜增生可由任意数量的因素引起，例如对内膜的机械、化学和/或免疫损伤。可经常在例如气球血管成形术或血管手术如涉及静脉移植的血管手术(如移植手术)后的患者中观察到内膜增生。术语“血管成形术”为本领域已知的术语，并指任何涉及血管再造的单独或联合过程，例如使患者脉管系统中的狭窄区域膨胀以恢复再狭窄之外的充足血流。这类过程包括经皮经腔血管成形术(PTA)，其使用具有可膨胀顶部即可膨胀气球的导管(称为“气球血管成形术”)；激光血管成形术；旋切吸引术；定向旋切术；内旋磨术；展伸；和任何其它再造血管如动脉的过程。“动脉硬化”、“动脉硬化损伤”、“动脉硬化斑”和“动脉硬化病”也是本领域已知的术语，并在本文中用于描述动脉壁的增厚或硬化。本文使用的术语“脉管系统”是指人体或非人体的血管系统(或其任何部分)，并包括血管如动脉、细动脉、静脉、小静脉和毛细血管。术语“再狭窄”是指血管成形术后动脉的再变窄。
被认为有出现内膜增生或动脉硬化危险的个体尤其可从本发明受益，主要是因为可在对患者进行过程前或在有任何内膜增生或动脉硬化斑迹象之前就给予预防性的CO治疗。“有危险”的个体包括例如具有或将具有任何类型的内膜机械、化学和/或免疫损伤的患者，例如，将或已进行手术如移植手术和/或血管成形术的患者。熟练的从业者能认识到可通过本领域中已知的任何方法如通过医师诊断来确定患者有内膜增生或动脉硬化危险。
可在手术过程或血管成形术前、过程中和/或后根据本发明的方法治疗患者。另外，如果需要，可使血管在原位和/或体外暴露于本文描述的药物组合物，如在器官移植上下文中所述。血管可暴露于气体药物组合物和/或液体药物组合物，例如其中溶解有活性成分的液体灌注液、储备液或洗液。
疾病和病症
可使用本发明的方法治疗下列炎症、呼吸道疾病、心血管疾病、肾病、肝疾病、生殖疾病或胃肠疾病中的一种或多种；休克；或细胞增殖和/或分化疾病；和减轻缺血影响；和帮助创伤愈合。
呼吸道疾病
呼吸道病症的例子包括但不限于哮喘；急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，如由腹膜炎、肺炎(细菌性或病毒性)或外伤引起的ARDS；自发性肺病；间质性肺病，如间质性肺纤维化(IPE)；肺栓塞；慢性梗阻性肺病(COPD)；肺气肿；支气管炎；囊性纤维化；任何类型的肺癌；肺损伤，如高氧含量肺损伤；原发性肺动脉高血压(PPH)；继发性肺动脉高血压；和与睡眠相关的呼吸道疾病，如睡眠呼吸暂停。
心血管疾病
心血管疾病包括涉及心血管系统如心脏、血管和/或血液的疾病。心血管疾病可由例如动脉压失调、心脏机能失常或血管阻塞如血栓引起。这类疾病的例子包括充血性心力衰竭、周围性血管疾病、肺脉管血栓症如肺栓塞、中风、心脏缺血性再灌注(I/R)损伤、动脉粥样硬化和心脏病发作。
肾病
涉及肾的疾病包括但不限于肾小球损伤症状如肾小球肾炎中的原位免疫复合物沉积和细胞介导的免疫、由替代性补体途径激活引起的损伤、上皮细胞损伤，和涉及肾小球损伤介体包括细胞和可溶性介质的症状、急性肾小球肾炎、如急性增殖性(后链球菌性、感染后)肾小球肾炎，例如后链球菌性肾小球肾炎和非链球菌性急性肾小球肾炎，快速发展的肾小球肾炎，肾病综合征，膜性肾小球肾炎(膜性肾病)，最小变化疾病(类脂性肾病)、病灶性分节肾血管球硬化症，膜增殖性肾小球肾炎，IgA肾病(Berger病)，病灶性增殖和坏死性肾小球肾炎(病灶性肾小球肾炎)和慢性肾小球肾炎。肾病还包括泌尿生殖道感染。
肝疾病
涉及肝的疾病包括但不限于肝炎、硬化和感染疾病。肝炎的诱因包括例如感染，如特异性肝炎病毒如肝炎A、B、C、D、E和G病毒感染；或肝毒剂，例如肝毒性药物(如异烟肼、甲基多巴、醋氨酚、乙胺碘呋酮和呋喃妥因)，和毒素(如内毒素或环境毒素)。肝炎可在肝移植患者中于手术后发生。Feldman：Sleisenger & Fordtran Gastrointestinal and Liver Disease，第7版17章(Liver Disease Caused by Drugs，Anesthetics，and Toxins)中描述了可引起肝炎的药物和毒素(即肝毒剂)的其它例子，本文引入其全部内容作为参考。这类例子包括但不限于甲基多巴和苯妥英、巴比妥酸盐如苯巴比妥；磺胺类药物(如联合药物如复方新诺明(新诺明和磺胺增效剂)；柳氮磺胺吡啶；水杨酸盐；二硫化四乙基秋兰姆；β-肾上腺素能阻滞剂如醋丁洛尔、拉贝洛尔和美托洛尔)；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓；合成类维生素A，如依曲替酯；胃酸抑制药如奥美替丁、乙溴替丁、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑和法莫替丁；血清白三烯受体拮抗剂，如扎鲁司特；抗结核药，如利福平和吡嗪酰胺；抗真菌药，如酮康唑、特比萘芬、氟康唑和伊曲康唑；抗糖尿病药，例如噻唑烷二酮，如曲格列酮和罗格列酮；神经疾病中使用的药物，例如抗精神病药、抗抑郁药(如氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、曲唑酮、托卡朋和奈法唑酮)、安眠药(如阿吡坦、唑吡坦和苯他西泮)和其它药物，例如他克林、丹曲林、利鲁唑、替扎尼定和阿尔维林；非甾类抗炎药，例如溴芬酸；COX-2抑制剂；醋酸环丙孕酮；来氟米特；抗病毒药，例如非阿尿苷、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦；抗癌药，例如他莫西芬和氨甲喋呤；消遣性药物(recreational drug)，例如可卡因、苯环己哌啶和5-甲氧基-3，4-亚甲基二氧脱氧麻黄碱；L-天冬酰胺酶；阿莫地喹；海蒽酮；麻醉药；例如氟烷、安氟醚和异氟烷；维生素如维生素A；和饮食和/或环境毒素，例如双稠吡咯啶类生物碱、来自毒鹅膏菌(Amanita phalloides)或其它毒蘑菇的毒素、黄曲霉毒素、砷、波尔多混合剂(铜盐和石灰)、氯乙烯单体；四氯化碳、铍、二甲基甲酰胺、二甲基亚硝胺、二氨基二苯基甲烷、磷、十氯酮(开蓬)、2，3，7，8-四氯-二苯并对二氧芑(TCDD)、四氯乙烷、四氯乙烯、2，4，5-三硝基甲苯、1，1，1-三氯乙烷、甲苯和二甲苯，和已知的“草药药物”，例如麻黄素和丁子香酚。
肝炎症状可包括疲劳、食欲丧失、胃不适、和/或黄疸(皮肤和/或眼睛变黄)。肝炎的更详细描述提供在例如The Merck Manual of Diagnosis andTherapy，第17版，第4节第42章、第4节第44章和第4节第40章，本文特意引入其全文内容作为参考。
熟练的从业者能认识到可由医师通过任何本领域中已知的方法诊断患者患有肝炎，例如使用血液检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平、碱性磷酸酶(AP)或胆红素水平来评价肝功。
被认为有出现肝炎危险的个体可尤其从本发明受益，主要因为在有任何肝炎迹象前就可开始预防治疗。“有危险”的个体包括例如感染有肝炎病毒的患者，或患有任何症状或具有本文描述的危险因素的个体(例如暴露于肝毒素药剂、酒精的患者)。熟练的从业者能认识到可由医师的诊断来确定患者有肝炎危险。
胃肠疾病
胃肠疾病包括但不限于肠梗阻(胃肠道任意部位，例如大肠或小肠)，肠炎症例如特异性肠炎症，如传染性特异性肠炎症，例如阿米巴痢疾或杆菌性痢疾、血吸虫病、弯曲菌小肠结肠炎、耶尔森氏菌小肠结肠炎或蠕形住肠线虫；非传染性特异性肠炎症，例如辐射小肠结肠炎、缺血性大肠炎或嗜曙红细胞胃肠炎；和非特异性肠疾病，例如溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和节段性回肠炎；引起坏死的小肠结肠炎(NEC)和胰腺炎。
细胞增殖和/或分化疾病和血管生成
细胞增殖和/或分化疾病的例子包括但不限于癌、肉瘤、转移性疾病和造血肿瘤病，例如白血病。转移性肿瘤可由大量原发性肿瘤类型引起，包括但不限于前列腺、结肠、肺、乳腺和肝起源。
术语“癌症”涉及到具有自发生长能力的细胞。这类细胞的例子包括具有特征为迅速增殖细胞生长的异常状态或状况的细胞。术语用来包括癌生长，例如肿瘤；致癌过程，转移性组织和恶性变性细胞、组织或器官，与扩散性的组织病理学类型或阶段无关。还包括各种器官系统的恶性肿瘤，如呼吸系统、心血管系统、肾系统、生殖系统、血液系统、神经系统、肝系统、胃肠系统和内分泌系统；以及腺癌，包括恶性肿瘤如大多数结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、肺非小细胞癌、小肠癌和食道癌。“自发性”的癌为不是在实验上通过植入癌细胞到患者诱发的任何癌，并包括例如自发出现的癌、由于患者暴露于致癌物质引起的癌、由转移基因的致癌基因的插入或肿瘤抑制基因的失去作用引起的癌，和由感染例如病毒性感染引起的癌。术语“癌”为已知技术，并涉及到上皮或内分泌组织的恶性肿瘤。该术语还包括癌肉瘤，其包括由癌和肉瘤组织组成的恶性肿瘤。“腺癌”涉及到由腺组织衍生或其中肿瘤细胞形成可识别腺结构的癌。
术语“肉瘤”为已知技术，并涉及到间叶细胞衍生物的恶性肿瘤。术语“造血肿瘤病”包括涉及造血源增生细胞和/或肿瘤细胞的疾病。造血肿瘤病可由骨髓、淋巴或红血球系或其前驱细胞引起。
可使用本发明的方法和组合物治疗的癌症包括例如胃癌、结肠癌、直肠癌、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、皮肤癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌、头癌、颈癌和喉癌；Hodgkin病、非Hodgkin白血病、肉瘤、绒毛膜癌和淋巴瘤，等等。
还可使用本发明的方法抑制患者中多余(例如有害的)血管生成，并治疗与血管生成相关/有关的病症。本文中使用的术语“血管生成”是指在组织或器官中产生新血管。“与血管生成相关/有关的病症”包括任何与血管生成相关或有关的过程或病症。该术语包括涉及癌症的病症，以及那些不涉及癌症的病症。与血管生成相关/有关的病症可与不需要的血管生成有关(例如引起)，以及与需要的(例如有益的)血管生成有关。该术语包括例如固体肿瘤；肿瘤转移；良性肿瘤，例如血管瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和化脓性肉芽瘤；类风湿性关节炎、狼疮和其它连接组织疾病；牛皮癣；红斑痤疮；眼睛血管肿(angiogenic)病，例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑变性、角膜移植排斥、新血管青光眼、晶体后纤维增生症、虹膜红变；Osler-Webber综合症；心肌血管生成；斑块新生血管形成；毛细血管扩张；血友病关节；血管纤维瘤；和创伤肉芽生成。涉及血管生成的其它其它过程包括再生和创伤愈合。由于CO的抗VEGF性质，所以它还能用于治疗内皮细胞过度或异常刺激疾病。这类疾病包括例如肠粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和肥厚性瘢痕，例如瘢痕疙瘩，以及对VEGF刺激敏感的内皮细胞癌。
被认为有出现癌症危险的个体尤其可从本发明受益，主要是因为在有任何疾病迹象之前就开始预防治疗。“有危险”的个体包括例如暴露于致癌物质的个体，例如通过食用，如通过吸入和/或摄取，致癌物质水平在统计上已显示出促进了可感染个体中的癌症。还包括由于暴露于紫外线辐射或由于它们的环境、职业和/或遗传而有危险的个体，以及表现出癌症前期症状征象如息肉的那些。类似地，在癌症极早期或出现转移(即只有一个或几个异常细胞出现在个体身体中或在个体组织的特定点处)的个体可从这种预防治疗中受益。熟练的从业者能认识到可通过本领域中已知的任何方法如通过医师诊断来确定患者有癌症危险。熟练的从业者还能认识到例如可联合本文所述治疗给予化疗、放射治疗、免疫治疗、基因治疗和/或手术以治疗癌症。
神经系统疾病
还可使用本发明的方法治疗神经系统疾病。神经系统疾病包括但不限于涉及脑的疾病，例如，影响大脑皮层的变性疾病，包括阿尔茨海默病，和基底神经节和脑干的变性疾病，包括帕金森氏症和先天帕金森病(震颤性麻痹)。另外，可使用本发明的方法治疗疼痛病。疼痛病的例子包括但不限于在各种形式组织损伤例如炎症、感染和缺血期间引出的疼痛反应，通常称作痛觉过敏(例如，描述在Fields，H.L.(1987)Pain，New York：McGraw-Hill)；与肌与骨骼的疾病有关的疼痛，例如关节疼；牙疼；头疼；与手术有关的疼痛；与应激性肠综合症有关的疼痛；或胸疼。这类中还包括突然发作疾病，例如癫痫症。
炎症
可使用本发明的方法治疗炎症。术语“发炎”和“炎症”用于描述由在染病血管和邻近组织中为响应由物理、化学或生物药剂引起的损伤或异常刺激而发生的动态反应复合体(可根据细胞学和组织学研究识别)组成的基础病理过程，包括局部反应和相应的形态学变化，有害物质的破坏或移除，和能导致恢复和愈合的反应。炎症在某些情况下特征在于免疫细胞的浸润(例如单核细胞/巨噬细胞、天然杀伤细胞、淋巴细胞(如B和T淋巴细胞))。另外，炎症组织可包含由浸润到区域内的细胞产生的细胞因子和趋化因子。通常，炎症伴随血栓形成，包括凝血和血小板凝聚两者。术语“炎症”包括各种类型的炎症，如急性炎症、慢性炎症、过敏性炎症(包括涉及肥大细胞的病症)、变质炎症(变性炎症)、萎缩性炎症、卡他性炎症(在呼吸道中最常见)、格鲁布性炎症、fibrinbopurulent炎症、纤维蛋白性炎症、免疫炎症、增生性或增殖性炎症、亚急性炎症、浆液性和浆液纤维素性炎症。可使用本发明的方法治疗局限在胃肠道或其任意部位、肝、心脏、皮肤脾、脑、肾、肺管和肺处的炎症。还可治疗与休克例如脓毒性休克、由任意类型的外伤引起的出血性休克和过敏性休克有关的炎症。另外，包括使用本发明的方法治疗类风湿性关节炎、狼疮和其它发炎和/或自身免疫性疾病；由免疫缺陷引起的高度发炎状况，例如因感染HIV；和超敏性。
创伤愈合
根据HO-1和血红素降解产物的抗炎性质，本发明包括可使用本文描述的方法促进创伤愈合(例如在移植的皮肤、撕裂的(如由于手术)皮肤或烧伤皮肤中)。一般将它们局部地应用于创伤(例如作为创伤敷料、洗剂或药膏)，但也可全身输送。
生殖疾病
本文描述的方法可用于治疗或预防某些生殖疾病，例如与性传播疾病有关的阳萎和/或炎症。另外，本发明的方法可用于预防早期子宫收缩，并可用于预防早期分娩和月经痛。
实施例
已描述了本发明的大量实施方案。不过，要认识到只要不脱离本发明的精神和范围就可进行各种变更。因此，其它实施方案也在下面的权利要求的范围内。
CO/HO-1和NO/iNOS在防止急性肝衰竭中的相互关系
动物
使用雄性C57BL/6J(Charles Rivers Laboratories，Bar Harbor，ME)、8-12周龄inos-/-小鼠和野生型同窝出生仔畜(在匹兹堡大学饲养/保存)进行体内实验。
急性肝损伤模型
给小鼠组给予TNF-α/D-Gal(分别0.3μg/8mg/小鼠，i.p.)。根据实验条件，部分小鼠接受CO(250ppm)、选择性NO供体O2-乙烯基1-(吡咯烷-1-基)二氮烯-1-鎓-1，2-二醇化物(V-PYRRO；10mg/公斤皮下(s.c.)，Alexis Biochem.，San Diego，CA)或钴原卟啉(CoPP，5mg/公斤，腹腔内(i.p.)，Frontier Scientific，Logan，UT)。另外，在指定时给予iNOS选择性抑制剂L-N6-(1-亚氨基乙基)-赖氨酸-二盐酸盐(L-NIL；5mg/公斤，i.p.，Alexis Biochemicals)或HO-1抑制剂锡原卟啉(SnPP；50μmol/公斤，i.p.，Frontier Scientific)。
肝细胞细胞培养
从Kim等人(J.Biol.Chem.272：1402-1411(1997))描述的C57BL/6J、mkk3-/-、inos-/-(室内喂养群)或hmox-1-/-小鼠中采集小鼠原代肝细胞。在采集后1-3天使用肝细胞。
肝细胞死亡/凋亡的诱导
用TNF-α(10ng/ml)和放线菌素-D(Act-D；200ng/ml，Sigma ChemicalCo.St.Louis，MO)处理细胞以诱导细胞死亡。TNF-α/ActD处理已被证实在原代肝细胞中诱导细胞死亡尤其是凋亡(参见例如Kim等人，(J.Biol.Chem.272：1402-1411(1997))。用CO、NO供体s-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺(SNAP；250-750μM)和/或需要的其它药剂处理肝细胞。在TNF-α/ActD处理12小时后，洗涤细胞并用结晶紫染色按照前述方法以测定成活力(Id.)。在需要时，给予选择性体外iNOS抑制剂L-N5-(1-亚氨基乙基)-鸟氨酸-2HCl(LNIO；1-2mM；Calbiochem，San Diego，CA)。
免疫印迹分析
用抗iNOS(Transduction Laboratories，Lexington，Kentucky；1∶1000)、HO-1(Calbiochem；1∶2000)或β-肌动蛋白(Sigma Chemical；1∶5000)的抗体在培养中或来自肝均浆的原代肝细胞上进行Western印迹分析。每个孔中加载30μg细胞培养实验中的蛋白质或100μg来自肝均浆的蛋白质用于SDS-PAGE。
血清丙氨酸转氨酶水平
使用测试试剂盒按照厂家说明(Sigma，St.Louis MO)测量小鼠中血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平。
CO暴露
使动物暴露于浓度为250ppm的CO。简单地说，将含1％CO的空气与空气(21％氧气)在不锈钢混合筒中混合，然后以12L/分钟的流速送入3.70ft3的玻璃暴露室中。使用CO分析仪(Interscan，Chatsworth，CA)连续测量室中的CO水平。CO浓度始终保持在250ppm。根据要求将动物放入到暴露室中。
HO-1在CO防止急性肝衰竭中的作用
研究了CO和NO是否通过HO-1依赖性机制对急性肝衰竭施加保护。数据列在图1、2、3和4中。
为产生图1中列出的数据，进行免疫印迹分析以观察在有和没有CO(250ppm)时接受TNF-α/D-Gal的小鼠的肝脏中HO-1的表达。CO处理的小鼠在有和没有TNF-α/D-Gal两种情况下都表现出显著的HO-1表达增加。
为评价iNOS对肝脏中TNF-α/D-Gal诱导的HO-1表达的作用(数据列在图2中)，在用CO(250ppm)预处理前2小时和此后每隔2小时为小鼠给予L-NIL(5mg/公斤，i.p.)对照小鼠接受L-NIL并保持在室内空气中。在图2中注意到，CO提高了溶媒处理的小鼠中的HO-1表达，但在iNOS被抑制时不能诱导表达。单独的L-ML处理对HO-1表达具有最小的影响。
为检验CO诱导的HO-1的保护作用(数据列在图3中)，在给予CO 5小时前给予小鼠HO-1的选择性抑制剂SnPP(50μmol/公斤，s.c.)。或者，给予小鼠VPYRRO(VP)，一种NO供体(10mg/公斤，s.c.)。VP被选择性地设计直接输送NO到肝脏。在初始VP剂量1小时后，在给予TNF-α/D-Gal(见上文)前使动物暴露于CO 1小时。6-8小时后测定血清ALT水平。注意到CO未能在HO-1活性被阻断的动物中提供保护。当在2小时前和然后每隔2小时给予VP时，8小时后通过血清ALT测量确定VP对损伤提供了保护。
为产生图4中列出的数据，按Stenger等人(J.Exp.Med.183：1501-1514(1996))所述，用含L-NIL(4.5mM)的饮用水预处理野生型C57BL/6J小鼠24小时。然后给予这些小鼠和inos-/-小鼠CoPP。在整个实验中水中都保留L-NIL。对照和inos-/-小鼠接受正常饮用水。在给予CoPP 24小时后，给予TNF-α/D-Gal并在6-8小时后测定血清ALT。在图4中注意到，HO-1的诱导提供了保护而与iNOS的存在无关。
来自有或没有TNF-α/D-Gal时用CO处理的小鼠的肝脏提取物的免疫印迹分析表明HO-1上调(图1)。在上述这些组中加入iNOS抑制剂L-NIL消除了保护(图3)，还阻止了HO-1上调(图2)。为了确定HO-1是否对CO引起的肝保护至关重要，使用锡原卟啉-IX(SnPP，50μmol/公斤，s.c.，FrontierScientific)作为HO-1活性的选择性抑制剂。SnPP显著地减少了该模型中CO的保护作用(图3)。在没有TNF-α/D-Gal时给予SnPP没有有害或保护作用(数据未示出)。这些结果表明HO-1的上调对CO的保护作用至关重要。
为确定如果保护由NO引起是否还需要HO-1的上调，用药理学NO供体V-PYRRO/NO处理小鼠。该药剂通过肝代谢，导致由肝细胞释放NO。V-PYRRO/NO还在给予LPS/D-gal或TNF-α/D-Gal后提供保护。对小鼠随机分组，并在有或没有SnPP时用TNF-α/D-Gal处理以评价HO-1的作用。如血清ALT分析所示，V-PYRRO/NO有保护性。但是，SnPP消除了这种NO供体防护肝损伤的能力(图3)。因此，看来CO或NO引发的肝保护至少部分依赖于HO-1。
由于这些数据表明CO和NO需要HO-1活性来防护TNF-α诱导的肝细胞死亡，因此研究了由HO-1介导的保护是否需要iNOS活性。使用inos-/-小鼠，通过给予CoPP诱导HO-1。在HO-1表达最高后24小时，注入TNF-α/D-gal，并在6-8小时后评价肝损伤。结果表明HO-1的诱导能显著防止肝损伤而不依赖于iNOS活性，血清ALT降低＞50％(图4)。这些结果使用L-NIL证实。用含有L-NIL(4.5mM)的饮用水预处理小鼠24小时。这种方法能有效地抑制NOS活性。对照小鼠接受正常水。随后，给予CoPP以诱导HO-1表达并在其后24小时用TNF-α/D-gal刺激小鼠。单独的L-NIL处理没有改变在这个模型中诱发损伤的严重性。所有接受CoPP(有和没有L-NIL)的动物免受肝损伤(图4)。
研究了CO或NO诱导的对TNF-α/D-gal诱导肝细胞死亡的防护是否需要HO-1表达。数据列于图5和6中。
为产生图5中列出的数据，从无HO-1的小鼠(hmox-1-/-)和野生型(C57BL/6J)同窝出生仔畜中分离出小鼠肝细胞，用CO(250ppm)预处理1小时，并用TNF-α/ActD处理。按上述分析生存力。CO明显地保护野生型肝细胞，但不能保护从hmox-1-/-小鼠中分离出的肝细胞。
为产生图6中列出的数据，从无HO-1的小鼠(hmox-1-/-)和野生型(C57BL/6J)同窝出生仔畜中分离出小鼠肝细胞，用NO供体SNAP(500μM)预处理，然后在1小时后用TNF-α/ActD处理。SNAP在这种模型中已被证实保护肝细胞。SNAP明显地防护了野生型肝细胞中的细胞死亡，但不能对从hmox-1-/-小鼠中分离出的肝细胞中的细胞死亡提供有效防护。如上所讨论，暴露于TNF-α/ActD的空气处理的野生型和hmox-1-/-细胞发生了预料的细胞死亡，而CO或NO处理的野生型细胞在TNF-α/ActD存在下得到保护(图5和6)。由CO和NO给予的保护在缺少功能HO-1(hmox-1-/-)的细胞中丧失。因此，看来HO-1能在这种模型中提供保护而不涉及iNOS，这表明HO-1或其催化产物中的一种或多种能部分地在这种模型中发挥细胞保护作用。
研究了CO是否能增加大鼠肝脏中LPS诱导的iNOS表达和CO是否能抑制脂多糖(LPS)诱导的肝脏损伤。数据列在图7和8中。为产生图7中列出的数据，用CO(250ppm)预处理大鼠1小时，然后给予LPS(50mg/公斤，i.v.)。采集肝脏样品并在8小时后用Western印迹法分析iNOS表达。结果表明LPS诱导了iNOS蛋白质表达的增加，其在CO存在下增加显著。这些数据说明CO能增加大鼠肝脏中LPS诱导的iNOS表达。为产生图8中列出的数据，给予大鼠50mg/公斤LPS，i.v.±CO(250ppm)，并在8小时后采集血液用于血清ALT测定。使用测试试剂盒(Sigma，St.Louis MO)测定ALT。数据为4-6只大鼠/组的平均值±SD。与图7中列出的数据关联，这些数据说明CO能抑制LPS诱导的肝脏损伤，由血清ALT水平升高得到估计。

Claims (23)

1.一种减轻患者炎症的方法，包括：
对被诊断患有炎症或有患炎症危险的患者给予：
(i)包含氧化氮的药物组合物，和
(ii)选自以下的第二种治疗：使用不同于NO的药剂诱导患者中的HO-1；表达患者中的HO-1；诱导患者中的铁蛋白；表达患者中的铁蛋白；和对患者给予包含HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物；
其中给予氧化氮和第二种治疗的量足以减轻炎症。
2.如权利要求1的方法，其中(i)中的药物组合物还包括一氧化碳。
3.如权利要求1的方法，还包括：(iii)给予患者包含一氧化碳的药物组合物。
4.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是诱导患者中的HO-1。
5.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含HO-1的药物组合物。
6.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含胆绿素的药物组合物。
7.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含胆红素的药物组合物。
8.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含铁蛋白的药物组合物。
9.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含去铁敏(DFO)或水杨醛异烟酰腙(SIH)的药物组合物。
10.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含右旋糖酐铁的药物组合物。
11.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是对患者给予包含去铁铁蛋白的药物组合物。
12.如权利要求1的方法，其中第二种治疗是在患者中诱导铁蛋白表达。
13.如权利要求1的方法，其中炎症与选自以下的症状相关：哮喘、成人呼吸窘迫综合症、间质性肺纤维化、肺栓塞、慢性梗阻性肺病、原发性肺动脉高血压、慢性肺气肿、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、中风、动脉粥样硬化、缺血性再灌注损伤、心脏病发作、肾小球肾炎、涉及肾发炎的病症、泌尿生殖道感染、病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎、特异性和非特异性肠炎、类风湿性关节炎、癌症、创伤、阿尔茨海默病、帕金森病、移植物抗宿主病和出血性休克、脓毒性休克或过敏性休克。
14.如权利要求1的方法，其中炎症为心脏、呼吸道、肝脏、脾、脑、关节、皮肤、胃肠道和/或肾脏的炎症。
15.一种减轻患者炎症的方法，包括：
对被诊断患有炎症或有患炎症危险的患者给予治疗有效量的包含氧化氮和一氧化碳的药物组合物，其中炎症与选自以下的症状相关：充血性心力衰竭、周围性血管疾病、中风、动脉粥样硬化、缺血性再灌注损伤、心脏病发作、肾小球肾炎、涉及肾发炎的病症、泌尿生殖道感染、病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎、特异性和非特异性肠炎、创伤、癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、移植物抗宿主病和出血性休克、脓毒性休克或过敏性休克。
16.一种移植器官、组织或细胞的方法，该方法包括：
(a)对供体给予：
(i)包含氧化氮的药物组合物，和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导供体中的HO-1；表达供体中的HO-1；诱导供体中的去铁铁蛋白；表达供体中的去铁铁蛋白；和对供体给予包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物；
(b)从供体获得器官、组织或细胞；和
(c)移植器官、组织或细胞到受体内，其中步骤(a)中给予的氧化氮和第二种治疗足以提高器官、组织或细胞在移植到受体中后的存活率或功能。
17.一种移植器官、组织或细胞的方法，该方法包括：
(a)提供供体的器官、组织或细胞；
(b)体外给予器官、组织或细胞：
(i)包含氧化氮的药物组合物；和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导器官、组织或细胞中的HO-1；表达器官、组织或细胞中的HO-1；诱导器官、组织或细胞中的铁蛋白；表达器官、组织或细胞中的铁蛋白；和给予器官、组织或细胞包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物；和
(c)移植器官、组织或细胞到受体内，其中步骤(b)中给予器官、组织或细胞的氧化氮和第二种治疗足以提高器官、组织或细胞在移植到受体中后的存活率或功能。
18.一种移植器官、组织或细胞的方法，该方法包括：
(a)提供来自供体的器官、组织或细胞；
(b)移植器官、组织或细胞到受体内；和
(c)在步骤(b)前、过程中或后，给予受体：
(i)包含氧化氮的药物组合物，和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导受体中的HO-1；表达受体中的HO-1；诱导受体中的去铁铁蛋白；表达受体中的去铁铁蛋白；和对受体给予包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物，其中步骤(c)中给予受体的氧化氮和第二种治疗足以提高器官、组织或细胞在移植到受体中后的器官、组织或细胞存活率或功能。
19.如权利要求18的方法，还包括给予供体：
(i)包含氧化氮的药物组合物，和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导供体中的HO-1；表达供体中的HO-1；诱导供体中的去铁铁蛋白；表达供体中的去铁铁蛋白；和对供体给予包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
20.如权利要求18的方法，还包括在体外给予器官、组织或细胞：
(i)包含氧化氮的药物组合物；和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导器官、组织或细胞中的HO-1；表达器官中的HO-1；诱导器官、组织或细胞中的铁蛋白；表达器官、组织或细胞中的铁蛋白；和给予器官、组织或细胞包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物。
21.一种对患者进行血管成形术的方法，包括：
(a)对患者进行血管成形术；和
(b)在进行步骤前、过程中或后，对患者给予：
(i)包含氧化氮的药物组合物，和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导患者中的HO-1；表达患者中的HO-1；诱导患者中的铁蛋白；表达患者中的铁蛋白；和对患者给予包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物，
其中给予氧化氮和第二种治疗的量足以治疗患者内膜增生。
22.一种治疗患者自发性癌症的方法，包括：
对被诊断患有自发性癌症或或有患自发性癌症危险的患者给予：
(i)包含氧化氮的药物组合物，和
(ii)选自以下的第二种治疗：诱导患者中的HO-1；表达患者中的HO-1；诱导患者中的铁蛋白；表达患者中的铁蛋白；和给予包含HO-1、一氧化碳、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁、去铁敏、水杨醛异烟酰腙、右旋糖酐铁或去铁铁蛋白的药物组合物；
其中给予氧化氮和第二种治疗的量足以治疗癌症。
23.如权利要求22的方法，其中癌症为自然始发于选自患者以下部位的癌症：胃、结肠、直肠、口/咽、食道、喉、肝、胰腺、肺、乳腺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、皮肤、骨、肾、脑/中枢神经系统、头、颈和咽喉。
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